Anticorpii sunt consumul de medicamente. Dușmanul dușmanului meu este prietenul meu. Cum bacteriile și virușii ajută la crearea de anticorpi pentru a trata oamenii. Biblioteca in vitro
Capitolul 2. IMUNOFARMACOLOGIE CLINICĂ
Capitolul 2. IMUNOFARMACOLOGIE CLINICĂ
Când mă pregătesc pentru acest subiect, recomand să folosești Manualul Național de Farmacologie Clinică. Când se analizează unele probleme, această publicație va fi utilizată parțial (materialele acestui capitol al manualului sunt o versiune adaptată a capitolului 35 al Ghidului național, autor V.V. Yushkov).
În prezent, stilul de viață al majorității locuitorilor lumii s-a schimbat dramatic: stresul cronic, inactivitatea fizică și supraalimentarea sunt caracteristice populației țărilor dezvoltate, în timp ce malnutriția și lipsa componentelor proteice ale dietei sunt caracteristice locuitorilor țărilor în curs de dezvoltare. Schimbările climatice și poluarea mediului afectează și sănătatea locuitorilor planetei, drept urmare mutațiile genomului apar mai des la contemporanii noștri decât la strămoșii noștri. Acest lucru duce la o întrerupere a homeostaziei și o scădere a rezistenței organismului. Mulți oameni dezvoltă afecțiuni patologice cronice, inclusiv imunodeficiență secundară, care este însoțită de un risc ridicat de a dezvolta boli infecțioase și oncologice și patologie alergică. În acest sens, există un interes din ce în ce mai mare pentru medicamentele farmacologice care afectează sistemul imunitar.
Scopul principal al imunofarmacologiei clinice este selectarea agenților imunofarmacologici adecvați stării clinice a pacientului, în doze care corespund caracteristicilor individuale ale acestuia, pentru o perioadă de timp adecvată pentru a asigura recuperarea sau remiterea pe termen lung a bolilor, precum și îmbunătăți calitatea vieții.
Există mai multe grupuri de agenți imunofarmacologici.
Imunostimulante.
Imunomodulatoare.
Imunosupresoare.
Medicamente antialergice.
Imunostimulante- Acestea sunt medicamente care au un efect stimulator asupra sistemului imunitar.
Imunomodulatoare- acestea sunt medicamente care duc la o corelare fiziologică a tuturor părților sistemului imunitar.
Imunosupresoare- sunt medicamente care au un efect inhibitor asupra sistemului imunitar activat de procesul patologic.
Medicamente antialergice- acestea sunt medicamente care afectează un sistem imunitar hiperactivat sau hipersensibilizat.
În fig. 116 prezintă o diagramă simplificată a răspunsului imun uman și indică punctele de aplicare pentru diferite medicamente care afectează acest proces.
IMUNOSTULATOARE
În Rusia, o serie de medicamente sunt înregistrate ca imunostimulante. Se crede că utilizarea lor duce la activarea sistemului imunitar și la creșterea nivelului de imunitate. Acest lucru nu reflectă în întregime efectul țintă, deoarece indicatorii de imunitate sub influența unor astfel de medicamente nu depășesc nivelul normei fiziologice, ceea ce înseamnă că nu există o stimulare adevărată. Experiența acumulată în practica clinică indică faptul că direcția și severitatea răspunsului imun depind de nivelul inițial al sistemului imunitar, prin urmare, îmbunătățirea clinică a stării pacientului și normalizarea parametrilor de laborator ai imunitații acestuia ca urmare a utilizării. a medicamentelor imunoactive este o manifestare a efectului imunomodulator al medicamentului.
În Ghidul Federal de Utilizare a Medicamentelor (sistem de formulare), medicamentele imunoactive utilizate în practica clinică sunt definite ca imunomodulatoare (Tabelul 172 arată clasificarea modernă a imunomodulatorilor).
IMUNOMODULATORI
Imunomodulatoarele elimină dezechilibrele din diferite părți ale sistemului imunitar. Ele restabilește la normal nivelurile reduse de imunitate și, în același timp, reduc nivelurile crescute de imunitate la normal.
Efectul imunofarmacologic al imunomodulatorilor se manifestă nu numai prin modificarea numărului de celule și mediatori imunitari, ci și prin armonizarea interacțiunii mediator-receptor la nivelul membranelor celulare, activarea biochimice, sintetice.
Tabelul 172. Clasificarea imunomodulatoarelor
Continuarea tabelului. 172
Sfârșitul mesei. 172
procesele tic și secretoare în celulele imunocompetente, optimizarea bioreglării în cascadă a citokinelor, care determină funcțiile reglatoare și efectoare ale sistemului imunitar.
Imunomodulatori de origine microbiana
Acțiune farmacologică – imunomodulatorie. Principalele ținte pentru imunomodulatorii de origine bacteriană sunt celulele sistemului imunitar înnăscut: fagocite mononucleare, celule natural killer, limfocite B, leucocite polimorfonucleare, celule epiteliale și dendritice, în primul rând limfocite mature specifice antigenului. În preparatele bacteriene naturale, imunomodularea se manifestă prin activarea macrofagelor, stimularea fagocitozei, inducerea interferonilor, creșterea numărului de limfocite T, activarea celulelor natural killer, producerea de citokine antiinflamatorii, proliferarea crescută a limfocitelor B și producerea de anticorpi specifici la antigenele lizatelor bacteriene sau ribozomilor și peptoglicanilor membranari, creșterea sintezei și secreției de IgA de către membrana mucoasă a tractului respirator, tractului gastrointestinal și a glandelor salivare, scăderea concentrației de IgE în sânge și o creșterea cantității de lizozim.
Mecanismul de acțiune al medicamentelor bacteriene sintetice, un reprezentant tipic al căruia este glucozaminil muramil dipeptidă (lycopid *), este, de asemenea, asociat cu activarea rapidă a imunității înnăscute prin receptorii NOD2 localizați în citoplasma celulelor sistemului imunitar. Modulează semnalul de la receptorul NOD2, care inițiază sinteza citokinelor [IL-1, TNF-α, CSF, interferon gamma (INF-γ)] și secreția acestora. Acest lucru duce la o creștere a activității macrofagelor, stimularea fagocitozei, o creștere a activității enzimelor lizozomale din ele, formarea speciilor reactive de oxigen, tranziția celulelor existente specifice antigenului de imunitate adaptativă la o stare activată cu o creșterea ulterioară a funcțiilor efectoare ale limfocitelor T, celulelor natural killer și limfocitelor B, activarea limfocitelor native și includerea lor în implementarea răspunsului imun adaptativ.
Glucozaminil muramil dipeptidă (lycopid ) are o direcție dependentă de doză și severitatea imunofarmacologică.
efect. In doze de 1-10 mg mareste activitatea bactericida si citotoxica a monocitelor, macrofagelor si limfocitelor, iar in doze de 10-20 mg inhiba biosinteza citokinelor proinflamatorii.
Pe lângă efectul imunomodulator, glucozaminil muramil dipeptidă are efecte antiinflamatorii, leucopoietice, detoxifiante și hepatoprotectoare. Ultimul efect este asociat cu capacitatea glucozaminil muramil dipeptidei de a activa sistemul citocromului P-450 din ficat.
Farmacocinetica
Farmacocinetica imunomodulatoarelor din acest grup a fost studiată cu glucozaminil muramil dipeptidă (Licopid ). Biodisponibilitatea sa este de 7-13%, Cmax se atinge după 1,7 ore.Glucozaminil muramil dipeptidă este metabolizată în fragmente de muramil peptidă prin lizozimă, iar N-acetilmuramil alanin amidaza hidrolizează legătura dintre reziduul de acid muramic al oligozaharidei și componenta peptidică. Glucozaminil muramil dipeptida este excretată de rinichi, intestine și plămâni, T1/2 este de 4,5 ore.
Indicatii
Boli cronice acute și exacerbări ale tractului respirator superior și inferior, prevenirea recăderilor acestora. Imunodeficiențe secundare, însoțite de procese infecțioase și inflamatorii cronice, lente, recurente.
Contraindicatii
Hipersensibilitate, sarcină, perioada de alăptare (IRS-19 , imudon ), copilărie (IRS-19* - până la 3 luni; imudon* - până la 3 ani).
Efect secundar
Reacții alergice, greață, vărsături, dureri abdominale, diaree (imudon , bronho-munal ). IRS-19* la începutul tratamentului poate provoca strănut și creșterea rinoreei, iar bronho-munal* și glucozaminil muramil dipeptidă pot provoca o creștere a temperaturii corpului. Aceste fenomene dispar cu un tratament suplimentar.
Interacţiune
Nu a fost descrisă nicio interacțiune pentru imunomodulatorii bacterieni naturali. Glucozaminil muramil dipeptidă (lycopid*), atunci când este utilizată simultan, crește eficacitatea clinică
de medicamente antimicrobiene, antivirale și antifungice.
Instrucțiuni Speciale
Se remarcă faptul că, în cazul apariției simptomelor clinice ale infecțiilor bacteriene, posibilitatea prescrierii acțiunii antibacteriene trebuie luată în considerare pe fondul utilizării continue a IRS-19 . Nu se recomanda utilizarea broncho-munal* in primul trimestru de sarcina. Dacă este necesară utilizarea medicamentului în timpul alăptării, trebuie decisă problema întreruperii alăptării. Administrarea broncho-munal* poate fi începută numai la 4 săptămâni după vaccinarea cu un vaccin viu. Nu se recomandă utilizarea bronho-munal * pentru boli intestinale acute din cauza unei posibile scăderi a eficacității medicamentului.
Imunomodulatori de origine vegetală
Formularul național include sucul de Echinacea purpurea (imun*) și extractul de muguri de cartofi (immunomax*).
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune
Medicamentele din acest grup au efecte imunomodulatoare și antiinflamatorii. Activitatea farmacologică a preparatelor de Echinacea este determinată de polizaharide și monomerii acestora, acizi fenolcarboxilici și derivații acestora, flavonoide, hidrocarburi nesaturate și alchilamide ale acizilor nesaturați. Imunomodularea echinaceei este asociată cu activarea macrofagelor, însoțită de creșterea fagocitozei și uciderea intracelulară a microorganismelor, creșterea producției de interferoni și IL-1, activarea celulelor natural killer și, respectiv, T-helper, proliferarea accelerată și transformarea limfocitelor B în limfocite B. celulele plasmatice și sinteza crescută de anticorpi. Polizaharidele de echinacea au un efect direct asupra macrofagelor și limfocitelor B, în timp ce modificările în alte părți ale sistemului imunitar apar datorită activării mecanismelor de declanșare a răspunsului imun.
Efectul antiinflamator al echinaceei este asociat cu efectul inhibitor al alcamidelor polinesaturate asupra căilor lipoxigenazei și ciclooxigenazei ale metabolismului acidului arahidonic, în urma căruia sinteza mediatorilor inflamatori (leucotriene) scade.
noi şi prostaglandine). În ceea ce privește severitatea efectului antiinflamator, preparatele cu echinacea sunt inferioare AINS. De asemenea, elimină inhibarea leucopoiezei indusă de medicamente.
