Szerotonin és szerotonin receptor blokkolók artériás magas vérnyomás kezelésére. Szerotonerg rendszer Eredmények és megbeszélés

szerotonin- hidroxilezéssel és dekarboxilezéssel belőle képződő biogén amin. Jelentős mennyiségű szerotonin található a bélrendszer enterokromaffin sejtjeiben, a központi idegrendszerben, elsősorban a hipotalamuszban és a középagyban, a vérlemezkékben, kisebb mennyiségben a hízósejtek, hízósejtek és a mellékvesék. A szerotonin befolyásolja az idegi aktivitást, a belek, a méh, a hörgők simaizmainak összehúzódását, valamint érszűkületet okoz. A szervezet szerotoninra adott válasza központi, myotrop, ganglion- és reflexhatásokon alapul.

Oktatás. A szerotonin (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) a bélhám enterokromaffin sejtjeiben szintetizálódik az L-ből. A szerotonin a mesenterialis plexus idegsejtjeiben és a központi idegrendszerben is termelődik, ahol szerepet játszik. A vérlemezkék nem szintetizálják a szerotonint, hanem felfogják és tárolják.

Az ondansetron kifejezett hányáscsillapító hatással rendelkezik a citosztatikumok alkalmazása által okozott hányásban. Az 5-HT3 receptorok antagonistája. Az ondansetron analógjai a tropisetron és a graniszetron.

Az LSD és más pszichedelikus szerek (pszichotomimetikumok), mint például a meszkalin és a pszilocibin, hallucinációkat, tudatzavarokat és félelmet okoznak, valószínűleg az 5-HT receptorok aktiválódása miatt.

A szerotonin hatásai

A szerotonin gén megváltoztatása az elhízás kezelésének módjaként

A tudományos munka, amelynek során az elhízás kulcsfontosságú génjét - a szerotonin egy fajtáját - fedezték fel, a McMaster Egyetem alkalmazottai voltak. Köztudott, hogy a szerotonin a „boldogság hormonja”, agyi termelése elősegíti az érzelmi stabilitást és a jó hangulatot. A kanadai kutatók szerint azonban a szerotonin, amely a kellemes érzelmekért felelős, ennek a vegyületnek az első típusához tartozik.

„Két típusra oszlik: a cselekvés helye és a szintézis formája szerint. Az első típus az agyban termelődik, és különféle érzelmekre hat” – magyarázták a biológusok.

A második típusba tartozik a perifériás szerotonin - ez az anyag szabályozza a szerotonin aktivitását, amelytől a fejlődés függ.

A barna zsír olyan összetevőket tartalmaz, amelyek segítenek csökkenteni a vérszintet és energiává alakítani. Az emberi testben vannak bizonyos területek, ahol a barna zsír található – és minél aktívabbak a sejtjei, annál karcsúbb az ember alakja. Kanadai kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a 2-es típusú szerotonin elnyomásával jelentősen növelhető a barna zsírszöveti sejtek metabolikus aktivitása. Ez viszont arra kényszeríti a testet, hogy „elégesse” a fehér zsírt - és ez attól függetlenül megtörténik, hogy mennyit fogyaszt az ember.

Olvassa el is

Szerotonin receptorok

A szerotonin hatása rendkívül változatos. Ez az anyag közvetítőként szolgál a központi idegrendszerben, befolyásolja a vaszkuláris simaizmok és a gyomor-bél traktus összehúzódását, és részt vesz az ér-thrombocyta vérzéscsillapításban. Molekuláris klónozási módszerekkel váratlanul nagy számban sikerült azonosítani, amelyek szerkezet és funkció alapján 4 típusra oszthatók. Az 5-HT1-, 5-HT2- és 5-HT4 receptorok G-fehérjékhez kapcsolódnak, és ezeken a fehérjéken és a megfelelő másodlagos hírvivő rendszereken keresztül befolyásolják a különböző enzimek működését és az effektor sejtek elektrofiziológiai tulajdonságait. Ezzel szemben az 5-HT3 receptorok ioncsatornákhoz kapcsolódnak. Itt megvizsgáljuk a szerotonin receptor stimulánsokat és blokkolókat. Ezeknek a csoportoknak a legújabb, a szerotonin receptorok egyes altípusaira szelektíven ható gyógyszereit rekombináns receptorokat alkalmazó vizsgálatok során nyerték. Azokra a kísérleti modellekre is összpontosítunk, amelyeket olyan gyógyszerek tanulmányozására használnak, amelyek befolyásolják az összetett mentális funkciókat és azok rendellenességeit - rögeszmék, agresszív viselkedés, szorongás, depresszió, alvás-ébrenlét ciklus és mások. A szerotoninreceptorok egyes altípusainak modern szelektív stimulánsait már sikeresen alkalmazták migrén és szorongás kezelésére, és szelektív blokkolókat számos esetben. A szerotonin élettani hatásait a szerotonerg átvitelre ható szerek is befolyásolhatják. Így a szerotonin újrafelvétel-gátlók hatékony gyógyszereknek bizonyultak a szorongás kezelésében.

Annak ellenére, hogy a szerotonin szerepe számos fiziológiai és kóros folyamatban kétségtelen, alkalmazási pontjai és hatásmechanizmusai kevéssé ismertek. Talán ez a helyzet részben a szerotonin receptorok sokféleségének tudható be. Ezeket a receptorokat, amelyeket kezdetben farmakológiai módszerekkel azonosítottak, most cDNS klónozással nyerik. A rekombináns szerotonin receptorokat a szerotonin hatásának molekuláris mechanizmusainak tanulmányozására, valamint ezen receptorok egyes altípusaira szelektíven ható szerek felkutatására használják. Az ilyen gyógyszerek klinikai alkalmazási köre egyre szélesebb.

Történelmi hivatkozás

Az 1930-as években Az Erspamer elkezdte tanulmányozni az enterokromaffin sejtek lokalizációját az indolszármazékok színezékeivel. Az ilyen származékok legnagyobb koncentrációját a gasztrointesztinális nyálkahártyában mutatták ki; Ezután következtek a vérlemezkék és a központi idegrendszer egyes részei (Erspamer, 1966). Valamivel később Page és munkatársai a Cleveland Clinic-en voltak az elsők, akik a vérzésszabályozás során a vérlemezkékből felszabaduló érösszehúzó anyagot izoláltak, és megfejtették annak szerkezetét (Rapport et al., 1948). Ez az anyag, amelyet Page (Page, 1976) szerotoninnak nevezett, ugyanaz az indolszármazék, amelyet Erspamer vizsgált. A szerotonin szintézisének és lebomlásának útjainak (Uden-friend, 1959) és vazopresszor tulajdonságainak leírása (Sjoerdsma, 1959) lehetővé tette számunkra, hogy olyan hipotézist állítsunk fel, amely szerint az ún. karcinoid szindróma megnyilvánulásai daganatos betegekben. Az enterokromaffin sejtek növekedése ennek az anyagnak a megnövekedett termelésének köszönhető. Valójában az ilyen betegeknél a szerotonin és metabolitjainak napi vizelettel történő kiválasztódása elérheti a több száz milligrammot. Ennek a betegségnek egyes tünetei bizonyos mértékig a szerotonin hatásmechanizmusát jelzik. Így a betegeknél az LSD szedése közben előfordulóhoz hasonló pszichózis alakulhat ki. Tekintettel arra, hogy a triptaminhoz hasonló hallucinogén hatású anyagokat találtak állati és növényi szövetekben, feltételezhető, hogy hasonló anyagok képződnek, és karcinoid szindrómában szenvedő betegeknél pszichotikus tüneteket okoznak. A szerotonin közvetítő funkcióját az emlősök agyában az 1950-es évek közepén feltételezték. (Brodie és Shore, 1957).

