Почечный клиренс. Реабсорбция ионов натрия в разных отделах нефрона. Клиренс вещества Клиническое значение клиренс-тестов

Клиренс (от англ. clearence — очищение) – это выраженное в миллилитрах количество плазмы крови, которое при прохождении через почки очищается от какого-либо вещества в течение минуты. Понятие клиренса, или очищения, служит для того, чтобы количественно охарактеризовать закономерности выведения различных веществ с мочой. Величину клиренса легко рассчитать, измерив концентрацию данного вещества в плазме крови и в моче по формуле:

где C – клиренс (мл/мин), U – концентрация вещества в моче; V – минутный диурез (мл/мин), P – концентрация исследуемого вещества в плазме крови.

Почки человека вырабатывают в минуту фильтрат из 120 мл плазмы, поэтому если величина клиренса какого-либо вещества меньше этой величины, значит оно реабсорбируется, т.е. всасывается из фильтрата. Наоборот, увеличение величины клиренса свидетельствует о секреции этого вещества в просвет нефрона.

Таким образом, величина клубочковой фильтрации равна клиренсу вещества, которое не реабсорбируется и не секретируется в канальцах нефрона. Таким веществом является креатинин , который имеет максимально высокий клиренс из известных эндогенных веществ. По механизму, в результате которого вещества оказываются в моче, их можно разделить на несколько групп:

1. фильтруемые – попадают в мочу главным образом в результате фильтрации в клубочках (креатинин, мочевина, инулин и д.р.);

2. реабсорбируемые и секретируемые – главным образом электролиты, выведение которых подвержено физиологической регуляции;

3. секретируемые – некоторые органические кислоты и основания, попадающие в моче в основном путём секреции в проксимальном канальце нефрона;

4. продуцируемые в почках (аммиак, некоторые ферменты и т.д.);

5. реабсорбируемые — вещества, которые в норме практически полностью реабсорбируются из ультрафильтрата в проксимальных канальцах (сахар, аминокислоты и д.р.).

Вещества первых четырёх групп, согласно традиции, называют беспороговыми , поскольку их присутствие в моче не связано с определённой концентрацией в крови. Вещества пятой группы именуются пороговыми , поскольку при неповреждённых почках они появляются в моче лишь тогда, когда концентрация их в крови превышает определённую величину – порог, который обусловлен функциональными возможностями механизмов реабсорбции. Эта группа веществ имеет большое значение для медицинской практики, поскольку, как правило, обнаружение порогового вещества служит признаком заболевания.

Каждой из перечисленных выше групп содержащихся в моче веществ свойственен определённый диапазон величин клиренса. Для первой группы фильтруемых веществ он в целом соответствует величине клубочковой фильтрации. Для второй группы клиренс не постоянен, так как зависит от физиологического состояния организма. У третьей группы клиренс всегда больше величины фильтрации и может приближаться к размеру почечного кровотока. К веществам четвёртой группы понятие клиренса неприменимо, поскольку в плазме их нет. Вещества пятой группы в моче здоровых людей отсутствуют, поэтому их клиренс практически равен нулю.

Источники информации:

• Руководство по клинической лабораторной диагностике. под ред.. В.В.Меньшикова.-М.:Медицина,1982 г.

Почечный клиренс - это мера объема плазмы крови, которая очищается от лекарственного вещества в единицу времени почками: Cl (мл/мин) = U × V/P, где U - концентрация ЛС в мл мочи, V – объем мочи, выделяемой в мин и P = концентрация ЛС в мл плазмы.

Механизмы почечного клиренса и их характеристика:

1. Фильтрация : ЛС, выделяемое Только фильтрацией {инсулин} будет иметь клиренс, равный СКФ (125-130 мл/мин)

Определяется: почечным кровотоком, несвязанной фракцией ЛС и фильтрационной способностью почек.

Большинство препаратов имеет низкие молекулярные массы и поэтому свободно фильтруется от плазмы в клубочке.

2. Активная секреция : ЛС, выделяемое Фильтрацией и полной секрецией {парааминогиппуриевая кислота}, будет иметь клиренс, равный почечному плазменному клиренсу (650 мл/мин)

Почечный каналец содержит две транспортных системы , которые могут выделить препараты в ультрафильтрат, одна для органических кислот и другая для органических оснований. Эти системы требуют энергии для активного транспорта против градиента концентраций; они – место конкуренции за переносчика одних лекарственных веществ с другими.