Mecanismul efectului imunomodulator al extractului de muguri de cartofi (immunomax ) este diferit de cel al echinaceei. Fiind un peptidoglican acid, extractul de muguri de cartofi poate fi integrat în structurile receptorilor celulari ai celulelor prezentatoare de antigen, activează mecanismele de răspuns rapid ale imunității înnăscute și activează mecanismele imunității adaptative pentru a asigura un răspuns adecvat al sistemului imunitar în caz de a imunodeficiențelor secundare, manifestate prin dezvoltarea infecțiilor virale și bacteriene. Efectul imunomodulator se manifestă prin activarea macrofagelor sau monocitelor, care secretă citokine (IL-1β, IL-8, TNF-α) după 2-4 ore. Ucigașii naturali sunt activați aproape simultan. Activitatea lor citolitică crește de 3 ori. Extractul nu are un efect direct asupra granulocitelor neutrofile ale mugurilor de cartofi. Activarea lor se realizează la 24 de ore după administrarea medicamentului prin IL-8. Întărirea sintezei de anticorpi împotriva antigenelor străine are loc datorită efectului extractului de muguri de cartofi asupra punctelor de declanșare ale imunității.
Farmacocinetica
Farmacocinetica preparatelor din plante nu a fost studiată.
Indicatii
Indicațiile pentru preparatele cu echinaceea sunt prevenirea și tratamentul gripei și răcelilor, iar pentru extractul de muguri de cartofi (immunomax *) - stări de imunodeficiență cauzate de virusuri, inclusiv herpes și papilomul uman; chlamydia, micoplasma, ureaplasma.
Contraindicatii
Contraindicațiile pentru preparatele cu echinacea sunt hipersensibilitatea (inclusiv la plantele din familia Asteraceae), bolile sistemice progresive (tuberculoză, leucemie, boli sistemice ale țesutului conjunctiv, scleroză multiplă, SIDA, infecție HIV, boli autoimune), iar pentru extractul de muguri de cartofi - hipersensibilitate, lactație. perioada, copii sub 12 ani.
Efect secundar
Reactii alergice.
Interacţiune
Descris numai pentru preparatele cu echinaceea. Utilizare posibilă simultan cu antibiotice și alte medicamente antimicrobiene. Medicamentul sub formă de picături conține etanol și poate modifica efectul derivaților de cefalosporină și al băuturilor care conțin etanol. Incompatibil cu imunosupresoare.
Instrucțiuni Speciale
Utilizarea în timpul sarcinii și alăptării este posibilă numai după consultarea medicului. Când luați Echinacea sub formă de picături cu derivați de cefalosporină sau băuturi care conțin etanol, pot apărea greață, transpirație, dureri de cap și palpitații. Este posibil să luați un preparat de echinaceea care conține etanol la 3 zile după finalizarea cursului de tratament cu derivații de cefalosporină de mai sus.
Peptide imunoregulatoare
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune
Peptidele imunoregulatoare au un efect imunomodulator prin modificarea în primul rând a numărului și activității funcționale a limfocitelor T. Ele induc proliferarea și diferențierea precursorilor limfocitelor T în celule imunocompetente mature, normalizează raportul dintre subpopulațiile lor, precum și interacțiunea limfocitelor T și B și activează funcția fagocitară a neutrofilelor. Imunoregulatorii peptidici restabilesc sinteza hormonului timus timulinei (imunofan*), stimulează sinteza citokinelor și activează factorii imuni înnăscuți (neutrofile, monocite, macrofage și celule natural killer). Ele suprimă producția de citokine inflamatorii IL-1, IL-6, IL-8 și TNF-α (gepon ), restabilește sinteza imunoglobulinelor (lgG, IgA, IgM) și inhibă sinteza IgE (imunofan ).
Peptidele imunoregulatoare îmbunătățesc cursul proceselor metabolice celulare, cresc conținutul de nucleotide ciclice (timogen *), stimulează sinteza ceruloplasminei, lactoferinei
și crește activitatea catalazei, normalizează peroxidarea lipidelor, suprimă descompunerea fosfolipidelor în membrana celulară, formarea acidului arahidonic și a mediatorilor inflamatori (imunofan *).
Pe lângă efectul imunomodulator, medicamentele din acest grup au efecte antiinflamatorii și antioxidante.
Gepon* are un efect antiviral, care este asociat cu capacitatea medicamentului de a induce producerea de interferoni α și β.
Extractul de timus (timalina ) stimuleaza procesele de regenerare si hematopoieza in cazul inhibarii acestora.
Mielopid* se referă la imunomodulatorii peptidici de origine măduvă osoasă, care acționează predominant asupra limfocitelor B. Crește activitatea mitotică a celulelor măduvei osoase și formarea limfocitelor B mature și activează imunitatea umorală. Mielopidul * crește numărul de limfocite B și T, activează fagocitoza. Pe lângă efectul imunomodulator, medicamentul prezintă un efect analgezic.
Farmacocinetica
Farmacocinetica medicamentelor din acest grup nu a fost studiată din cauza naturii lor peptidice.
Indicatii
Imunodeficiențe secundare cu afectare predominantă a componentei celulare a imunității de etiologie virală și bacteriană de diferite localizări, infecții oportuniste (imunofan*, Gepon*), scleroză multiplă, inhibarea hematopoiezei măduvei osoase, boli limfoproliferative. Myelopid* este indicat pentru imunodeficiențe secundare cu o leziune predominantă a imunității umorale, însoțită de infecții purulente recurente de diferite localizări.
Contraindicatii
Hipersensibilitate, astm bronșic atopic, sarcină. Gepon* nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Imunofan* este contraindicat copiilor sub 2 ani, iar Gepon* copiilor sub 12 ani. Myelopid* este contraindicat în caz de hipersensibilitate și sarcină cu conflict Rh.
Efect secundar
Reactii alergice.
Când se utilizează extract de timus (tactivin *), este posibilă dezvoltarea citolizei hiperimune și exacerbarea infecțiilor purulente.
Mielopidul * provoacă următoarele reacții adverse: amețeli, slăbiciune, greață, creșterea temperaturii corpului, hiperemie și durere la locul injectării.
Gepon* nu are efecte secundare.
Interacţiune
În practica clinică, nu există cazuri de interacțiune a medicamentelor peptidice imunoreglatoare cu alte medicamente.
Preparate cu citokine
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune
Superlimf* este un medicament cu o compoziție complexă de citokine care are efecte imunomodulătoare, antiinflamatorii, antioxidante, antibacteriene și regenerative. Efectul său imunomodulator este asociat cu influența asupra numărului și funcției celulelor imune înnăscute (neutrofile, monocite, macrofage și celule natural killer). Superlimfa * accelerează migrarea fagocitelor către locul inflamației infecțioase, activează toate fazele fagocitozei, crește proprietățile citotoxice ale macrofagelor, stimulează sinteza IL-1 și TNF-α și activează astfel mecanismele imunității celulare și umorale.
Prezența defensinelor, catelicidinelor și a altor substanțe bactericide în granulele primare și secundare ale superlimfei * ale leucocitelor contribuie la manifestarea efectelor sale antibacteriene și antivirale.
Efectul de regenerare al superlimfei* este asociat cu efectul său reglator asupra sintezei de colagen, precum și cu activitatea proliferativă a pielii și a fibroblastelor parodontale, stimularea regenerării, care previne formarea cicatricilor aspre.
Interleukina-1 beta (betaleukina*) are efecte hemostimulatoare și imunostimulatoare. Medicamentul induce producerea de LCR, îmbunătățește proliferarea și diferențierea celulelor diferitelor linii hematopoietice. Efectul imunostimulator al interleukinei-1 beta se datorează activării neutrofilelor, inducerii diferențierii precursorilor celulelor imunocompetente, creșterii
proliferarea limfocitelor, sinteza IFN-γ și IL-2, creșterea activității funcționale a celulelor NK.
Interleukina-2 (roncoleukina *) are un efect imunomodulator. Se leagă de receptorii specifici de pe celulele țintă, stimulează creșterea, diferențierea și proliferarea limfocitelor T și B și reduce nivelul de apoptoză spontană și activată. Provoacă formarea celulelor killer activate de limfokine, stimulează activitatea citolitică a celulelor natural killer și a limfocitelor T citotoxice. Interleukina-2 acționează indirect asupra altor celule ale sistemului imunitar prin citokine sintetizate de celulele țintă, ceea ce duce la dezvoltarea și completarea ulterioară a răspunsului imun antibacterian, antiviral, antifungic și antitumoral.
Farmacocinetica
Nu sunt furnizate date privind farmacocinetica medicamentelor din acest grup.
Indicatii
Stări de imunodeficiență secundară ca urmare a proceselor purulent-septice și purulent-distructive [interleukina-1 beta (betaleukina )], sepsis și cancer de rinichi (interleukina-2), proces lent al plăgii, reparare nesatisfăcătoare sau cicatrizare excesivă (superlimfa *), leucopenie (interleukină-1 beta).
Contraindicatii
Hipersensibilitate. Interleukina-1 beta este contraindicată în șoc septic, febră severă, interleukina-2 - în bolile cardiovasculare autoimune și decompensate, sarcină și superlimfa * - în fistulele profunde.
Efect secundar
Frisoane, hipertermie, reacții alergice [interleukin-1 beta (betaleukin *), interleukin-2 (roncoleukin *)], exacerbarea fenomenelor inflamatorii în zona procesului patologic la începutul tratamentului timp de 1-2 zile (superlimf). ).
Interacţiune
Interleukina-2 este compatibilă cu alte medicamente, iar interacțiunea dintre interleukina-1 beta și superlimfa * nu a fost descrisă.
Instrucțiuni Speciale
Dacă apar reacții adverse severe asupra interleukinei-1 beta, utilizați paracetamol, metamizol sodic, difenhidramină (difenhidramină *) sau combinațiile acestora și, dacă este necesar, glucocorticoizi.
Administrarea intravenoasă rapidă a interleukinei-2 poate fi însoțită de manifestări de insuficiență cardiovasculară.
Preparate de interferoni și inductori ai acestora
Preparate cu interferon
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune
Preparatele de interferoni α și β au efecte imunomodulatoare, antivirale și antiproliferative. Efectele imunofarmacologice sunt cauzate de legarea de receptori specifici de pe suprafața celulelor macroorganismului și lansarea unei cascade complexe de interacțiuni intercelulare care conduc la exprimarea mediată de interferon a numeroase produse și markeri genici, inclusiv complexul major de histocompatibilitate clasa I, proteina Mx. 2"/5"-oligoadenilat sintetaza, beta 2 - microglobulina si neopterina. Preparatele cu interferon stimulează activitatea macrofagelor și a celulelor natural killer, activitatea citotoxică a T-killers.
Mecanismul de acțiune antiviral este de a crea mecanisme de protecție în celulele care nu sunt infectate cu virusul, ceea ce se realizează prin modificarea proprietăților membranelor celulare și împiedicarea virusului să intre în celulă. Interferonii suprimă procesele de transcripție și translație a genomului viral. Aceștia activează selectiv 21,51-oligonucleotid sintetaza și P1-kinaza. 21,51-oligonucleotid sintetaza activată catalizează formarea de 21,51-oligoadeglate, care măresc activitatea endonucleazei, ceea ce duce la suprimarea transcripției ARN viral, adică. la distrugerea ARNm viral și P1-kinaza blochează în mod specific translația proteinei a unei celule infectate cu virus.
Efectul antiproliferativ al medicamentelor cu interferon se datorează mecanismelor directe care provoacă modificări ale citoscheletului și membranei celulare, reglând procesele de diferențiere și metabolismul celular, care, la rândul lor, împiedică proliferarea celulelor, în special a celulelor tumorale. Interferonii ajută la modularea expresiei unor oncogene (myc, sys,
ras), ceea ce face posibilă „normalizarea” transformării neoplazice a celulelor și, prin urmare, inhibarea creșterii tumorii.
Farmacocinetică (Tabelul 173)
Interferonii sunt glicolizați și au un singur fragment de hidrocarbură complex legat de un atom de azot.