A szerotonin molekuláris hatásmechanizmusaira vonatkozó első adatokat a Fasciola hepatica májmételyen végzett kísérletekben szereztük (Mansour, 1979). A szerotonin hatására a mobilitása és a cAMP koncentrációja meredeken megnőtt; mindkét hatást blokkolta az LSD. A mobilitás növekedését a foszfofruktokináz, a glikolízis sebességkorlátozó enzimének cAMP-függő foszforilációja okozta. Úgy tűnik azonban, hogy a szerotonin receptorok, amelyek ezeket a hatásokat közvetítik a májban, különböznek az emlős adenilát-ciklázhoz kapcsolt szerotonin receptoroktól. Ez utóbbiban a szerotonin hatásmechanizmusairól még nem sikerült ilyen részletes adatokat szerezni.

A szerotonin az evolúció korai szakaszában megjelent a növényekben és az állatokban, és ez magyarázhatja a szerotonin receptorok bőségét (Peroutka és Howell, 1994). E receptorok klónozása kimutatta, hogy egyes, korábban az egyes altípusokra szelektívnek tekintett gyógyszerek valójában több altípushoz is nagy affinitást mutatnak (11.1. táblázat). A szerotonin történetével és hatásaival kapcsolatos további információkért lásd Sjoerdsma és Palfreyman (1990).

A szerotonin kémiai tulajdonságai

11.1. ábra. A legfontosabb indol-alkil-aminok szerkezeti képletei.

Források. A szerotonin és néhány rokon vegyület kémiai szerkezetét az ábra mutatja. 11.1. A szerotonin széles körben elterjedt a növény- és állatvilágban: megtalálható gerincesekben, zsákállatokban, puhatestűekben, ízeltlábúakban, coelenterátumokban, gyümölcsökben és diófélékben. Mérgekben is megtalálható - csalánban, darázsban és skorpióban. Számos szintetikus vagy természetes szerotoninnal rokon anyagnak is van központi és perifériás élettani hatása eltérő mértékben. Sok N- vagy O-metilezett indoamin (pl. N,N-dimetil-triptamin) hallucinogén. Mivel a szervezetben előállíthatók, régóta a pszichózis legalább néhány megnyilvánulása lehetséges tettesének tartják őket. (5-metoxi-N-acetil-triptamin) szerotoninból N-acetilezéssel, majd O-metilációval keletkezik (11.2. ábra). Ez az anyag a tobozmirigy fő indol-aminjaként szolgál, ahol szintézisét külső tényezők (különösen a fényszint) szabályozzák. A melatonin a bőr melanociták depigmentációját okozza, és elnyomja a petefészek működését. Szerepet játszhat a bioritmusokban, és ezért hasznos lehet a jet lag esetén.

Szintézis és katabolizmus. A szerotonin a triptofán esszenciális aminosavból képződik 2 lépésben (11.2. ábra). Az első szakaszban a triptofán-hidroxiláz hatására 5-hidroxi-triptofán képződik, ez a szerotoninszintézis korlátozó reakciója. A triptofán-hidroxiláz egy vegyes funkciójú oxidáz. Az általa katalizált reakcióban molekuláris oxigén vesz részt, a tetrahidrobiopterin pedig koenzimként működik. A triptofán-hidroxiláz aktivitását a tirozin-hidroxilázhoz hasonlóan foszforiláció szabályozza, de a triptofán-hidroxilázt a végtermék nem gátolja negatív visszacsatolási mechanizmuson keresztül. Az agyban a triptofán-hidroxiláz nincs szubsztráttal telítve, ezért a szerotoninszintézis sebessége a triptofán koncentrációjától függ. Ez utóbbi több semleges és elágazó aminosav szállításáért felelős transzporter segítségével aktív felvétellel jut be az agysejtekbe. Ebben a tekintetben az agy triptofántartalma nemcsak a plazmakoncentrációjától függ, hanem más aminosavak koncentrációjától is, amelyek versenyeznek a triptofánnal a transzporterért.

Az 5-hidroxi-triptofán dekarboxilezése szerotonin képződéséhez vezet. A hosszas vita arról, hogy az 5-hidroxi-triptofán és a DOPA dekarboxilázok különböznek-e, vagy ugyanaz az enzim, cDNS klónozási módszerekkel oldották meg – kiderült, hogy mindkét szubsztrát dekarboxilációjáért ugyanaz a géntermék felelős. Ezt az enzimet ma aromás L-aminosav-dekarboxiláznak nevezik. Rendkívül széles körben elterjedt, és sok felületen hat. Az 5-hidroxi-triptofán nagyon gyorsan dekarboxilálódik, és szinte észrevehetetlen az agyban. Ebben a tekintetben kudarcra vannak ítélve azok a kísérletek, amelyek az 5-hidroxi-triptofán koncentrációjának megváltoztatásával befolyásolják a szerotonin koncentrációját az agyban.

A szerotonin katabolizmusának fő útja az 5-hidroxi-indol-ecetsavvá történő átalakulás, ami szintén 2 szakaszban megy végbe (11.2. ábra). Először a MAO hatására 5-hidroxi-indol-acetaldehid képződik, amely a szervezetben széles körben elterjedt aldehid-dehidrogenáz enzim hatására 5-hidroxi-indol-ecetsavvá alakul (kis mennyiségű 5-hidroxi-indol-acetaldehid alkohollá alakul - 5-hidroxi-triptopol). Az 5-hidroxi-indolecetsav aktívan kiürül az agyból; ezt a folyamatot a nem specifikus transzepiteliális transzport gátló probenecid gátolja. Mivel az 5-hidroxi-indol-ecetsav az idegsejtek összes szerotonin metabolitjának csaknem 100%-át teszi ki, az agyban a szerotonin forgalom sebességét az 5-hidroxi-indol-ecetsav szintjének emelkedése alapján értékelik a probenecid beadása után. Az agyban és más szervekben képződő 5-hidroxi-indol-ecetsav, valamint kis mennyiségű 5-hidroxi-triptofol és glükuronidok ürülnek a vizelettel. Az 5-hidroxi-indol-ecetsav normál napi kiválasztódása felnőtteknél 2-10 mg. A magasabb értékek a karcinoid szindróma megbízható jelei. Ebben a betegségben a szerotonin erősen megnövekedett szintézise nagy mennyiségű piridin nukleotidot és triptofánt igényel, ezért a nikotinsav és a triptofán hiányának jelei nem ritkák az ilyen betegeknél. Az etanol a NADH-tartalom növekedését okozza, és ennek eredményeként az 5-hidroxi-indol-acetaldehid a katabolizmus oxidatív útjáról átvált a reduktívra (11.2. ábra).

Ez enyhén növeli az 5-hidroxi-triptofol kiválasztását, és ennek megfelelően csökkenti az 5-hidroxi-indol-ecetsav kiválasztódását.