Определяется: максимальной скоростью секреции, объемом мочи

3. Реабсорбция : значения клиренса между 130 и 650 мл/мин предполагают, что ЛС Фильтруется, выделяется, и частично повторно реабсорбируется

Реабсорбция происходит на протяжении всего почечного канала и зависит от полярности ЛС, реабсорбируются неполярные, липофильные.

Определяется: величиной рН первичной и ионизацией ЛС

Ряд таких показателей как Возраст, совместное употребление нескольких лекарственных препаратов, болезни значительно влияют на почечный клиренс:

А) почечная недостаточность ® уменьшение клиренса ЛС® высокий уровень ЛС в крови

Б) гломерулонефрит ® потеря сывороточного белка, который обычно был доступен и связывал ЛС ® увеличение уровня свободной фракции ЛС в плазме

Факторы, влияющие на почечный клиренс лекарств. Зависимость клиренса от физико-химических свойств лекарственных средств.

Факторы, влияющие на почечный Cl :

А) гломерулярная фильтрация

Б) скорость почечного кровотока

В) максимальная скорость секреции

Г) объём мочи

Д) фракция несвязанная в крови

Зависимость почечного клиренса от физико-химических свойств ЛВ:

Общие закономерности: 1) полярные ЛС не реабсорбируются, неполярные – реабсорбируются 2) ионные ЛС секретируются, не ионные – не секретируются.

I. Неполярные неионогенные вещества: фильтруются только в несвязанных формах, не секретируются, реабсорбируются

Почечный клиренс мал и определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) объемом мочи

II. Полярные неионогенные вещества: фильтруются в несвязанной форме, не секретируют, не реабсорбируются

Почечный клиренс высокий, определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) скоростью гломерулярной фильтрации

III. Ионизированные в моче неполярные в неионной форме: фильтруются, активно секретируются, неполярные реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) фракцией ЛС, несвязанной в крови б) фракцией ЛС, ионизированной в моче в) объемом мочи

IV. Ионизированные в моче полярные в неионизированном виде: фильтруются, активно секретируются, не реабсорбируются

Почечный клиренс определяется: а) почечным кровотоком и скоростью гломерулярной фильтрации б) максимальной скоростью секреции

Печеночный клиренс лекарств, его детерминанты и ограничения. Энтерогепатический цикл лекарственных средств.

Механизмы печеночного клиренса:

1) метаболизм (биотрансформация) путем окисления, восстановления, алкилирования, гидролиза, коньюгации и т. д.

Основная стратегия метаболизма ксенобиотиков: неполярные вещества ® полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

2) секреция (выведение нетрансформированных веществ в желчь)

Только полярные вещества с молекулярной массой > 250 активной транспортируются в желчь (органические кислоты, основания).

Детерминанты печеночного клиренса:

А) Скорость кровотока в печени

Б) Максимальная скорость экскреции или метаболических превращений

В) Km – константа Михаэлиса

Г) Несвязанная с белком фракция

Ограничения печеночного клиренса:

1. Если Vmax/Km велико → Cl печ = скорости кровотока в печени

2. Если Vmax/Km средние величины → Cl = сумма всех факторов

3. Если Vmax/Km мало → Cl печ мал, ограничен

Энтерогепатический цикл ЛС - Ряд препаратов и продуктов их превращения в значительном коли­честве выводится с желчью в кишечник, откуда частично выводится с экс­крементами, а частично - Повторно всасывается в кровь , вновь попадает в печень и выводится в кишечник.

Печеночная элиминация препаратов может быть значительно изменена Болезнью печени, возрастом, диетой, генетикой, продолжительность назначения лекарственных средств (например, вследствие индукция печеночных ферментов), и других факторов.

Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость {отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина}

Почечный клиренс какого-либо вещества В равен отношению скорости выделения этого вещества с мочой к его концентрации в плазме крови:

С в = ---------- (мл/мин), (1)

где Св - клиренс, Мв и Пв - содержание в моче (М) и плазме (П) крови соответственно, V - объем мочи, образующейся за 1 мин.

Путем простого преобразования уравнения (1) получаем Св х Пв = Мв х V (количество вещества/время) (2)

Отсюда видно, что формула для расчета клиренса выведена на основании уравнивания количества вещества, удаляемого из плазмы крови за единицу времени (Св. Пв) , и количества вещества, выделяемого за это же время мочой (Мв. V). Иными словами, почечный клиренс отражает скорость очищения плазмы от того или иного вещества. Этот показатель измеряется в мл/мин, и поэтому его можно рассматривать как "объемную скорость очищения" плазмы от определенного вещества.

Таким образом, клиренс какого-либо вещества количественно равен объему плазмы, полностью очищающему от этого вещества почками за 1 мин.