Tabelul 173. Unii parametri ai farmacocineticii interferonilor
Medicamentele cu interferon trec în laptele matern, așa că dacă este necesar să se prescrie medicamente în timpul alăptării, alăptarea trebuie întreruptă. Ele sunt eliminate din fluxul sanguin prin legarea de receptorii celulari și penetrarea ulterioară în celule, precum și în timpul distrugerii și excreției de către rinichi.
Indicatii
Prevenirea și tratamentul infecțiilor virale (gripa, hepatită virală acută și cronică A, B, C, D, encefalită transmisă de căpușe), oncopatologie (leucemie cu celule păroase, mielom multiplu, limfom non-Hodgkin, limfom cutanat cu celule T, mieloid cronic leucemie, sarcom Kaposi pe fondul SIDA, carcinom renal, melanom, veruci genitale, scleroză multiplă).
Contraindicatii
Hipersensibilitate, forme severe de boli alergice, boli severe ale sistemului cardiovascular, tulburări severe ale sistemului hematopoietic și ale funcției ficatului sau rinichilor, epilepsie și alte boli ale sistemului nervos central, expunere anterioară la imunosupresoare, antecedente de boli autoimune, sarcină, alăptarea, copilăria.
Efect secundar
Sindrom asemănător gripei, amețeli, somnolență, scăderea funcției cognitive, scăderea capacității de concentrare (pacienți vârstnici sau doze mari), somn agitat,
anxietate, parestezie, ataxie, tulburări de conștiență, modificări ale electroencefalogramei, paralizie a nervului optic, scăderea sau creșterea tranzitorie a tensiunii arteriale, aritmii, dureri în piept, leuco- și trombocitopenie, mucoase uscate, greață, vărsături, reacții alergice.
Interacţiune
Reduce clearance-ul și T1/2 teofilinei. Ele interferează cu metabolismul cimetidinei , fenitoinei, warfarinei, diazepamului, propranololului. Evitați utilizarea combinată cu medicamente care deprimă sistemul nervos central, imunosupresoare și etanol. Decongestionantele cresc membranele mucoase uscate atunci când se utilizează interferon alfa-2 (grippferon *). Interferonul alfa-2a (roferonul A*) poate spori efectele neuro-, hemo- și cardiotoxice ale medicamentelor utilizate anterior sau simultan.
Instrucțiuni Speciale
Dacă apar reacții adverse la SNC la pacienții vârstnici care primesc doze mari, tratamentul trebuie întrerupt.
La pacienții cu hepatită C, în timpul tratamentului, se poate observa uneori disfuncții ale glandei tiroide, exprimate în hipo sau hipertiroidism, astfel încât cursul tratamentului trebuie început cu un nivel inițial normal de TSH în sânge.
În timpul perioadei de tratament, trebuie avută grijă atunci când conduceți vehicule și vă implicați în alte activități potențial periculoase care necesită o concentrare și o viteză crescute a reacțiilor psihomotorii.
Medicamente inductoare de interferon
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune
Inductorii de interferon au efecte imunomodulatoare și antivirale, care se realizează prin stimularea producției de interferoni endogeni. În plus, medicamentele din acest grup se caracterizează prin inhibarea translației proteinelor specifice virusului în celulele infectate, în urma căreia reproducerea virusurilor genomice ADN și ARN este suprimată.
Farmacocinetica
Farmacocinetica a fost studiată numai pentru tiloron (Tabelul 174).
Tabelul 174. Unii parametri farmacocinetici ai tiloronei
Indicatii
Imunodeficiențe secundare, hepatită virală A, B, C, encefalită, encefalomielita, gripă și ARVI, infecție herpetică și citomegalovirus, chlamydia.
Contraindicatii
Hipersensibilitate, sarcină, alăptare. Oxodihidroacridinil acetatul de sodiu (neovir ) este contraindicat în insuficiența renală severă și bolile autoimune, iar extractul de lăstari de cartofi (panavir *) este contraindicat în bolile severe ale rinichilor și splinei. Contraindicat copiilor sub 4 ani [meglumină acridon acetat (Cycloferon *)], 7 ani (Tiloron) și 18 ani (Allokin-alfa *).
Efect secundar
Reacții alergice, dispepsie, frisoane de scurtă durată.
Interacţiune
Compatibil cu antibiotice, medicamente utilizate pentru tratarea bolilor virale și bacteriene.
Preparate de acid nucleic
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune
Preparatele de acid nucleic au efecte imunomodulante, stimulatoare ale leucopoiezei, antioxidante si regenerante. Efectul imunomodulator se manifestă prin activare
fagocitoza, crescând activitatea funcțională a T-helpers și T-killers, îmbunătățește cooperarea limfocitelor T și B, proliferarea acestora și activează sinteza anticorpilor.
Farmacocinetica
Farmacocinetica a fost descrisă pentru dezoxiribonucleatul de sodiu (derinat ). Când este administrat intramuscular, Cmax este atins după 0,5 ore, iar T1/2 este de 72 ore.Cu administrare repetată la fiecare 24 de ore timp de 5 zile, medicamentul se acumulează în sânge și măduva osoasă. La 8 zile de la încetarea administrării, concentrația în toate organele și țesuturile scade. Este excretat nemodificat și sub formă de metaboliți, în principal prin rinichi (60%) și parțial prin intestine (15%).
Indicatii
Imunodeficiențe secundare, manifestate prin boli inflamatorii infecțioase de etiologie virală și bacteriană, leuco- și neutropenie.
Contraindicatii
Hipersensibilitate, boli organice ale miocardului cu tulburări de conducere, insuficiență hepatică și renală, sarcină, alăptare, copii sub 7 ani.
Imunomodulatori de origine sintetică
Principalele efecte farmacologice și mecanism de acțiune (Tabelul 175)
Tabelul 175. Principalele efecte ale imunomodulatoarelor de origine sintetică
Efectul imunostimulator al medicamentelor din acest grup se manifestă:
1) restabilirea funcției prezentatoare de antigen și reglare a macrofagelor, stimularea fagocitozei [aminodihidroftalazină dionă sodică (galavit *), glutoxim *, inozin pranobex, bromură de azoximer (polioxidonium )];
2) modificări ale nivelului sistemelor redox și ale dinamicii fosforilării proteinelor cheie ale sistemelor transmițătoare de semnal și factorilor de transcripție (NF-kB și AP-1), în primul rând celulele imunocompetente (glutoxim *);
3) efect diferențiat asupra celulelor normale (stimularea proliferării și diferențierii) și transformate (inducerea apoptozei - moartea celulară programată genetic) (glutoxim*);
4) efect stimulator asupra mecanismelor în cascadă de modificare a fosfatului a principalelor proteine ale sistemelor de transmitere a semnalului (glutoxim *);
5) inițierea sistemului de citokine (inclusiv producerea lor endogenă de IL-1, IL-6, TNF-α, eritropoietina), reproducerea efectelor IL-2 prin inducerea exprimării receptorilor săi (glutoxim *);
6) creșterea disponibilității inozinei pranobex pentru limfocite și stimularea proliferării limfocitelor și a formării de citokine;
7) scăderea nivelurilor crescute și creșterea nivelului scăzut de IL-1, IL-6 și TNF-a (bromură de azoximer);
8) creșterea activității citotoxice a celulelor NK, mai ales când nivelul său inițial redus (bromură de azoximer, pranobex de inozină);
9) eliminarea complexelor imune citopatogene (bromură de azoximer);
10) creșterea formării de anticorpi la antigenele T-dependenți și T-independenți de origine animală și microbiană (bromură de azoximer).
Efectul antiinflamator al aminodihidroftalazidionei de sodiu (galavit *) este asociat cu suprimarea hiperactivității macrofagelor, reducerea sintezei excesive de TNF-α, IL-1, producerea de specii reactive de oxigen și proteine de fază acută.
Efectul antiviral al inozin pranobex este asociat cu blocarea reproducerii particulelor virale prin deteriorarea aparatului său genetic.
Farmacocinetica
Glutoxim* este distribuit neuniform în organele și țesuturile corpului: acumularea maximă este în ficat, rinichi, organele de imunogeneză și hematopoieză, minimă în țesutul adipos. Metabolizat în aminoacizi. Excretat de rinichi sub formă de metaboliți.
Indicatii
Deficiența imună secundară pe fondul bolilor acute și cronice de diferite localizări, etiologii virale și bacteriene, tulburări nevrotice și psihosomatice.
Contraindicatii
Hipersensibilitate, sarcină, alăptare. Inozin pranobex este, de asemenea, contraindicat pentru gută, nefrourolitiază, insuficiență renală cronică și aritmii.
Efect secundar
Durere la locul injectării (bromură de azoximer, glutoxim ), greață, vărsături, diaree, gastralgie, exacerbare a gutei, hiperuricemie, amețeli, slăbiciune, dureri de cap (inozin pranobex), reacții alergice (galavit*, inozin pranobex).
Interacţiune
Glutoxim * este compatibil farmaceutic cu medicamentele solubile în apă. Eficacitatea inozinei pranobex este redusă de imunosupresoare.
Dezvoltarea rapidă a biotehnologiei a condus la crearea unui fundamental noi agenți imunofarmacologici, fiind Anticorpi monoclonali(Tabelul 176).
Medicamentele din acest grup sunt utilizate numai parenteral. Timpul de înjumătățire depinde de stabilitatea acestor agenți imunofarmacologici și de mecanismele de eliminare. Moleculele de proteine care cântăresc mai puțin de 70 kDa sunt eliminate prin rinichi. Cu cât anticorpii monoclonali sunt mai apropiați de imunoglobulinele umane, cu atât circulația și efectul acestora sunt mai lungi.
Anticorpii mononucleari cu efecte imunosupresoare pot provoca imunodeficiențe secundare. La utilizarea preparatelor cu anticorpi monoclonali pot apărea reacții alergice sau pot apărea în sânge anticorpi la acești agenți imunofarmacologici, ceea ce duce la scăderea eficacității lor clinice.
Tabelul 176. Preparate de anticorpi monoclonali
Utilizarea intensivă a imunomodulatoarelor în practica clinică pe scară largă duce la acumularea de dovezi.
Eficacitatea clinică a fost dovedită pentru IRS-19* (A, B) (prevenirea și tratamentul rinitei, faringitei, laringitei și otitei), dezoxiribonucleat de sodiu (derinat *) (B) (rinită, sinuzită, stomatită aftoasă, încălcarea integrității). a membranei mucoase a nasului, faringelui, cavităţii bucale etc.), Gepon * (B) (imunodeficienţă secundară cauzată de intoxicaţia virală, bacteriană şi fungică în rinosinuzita polipă, adenoidita, faringomicoză, amigdalita), interferon alfa-2 (gripa). *) (C) (sinuzită de etiologie virală).
La sfârșitul anului 2006, au fost publicate date de cercetare pentru a determina eficacitatea și siguranța imunomodulatoarelor de origine bacteriană la 4 mii de copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 18 ani cu infecții acute ale tractului respirator (răceli, amigdalite, faringite, bronșite și otite medii acute). Când se compară grupuri de pacienți care au primit imunocorectori sau placebo, s-a demonstrat că utilizarea imunocorectorilor bacterieni reduce incidența infecțiilor acute ale tractului respirator la copii cu 40%. În aceleași studii clinice randomizate, nu a fost stabilită eficacitatea preparatelor cu echinaceea utilizate în scopuri preventive sau terapeutice.
Preparatele cu interferon alfa-2a și interferon alfa-2b (A) au dovezi de eficacitate clinică în hepatita virală cronică B.