A MAO-nak két izoenzimje van – a MAO A és a MAO B. Ezeket kezdetben a szubsztrátok iránti affinitás és az inhibitorokkal szembeni érzékenység alapján különítették el; Jelenleg mindkét izoenzimet klónozták, és a klónozott és a természetes formák tulajdonságai megegyeznek (Shih, 1991; lásd még a 10. fejezetet). A MAO A domináns affinitása a szerotoninhoz és a noradrenalinhoz, szelektív inhibitora pedig a klorgilin. A MAO B nagyobb hatással van a β-fenil-etil-aminra és a benzil-aminra; szelektív MAO B inhibitor - szelegilin. Mindkét izoenzim affinitása a dopaminhoz és a triptaminhoz azonos. Az idegsejtek MAO A-t és MAO B-t egyaránt tartalmaznak, főként a mitokondriumok külső membránján. A vérlemezkék fő izoenzimje, amely szintén nagy koncentrációban tartalmaz szerotonint, a MAO B.

Feltételezték, hogy a szerotonin katabolizmusának más útjai is léteznek, mint például a szulfatálás és az O- vagy N-metiláció. Ez utóbbi út különösen egy endogén pszichotróp anyag, az 5-hidroxi-N,N-dimetil-triptamin (bufotenin, 11.1. ábra) kialakulásához vezethet. Más metilezett indolaminok (N,N-dimetiltriptamin, 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamin) azonban sokkal kifejezettebb hallucinogén tulajdonságokkal rendelkeznek, és szerepük a pszichózisok patogenezisében valószínűbb.

A szerotonin inaktiválása nemcsak enzimatikus lebomlással, hanem újrafelvétellel is megtörténik. A Na+-függő transzporter, amely a szerotonerg terminális preszinaptikus membránjának külső felületén található (eltávolítja a szerotonint a szinaptikus hasadékból) és a thrombocyta membrán külső felületén (kivonja a szerotonint a vérből), felelős ezért a felvételért. A vérlemezkékben ez az egyetlen módja a szerotonin tartalékok pótlásának, mivel nem tartalmaznak enzimeket ennek az anyagnak a szintéziséhez. A szerotonin transzportert, más monoamin transzporterekhez hasonlóan, klónozták (12. fejezet).

A szerotonin alkalmazási pontjai

A perifériás szövetek adják a szervezet teljes szerotonintartalmának nagy részét, bár közvetítőként is szolgál a központi idegrendszerben. Koncentrációja az enterokromaffin sejtekben és a vérlemezkékben a legmagasabb. A szerotonin kritikus szerepet játszik a gyomor-bélrendszeri motilitás szabályozásában.

Enterokromaffin sejtek. Ezek a sejtek a gyomor-bélrendszer nyálkahártyájában találhatók. Különösen sok van belőlük a duodenumban. Az enterokromaffin sejtekben a szerotonin a triptofánból szintetizálódik és felhalmozódik, emellett más biológiailag aktív anyagokat is tartalmaz, például P-anyagot és kinineket. A gasztrointesztinális traktusban van egy bizonyos szintű szerotonin alapszekréció. Ez a váladék mechanikai nyújtással (például táplálék vagy hipertóniás oldat bevitelével) és a vagus idegek motoros rostjainak irritációjával fokozódik. Lehetséges, hogy a szerotonin gasztrointesztinális motilitásra kifejtett stimuláló hatását a myentericus plexus neuronjaira gyakorolt ​​hatása is közvetíti (Gershon, 1991; lásd még a 38. fejezetet). A karcinoid szindrómában a szerotonin és más biológiailag aktív anyagok élesen megnövekedett szekréciója a megfelelő gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri és idegrendszeri rendellenességekkel jár. Ezenkívül a megnövekedett szerotoninszintézis niacin- és triptofánhiányhoz vezethet.

11.4. ábra. A vérlemezke szerotonin funkciói.

Vérlemezkék. A vérlemezkék különböznek más vérsejtektől, különösen abban, hogy képesek felfogni, tárolni és felszabadítani a szerotonint. A szerotonin szintézis nem megy végbe a vérlemezkékben. A szerotonint a vérlemezkék veszik fel a vérből, és aktív transzport útján szekréciós elektronsűrűségű szemcsékben tárolják. Ezek a folyamatok sok tekintetben hasonlóak a noradrenalin szimpatikus végződésekben történő felvételéhez és tárolásához (6. és 12. fejezet). A szerotonin a thrombocyta membránon keresztül Na+-függő transzporttal, a szemcsékbe pedig másodlagos aktív transzporttal kerül a H+-ATPáz által energiaforrásként létrehozott H+ elektrokémiai gradiens segítségével. Ugyanakkor a szerotonin koncentrációja a granulátumokban eléri a 0,6 mol/l-t - ez 1000-szer magasabb, mint a vérlemezkék citoplazmájában. A vérlemezkék Ha+-függő szerotoninfelvételének sebessége érzékeny indikátora a szerotoninfelvételt gátló szerek aktivitásának.

A vérlemezkék fő funkciója a vérzéscsillapítás: bezárják a sérült endotélium réseit. Másrészt az endothel integritása kritikus szerepet játszik a vérlemezkék működésében (Furchgott és Vanhoutte, 1989). Az endotélium folyamatosan érintkezik a vérlemezkékkel, mivel az áramló vérben ható nyíróerők az erek perifériájára kényszerítik őket (Gibbons és Dzau, 1994). A szerotonin és a tromboxán A2 érösszehúzó hatását az endothel vaszkuláris relaxáns faktor (NO és esetleg más anyagok) ellensúlyozza (Furchgott és Vanhoutte, 1989; 11.4. ábra). Az endotélium állapota kritikus a vérlemezkék adhéziója és aggregációja szempontjából (Hawiger, 1992; Ware és Heistad, L993). Amikor a vérlemezkék érintkezésbe kerülnek a sérült endotéliummal, olyan anyagok szabadulnak fel, amelyek a vérlemezkék adhézióját és a szerotonin felszabadulását okozzák. Ezek az anyagok közé tartozik az ADP és a tromboxán A2 (26. és 55. fejezet). A szerotonin 5-HT2A receptorokhoz való kötődése gyenge proaggregáns hatást fejt ki, ami kollagén jelenlétében élesen fokozódik. Ha az érfal hibája eléri a simaizom rétegeket, akkor a szerotonin közvetlen érösszehúzó hatású, ami a vérzéscsillapítás egyik mechanizmusaként szolgál. Ezt a hatást fokozza a károsodás területén felszabaduló biológiailag aktív anyagok - tromboxán A2, kininek, vazoaktív peptidek - hatása. Az érelmeszesedésben a vérrögképződést elősegíti az endotélium pusztulása, és ennek következtében az endothel vaszkuláris relaxációs faktor hiánya. Ilyen körülmények között a trombusképződéshez vezető folyamatok ellenőrizetlenül, ördögi körként mennek végbe. A szerotonin is bizonyos szerepet játszik bennük. Hasonló kép figyelhető meg más érrendszeri betegségekben is, mint például a Raynaud-szindróma és a vasospasticus angina.

ábra leírása. 11.4. A vérlemezke szerotonin funkciói. A szerotonin felszabadulását a vérlemezkékből azok adhéziója és aggregációja váltja ki. A szerotonin viszont 1) aktiválja a thrombocyta s-HT receptorokat, és ennek eredményeként az utóbbiak alakváltozását és aggregációjának felgyorsulását, 2) az 5-HT-szerű endoteliális receptorok aktiválását az endothel vaszkuláris relaxáció felszabadításával faktor, 3) az erek simaizomzatának S-HT^-peuenTO-árok aktiválása és az utóbbiak szűkülése. Mindezek a folyamatok sok más biológiailag aktív anyaggal kölcsönhatásban mennek végbe, és végül a vérzés megállításához vezetnek.