Такое определение довольно удобно для описания уравнения (1), однако оно точно отражает фактическое положение вещей лишь в двух случаях. Дело в том, что обычно не происходит полного очищения какой-либо части почечного кровотока; напротив, происходит частичное очищение всей проходящей через почки крови. В то же время существуют два вещества, от которых определенный объем плазмы действительно полностью очищается. Эти два исключения имеют особое значение для гипотезы мочеобразования и служат основой для общей оценки функции почек.

1. Клиренс инулина соответствует скорости клубочковой фильтрации, т.е. части общего почечного плазмотока, фильтруемой в мочевыводящие канальцы.

2. Клиренс парааминогиппуровой кислоты (ПАГ) почти достигает максимально возможного значения, т.е. практически равен величине общего почечного плазмотока.

Гомеостатические функции почек

Почки участвуют в регуляции:

1.Объема крови и других жидкостей внутренней среды.

2.Постоянства осмотического давления крови, плазмы, лимфы и других жидкостей тела.

3. Ионного состава жидкостей внутренней среды и ионного баланса организма (Na + , К + , Cl _ , Р _ , Ca +).

4. В поддержании кислотно-щелочного равновесия.

5. Экскреции избытка органических веществ, поступающих с пищей, или образовавшихся в ходе метаболизма (глюкоза, аминокислоты).

6. Экскрекции конечных продуктов азотистого обмена и чужеродных веществ.

7. В поддержании артериального давления (ренин-ангиотензин-альдостероновая система).

8. Секреции ферментов и физиологически активных веществ (ренин, брадикинин простагландины, урокиназа, витамин Д 3).

9. Участвуют в регуляции эритропоэза (эритропоэтин).

10 В почках синтезируется - урокиназа, которая участвует в фибринолизе.

Таким образом - почки являются органом участвующими в обеспечении постоянства основных физико-химических констант крови и других жидкостей внутренней среды организма, циркуляторного гомеостаза, регуляции обмена различных органических веществ.

Ограниченная доступность пролактина человека препятствует ши­роким исследованиям скорости метаболического клиренса этого гормона. Данные, полученные с помощью меченого пролактина, свидетельствуют о том, что скорость его метаболического клиренса составляет примерно 40 мл/м 2 в 1 мин или около Уз таковой СТГ . Почки определяют приблизительно 25% клиренса пролак­тина, а остальная его часть, как считают, осуществляется печенью. Период полужизни пролактина в плазме равен примерно 50 мин, т. е. почти в 3 раза превышает таковой СТГ. Скорость секреции пролактина, вычисляемая на основании результатов изучения ме­таболического клиренса, составляет примерно 400 мкг в сутки, Регуляция секреции

В отличие от того что наблюдают в отношении других гормонов передней доли гипофиза, нейроэндокринная регуляция продукции пролактина имеет в основном ингибиторный характер. Нарушение целостности гипоталамо-гипофизарной оси, будь то вследствие перерезки ножки гипофиза, разрушения гипоталамуса или пере­садки гипофиза (у экспериментальных животных) в другую об­ласть организма, приводит к повышению секреции пролактина. Выделение гипоталамического ингибитора (пролактинингибирующий фактор, или ПИФ) находится под дофаминергическим контролем и, по мнению некоторых исследователей, им может быть сам дофамин. Дофамин обнаруживается в крови воротных сосу­дов гипофиза крыс и связывается со специфическими рецепторами на лактотрофах, что приводит к непосредственному торможению секреции пролактина. Однако дофамин, образующийся вне мозга, по-видимому, играет минимальную роль в регуляции секреции пролактина.

Как и в отношении гормона роста, существует двойная регуля­ция секреции пролактина: стимулирующий и тормозной компо­ненты. Вначале стимулирующим фактором, выделение которого контролируется серотонинергическими механизмами, принято было считать ТРГ, столь же сильно стимулирующий секрецию пролак­тина, что и ТТГ. Рецепторы лактотрофов связывают ТРГ, который активирует аденилатциклазу и увеличивает как синтез, так и се­крецию пролактина. Однако опосредуемая нейроэндокринными механизмами секреция пролактина и ТТГ чаще не совпадает, чем оказывается согласованной; например, при охлаждении повыша­ется секреция ТТГ, но не пролактина, а у кормящей женщины, а также при стрессе повышается секреция пролактина, но не ТТГ. Эти данные свидетельствуют о том, что пролактинстимулирующим фактором является не ТРГ. Отличный от ТРГ гипоталамический фактор, стимулирующий секрецию пролактина, уже описан, но его структура и физиологическая роль еще ждут своей оценки .