Imunomodulatoarele sunt utilizate nu numai pentru imunodeficiențe secundare manifestate prin boli infecțioase, ci și pentru bolile indolente ale sistemului nervos central, în special scleroza multiplă și miastenia gravis. Există mai multe grupe de medicamente cu activitate imunomodulatorie care reduc frecvența exacerbărilor în scleroza multiplă recidivantă-remisiva și remisivă-progresivă, precum și gradul de progresie a dizabilității în această boală (A). Medicamentele de elecție sunt imunomodulatoarele - interferon beta-1a (Rebif , Avonex ) (A, B), acetat de glatiramer (A) și imunosupresoare azatioprină (D), mitoxantrona (A).
În miastenia gravis, sunt utilizate peptide imunoreglatoare [alfa-glutamil-triptofan (timogen ), tipoptin , extract de timus (timactid , thymalin )] și imunosupresoare (azatioprină, micofenolat mofetil, ciclofosfamidă) pentru corecția imunopatogenezei B). .
Modalitățile de corectare a patologiei sistemului imunitar sunt prezentate în Fig. 159.
Orez. 159. Modalități posibile de corectare a patologiei sistemului imunitar
Astăzi au devenit un reactiv necesar în laboratoarele biologice. Vânzările de medicamente care conțin anticorpi monoclonali care vizează tratarea bolilor severe (psoriazis, cancer, artrită, scleroză) au o cifră de afaceri de mai multe miliarde de dolari. Deși în 1975, când a fost publicat un articol despre metoda de producere a hibridoamelor, doar câțiva credeau în aplicarea lor practică.
Ce sunt anticorpii monoclonali
Sunt produse de celulele imune derivate de la același predecesor, aparținând aceleiași clone. Acest fenomen se observă la creșterea limfocitelor B în cultură. Astfel de anticorpi pot fi produși împotriva aproape oricărui antigen natural (de exemplu, pentru a lupta împotriva proteinelor și polizaharidelor străine), pe care se vor lega în mod specific. Ele sunt apoi folosite pentru a detecta această substanță sau pentru a o purifica. Monoclonele sunt utilizate pe scară largă în biochimie, biologie moleculară și medicină. Anticorpii nu sunt ușor de produs, ceea ce le afectează direct costul.
Prepararea anticorpilor monoclonali
Acest proces începe cu imunizarea animalelor, de obicei șoareci. Pentru a face acest lucru, se introduce un antigen specific, care sintetizează anticorpi împotriva acestuia. Splina este apoi îndepărtată de la șoarece și omogenizată pentru a obține o suspensie celulară. Conține celule B care produc anticorpul. Ele sunt apoi amestecate cu mielomul (plasmocitomul murin), care are o capacitate continuă de a sintetiza propriul fel în cultură (clone tumorale).
Datorită fuziunii, se formează hibrizi de celule tumorale și normale (hibridoame), în continuă creștere și capabili să producă un amestec de anticorpi cu o anumită specificitate. Următorul pas după obținerea unui hibrid este clonarea și selecția. Aproximativ 10 celule fuzionate sunt plasate în fiecare godeu al unei plăci speciale și cultivate, testându-le pentru producerea de imunoglobuline specifice. Hibridoamele din godeuri care conțin anticorpii identici (paraproteine) doriti sunt donate și testate din nou. Acest lucru se face de 1-2 ori.
Ca rezultat, se obțin celule care sunt capabile să-și producă propriile imunoglobuline cu o singură specificitate unică dorită. Clonele pot fi apoi congelate și depozitate. Sau cultivați, acumulați, inoculați la șoareci, unde vor crește și ei. Ulterior, moleculele de imunoglobulină rezultate sunt purificate de impuritățile străine prin diverse metode și utilizate pentru diagnosticare în laboratoare sau pentru uz terapeutic.
Este important de menționat că clona celulară obținută folosind un hibridom este o imunoglobulină murină, care, dacă intră în corpul uman, va provoca o reacție de respingere. O soluție a fost găsită datorită tehnologiilor recombinante. Luând un fragment dintr-un monoclon de șoarece, l-am combinat cu un fragment de imunoglobulină umană. Drept urmare, s-au obținut hibridoame, numite himerice, care erau deja mai apropiate de om, dar totuși provocau reacții imune în organism care diferă de cele cerute.
Următorul pas a fost făcut datorită ingineriei genetice și este asociat cu crearea de așa-numiți anticorpi umanizați, omologi în proporție de 90% imunoglobulinei umane. Din monoclona originală de șoarece hibridom, doar o mică parte rămâne din fuziunea celulelor care sunt responsabile pentru legarea specifică. Sunt utilizate în studiile clinice.
Aplicație
Monoclonele înlocuiesc cu succes serurile imune. Hibridoamele au creat capabilități uimitoare în analiză: sunt folosite ca „microscop” cu o rezoluție neobișnuit de mare. Cu ajutorul lor, este posibil să se detecteze antigene unice caracteristice celulelor canceroase ale unor țesuturi specifice, să se obțină monoclone cu o anumită specificitate pentru acestea și să le folosească pentru diagnosticarea și tipizarea tumorilor. De asemenea, sunt folosite în tratamentul psoriazisului, sclerozei multiple, artritei, bolii Crohn, cancerului de sân și multe altele.
Pentru psoriazis
Pentru tratamentul formelor severe de psoriazis, sunt prescriși glucocorticosteroizi sistemici (hormoni steroizi), care afectează nivelul hormonal uman și suprimă imunitatea locală. Anticorpii monoclonali pentru psoriazis acționează exclusiv asupra celulelor active ale inflamației psoriazice, fără a suprima complet sistemul imunitar. Efectul terapeutic este scăderea activității inflamatorii, normalizarea diviziunii celulare a pielii și dispariția plăcilor de psoriazis.
Pentru artrita reumatoida
Anticorpii monoclonali pentru artrita reumatoida s-au dovedit eficienti in situatiile in care alte medicamente nu au avut efect terapeutic. În țările europene de astăzi, principala direcție terapeutică pentru această boală este astfel de medicamente. Cursul terapeutic este lung, deoarece medicamentele sunt eficiente, dar lente. Din cauza dificultăților de diagnosticare a artritei, trebuie să solicitați ajutor medical cât mai devreme, la primele simptome și suspiciuni.
Pentru tratamentul cancerului
Pentru un număr mare de pacienți cu oncologie, produsele farmaceutice care conțin monoclone au devenit speranța de recuperare și de revenire la viața normală. Mulți oameni cu tumori maligne mari ale corpului, multe celule tumorale și prognostic prost după un curs de terapie au simțit o îmbunătățire a stării lor. Anticorpii monoclonali pentru tratamentul cancerului au avantaje evidente:
- Prin atașarea la celulele maligne, acestea nu numai că le fac mai vizibile, ci și le slăbesc și le perturbă structura. Este mult mai ușor pentru organismul uman să lupte împotriva lor.
- După ce și-au găsit ținta, ei ajută la blocarea receptorilor de creștere a tumorii.
- Anticorpii sunt dezvoltați în condiții de laborator, unde sunt combinați în mod deliberat cu cantități mici de particule radioactive. Prin transportarea acestor particule prin corp, ele le livrează direct în tumoare, unde încep să acționeze.
Principiul tratamentului
Acțiunea monoclonelor este simplă: recunosc anumite antigene și se leagă de ei. Datorită acestui fapt, sistemul imunitar observă rapid problema și o luptă. Ele ajută corpul uman să facă față singur cu antigenele. Un alt avantaj uriaș este că acţionează exclusiv asupra celulelor alterate patologic, fără a dăuna celor sănătoase.
Medicamente cu anticorpi monoclonali
Deși hibrizii de celule normale și tumorale de acest tip au fost inventați nu cu mult timp în urmă, gama de medicamente care le conțin pare deja impresionantă. Noi produse farmaceutice apar în mod regulat. Astfel de medicamente, ca majoritatea medicamentelor, au diferite efecte secundare. Adesea, după utilizarea substanțelor monoclonale, există plângeri de reacții alergice sub formă de mâncărime și erupții cutanate. Ocazional, terapia este însoțită de greață, vărsături sau tulburări intestinale. Citiți mai multe despre medicamentele eficiente mai jos.
Stelara
Folosit în tratamentul formelor severe de psoriazis în plăci. Produsul farmaceutic constă din monoclone umane, ceea ce reduce riscul de efecte secundare la minimum. Forma de eliberare: soluție pentru administrare subcutanată în flacon sau seringă. Doza recomandată este de 45 mg pe zi. A doua injecție se administrează la 4 săptămâni după prima, apoi injecțiile se administrează o dată la 12 săptămâni. Efectul terapeutic al Stelar va apărea în 15-20 de zile. Tratamentul de întreținere asigură durata remisiunii. După 2 injecții, pielea este curățată cu 75%.
Remicade
Este un anticorp himeric bazat pe monoclone umane și de șoarece. Medicamentul reduce inflamația epidermei și reglează diviziunea celulelor pielii. Forma de eliberare: pulbere liofilizata pentru prepararea solutiei parenterale sau in sticle de 20 ml. Compoziția pentru perfuzie se administrează intravenos timp de 2 ore cu o viteză de până la 2 ml pe minut. Doza depinde de severitatea bolii. Se administrează injecții repetate la 2 și 6 săptămâni după prima. Pentru a menține efectul, terapia se repetă la fiecare 1,5-2 luni.
Humira
Monoclonă recombinantă cu o secvență peptidică identică cu cea umană. Medicamentul este eficient în tratamentul formelor complexe de psoriazis, artritei reumatoide active severe și artritei psoriazice. Se utilizează ca injecție subcutanată în abdomen sau suprafața femurală anterioară. Forma de eliberare: soluție pentru administrare subcutanată. Injecțiile de 40 mg se administrează o dată la 2 săptămâni.
Clasificarea medicamentelor care conțin anticorpi
Seruri de vindecare.
Imunoglobuline.
Gamma globuline.
Preparate cu plasmă.
Există două surse pentru obținerea unor preparate specifice din zer:
hiperimunizarea animalelor (preparate de ser heterologe);
vaccinarea donatorului (medicamente omoloage).
2.1. Preparate de ser heterologe.
Animalele mari, caii, sunt utilizate în principal pentru producerea de preparate de ser heterologe. Caii au reactivitate imunologică ridicată, iar într-un timp relativ scurt este posibil să se obțină de la ei ser care conține anticorpi cu titru ridicat. În plus, introducerea proteinei de cal la om dă cel mai mic număr de reacții adverse. Animalele din alte specii sunt rareori folosite. Animalele potrivite pentru utilizare la vârsta de 3 ani și peste sunt supuse hiperimunizării, de exemplu. procesul de administrare repetată a dozelor crescânde de antigen pentru a acumula cantitatea maximă de anticorpi în sângele animalelor și a o menține la un nivel suficient cât mai mult timp. În perioada de creștere maximă a titrului de anticorpi specifici din sângele animalelor, se efectuează 2-3 sângerări cu un interval de 2 zile. Sângele este prelevat cu o rată de 1 litru la 50 kg greutate cal din vena jugulară într-o sticlă sterilă care conține un anticoagulant. Sângele obținut din producția de cai este transferat în laborator pentru prelucrare ulterioară. Plasma este separată de elementele formate în separatoare și defibrinată cu o soluție de clorură de calciu. Utilizarea serului întreg heterolog este însoțită de reacții alergice sub formă de boală a serului și anafilaxie. O modalitate de a reduce reacțiile adverse ale medicamentelor serice, precum și de a crește eficacitatea acestora, este purificarea și concentrarea acestora. Zerul este purificat din albumine și unele globuline, care nu sunt fracții imunologic active ale proteinelor din zer. Pseudoglobulinele cu mobilitate electroforetică între globuline gamma și beta sunt active din punct de vedere imunologic; acestei fracțiuni aparțin anticorpii antitoxici. De asemenea, fracțiile active imunologic includ gamma globuline; această fracțiune include anticorpi antibacterieni și antivirali. Purificarea serurilor din proteinele de balast se realizează prin metoda Diaferm-3. La utilizarea acestei metode, zerul este purificat prin precipitare sub influenta sulfatului de amoniu si prin digestie peptica.Pe langa metoda Diaferm 3, au fost dezvoltate altele (Ultraferm, Alcoholferm, imunosorbtie etc.) cu utilizare limitata.