A szív- és érrendszer. Az erek tipikus válasza a szerotoninra a szűkület. Különösen érzékenyek rá a gyomor-bél traktus, a vesék, a tüdő és az agy erei. A szerotonin a hörgők simaizmainak összehúzódását is okozza. A szívre gyakorolt ​​hatása változatos, a szerotonin receptorok különböző altípusainak aktiválódása, az autonóm idegtónus változása és a reflexreakciók következtében (Saxena és Villalon, 1990). Így a szerotonin szívre gyakorolt ​​közvetlen pozitív kronotrop és inotróp hatásait elfedhetik a baroreceptorokból és kemoreceptorokból származó rostok gerjesztésének hatásai. A szerotoninnak a vagus idegek afferens végződéseire gyakorolt ​​​​hatása Bezold-Jarisch reflexet okoz, amely éles bradycardia és vérnyomásesés formájában nyilvánul meg. Néha a szerotonin hatása alatt álló arteriolák nem szűkülnek, hanem éppen ellenkezőleg, kitágulnak az endoteliális vaszkuláris relaxációs faktor és a prosztaglandinok felszabadulása, valamint a noradrenalin szimpatikus végződésekből való felszabadulás elnyomása következtében. Másrészt maga a szerotonin fokozza a noradrenalin, az angiotenzin 11 és a hisztamin érösszehúzó hatását. Ez hozzájárul a szerotonin még hatékonyabb vérzéscsillapító hatásához (Gershon, 1991).

11.2. táblázat. A szerotonin bizonyos hatásai a gyomor-bél traktusra.

Gyomor-bélrendszer. Nyilvánvalóan a szervezetben a szerotonin fő forrása és raktározója a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának enterokromaffin sejtjei. Az e sejtek által felszabaduló szerotonin a portális vénán keresztül a májba jut, ahol a MAO A metabolizálja (Gillis, 1985). A szerotonin egy része megkerüli a máj metabolizmusát, de gyorsan felveszi a tüdőkapillárisok endotéliumába, és ki van téve a MAO-nak is. A vagus idegek mechanikus nyújtása vagy stimulálása során a gyomor-bél traktus szerveinek falába felszabaduló szerotonin részt vesz e szervek helyi szabályozásában. A szerotonin hatására a gyomor- és bélmozgás fokozódhat vagy gátolható (Dhasmana et al., 1993), mivel a gasztrointesztinális traktusban a szerotonin receptoroknak legalább 6 altípusa van (11.2. táblázat). A szerotonin stimuláló hatása annak köszönhető, hogy a hosszanti és körkörös izomréteget megközelítő idegvégződésekre (5-HT4 receptorok), intramurális neuronokra (5-HTj- és 5-HT|R receptorok) és közvetlenül a simaizomra hat. (5-HT4 receptorok) HT2B receptorok a bélben és 5-HT2B receptorok a gyomorfenékben). A nyelőcsőben a szerotonin az 5-HT4 receptorokra hat, ami különböző állatfajokban a simaizmok összehúzódásával és ellazulásával is együtt járhat. A gag reflexben kulcsszerepet játszanak az 5-HT3 receptorok (a vagus és más idegek érzőrostjainak terminálisain, valamint az enterochromaffin sejteken bőségesen jelen vannak) (Grunberg és Hesketh, 1993). Az intermuscularis plexusban szerotonerg végződéseket találtak. A szerotonin felszabadulását a bélben az acetilkolin, a szimpatikus idegek irritációja, a megnövekedett bélnyomás és a pH csökkenése okozza (Gershon, 1991). A folyamat során felszabaduló szerotonin pedig perisztaltikus összehúzódást vált ki.

CNS. A szerotonin befolyásolja a központi idegrendszer számos funkcióját, beleértve az alvást, a megismerést, az észlelést, a motoros szabályozást, a hőszabályozást, a fájdalomérzékenységet, az étvágyat, a szexuális viselkedést és az endokrin szabályozást. Minden klónozott szerotonin receptor megtalálható az agyban, és gyakran több ilyen receptor is jelen van ugyanabban a régióban. Sőt, bár a szerotonin receptorok expresszióját az egyes neuronokban nem vizsgálták kellőképpen, feltételezhető, hogy ezen receptorok több altípusa is elhelyezkedhet ugyanazon a neuronon, és aktiválódásuk együtt járhat szinergikus és antagonista hatásokkal is. Ez magyarázhatja a szerotonin agyműködésre kifejtett hatásainak rendkívüli sokféleségét.

A központi idegrendszerben a szerotonerg neuronok sejttesteinek fő koncentrációs területe az agytörzs raphe magjai. Ezeknek a neuronoknak a folyamatai az agy és a gerincvelő minden részébe eljutnak (12. fejezet). A szerotonin nem csak a preszinaptikus terminálisokban szabadul fel, hanem az úgynevezett axonális varicositásokban is, ahol nincsenek egyértelműen meghatározott szinapszisok (Descarries et al., 1990). Ezekben az esetekben egyszerre több szomszédos szerkezetre hat. A szerotonin felszabadulásának és hatásának ez a jellemzője összhangban van azzal a széles körben elterjedt véleménnyel, hogy a szerotonin nemcsak transzmitter, hanem neuromodulátor is (12. fejezet).

A szerotonerg neuronok végződései tartalmazzák az összes szükséges komponenst

SZUMATRIPTÁN (IMIGRAN)- a leghatékonyabb kezelés az akut migrénes rohamok kezelésére. Ennek a szelektív szerotonin 5 receptor agonistának a beadása HT 1 az orvosi gyakorlatban lehetővé tette a migrén patogenezisének tisztázását.

A szumatriptán a legnagyobb affinitással rendelkezik a szerotonin receptorokhoz 5-HT lD, 5-ször gyengébb receptorokhoz kötődik 5-HT 1B, 12-szer gyengébb - receptorokkal 5-NT 1A, nagyon alacsony affinitást mutat a receptorokhoz 5-HT 1E, nem lép kölcsönhatásba más típusú szerotonin receptorokkal, adrenoreceptorokkal, dopamin receptorokkal, kolinerg receptorokkal, benzodiazepin receptorokkal.

Subcutan beadva a szumatriptán 12 perc, orális adagolás után 2 óra elteltével hozza létre a vérben a maximális koncentrációt, biohasznosulása 97, illetve 14%. Szájon át történő bevétel esetén az alacsony biohasznosulás a preszisztémás eliminációnak köszönhető. Kapcsolódás a plazmafehérjékhez - 14 - 21%, felezési idő - 2 óra A szumatriptán oxidatív dezamináción megy keresztül MAO típusú részvétellel A. Az anyagcseretermékek (indol-ecetsav és glükuronidja) a vizelettel ürülnek ki.

A szumatriptánt orálisan, intranazálisan és szubkután autoinjektorral írják fel közepes vagy súlyos migrén esetén fellépő akut fejfájás enyhítésére. A terápiás hatás a betegek 70% -ánál jelentkezik. Jelentős javulás figyelhető meg aura nélküli, gyakori (havi 4-6 alkalommal), vegetatív tünetekkel járó súlyos rohamokban. A szumatriptán kevésbé hatásos azoknál a betegeknél, akiknél a rohamok közötti időszakban vérnyomás-emelkedésre hajlamosak, 50 év feletti betegeknél, éjszakai migrénes rohamoknál, a roham kezdetétől számított 2-4 óránál később bevéve, aurával járó migrénben.