Факторы, влияющие на секрецию пролактина, перечислены в табл. 7-5. К физиологическим стимулам, кроме упомянутых бе­ременности и кормления грудью, относятся раздражение соска молочной железы как у мужчин, так и у женщин и половые сно­шения (что отчасти также связано с раздражением соска молочной железы). Легко можно наблюдать повышение секреции пролакти­на во время сна, начинающееся через 60-90 мин после засыпа­ния. Вспышки секреции пролактина продолжаются в течение все­го периода сна, что обусловливает максимальное содержание гор­мона в плазме через 5-8 ч после засыпания. В отличие от того что наблюдают в отношении СТГ, секреция пролактина проис­ходит не во время глубокого сна (стадии III и IV) (см. рис. 7- 8). Напряженная физическая работа также стимулирует секрецию пролактина, возможно, с помощью тех же механизмов, которые участвуют в стимуляции секреции СТГ, поскольку, подобно секреции последнего, выделение пролактина стимулируется в условиях гипогликемии и часто тормозится в условиях гипергликемии.

Таблица 7-5. Факторы, влияющие на секрецию пролактина

Стимулирующие	Угнетающие
Физиологические
Беременность Кормление грудью Раздражение соска молочной железы Половое сношение (только у жен­щин) Физическая работа Сон Стресс
Фармакологические
Гипогликемия Гормоны: эстрогены ТРГ Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические антагонисты (фенотиазины, бутирофеноны) средства, снижающие содержание катехоламинов и ингибиторы их синтеза (резерпин, a-метилдофа) предшественники серотонина (5-ОТ) агонисты ГАМК (муспимол) антагонисты Нз-репепторов гистамина (пиметидин) опиаты и др. (морфин, аналоги энкефалина)	Гипергликемия 1 Гормоны: глюкокортикоиды тироксин Нейротрансмиттеры и др.: дофаминергические агонисты (L-дофа, апоморфин, дофамин, бром криптин) антагонисты серотонина (метизер-гид)
Патологические
Хроническая почечная недостаточ­ность Цирроз печени Гипотиреоз

1 Эффект наблюдается не всегда

На секрецию пролактина влияют многие гормоны. Эффекты эстрогенов замыкаются непосредственно на лактотрофах, заклю­чаются в повышении как исходной, так и стимулируемой секреции и могут наблюдаться в течение 2-3 дней. Глюкокортикоиды сни­жают реакцию пролактина на ТРГ, причем их действие также локализуется на уровне гипофиза. При введении тиреоидных гор­монов не изменяется исходный уровень пролактина, но подавля­ется его реакция на ТРГ. Эта реакция усиливается при гипотиреозе, снижается при гипертиреозе и нормализуется при адекватном лечении этих состояний. У небольшого числа больных с первич­ным гипотиреозом отмечается гиперпролактинемия, а у некото­рых - и галакторея.

Уровень пролактина изменяется под влиянием разнообразных средств, обладающих нейрофармакологической активностью . Все вещества, повышающие дофаминергическую активность, на­пример L-дофа (предшественник), бромокриптин и апоморфин (дофаминергические агонисты), а также сам дофамин, подавляют секрецию пролактина. Дофамин влияет непосредственно на гипо­физ, тогда как другие агенты действуют как на гипофизарном, так и на центральном уровнях. Антагонисты рецепторов дофамина, к которым относятся прежде всего нейролептики, фенотиазины [хлорпромазин (аминазин), прохлорперазин] и бутирофенолы (галоперидол), повышают уровень пролактина и иногда вызывают галакторею. Пролактинповышающие эффекты этих соединений тесно коррелируют с их антипсихотической активностью , хотя максимальная стимуляция секреции пролактина наблюдается под влиянием более низких доз, чем те, которые необходимы для воспроизведения психотропных эффектов, несмотря на данные, указывающие на различия дофаминовых рецепторов в гипофизе и ЦНС [.86]. Сходным стимулирующим действием обладает и ре­зерпин, снижающий запасы катехоламинов в ЦНС.

G-аминомасляная кислота (ГАМК) непосредственно не влияет на секрецяю пролактина, но недавно полученный аналог ГАМК мусцимол, проникающий через гематоэнцефалический барьер после системного введения, стимулирует выделение про­лактина . Влияние гистамина на секрецию пролактина изу­чено недостаточно. Циметидин, блокатор гистаминовых Н2-рецепторов, равно как и сам гистамин, стимулируют выделение пролакти­на, действуя опосредованно через центральные механизмы, что указывает на сложную роль этого нейротрансмиттера . Поскольку блокаторы серотониновых рецепторов угнетают реак­ции пролактина на стресс и кормление грудью, считается, что в этих реакциях принимают участие и серотонинергические меха­низмы. Опиаты и эндорфины повышают секрецию пролактина .