Conținutul de antitoxine din serurile antitoxice este exprimat în unități internaționale (UI) adoptate de OMS. De exemplu, 1 UI de ser cu toxină tetanica corespunde cantității minime de ser care neutralizează 1000 de doze minime letale (DLm) de toxină tetanica pentru un cobai de 350 g. 1 UI de antitoxină botulină este cea mai mică cantitate de ser care neutralizează 10.000 DLm de toxină botulină pentru un șoarece de 20 g. ser anti-difteric corespunde cantității sale minime neutralizând 100 DLm de toxină difterice pentru un cobai cu greutatea de 250 g.
În preparatele cu imunoglobuline, IgG este componenta principală (până la 97%). LgA, IgM, IgD sunt incluse în medicament în cantități foarte mici. Sunt produse și preparate de imunoglobuline (IgG) îmbogățite cu IgM și IgA. Activitatea medicamentului cu imunoglobuline este exprimată în titrul de anticorpi specifici, determinat de una dintre reacțiile serologice și este indicată în instrucțiunile de utilizare a medicamentului.
Preparatele de ser heterologe sunt utilizate pentru tratamentul și prevenirea bolilor infecțioase cauzate de bacterii, toxinele acestora și viruși. Utilizarea timpurie a serului poate preveni dezvoltarea bolii, perioada de incubație este prelungită, boala în curs de dezvoltare are o evoluție mai blândă, iar mortalitatea este redusă.
Un dezavantaj semnificativ al utilizării preparatelor heterologe din zer este apariția sensibilizării organismului la o proteină străină. După cum indică cercetătorii, mai mult de 10% din populația Rusiei este sensibilizată la globulinele serice de cal. În acest sens, administrarea repetată a medicamentelor serice heterologe poate fi însoțită de complicații sub formă de diferite reacții alergice, dintre care cea mai periculoasă este șocul anafilactic. Pentru a identifica sensibilitatea pacientului la proteina de cal, se efectuează un test intradermic cu ser de cal diluat 1:100, care este special preparat în acest scop. Înainte de administrarea serului de tratament se injectează în pacient 0,1 ml de ser de cal diluat intradermic pe suprafața flexoare a antebrațului și se observă reacția timp de 20 de minute.
2.2. Preparate de ser omoloage din sânge de la donator.
Preparatele de ser omoloage sunt obținute din sângele donatorilor special imunizați împotriva unui anumit agent patogen sau a toxinelor acestuia. Când astfel de medicamente sunt introduse în corpul uman, anticorpii circulă în organism puțin mai mult timp, oferind imunitate pasivă sau un efect terapeutic timp de 4-5 săptămâni. În prezent, se folosesc imunoglobuline normale și specifice de la donator și plasma de la donator. Izolarea fracțiilor active din punct de vedere imunologic din serurile donatoare se realizează folosind metoda de precipitare cu alcool.
Imunoglobulinele omoloage sunt practic areactogene, prin urmare reacțiile de tip anafilactic cu administrarea repetată de medicamente serice omoloage apar rar.
2.3 Preparate pentru terapia bacteriană (eubiotice).
Preparatele pentru terapia bacteriană conțin tulpini vii, active antagonice de bacterii - reprezentanți ai microflorei normale. Exemple de astfel de medicamente sunt lactobacterin, bifidumbacterin, colibacterin, bificol, bactisubtil, etc. Microorganismele conținute în astfel de medicamente au proprietăți antagoniste față de diferite microorganisme, în primul rând microbi intestinali patogeni. Astfel de preparate sunt obținute prin creșterea microorganismelor corespunzătoare sau a sporilor acestora în medii nutritive lichide, urmată de uscarea sub vid din starea înghețată. Medicamentele sunt folosite pentru a trata disbioza.
2.4.Preparate de bacteriofagi terapeutici.
Bacteriofagii sunt viruși ai bacteriilor. Ele pătrund în celula bacteriană, se înmulțesc în ea și o lizează. Aceasta este baza pentru utilizarea lor în tratamentul și prevenirea bolilor infecțioase. Acțiunea bacteriofagelor este strict specifică și se manifestă în raport cu anumite specii și tipuri de patogeni.
Pentru a obține preparate de bacteriofagi, se folosesc tulpini de fagi industriale și culturi bacteriene corespunzătoare. O cultură bacteriană crescută în reactoare cu un mediu nutritiv lichid este infectată cu o suspensie master fagică. În timpul reproducerii, fagii lizează bacteriile și sunt eliberați în mediul nutritiv; această compoziție se numește fagolizat. Mediul nutritiv este trecut prin filtre bacteriene pentru a îndepărta resturile de celule bacteriene (filtrat de fagolizat). Filtratul cu bacteriofagi este conservat și monitorizat pentru sterilitate, inofensivă și activitate. Produsul finit, care este un lichid galben transparent, este ambalat în sticle. Împreună cu fagi comprimați lichizi, uscati, cu un înveliș rezistent la acid și supozitoare cu fagi.
Fagii sunt utilizați în scopuri terapeutice și profilactice. In tara noastra se produc preparate de salmoneloza, dizenterie, coliproteus, stafilococic, piofage etc.. In functie de boala, fagii se folosesc local sub forma de irigare, clatire, lotiuni, tamponare, pentru introducerea in cavitatea plagilor, cavități abdominale, pleurale etc., pe cale orală, precum și pe cale subcutanată, intradermică și intramusculară .
2.5 Preparate cu citokine.
Citokinele sunt substanțe produse de diferite celule ale corpului și au un efect imunostimulator nespecific. Citokinele sunt foarte numeroase și diverse, diferă prin mecanismele lor de acțiune, în timp ce normalizează factorii umorali și celulari de rezistență nespecifică și influențează diferite stadii și componente ale imunității. Citokinele pot fi utilizate ca adjuvanți în vaccinuri și pot fi utilizate ca medicamente de sine stătătoare.
Antibiotice cu activitate imunosupresoare
Medicamente glucocorticoide
Agenți citostatici
Clasificarea medicamentelor imunosupresoare.
Medicamente imunosupresoare.
Agenți imunotropi
A. Medicamente imunosupresoare – medicamente care suprimă răspunsul imun al organismului.
B. Agenţi imunostimulatori– folosit pentru afecțiunile de imunodeficiență ale organismului, infecții cronice lente.
1. Agenți citostatici:
Agenți de alchilare: ciclofosfamidă;
Antimetaboliți: azatioprină
2. Preparate glucocorticoide:
Prednisolon, dexametazonă
3. Antibiotice cu activitate imunosupresoare:
Ciclosporină
4. Preparate cu anticorpi:
Preparate de anticorpi policlonali: imunoglobulină antitimocitară
(Timoglobulina);
Preparate de anticorpi monoclonali: la receptorii inerleukinei-2: daclizumab
Citostaticele au un efect imunosupresor pronunțat asociat cu inhibarea efectului asupra diviziunii limfocitelor.
Compuși de alchilare (ciclofosfamidă) -și-au primit numele datorită capacității lor de a forma legături covalente ale radicalilor lor alchil cu atomii heterociclici de purine și pirimidine și, în special, azotul guanin în poziția 7. Alchilarea moleculelor de ADN, formarea de legături încrucișate și rupere duce la întreruperea lor. matricea funcționează în timpul replicării și transcripției și în cele din urmă, la blocuri mitotice și moartea celulelor tumorale. Toți agenții de alchilare sunt specifici de ciclon, adică capabili să deterioreze celulele tumorale în diferite faze ale ciclului lor de viață. Ele au un efect dăunător deosebit de pronunțat asupra celulelor cu diviziune rapidă.
Antimetaboliți (azatioprină) - substanțe care au asemănări structurale cu produsele metabolice naturale (metaboliți), dar nu sunt identice cu acestea. Mecanismul acțiunii lor poate fi reprezentat astfel: moleculele modificate de purine, pirimidine, acid folic concurează cu metaboliții normali, îi înlocuiesc în reacții biochimice, dar nu își pot îndeplini funcțiile.Procesele de sinteză a ARN și ADN sunt blocate.Spre deosebire de cele alchilante. , acţionează doar în divizarea agenţilor cancerigeni, adică sunt medicamente specifice ciclului.
Ciclosporina este un antibiotic produs de ciuperci, care suprimă producția de interleukină-2, ceea ce duce la inhibarea diferențierii și proliferării limfocitelor T. Medicamentul este indicat pentru a preveni respingerea în timpul transplantului alogen.
Timoglobulina este un preparat de anticorpi de iepure împotriva timocitelor umane. Indicat pentru prevenirea și tratamentul reacțiilor de respingere în timpul transplantului de organe, pentru tratamentul anemiei aplastice.
Daclizumab este un preparat de anticorpi monoclonali la receptorii interleukinei 2. Suprimă proliferarea dependentă de IL-2 a limfocitelor T, inhibă sinteza anticorpilor și răspunsul imun la antigene.
Clasificarea medicamentelor imune (Nesterova I.V. et al., 2002)
A. Factori timici:
1. Factori timici asemănători hormonilor: biologici (tactivină, timalină, timoptin, vilozen, timaktide); sintetice (imunofan, timogen, timomodulină, timostimulină, bestim, timopentin TR-5).
2. Timomimetice sintetice: compuși imidazolici (levamisol, metronidazol, dibazol); inozină: inozină (groprinozină), inosiplex, metilinozin monofosfat, datiocarb (imuthiol), diucifon.
B. Medicamente care restabilesc imunitatea umorală:
1. Imunoglobuline pentru imunoterapie de substituție pasivă: imunoglobuline pentru administrare intravenoasă (sandoglobuline, intraglobină, octagam, endobulin, imunoglobuline G, vigam, bioven, pentaglobin, cytotect, hepatect); imunoglobuline de uz local (preparat complex de imunoglobuline - CIP, chigain); imunoglobuline pentru uz intramuscular.
2. Medicamente care modulează imunitatea umorală: imunoregulator medular de origine biologică – mielopid (MP), inclusiv hexapeptidele sintetice care alcătuiesc MP (-1, -2, -3); medicamente de sinteză cu acțiune polivalentă (polioxidoniu, muramil dipeptide, licopide, romurtide); preparat de ARN de drojdie – nucleinat de sodiu; Preparare ADN – derinat; vaccinuri slab imunogene de origine bacteriană care cresc imunitatea specifică: bronchomunal, IRS-19, solcotrichovac, bronchovaxom, imudon, solcourovac; origine ribozomală - ribomunil.