A szumatriptán a betegek 83%-ánál dózisfüggő, átmeneti mellékhatásokat vált ki. Ha a bőr alá fecskendezik, égő érzés lép fel az injekció beadásának helyén, nehézkesség a fejben, hőérzet, paresztézia és álmosság. A betegek 3-5%-a panaszkodik mellkasi kellemetlenségre. A szumatriptán legveszélyesebb mellékhatásai az aritmia és a koszorúerek görcse (miokardiális infarktus veszélye). A betegek 40%-ánál a migrénes fájdalom a szumatriptán kezelés abbahagyása után egy nappal újra jelentkezik.

A szumatriptán alkalmazásának ellenjavallata a kontrollálatlan artériás magas vérnyomás, vasospasticus angina vagy szívkoszorúér-betegség (angina pectoris, csendes ischaemia, szívinfarktus anamnézisében), allergiás reakciók. A szumatriptán vénába történő infúziója elfogadhatatlan. Nem szedik együtt anyarozs-alkaloidokkal (az adagok közötti intervallum - 24 óra) és a MAO-gátlókkal (intervallum - 14 nap). A kezelés ideje alatt a tiraminban gazdag ételeket kizárják az étrendből. Óvatosság szükséges, ha a sumatriptánt gyermekeknek, 65 év felettieknek és terhes nőknek írják fel. Szumatriptánnal történő kezelés esetén hagyja abba a szoptatást.

Új szelektív agonisták 5-HT 1B u5- HT 1 D a szerotonin receptorok jobb farmakokinetikai tulajdonságokban és kevesebb mellékhatásban különböznek a szumatriptántól.

ZOLMITRIPTÁN(ZOMIG), amely jól áthatol a vér-agy gáton, gyengíti a neurogén gyulladást, blokkolja a trigeminus idegvégződések depolarizációját, és csökkenti a fájdalom érzékelésében részt vevő agyi struktúrák ingerlékenységét. A zolmitriptán terápiás hatékonysága négyszer nagyobb, mint a szumatriptáné.

A zolmitriptán biohasznosulása 40%. A maximális koncentráció a vérben a bevétel után 2-4 órával jön létre. A fehérjékhez való kötődés 25%, a felezési idő 2,5-3 óra, kétharmada a májban metabolizálódik, 1/3-a változatlan formában ürül ki a vesén keresztül. A MAO-gátlókkal végzett kezelés során a zolmitriptán adagja csökken.

A zolmitriptán bármilyen súlyosságú migrénes rohamok enyhítésére szolgál, aurával vagy anélkül. Megszünteti a fejfájást, a fényfóbiát, a fokozott érzékenységet, a hányingert mind a roham elején, mind a kialakulása után 4 órával. Nincs zolmitriptán-függőség.

A zolmitriptán mellékhatásai enyhék vagy közepesek. A gyógyszer gyengeséget, szájszárazságot, szédülést, álmosságot, paresztéziát és melegségérzetet okozhat. A betegek mindössze 1-2%-a tapasztal kellemetlenséget a szív területén. A zolmitriptánt jól tolerálják az idős betegek és az artériás magas vérnyomásban szenvedők.

NARATRIPTAN(NARAMIG) és RIZATRIPTÁN(MAXALT) nagyobb mértékben szűkíti a nyaki artériát, mint a koszorúereket, orálisan bevéve magas a biológiai hasznosulása (63-74%), és gyorsan behatol az agyba. Ezeknek a gyógyszereknek a fehérjékhez való kötődése 30%, a felezési idő 6 óra.

buspiron - a szerotonin receptorok részleges agonistája.

A cselekvés mechanizmusa: stimulálja az 5-HT 1A receptorokat az agyban, ami a neuronok szerotonin szintézisének és felszabadulásának csökkenéséhez vezet. Szelektíven blokkolja (antagonista) pre- és posztszinaptikus D 2 - dopamin receptorok. Nincs hatással a benzodiazepin és a GABA receptorokra. A szorongásoldó aktivitás meglehetősen kifejezett (közel a diazepamhoz).

Hatások:

szorongásoldó: lassan fejlődik (1-2 hét);

nincs nyugtató, izomlazító, görcsoldó hatás;

nem okoz hiperprolaktinémiát és extrapiramidális rendellenességeket;

függőség és kábítószer-függőség ritkán alakul ki

jól felszívódik a gyomor-bél traktusból, de a biológiai hozzáférhetősége alacsony (inaktiválódik a májban)

Használati javallatok: szorongásos állapotok.

Mellékhatások: idegesség, szédülés, parasthesia, hányinger, hasmenés, álmatlanság, hallucinációk (ritka).

Különféle hatású anyagok

Mebicar – "nappali" nyugtató:

mérsékelt szorongásoldó hatás;

nincs izomlazító hatása;

nem okoz hipnotikus hatást, de fokozhatja a hipnotikumok hatását;

neurózisok, alvászavarok, dohányzás abbahagyása esetén más gyógyszerekkel kombinálva alkalmazzák.

Amizil

gátolja az agy retikuláris gyógyszertárának M-kolinerg receptorait;

görcsoldó hatással rendelkezik;

elnyomja a köhögési reflexet;

atropinszerű mellékhatásokat okoz;

neurológiai gyakorlatban és simaizomgörcsökkel járó betegségeknél alkalmazzák.

Anxiolitikumok

A termék neve, szinonimái, tárolási feltételei és a gyógyszertárakból történő kiadás módja	Kiadási forma (összetétel), a termék mennyisége a csomagolásban	Az alkalmazás módja, átlagos terápiás dózisok
Diazepam (sibazon, relanium, seduxen)	0,005 N.10 és N.20 tabletták	0,5-1 tabletta naponta 1-2 alkalommal
(B lista)	Ampullák 0,5%-os oldat, 2 ml	2-4 ml izmonként. Lassan a vénába, 2-6 ml 10-20 ml 40%-os glükóz oldattal
Chlozepid (klórdiazepoxid, elenium) Chlozepidum (B lista)	Tabletták (drazék) 0,005 N.20 és N.50	1-2 tabletta (drazsék) naponta 1-5 alkalommal
Alprazolam (Xanax, Zoldac) Alprazolam (B lista)	0,00025 és 0,0005 tabletták	1-2 tabletta naponta 2-3 alkalommal
Phenazepam (B lista)	0,0005 és 0,001 tabletták	½-1 tabletta naponta 2-3 alkalommal

Nyugtatók

A nyugtatók olyan gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a fokozott ingerlékenységet és kifejezett általános nyugtató hatásúak.

Osztályozás

Bromidok: nátrium-bromid.

Növényi eredetű készítmények: macskagyökeres rizómákból (infúziók, tinktúrák, kivonatok), anyafű gyógynövényből (főzetek, tinktúrák) és egyéb növényekből (golgotavirág, bazsarózsa).

Kombinált gyógyszerek: Corvalol (Valocordin), Valocordin, Novo-Passit.

Sikeres depresszió kezelés az elektrokonvulzív terápia megjelenésével kezdődött az 1930-as években. Ezt a módszert aztán a farmakoterápia egészítette ki: az 50-es években - heterociklusos antidepresszánsokkal és monoamin-oxidáz gátlókkal, a 60-as években - lítiummal, a 70-es években pedig a hangulatstabilizáló görcsoldó szerrel, a karbamazepinnel.

Gyengít mellékhatások(pl. száraz orrgarat, székrekedés, a szívizom elektromos instabilitása, ájulás, szedáció), olyan anyagokat fejlesztettek ki, amelyek növelik a szerotonin (5-hidroxi-triptamin) koncentrációját a megfelelő szinapszisokban, beleértve a fluoxetint is.