Усиление секреции пролактина при хирургическом стрессе наиболее отчетливо проявляется в условиях операций, производи­мых под общей анестезией, и эта реакция частично (хотя и не полностью) может быть результатом применения определенного анестезирующего средства. Повышение секреции пролактина, на­блюдаемое после травм грудной клетки и операций на органах грудной полости, также может обусловливаться не только стрес­сорными механизмами, но и стимуляцией афферентных нервов, отходящих от области соска молочной железы.

У 65% больных с хронической почечной недостаточностью, на­ходящихся на гемодиализе, встречается гиперпролактинемия, при­чем у женщин при этом часто развивается галакторея .

У таких больных обнаруживают нарушение реакций пролактина на кратковременное дофаминергическое угнетение, а также на стимуляцию ТРГ и хлорпромазином (аминазин). Хотя при; уремии тормозится метаболический клиренс пролактина, но по­вышается скорость его секреции, что свидетельствует о наруше­нии в системе обратной связи . Пересадка почки обычно со­провождается нормализацией уровня пролактина.

Клиренс (англ. clearence - очищение) - показатель скорости очищения плазмы крови, других сред или тканей организма, т.е. это объем плазмы, полностью очищающийся от данного вещества за единицу времени:

Клиренс почечный -- клиренс, характеризующий выделительную функцию почек, например, клиренс мочевины, креатинина, инулина, цистатина C.

Поскольку за элиминацию лекарственных веществ отвечают в основном почки и печень, для ее количественной характеристики можно использовать такой показатель, как клиренс. Так, независимо от того, какими механизмами выводится то или иное вещество почками (фильтрация, секреция, реабсорбция), в целом о почечной экскреции этого вещества можно судить по тому, насколько снижается его сывороточная концентрация при прохождении через почки. Количественным показателем степени удаления вещества из крови служит коэффициент экстракции Е (для процессов, подчиняющихся кинетике первого порядка, он постоянен):

Е = (Ca-Cv) / Ca

где Са - сывороточная концентрация вещества в артериальной крови,

Cv - сывороточная концентрация вещества в венозной крови.

Если кровь при прохождении через почки полностью очищается от данного вещества, то Е = 1.

Почечный клиренс Clпоч равен:

где Q - почечный плазмоток,

Е - коэффициент экстракции.

Для бензилпенициллина, например, коэффициент экстракции составляет 0,5, а почечный плазмоток - 680 мл/мин. Это означает, что почечный клиренс бензилпенициллина равен 340 мл/мин.

Клиренс веществ с высоким коэффициентом экстракции (например, при элиминации парааминогиппуровой кислоты почками или пропранолола - печенью) равен плазмотоку через соответствующий орган. (Если некоторое вещество связывается с форменными элементами крови и при этом связанная фракция быстро обменивается со свободной (в плазме), то правильнее рассчитывать коэффициент экстракции и клиренс не для плазмы, а для цельной крови).

Лучше всего элиминацию того или иного вещества отражает его суммарный клиренс. Он равен сумме клиренсов для всех органов, где происходит элиминация данного вещества. Так, если элиминация осуществляется почками и печенью, то

Сl = Сlпоч + Сlпеч

где Сl - суммарный клиренс, Сlпоч - почечный клиренс, Сlпеч - печеночный клиренс.

Бензилпенициллин, например, в норме удаляется как почками (Сlпоч = 340 мл/мин), так и печенью (Сlпеч = 36 мл/мин). Таким образом, его суммарный клиренс равен 376 мл/мин. Если почечный клиренс снизится вдвое, то суммарный клиренс составит 170 + 36 = 206 мл/мин. При анурии суммарный клиренс становится равен печеночному.

Разумеется, элиминации подвергается только та часть вещества, которая находится в крови, и именно эту элиминацию отражает клиренс. Для того чтобы на основании клиренса судить о скорости удаления вещества не только из крови, но и из организма в целом, необходимо соотнести клиренс со всем тем объемом, в котором находится данное вещество, - то есть с Vp (объемом распределения). Так, если Vp = 10 л, а Сl = 1 л/мин, то за одну минуту удаляется 1/10 общего содержания вещества в организме. Эта величина называется константой скорости элиминации k.