B. Medicamente care refac sistemul de granulocite neutrofile și monocite-macrofage:
1. Factori recombinanți de stimulare a coloniilor: leucomax, neupogen, granocite.
2. Medicamente sintetice: levamisol, diucifon, licopid, polioxidonium, metiluracil, pentoxil.
3. Interferoni: umani și recombinanți.
4. Cocktail de citokine: leukinferon.
5. Săruri metalice: carbonat de litiu cu folați.
6. Preparate de origine microbiană, drojdie și fungică: microbian – pirogen, prodigiosan, vaccin BCG, picibanil; vaccinuri cu imunogen scăzut - bronchomunal, bronchovaxom, solcotrichovac, solcourovac, imudon, IRS-19, paspat, biostin; vaccinuri ribozomale – ribomunil; drojdie și origine fungică - nucleinat de sodiu, krestin, lentinan, biotorin.
G. interferoni (IFN):
1. Obținut din sânge uman (natural): IFN-alfa – leucocite (wellferon, egiferon, interferon leucocitar uman); IFN-beta – fibroblast (feron, fibroblast uman IFN); IFN-gamma (IFN imun uman, IFN-a).
2. Obținut prin metode de inginerie genetică biotehnologică (recombinant): IFN-alfa (reaferon, realdiron, viferon, roferon, intron A, inrek); IFN-beta (berofor, betaferon); IFN-gamma (gamma-feron).
D. Medicamente sintetice cu efecte polivalente:
1. Derivat de polietilenă piperazină – polioxidoniu.
2. Derivat de muramil dipeptide – licopid.
3. Derivați de imidazol - levamisol, dibazol, metronidazol etc.
E. Preparate de acid nucleic de origine naturală și sintetică:
1. ADN nativ din lapte de sturion - derinat.
2. Originea drojdiei – nucleinat de sodiu.
3. Derivați de pirimidină – pentoxil, metiluracil.
4. Polinucleotide sintetice dublu catenar (ARN sintetizat artificial): acid poliriboadenilic (poli a); acid poliribouridilic (poli y); acid poliribocitidilic (polic); acid poliriboinozinic (poli); Poludan (acid poliriboadenilic, poli a); poliguacil (acid poliribocitidilic, poli c), acid poliriboguanilic (poli g).
G. Citokine:
1. Interleukine recombinante: IL-1 (betaleukina), IL-2 (roncoleukina), IL-8, TNF.
2. Factori de stimulare a coloniilor (CSF): granulocite (G-CSF) – Neupogen, granocite; granulocite-macrofag (GM-CSF) – leucomax.
H. Agenţi de terapie cu anti-citokine:
1. Anticorpi monoclonali împotriva citokinelor și receptorilor acestora (IL-1, IL-2, IL-6, TNF).
2. Farmacocorecția supraproducției de TNF: inhibitori ai transcripției (pentoxifilină); inhibitori de translație (glucocorticoizi); un medicament care scurtează timpul de înjumătățire al TNF (talidamidă); inhibitori ai activatorului factorului de transcripție TNF (antioxidanți); inhibitori ai sintezei TNF (prostanoizi, adenozină); Inhibitori de procesare a TNF (metaloproteaze).
Acest capitol discută aspecte legate de manifestările imunogenității nedorite a preparatelor de anticorpi monoclonali (denumite în continuare mAb) destinate utilizării clinice. Acestea includ factori care influențează imunogenitatea mAb, implicațiile clinice ale imunogenității, aspecte analitice, evaluarea anticorpilor neutralizanți la anticorpii monoclonali și problemele unei abordări bazate pe risc pentru analiza imunogenității mAb.
1. Introducere
Apariția imunogenității nedorite poate fi o problemă semnificativă atunci când se tratează pacienții cu medicamente biologice. Recomandările pentru evaluarea imunogenității medicamentelor pe bază de proteine obținute prin biotehnologie sunt prezentate în Capitolul 11 din prezentele Reguli, care se aplică și medicamentelor mAb. Deși multe aspecte ale imunogenității mAb-urilor sunt similare cu cele ale altor proteine terapeutice, unele necesită o atenție mai atentă. Nu se așteaptă ca anticorpii monoclonali să inducă anticorpi care reacţionează încrucişat și neutralizează anticorpii endogeni (cum este cazul eritropoietinei), deoarece nu sunt utilizaţi ca terapie de substituţie.
Cel mai adesea, medicamentele mAb sunt utilizate ca agenți terapeutici sau de diagnostic atunci când este disponibilă o alternativă terapeutică sau de diagnostic. Cu toate acestea, unele aspecte specifice ale imunogenității sunt exclusive sau predominante pentru mAb-uri sau noile medicamente pe bază de mAb (de exemplu, fragmente Fab, fragmente Fv cu catenă unică scFv, nanocorpi, minianticorpi) care sunt discutate în acest capitol. MAb reprezintă un subgrup mare și foarte important de medicamente biologice.
Gama de indicații pentru utilizarea mAbs în tratamentul bolilor este foarte largă. Utilizarea multor medicamente mAb este însoțită de manifestări de imunogenitate nedorită, în unele cazuri acest lucru duce la un răspuns clinic incomplet sau la dezvoltarea unor reacții adverse grave rare care necesită intervenție clinică. Gama largă de medicamente mAb dezvoltate și înregistrate pentru diverse indicații împiedică elaborarea unor recomandări specifice aplicabile în toate situațiile.
2. Domeniul de aplicare
Principiile generale se referă la dezvoltarea și efectuarea unei evaluări sistematice a răspunsului imun nedorit la primitori după administrarea unui mAb terapeutic sau diagnostic in vitro. Cerințele se aplică preparatelor mAb, derivaților acestora (de exemplu, fragmente Fab, ScFv, nanoanticorpi, minianticorpi) și produselor care conțin componente mAb (de exemplu, conjugate, proteine de fuziune legate de Fc).
Acest capitol discută aspectele cheie de calitate și clinice care sunt importante pentru a aborda în mod adecvat provocările de identificare și evaluare a riscului unui răspuns imun advers la un anumit produs mAb la pacienții cu o indicație specifică declarată. Prevederile cuprinse în acest capitol se aplică medicamentelor aflate în etapele finale de dezvoltare, în special în etapa de depunere a cererii de înregistrare, dar multe dintre prevederi sunt aplicabile și stadiilor anterioare de dezvoltare a medicamentelor mAb.
3. Dispoziții generale
Acest capitol ar trebui citit împreună cu alte capitole din prezentele Reguli și cu alte acte relevante incluse în dreptul Uniunii.
4. Probleme de screening și studii de confirmare utilizate în evaluarea imunogenității preparatelor de anticorpi monoclonali
4.1. Metode analitice pentru detectarea anticorpilor
Pentru a determina conținutul de anticorpi la medicamentul mAb, poate fi utilizat orice format de metode imunologice de determinare cantitativă. Cu toate acestea, metodele de cuantificare care utilizează metode simple cum ar fi ELISA sau radioimunoprecipitarea nu sunt potrivite pentru mAb-uri decât dacă sunt adaptate pentru a depăși această dificultate. În acest sens, este necesar să se dezvolte alte abordări pentru determinarea mAbs.
O abordare comună este utilizarea unui format de „liant”, cum ar fi ELISA sau electrochimiluminiscența (ECL), care nu necesită reactivi anti-imunoglobulină și, prin urmare, poate fi utilizat direct în studiile mAb. În unele cazuri, această metodă poate fi mai puțin sensibilă decât alte metode imunologice și necesită un efort semnificativ de dezvoltare pentru a crea o metodă de cuantificare adecvată. De asemenea, nu detectează eficient anticorpii IgG4 care se formează în unele cazuri.
O altă abordare este utilizarea metodei rezonanței plasmonilor de suprafață (denumită în continuare SPR). Nu necesită utilizarea de reactivi anti-imunoglobuline pentru a detecta anticorpi la mAb. Această metodă este în timp real, făcând-o rapidă și permițând detectarea anticorpilor cu disociere rapidă care pot fi omise prin alte metode.
Deoarece SPR detectează pur și simplu legarea proteinelor de cipul acoperit, este necesar să se confirme că semnalul provine de la anticorpi. Poate fi mai puțin sensibil decât alte metode de detectare a anticorpilor cu afinitate mare și, în absența unui sistem automat de preparare a probei, poate avea un randament scăzut (randament scăzut). Probele (de obicei ser sau plasmă) pot conține substanțe care pot distorsiona rezultatele testelor, adică pot provoca un efect de matrice, care constă în obținerea de rezultate fals pozitive sau fals negative și/sau evaluarea incorectă a nivelurilor de anticorpi.
4.2. Prezența preparatului de anticorpi monoclonali în probe pentru analiză
Preparatele mAb intacte au perioade de înjumătățire relativ lungă și rămân în fluxul sanguin pentru o perioadă lungă de timp. Chiar și fragmentele lor pot rămâne în sânge câteva zile. Acest lucru poate complica în mod semnificativ detectarea răspunsului imun datorită prezenței medicamentului mAb în probele colectate pentru detectarea anticorpilor. Acest lucru duce, de obicei, la estimări de anticorpi artefactual scăzute în probele potrivite (afectate) și poate fi atât de grav încât să conducă la rezultate fals negative. Au fost propuse mai multe abordări pentru a depăși aceste dificultăți.
Prima abordare este de a întârzia eșantionarea până când nivelul medicamentului mAb a fost redus la niveluri care nu sunt problematice. Această abordare poate rezolva problema unor preparate mAb, dar necesită un studiu atent, deoarece poate duce la imunogenitatea nedetectată datorită reducerii anticorpilor induși la cantități nedetectabile în momentul prelevării probei.
O altă abordare este utilizarea unei metodologii care este cel mai puțin afectată de problema specificată. Se pare că tehnicile bazate pe ECL sunt mult mai puțin afectate de reziduurile de medicamente din probe decât alte tehnici, inclusiv lianții standard ELISA. O tehnică larg descrisă pentru rezolvarea unei probleme este includerea Un document care descrie obiectivele și metodologia experimentală pentru realizarea unui studiu și include orice modificări aduse acestuia. plan de cercetare o etapă preliminară de disociere a complexului antigen-anticorp pentru a distruge toate complexele înainte de detectarea anticorpilor.
Au fost descrise diferite versiuni ale tehnicilor, inclusiv incubarea acidă, în unele cazuri combinată cu separarea prin afinitate a medicamentului, dar rezultatele acestora trebuie analizate cu prudență deoarece pașii suplimentari pot invalida tehnica. Într-o a treia abordare, probele pot fi diluate pentru a obține niveluri reziduale de medicament care nu interferează cu procedura. Această abordare necesită o mare prudență deoarece poate duce la concluzii false negative despre imunogenitate din cauza lipsei de sensibilitate pentru detectarea anticorpilor în probele diluate folosind această tehnică. În unele cazuri, conținutul rezidual de mAb în probe trebuie cuantificat. În multe cazuri, o combinație a tuturor celor trei abordări este utilizată pentru a reduce părtinirea medicamentului în timpul dezvoltării, validării și testării metodei de detectare a anticorpilor antimonoclonali.
4.3. Teste de confirmare
Metodele de cuantificare confirmatoare sunt supuse acelorași probleme ca și metodele de screening. Trebuie selectată metoda corectă de cuantificare de confirmare, ținând cont de metoda de screening utilizată. Proteina A și Proteina G pot fi utilizate în metode de confirmare pentru a confirma că un rezultat pozitiv se datorează într-adevăr imunoglobulinei, dar pot fi utilizate și alte abordări în acest scop.
4.4. Probele de control
Problema cheie în studiile de imunogenitate mAb este producerea de seruri care vor servi drept control pozitiv. Un ser de control pozitiv selectat sau un anticorp purificat este necesar pentru a monitoriza sensibilitatea și specificitatea testului. Dacă nu se poate obține ser uman (de exemplu, în fazele incipiente ale dezvoltării medicamentului), atunci singura opțiune este utilizarea serului animal.