Gyorsan követték őt fluvoxaminés sertralin, majd egy sor szerotonin (5-HT) receptor agonista és antagonista. Kiderült, hogy ezek a receptorok különböző típusokra és altípusokra oszlanak, amelyek meghatározott funkcióval rendelkeznek.

szerotonin, vagy 5-HT, egy szabályozó neurotranszmitter, amely főként gátló hatásokhoz vezet. L-triptofánból szintetizálódik, amely áthatol a vér-agy gáton (erre maga a szerotonin nem képes), a központi idegrendszer sejtjei felszívják és 5-hidroxi-triptaminná, azaz 5-HT-vá alakulnak.

Neuron sejttestek szerotonerg rendszer elsősorban a varratban vagy a törzs középvonali régiójában található. Ezek alkotják a legnagyobb hálózatot egyetlen neurotranszmitterrel az emlősagyban.

A szerotonin receptorok típusai

Ismert A szerotonin receptorok 4 fő típusa: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 és 5-HT4. Az első típus A, B, C, D és E altípusokra, a második pedig A és B altípusokra oszlik. Az 5-HT3 receptorok mind a perifériás, mind a központi idegrendszerben lokalizálódnak. A perifériás 5-HT3 receptor antagonistákat, mint például az ondansetront, graniszetront és zakopridet, az émelygés és hányás kezelésére használják.

Választói inhibitorok a szerotoninfelvétel nem kötődik egyik specifikus receptorához sem, de antidepresszáns hatást fejt ki azáltal, hogy szelektíven blokkolja ennek a neurotranszmitternek az újrafelvételét a preszinaptikus terminálisokon, ahonnan felszabadult.

.
A triptofánból hidroxi-triptofánon (HTP) keresztül szintetizált szerotonin (5-HT) a preszinaptikus neuronból a szinaptikus hasadékba szabadul fel.
Amint ott vannak, molekulái vagy a posztszinaptikus receptorra hatnak, idegátvitelt okozva, vagy egy pumpa típusú abszorpciós mechanizmus segítségével visszatérnek a preszinaptikus sejtbe.
Miután visszatért a preszinaptikus neuronhoz, a szerotonin vagy újra raktározódik szinaptikus vezikulákban, hogy később felszabaduljon, vagy a monoamin-oxidáz (MAO) lebontja.

Szerotonin szintézis. A szerotonin a triptofán aminosavból képződik az 5-triptofán-hidroxiláz enzim szekvenciális 5-hidroxilezésével, amely 5-hidroxi-triptofánt (5-HT) eredményez, majd a kapott 5-hidroxi-triptofánt a triptofán-dekarboxiláz enzim dekarboxilezi. Az 5-triptofán-hidroxiláz csak a szerotonerg neuronok szómájában szintetizálódik, a hidroxiláció vasionok és a pteridin kofaktor jelenlétében megy végbe.

A szerotonin metabolizmusa és katabolizmusa. A monoamin-oxidáz (MAO) hatására a szerotonin 5-hidroxi-indol-aldehiddé alakul, amelyet viszont az alkohol-dehidrogenáz reverzibilisen 5-hidroxi-triptopollá alakíthat. Az 5-hidroxi-indol-aldehidet visszafordíthatatlan módon az acetaldehid-dehidrogenáz 5-hidroxi-indol-ecetsavvá alakítja, amely azután a vizelettel és a széklettel ürül. A szerotonin a melatonin előfutára, amelyet a tobozmirigy termel. Továbbá, a MAO 5-hidroxi-indol-3-acetaldehiddé alakítja, az aldehid-reduktáz hatására triptofollal, az acetaldehidrogenáz-2 hatására pedig hidroxi-indol-ecetsavvá (5-HIAA) alakul. A szerotonin részt vehet a képződésben endogén opiátok acetaldehiddel reagálva harmalolt képez.

A szerotonerg rendszer működésének alapja a szerotonin vagy 5-hidroxi-triptamin (5-HT) felszabadulása a szinaptikus hasadékba. Az utóbbiban a preszinaptikus terminális részlegesen inaktiválja és részben visszakapja. Ezeket a folyamatokat befolyásolják a legújabb generációs antidepresszánsok, amelyeket szerotonin újrafelvétel-gátlóknak neveznek.

A szerotonin receptorok metabotróp és ionotróp formában egyaránt megjelennek. Összesen hétféle ilyen receptor létezik, az 5-HT 1-7 és az 5-HT 3 ionotróp, a többi metabotróp, hét doménes, G-fehérjéhez kötött:
Az 1-es típusú 5-HT, amelynek több altípusa van: az 1A-E, amely lehet pre- és posztszinaptikus is, elnyomja az adenilát-ciklázt;
5-HT4 és 7 - stimulálják az adenilát-ciklázt;
Az 5-HT 2, amelynek több altípusa van: a 2A-C, amely csak posztszinaptikus lehet, aktiválja az inozitol-trifoszfátot;
Az 5-HT 5A altípus az adenilát-ciklázt is gátolja.

Rövid információ a szerotonin receptorokról, eloszlásukról, intracelluláris hatásmechanizmusokról, funkcióiról:
5-HT1A altípus: lokalizáció - raphe mag; effektor rendszer - az adenilát-cikláz gátlása; funkció – autoreceptor;
5-HT1B: substantia nigra - adenilát-cikláz gátlása - autoreceptor;
5-HT1D: agyi erek - adenilát-cikláz gátlása - érszűkület;
5-HT1E: cortex, striatum - adenilát-cikláz gátlása;
5-HT1F: agy, periféria - adenilát-cikláz gátlása;
5-HT2A: vérlemezkék, simaizomzat, kéreg - foszfolipáz C aktiválása - thrombocyta aggregáció, izomösszehúzódás, idegi gerjesztés;
5-HT2B: gyomorfenék - foszfolipáz C aktiválása - összehúzódás;
5-HT2C: choroid plexus - a foszfolipáz C aktiválása;
5-HT3: perifériás receptorok - ionmechanizmus (csatornák kialakulása - nátrium és kálium fokozott permeabilitása) - neuronális gerjesztés, srotonin felszabadulása;
5-HT4: hippocampus, gyomor-bél traktus - adenilát-cikláz aktiválása - neuronális gerjesztés, acetilkolin felszabadulása.

A szerotonin szerkezete hasonlóságot mutat az LSD pszichoaktív anyag szerkezetével. Az LSD agonistaként hat egyes 5-HT receptorokon, és gátolja a szerotonin újrafelvételét, növelve annak tartalmát.

A neuronok, amelyek a szerotonerg rendszer útvonalainak forrásai, elhelyezkednek szórakozottan be agykérgetés agglomerált formában az agytörzsi raphe elülső (rostral) és hátsó (caudalis) magjában(A. Dahlstrom és K. Fuxe szerint a szerotonerg rendszer sejtjei az agytörzsben 9 sejtmagba csoportosulnak, amelyeket a szerzők elhelyezkedésüknek megfelelően B1-B9 jelöltek meg; többségük egybeesik a mediálisan elhelyezkedő raphe maggal; a raphe magokból kilépő idegrostok feltételesen felszálló és leszálló szálakra oszthatók). Ezek a magok filogenetikailag ősi struktúrák, valószínűleg nagyon fontosak a túléléshez. Sejtcsoportokat alkotnak, amelyek a mesencephalon elülső részétől a medulla oblongata alsó részéig helyezkednek el. Ezeknek a sejteknek a folyamatai széles körben elágazóak, és az előagykéreg nagy területeire, annak kamrai felszínére, a kisagyra, a gerincvelőre és a limbikus rendszer képződményeire vetítődnek. A kéreg és az agytörzs mellett a szerotonerg rendszer neuronjai koncentrálódnak néhány szubkortikális képződmények: nucleus caudatus, a nucleus lencsecularis héja, a thalamus opticus elülső és középső magja, a diencephalon, a szaglóagy és számos, a retikuláris aktiváló rendszerrel kapcsolatos struktúra az agykéregben, az amygdala és a hipotalamuszban. A limbikus kéregben lényegesen több szerotonin található, mint a neocortexben.