Alegerea speciilor de animale în aceste scopuri are consecințe importante. Primatele non-umane montează un răspuns puternic anti-CDR și anti-cadru la mAb umani și umanizați, care poate imita îndeaproape răspunsul uman și poate servi ca un control pozitiv adecvat. În timp ce non-primatele produc anticorpi predominant la regiunile constante ale mAb, ceea ce nu este tipic pentru răspunsul imun uman. În unele cazuri, utilizarea unui antiser anti-idiotipic sau mAb poate servi ca un control pozitiv. Este necesar să selectați controalele negative corecte. Pentru a confirma specificitatea metodelor de cuantificare de confirmare, este posibil să se utilizeze probe care conțin mAb irelevante.
5. Evaluarea capacității de neutralizare a anticorpilor induși de anticorpii monoclonali ai medicamentelor
MAb-urile își exercită efectele printr-o varietate de mecanisme, variind de la simpla legare la antigen, care mediază ea însăși efectul clinic, până la legarea de antigen și medierea a 1 sau mai multe mecanisme imunobiologice care determină împreună răspunsul clinic general. Prin urmare, deși poate părea că legarea simplă este singurul mecanism care determină eficacitatea clinică, pot contribui și alte efecte. În unele cazuri, funcțiile multiple ale mAb acționează aditiv sau sinergic, conducând la un efect clinic combinat cumulativ, care în unele cazuri este dificil de diferențiat experimental pentru a determina modul în care mAb își exercită efectul clinic.
Prin urmare, atunci când se utilizează mAb intacți, trebuie să se exercite prudență atunci când se presupune că efectele imunobiologice mediate de Fc ale medicamentului nu contribuie la eficacitatea clinică, chiar dacă legarea simplă a antigenului este considerată a fi mecanismul principal de acțiune. În acest sens, cuantificarea pe bază de celule este avantajoasă pentru determinarea neutralizării. În astfel de cazuri, folosind metode biologice și imunologice de cuantificare, este necesar să se stabilească cu atenție caracteristicile biologice ale mAbs. Proprietățile mAb trebuie apoi evaluate pentru a determina strategia adecvată de cuantificare a neutralizării. Anticorpii care neutralizează activitatea biologică a medicamentelor biologice pot reduce eficacitatea lor clinică. Este necesar să se determine capacitatea de neutralizare a tuturor anticorpilor produși. Absența unor astfel de date necesită justificare.
Pentru majoritatea medicamentelor biologice, cea mai potrivită metodă de cuantificare a capacității de neutralizare a anticorpilor este o metodă biologică cantitativă, care determină neutralizarea activității biologice a medicamentului de către anticorpi. În același timp, natura modului clinic de acțiune al mAb-urilor sugerează că cea mai pronunțată reducere a eficacității clinice este produsă de anticorpi care blochează legarea mAb-urilor de țintă.
Astfel, metodele de alegere pentru determinarea capacității de neutralizare a mAb-urilor sunt metode competitive de legare a ligandului, mai degrabă decât metodele biologice cantitative clasice. Acest lucru distinge mAb-urile de alte clase de medicamente biologice în ceea ce privește evaluarea imunogenității.
6. Gestionarea riscurilor de imunogenitate a preparatelor de anticorpi monoclonali
6.1. Identificarea riscurilor Imunogenitate
MAb-urile sunt complexe; există o serie de factori greu de înțeles care fac dificilă prezicerea cu acuratețe a unui răspuns imun semnificativ clinic la un anticorp monoclonal terapeutic sau diagnostic. In vitro, s-au dezvoltat abordări preclinice care vizează epitopii celulelor T generați, dar au capacitatea limitată de a prezice imunogenitatea medicamentului la om. Cu toate acestea, astfel de tehnici pot fi utile în selectarea moleculelor candidate pentru dezvoltare ulterioară. După cum se menționează în Capitolul 11 al acestor Reguli, este necesar să se studieze aspectele standard ale imunogenității fiecărui nou mAb pentru uz medical, ținând cont de proprietățile acestuia, de natura utilizării propuse și de indicația de utilizare. Proiectarea studiilor viitoare se bazează pe date preliminare de imunogenitate obținute din studii clinice timpurii, cum ar fi studii de performanță ale tehnicilor bioanalitice, detectarea anticorpilor preexistenți sau alți factori care pot confunda detectarea anticorpilor mAb provocați de utilizarea sa.
Pe baza strategiei de identificare și evaluare a riscurilor descrise mai jos, programul standard de imunogenitate poate fi redus (cu o justificare detaliată) sau poate fi necesar să fie îmbunătățit, în funcție de nivelul riscurilor identificate. În toate cazurile, solicitantul trebuie să efectueze o identificare amănunțită a riscurilor ținând cont de proprietățile produsului și de utilizarea propusă a acestuia. Date preliminare Ar trebui să se țină cont de datele disponibile, sau de lipsa acestora, despre alte mAb similare (de exemplu, cele care se leagă la aceeași clasă de ținte, exprimate prin aceleași sisteme de expresie). Dacă metodologia de detectare a anticorpilor anti-mAb sau de detectare a consecințelor clinice (de exemplu, concentrația reziduală de mAb, parametrii PD și efectul terapiei cu mAb) ale anticorpilor anti-mAb nu este suficient de sensibilă, atunci percepția riscului poate fi umflată.
În astfel de cazuri, este recomandabil să se monitorizeze mai atent dinamica răspunsului anti-mAb, corelând-o cu rezultatele terapeutice. Structura mAbs Anticorpii pot fi produși la diferiți epitopi, care sunt părți diferite ale moleculei mAb, de exemplu, regiuni variabile sau constante.
Recunoașterea anticorpilor heterologi (de exemplu, secvențe de rozătoare sau mAb-uri himerice) ca străini este cauza principală a imunității mediate de anticorpi, iar auto-anticorpi pot fi produși pentru orice parte a acestora. În cazul secvențelor mAb umanizate sau complet umane care au secvențele de aminoacizi numai ale imunoglobulinei umane, răspunsul imun se manifestă prin formarea de anticorpi în principal anti-idiotipici specifici secvenței hipervariabile de regiuni și determinarea complementarității legării la antigen, care, cu un grad ridicat de probabilitate, poate duce la o scădere a eficacității clinice și a răspunsului la terapia mAb. Cu toate acestea, în unele cazuri, anticorpii pot fi produși în regiunea constantă a mAb-urilor umane și umanizate, care pot afecta funcțiile lor efectoare și pot afecta eficacitatea clinică a mAb-urilor.
Experiența clinică cu noile modele bazate pe mAb este limitată, ceea ce poate crește, de asemenea, percepția riscului. O atenție deosebită trebuie acordată următoarei generații de medicamente, de exemplu, mAb-urile bispecifice și fragmentele mAb, precum și capacitatea lor de a expune determinanții antigenici ascunși. Profilurile de glicozilare modificate pot reduce sau crește proprietățile imunogene ale unei molecule (de exemplu, protecția modificată a scheletului proteic). Profilurile de glicozilare atipice, cum ar fi cele întâlnite la începutul utilizării noilor sisteme de expresie, pot prezenta un risc crescut de imunogenitate în comparație cu sistemele de expresie utilizate în mod obișnuit.
Alți factori care afectează imunogenitatea includ impuritățile de fabricație și alți factori de calitate. Prin urmare, pot fi necesare abordări analitice și clinice mai aprofundate pentru a evalua, caracteriza și, eventual, atenua astfel de riscuri potențiale, iar riscurile asociate cu calitatea produsului trebuie identificate în mod corespunzător. De exemplu, un mAb la o țintă pentru care s-a acumulat o experiență semnificativă, dar care este produsă folosind un nou sistem de expresie, poate avea un risc perceput mai mic în ceea ce privește mecanismul său de acțiune, dar un risc crescut în ceea ce privește impactul potențial al impurități din cauza cunoștințelor insuficiente despre siguranța acestuia.
Mecanism de acțiune. Este necesar să se caracterizeze corespunzător și să se studieze în mod cuprinzător mecanismul de acțiune al mAbs (de exemplu, citolitic, apoptotic) și, în special, proprietățile moleculei țintă (de exemplu, suprimarea imună sau stimularea). Anticorpii la mAb care vizează idiotipul mAb tind să reducă eficacitatea. De asemenea, efectul anticorpilor mAb care recunosc alotipul sau alte situsuri ar trebui studiat cu atenție, deoarece formarea complexelor imune poate duce la reacții adverse la primitor. Efectele indirecte ale anticorpilor produși ca răspuns la mAb pot fi, de asemenea, importante, de exemplu, mAb-urile care vizează moleculele implicate în cascadele de semnalizare pot induce anticorpi care se leagă încrucișat cu moleculele țintă, acționând ca un agonist, ceea ce poate duce la o activare crescută a sistemului imunitar. sistem și poate duce la sindroame de eliberare de citokine. Acest lucru este destul de dificil de prezis la nivelul unui pacient individual. Pentru agoniştii mAb şi mAb-urile a căror reticulare poate duce la activarea imună, solicitanţii trebuie să aibă în vedere monitorizarea atentă a pacienţilor în timpul studiilor clinice timpurii pentru astfel de evenimente.
Factori clinici. Factorii clinici au o influență semnificativă asupra imunogenității. Imunogenitatea la mAb poate fi dependentă de vârstă, de exemplu, metabolismul proteinelor diferă între copii și adulți, ceea ce poate duce la diferențe de imunogenitate, de exemplu, anticorpii utilizați pentru artrita juvenilă în comparație cu artrita reumatoidă la doze comparabile. Un istoric de administrare de anticorpi similari sau înrudiți poate afecta, de asemenea, imunogenitatea. Medicamentele MAb utilizate în regimuri de dozare intermitentă (de exemplu, intervale diferite între administrările de medicamente) pot avea o probabilitate mai mare de a fi imunogene decât medicamentele utilizate în regimurile de dozare obișnuite sau ciclice. Prezența efectelor semnificative clinic în anticorpii la mAb este determinată de locul de legare al anticorpului, afinitatea acestuia pentru mAb și titrul său.
Anticorpii la mAb pot fi tranzitori și să dispară în timpul tratamentului sau, dimpotrivă, persistă pe tot parcursul tratamentului și chiar mai mult. Producerea de anticorpi la unele mAb nu duce la nicio consecință clinică semnificativă, în timp ce producerea lor pentru alții poate duce la scăderea eficacității sau la evenimente adverse legate de tratament.
6.2. Evaluare a riscurilor
Mulți factori contribuie la răspunsul imun la mAb și trebuie luați în considerare în timpul evaluării riscului. Factorii care influențează frecvența și severitatea răspunsului imun la mAbs (factori de risc specifici medicamentului, de fabricație și de boală și/sau pacient) pot fi utilizați pentru a caracteriza acești factori de risc în termeni de disponibilitate și fezabilitate. strategii de evaluare (sau identificare) a riscurilor.
Identificarea riscurilor pe baza factorilor discutați mai sus conduce la o evaluare care integrează riscurile clinice individuale și un program de imunogenitate planificat corespunzător ca parte a dezvoltării clinice. Evaluarea riscurilor necesită o abordare multidisciplinară care să ia în considerare toate riscurile identificate, de exemplu, datorită strategiei de control al calității a medicamentului, inclusiv compoziția medicamentului, justificarea limitelor de acceptare pentru variantele înrudite și impuritățile aferente. Acest lucru implică, de asemenea, că, dacă un mAb este modificat în diferite stadii de dezvoltare a medicamentului, ar trebui efectuată o evaluare a riscurilor cumulate cu fiecare studiu de comparabilitate efectuat în timpul dezvoltării.