A raphe magokban a szerotonerg neuronok más kémiai hovatartozású neuronokkal (GABAerg, kibocsátó anyag P, enkefalin stb.) együtt lokalizálódnak. A szerotonin sejtszintű hatása változatos, de többnyire gátló, gátló jellegű. A receptorok funkciója magában foglalja mind az ioncsatornák közvetlen szabályozását, mind a G-fehérjékhez és enzimekhez kapcsolódó többlépcsős szabályozást. Valójában az emlősök szervezetében elérhető összes szerotonin 1–2%-át az agy tartalmazza, túlnyomó többsége pedig extraneurális struktúrákban található, ami megnehezíti a szerotonin-anyagcsere indikátorok használatát az idegrendszer állapotának felmérésére. A szerotonin teljes anyagcsere-forgalma az idegszövetben jelentősen függ a triptofán agyba történő aktív transzportjától, és a triptofán-hidroxiláz, az aromás aminosav-dekarboxiláz és a monoamin-oxidáz (MAO) funkcióihoz kapcsolódik, a szerotonin fő végső metabolitja az 5- hidroxi-indol-ecetsav (5-HIAA).

A szerotonin részvétele a központi idegrendszer működésében különböző. Ennek elsősorban az az oka, hogy az agy glükózfogyasztásának, az oxigén, a laktátok és a szervetlen foszfátok felszívódásának csökkentésére irányuló anyagcsere-változásokkal, valamint a nátrium és kálium arányának felborulásával járnak együtt. Megállapították a szerotonin stimuláló hatását az agytörzs paraszimpatikus részére és a kéreg limbikus zónájára. Aktiválja a retikuláris formáció bulbaris szakaszát, de gátolja az impulzusok átvitelét a thalamus optikáján, a corpus callosumon és az agykéreg szinapszisain keresztül. Ezenkívül bizonyíték van az agy szerotonerg rendszerének a vazomotoros és termoregulációs központok, valamint a hányásközpont ingerlékenységére gyakorolt ​​​​hatására.

A modern fogalmak szerint a szerotoninnak nagy szerepe van a hangulatszabályozásban. A depresszióban és szorongásban megnyilvánuló mentális zavarok kialakulása a szerotonerg rendszer diszfunkciójához kapcsolódik. A szerotonin feleslege általában pánikot, a hiány pedig depressziót okoz. A szerotonint is magában foglaló monoaminok hiánya a limbikus rendszer neuronjaiban a szinaptikus átvitel megszakadásához vezethet, és depressziós állapotok kialakulásához vezethet, amelyek különböző klinikailag meghatározott szindrómák formájában jelentkeznek.

A biokémiai vizsgálatok lehetővé tették annak megértését, hogy számos élelmiszer miért szolgálhat a depresszió egyfajta gyógymódjaként. Az érzelmi étkezési magatartásnál, amikor a betegek hangulatjavítás, melankólia és apátia csökkentése érdekében esznek, a könnyen emészthető szénhidráttartalmú ételeket részesítik előnyben. A szénhidrátbevitel növekedése hiperglikémiához, majd hiperinzulinémiához vezet. Hiperinzulinémia állapotában megváltozik a vér-agy gát permeabilitása a triptofán aminosavhoz, a szerotonin prekurzorához, ezért az utóbbi szintézise a központi idegrendszerben fokozódik. A táplálékfelvétel egyfajta modulátora lehet a szerotoninszintnek a központi idegrendszerben – a szénhidráttartalmú élelmiszerek felszívódásával összefüggő szintézisének fokozódása egyidejűleg fokozza a jóllakottság érzését és csökkenti a depressziós tüneteket. Így egyértelműen bebizonyosodott, hogy a bulimia és a depresszió közös biokémiai patogenetikai mechanizmussal rendelkezik - a szerotoninhiány.

A szerotonerg rendszer a társadalmi viselkedés különböző típusaiban vesz részt(étel, szexuális, agresszív) és érzelmek. A neuroendokrin ritmusokat, a hangulatot, az alvást, az étvágyat és a kognitív funkciókat a középagy szerotoninrendszere modulálja. Az agy egy másik részének, a prefrontális kéregnek a szerotonin rendszere különböző típusú antiszociális viselkedések (auto- és extero-agresszió, gyilkosság) következtében felborul. Úgy gondolják, hogy a prefrontális kéreg szerotoninrendszerének kimerülése hozzájárul a viselkedés gátlásához. A vér szerotonintartalmának vizsgálata nagyobb ingadozást mutatott ki a szkizofréniában szenvedő betegeknél, mint más betegeknél és mentálisan egészséges egyéneknél.

A szerotonerg rendszer és az öngyilkosság. Számos tanulmány kimutatta az 5-hidroxi-indol-ecetsav szintjének csökkenését is az öngyilkos áldozatok agyszövetében. Ez szolgált alapjául annak a hipotézisnek, hogy a szerotonin metabolikus forgalmának gátlása az agy egyes részeiben, különösen az agytörzsi struktúrákban és a prefrontális kéregben, az öngyilkos viselkedés kialakulásának egyik neurobiológiai mechanizmusa. Eddig a szerotonin rendszert tanulmányozták a legtöbbet ezekből a pozíciókból, és minden szerző egyetért abban, hogy a szerotonerg mediáció hiánya az öngyilkos viselkedés egyik fontos mechanizmusa. Az öngyilkosság áldozatainál és az öngyilkosság magas kockázatának kitett személyeknél nagy valószínűséggel lokálisan csökken a szerotonin közvetítés, amit a megfelelő posztszinaptikus receptorok aktivitásának növekedése kísér. Ennek a nézőpontnak az egyik fontos megerősítése az antidepresszánsok – a szerotonin újrafelvétel-blokkolók – hatékonysága öngyilkossági kísérletekkel járó depresszióban.

Szerotonerg rendszer és fájdalom. A szerotonin jelentős szerepet tulajdonít az antinociceptív rendszer működésében és a fájdalomérzékenység központi szabályozásában. Tartalmának csökkenése a fájdalomcsillapító hatás gyengüléséhez, alacsonyabb fájdalomküszöbhöz és a fájdalom szindrómák kialakulásának gyakoriságához vezet. A morfin és más kábító fájdalomcsillapítók fájdalomcsillapító hatásának súlyossága a központi idegrendszer szerotonin szintjétől is függ. Azt is tartják, hogy a szerotonin fájdalomcsillapító hatását endogén opiátok közvetíthetik, mivel elősegíti a béta-endorfin felszabadulását az agyalapi mirigy elülső mirigyének sejtjeiből. Az exogén szerotonin lokális (pl. intramuszkuláris) beadása erős fájdalmat okoz az injekció beadásának helyén. Feltehetően a szerotonin, a hisztamin és a prosztaglandinok, a szövetek irritáló receptorai mellett szerepet játszik a károsodás vagy gyulladás helyéről érkező fájdalomimpulzusok kialakulásában.