Astfel, principalul aspect al evaluării riscului este analiza incidenței și consecințelor clinice ale unui răspuns imun nedorit, precum și posibilitatea prevenirii unor astfel de consecințe, determinarea corectă a acestora și (sau) corectarea medicală. În funcție de riscurile identificate și de măsurile de supraveghere și atenuare disponibile pentru astfel de riscuri, programul de studiu al imunogenității poate fi mai mic sau mai mare decât cel descris în Capitolul 11 din prezentele Reguli. Solicitanții trebuie să justifice și să analizeze abordarea adoptată. În funcție de clasa și subclasa de mAbs (cei care afectează funcțiile imunobiologice, cum ar fi legarea receptorului Fc) sau mecanismul de acțiune, consecințele clinice asociate cu răspunsurile imune adverse la mAb-urile individuale pot varia. De exemplu, mAb-urile pot fi neutralizate de anticorpi, rezultând o eficacitate redusă, sau pot provoca evenimente adverse, cum ar fi reacții la perfuzie și/sau formarea complexului imun. Aceste reacții la perfuzie pot fi severe, dar (reacții de hipersensibilitate non-alergică) pot fi reduse prin măsuri clinice adecvate, cum ar fi premedicația. Când eficacitatea este redusă, disponibilitatea altor mAb sau a proteinelor terapeutice înrudite ca tratamente alternative poate fi, de asemenea, un factor important în strategiile de reducere a riscului.
Principiu general: La depunerea unei cereri de înregistrare, trebuie furnizate date suficiente pentru a permite o evaluare a severității, frecvenței de apariție și a posibilității de identificare a riscurilor. Astfel de riscuri pot fi apoi studiate în continuare (dacă este necesar) prin studii și supraveghere după punerea pe piață.
Următorii factori pot fi valoroși ca punct de plecare în evaluarea și atenuarea riscurilor:
- stratificarea riscului bazată pe principiile identificării riscului descrise în secțiunea anterioară, combinate cu factori legați de medicamente, de exemplu, identificarea secvențelor imunogene interne, profilul fizico-chimic, inclusiv agregatele și alte variații înrudite și de fabricație, informații despre formulare, de exemplu, solubilitatea la pH fiziologic, locația a antigenului țintă etc.;
- informații despre caracteristicile funcționale ale metodei de cuantificare descrise în acest capitol, în special măsura în care selectivitatea formatului de cuantificare mAb selectat este redusă din cauza circulației reziduale a medicamentului;
- cu imperfecțiunea inevitabilă a metodei de determinare cantitativă: prezența măsurilor de completare a controlului anticorpilor la mAb, de exemplu, determinarea parametrilor PD sau PK; Disponibilitatea testelor pentru a detecta răspunsul imun timpuriu (de exemplu, detectarea precoce a mAbs de legare, testul IgM pentru a detecta răspunsul imun timpuriu);
- susceptibilitatea populației de pacienți, indicele terapeutic, starea autoimună, utilizarea simultană a imunosupresoarelor etc.;
- Comparativ cu alte domenii clinice, atenuarea în oncologie este mai dificil de detectat deoarece progresia tumorii este dificil de corelat cu producția de anticorpi.
Progresia bolii și scăderea rezultată a răspunsului la terapie în timp se observă în mod obișnuit la aproape toți pacienții, ceea ce poate face dificilă diferența de efectele mediate de imunogenitate. Ca urmare, poate fi necesar un studiu mai intens în timpul studiilor clinice pentru a determina la ce să se aștepte în contextul de după punerea pe piață, în special atunci când sunt disponibile tratamente alternative; administrarea mAbs la domiciliu și în spital: avantajele administrării mAbs într-un spital sunt ameliorarea imediată a reacțiilor de perfuzie și anafilaxia (dacă acestea apar), cu toate acestea, administrarea subcutanată de mAb la domiciliu este mai convenabilă pentru pacient.
Prin urmare, solicitantul trebuie să cântărească riscul unui răspuns imun nedorit și consecințele acestuia față de utilizarea clinică propusă. De exemplu, mAb-urile cu rate crescute de reacții după administrarea subcutanată sunt mai puțin adecvate pentru administrarea la domiciliu; Disponibilitatea unor terapii alternative sau proceduri de diagnosticare în cazul scăderii eficacității sau apariției reacțiilor la perfuzie sau a anafilaxiei.
6.3. Monitorizare și atenuare a riscurilor
În urma acestei abordări de identificare și evaluare a riscurilor, solicitanții trebuie să planifice cu atenție conceptul la începutul dezvoltării medicamentului, apoi să îl revizuiască și să îl actualizeze în mod regulat în timpul procesului de dezvoltare și pe tot parcursul ciclului de viață al medicamentului, pe măsură ce devin disponibile noi date. La începutul dezvoltării clinice, solicitanții, dacă alți factori o cer, sunt liberi, de exemplu, să atribuie un risc crescut unui mAb, chiar dacă mecanismul de acțiune în sine nu implică neapărat un risc crescut. Pe baza rezultatelor studiilor clinice ample, este posibil ca amploarea riscului să fie necesară revizuită. În timpul înregistrării, solicitanții trebuie să justifice și să revizuiască cu atenție designul general și domeniul de aplicare al studiilor de imunogenitate efectuate în timpul programului de dezvoltare. Dacă medicamentele sunt indicate a avea un potențial imunogen favorabil (de exemplu, indicate în caracteristicile generale ale medicamentului), trebuie furnizate date suplimentare pentru a justifica o astfel de indicație.
În funcție de rezultatele evaluării riscului, în unele cazuri pot fi necesare studii mai riguroase și aprofundate în timpul dezvoltării clinice. De exemplu, dacă un mAb conține structuri carbohidrate non-umane, cum ar fi galactoză-α-1,3-galactoză, testarea IgE poate fi necesară în unele cazuri pentru a preveni anafilaxia severă înainte de administrarea medicamentului la pacienți. Un alt exemplu al necesității testării IgE este incidența ridicată a reacțiilor alergice la prima administrare a unui medicament în timpul dezvoltării clinice timpurii a unui medicament. Deși determinarea subclaselor de IgG sau a altor clase de Ig, cum ar fi IgA, nu este în general o cerință standard pentru studiile de imunogenitate mAb, astfel de studii pot fi necesare dacă sunt identificate anumite riscuri (de exemplu, administrarea nazală). Cu toate acestea, pentru a stabili capacitatea de neutralizare și natura tranzitorie (persistentă) a mAbs, de regulă, este necesară eșantionarea multiplă.
În funcție de gradul de risc relativ identificat, frecvența și momentul prelevării și analizei pot varia. În etapele ulterioare de dezvoltare, este posibil să se reducă frecvența de prelevare a mAbs cu risc mai scăzut, cu condiția să nu fi fost observate evenimente adverse sau reducere a eficacității. Cu toate acestea, ar trebui să se prevadă menținerea unei bănci de mostre în mod obișnuit pe tot parcursul programului de dezvoltare.
Pentru mAb cu risc mai mare, eșantionarea poate fi mai frecventă pe toată perioada studiului clinic. În acest caz, se recomandă analizarea probelor în timp real. În timpul dezvoltării clinice, poate fi necesar să se determine simultan, precum și în timpul perioadei de administrare regulată, conținutul de anticorpi, markerii PK și PD, eficacitatea și siguranța. Acest lucru ne permite să evaluăm semnificația clinică a producției de anticorpi, precum și modificările efectului acestora în timp, care se pot datora unei creșteri a titrului lor și (sau) unei modificări a izotipului/maturației afinității anticorpilor. Anticorpii antimonoclonali neneutralizanți pot afecta indirect eficacitatea prin legarea de medicamentul mAb sau prin modificarea proprietăților farmacocinetice ale acestuia. De aceea determinarea parametrilor PK poate ajuta la planificarea metodelor de determinare a anticorpilor antimonoclonali.
Rezultatele cantitative pot fi utilizate în scopuri de management al riscului. De exemplu, dacă identificarea și evaluarea riscului concluzionează că este necesară detectarea precoce a unui răspuns imun și este acceptată posibilitatea întreruperii terapiei cu mAb, producerea de IgM cu afinitate scăzută poate servi ca indicator al unui răspuns imun timpuriu și determinarea de IgM poate facilita identificarea precoce a pacienților care dezvoltă un răspuns imun. De asemenea, detectarea anticorpilor de legare care nu au capacitatea de neutralizare poate servi ca un predictor timpuriu al formării ulterioare a anticorpilor de neutralizare.
Strategiile de atenuare a riscurilor ar putea include, de exemplu, explorarea modalităților de gestionare a pacienților care au un răspuns imun, cum ar fi creșterea frecvenței administrării medicamentelor fără a compromite siguranța medicamentului.Cu toate acestea, trebuie luată în considerare fezabilitatea unor astfel de acțiuni. Atunci când depun un dosar de înregistrare, solicitanții sunt încurajați să trimită o strategie combinată și cuprinzătoare pentru identificarea, descrierea, monitorizarea, minimizarea și atenuarea riscurilor. Această abordare bazată pe risc ar trebui să ia în considerare, de asemenea, un plan de management al riscului care examinează modul în care riscurile pot fi identificate din datele din programul de dezvoltare și riscurile potențiale și informațiile lipsă care trebuie obținute în timpul fazei de post-comercializare.
Articole similare
-
Ce este asigurarea de titlu pentru tranzacții imobiliare și cât costă?
Asigurarea titlului este un tip foarte comun de asigurare în zilele noastre. Acest lucru se datorează faptului că marea majoritate a instituțiilor bancare sunt extrem de reticente în a acorda împrumuturi garantate cu imobiliare sau, într-un cuvânt,...
-
Colecționari - ar trebui să vă fie frică de ei?
Agențiile de colectare nu sunt cea mai plăcută activitate din lume. Ei cumpără datorii aproape neperformante de la bănci/organizații de credit și încearcă să le recupereze, folosind adesea metode destul de controversate. Până recent...
-
Colecționarii au intentat un proces. Ar trebui să ne fie frică? Cum să scapi de recuperatorii de datorii: cele mai bune sfaturi De ce se tem agențiile de colectare
Este de remarcat faptul că în condițiile cesiunii, adică a cesiunii dreptului de creanță, o condiție obligatorie este notificarea debitorului. Prin lege, clientul trebuie să primească de la bancă o hârtie prin care să-l informeze că datoria lui a fost transferată la o agenție de colectare...
-
Director - coduri de tipuri de documente pentru impozit
Pentru a eficientiza fluxul de documente și a reduce sarcina asupra personalului, inspectoratele fiscale folosesc o codificare specială. Este necesar să-l cunoaștem nu numai pentru angajații serviciilor, ci și pentru cetățeni. Acest lucru se explică prin faptul că în unele...
-
Director - coduri de tipuri de documente pentru impozit
Situația economică obligă oamenii să se mute în căutarea unui loc de muncă. Pentru a obține un loc de muncă în mod legal, trebuie să solicitați un brevet sau să încheiați un contract de muncă. Cetăţeni ai Rusiei, muncitori angajaţi - migranţi care au ajuns pe teritoriu...
-
Care este codul pentru permisul de ședere?
La transmiterea rapoartelor și certificatelor către Serviciul Fiscal Federal, care necesită indicarea tipului de document de identificare a unei persoane, devine necesar să se noteze codul tipului documentului corespunzător. De unde pot obține aceste coduri și ce cod...