Szerotonerg rendszer és szexuális viselkedés. Az agy szerotonerg rendszere részt vesz a szexuális viselkedés szabályozásában. Megállapítást nyert, hogy az agyban a szerotonin szintjének növekedése a szexuális aktivitás gátlásával jár együtt, és tartalmának csökkenése növekedéséhez vezet.

A szerotonin hatása egyes endokrin mirigyek működésére nyilvánvalóan nem csak a közvetlen hatásának, hanem a központi mechanizmusoknak is köszönhető, mivel az agy subthalamicus régiójában szerotonerg neuronok terminálisait találták, amelyek stimulálása a kortikoliberin és a szomatotrop hormon felszabadulásának növekedésével jár. Az is fontos, hogy a szerotonin serkenti az adrenalin és a noradrenalin szekrécióját a mellékvesevelőben. Valószínűleg ez a hipotalamusz-hipofízis rendszeren keresztül is előfordul.

Az alvás-ébrenlét ciklus zavara depresszióban szerotonin dysmetabolizmussal is összefügg. Szabályozza a delta alvást és elindítja a REM alvási fázist. Az alvászavarok lehetnek a depressziót elfedő fő (néha egyetlen) panaszok, vagy egy a sok közül. Ez különösen jól látható az úgynevezett látens (lárva) depresszió (depresszió depresszió nélkül) példáján, mivel ebben a patológiás formában az alvászavarok lehetnek a betegség vezető, néha egyetlen megnyilvánulási formája.

A szerotonerg rendszer és az alkoholizmus. Az alkoholizmusra való hajlam értékelése során különös figyelmet fordítanak a szerotoninreceptor 2A alosztálya (5-HT2A) genetikai polimorfizmusának elemzésére, mivel a szerotonin részt vesz az alkoholfogyasztás szabályozásában. Az alkoholfogyasztás növeli a katekolaminok felszabadulását és megváltoztatja az opioidok koncentrációját, ami a jutalmazási rendszer átmeneti aktiválásához vezet, ami pozitív érzelmi reakciót vált ki. Emberben az 5-HT2A gén a 13. kromoszóma hosszú karján található a q14-q21 lókuszban, és számos polimorfizmus jellemzi a kódoló régióban, amelyek közül a diallél polimorfizmus (1438 G/A) a kódoló régióban. A promóter régiót az idegrendszerhez kapcsolódó genetikai markernek tekintik, mentális betegségek, beleértve az alkohollal való visszaélést.

A szerotonerg rendszer és a migrén . Megállapították, hogy a plazma szerotoninszintjének ingadozása korrelál a migrénes roham dinamikájával, és megfogalmazták a migrén „szerotonin hipotézisét”. Az agyi erekben és a trigeminus szenzoros magjában lokalizált 5-HT1 receptoroknak csak néhány specifikus altípusa vesz részt a patogenezisében és a migrénellenes szerek hatásmechanizmusában. Kimutatták, hogy a szerotonerg dorsalis raphe mag (az endogén antinociceptív rendszer egyik fő struktúrája) és a törzs noradrenerg locus coeruleusának neuronjai számos vetülettel rendelkeznek az agyi erekbe és a trigeminus ideg spinális magjába. Megállapítást nyert, hogy az 5-HT1D receptorok és az endotelin receptorok a trigeminus ideg preszinaptikus végződésein lokalizálódnak. A vér-agy gáton kívül helyezkednek el, és aktiválódásuk a kalcitonin, a P anyag neuropeptidek felszabadulásának gátlásához és a neurogén gyulladások kialakulásának megelőzéséhez vezet. E koncepció szerint a migrénben (az aszeptikus neurogén gyulladás egyik formája) egy feltehetően neurogén vagy hormonális kiváltó faktor antidrom módon aktiválja a trigeminus ideg perivaszkuláris afferens terminálisait. Ez az idegvégződések depolarizációját okozza, és erős értágító és algogén anyagok felszabadulását okozza belőlük - a neuropeptidek, a kalcitonin, a P anyag, a neurokinin A és a vasointestinalis peptid. Ezek a neuropeptidek értágulatot, az érfal fokozott permeabilitását, a plazmafehérjék és vérsejtek izzadását, az érfal és a dura mater szomszédos területeinek duzzadását, a hízósejtek degranulációját és a vérlemezke-aggregációt okozzák. A neurogén gyulladás végeredménye a fájdalom. A szabad plazma szerotonin tartalmának növekedése a migrénes roham fázisában a vérlemezkék lebomlásával jár. A migrénes roham ezen szakaszára jellemző fokális neurológiai tünetek az agyi erek beszűkülése és az agy bizonyos területein a véráramlás csökkenése miatt jelentkeznek. A fejfájás fázisában fokozódik a szerotonin és metabolitjainak a vizeletben történő kiválasztása, majd a plazma és a cerebrospinális folyadék tartalma csökken. Ez az agyi erek tónusának csökkenéséhez, túlzott megnyúlásához, perivaszkuláris ödémához és a fájdalomreceptorok irritációjához vezet. Okkal feltételezhető, hogy a migrénes betegekben genetikailag meghatározott szerotonin-anyagcsere-zavar áll fenn, amelyet számos tényező okozhat, beleértve a vérlemezke-anyagcsere károsodását, a tiramint a gyomor-bél traktusban lebontó enzim hiányát (ezt igazolja a gyomor-bélrendszeri betegségek jelentős számú betegnél). migrénben szenvedők száma). A migrén fájdalommentes időszakában az érfal szerotonin és noradrenalin receptorainak érzékenységének növekedését észlelték. Az ér belsejében aktiválódik a vérlemezkék aggregációja, amelyet szerotonin felszabadulás kísér. Csökken a monoamin-oxidáz tartalma, ami szintén az ér aszeptikus neurogén gyulladásához vezet.

Szerotonerg rendszer és epilepszia. Az epilepsziás aktivitás kialakulásának egyik neurokémiai mechanizmusa a triptofán metabolizmusának megváltozása - oxidációjának „szivárgása” a központi idegrendszerben a szerotoninból a kinurenin útba. Ennek eredményeként az agyban csökken a szerotonin (egy gátló neurotranszmitter) szintje, és nő a kinurenin szintje, ami növeli az agyi neuronok ingerlékenységét. Azonban azt találták, hogy a szerotonin megakadályozza az oxigén által kiváltott rohamok kialakulását egerekben. Sőt, ha a nyaki artériába fecskendezik, megállíthatja a kialakult görcsöket. Egyes görcsoldók (fenobarbitál, Dilantin stb.) növelik a szerotonin koncentrációját az agyban. A szerotonin görcsoldó hatása is ismert. Meghosszabbítja a barbiturát által kiváltott alvás pozitív hatását. A szerotonin különösen kifejezett gátló hatással van az agykéregre. A szerotonin gátló hatása az agyi szinapszisokra gyakorolt ​​közvetlen hatásának köszönhető. Fontos, hogy miközben gátló hatást fejt ki az agykéregre és a thalamus visualis érintett rendszerére, a szerotonin nem gátolja a középagy retikuláris képződésének aktivitását. Nem kevésbé hangsúlyos az a képessége, hogy szelektíven gerjeszti az ébredési reakcióhoz kapcsolódó kéreg alatti struktúrákat. A szerotonin benne rejlik azon képességgel, hogy aktiválja az agyi kolinészterázt, így nemcsak kémiai közvetítő, hanem az acetilkolin hatásának módosítója is.

Szerotonerg rendszer és cerebrovaszkuláris baleset. Ismeretes, hogy a középagy raphe szerotonerg neuronjai beidegzik az agyi ereket, és aktivitásuk befolyásolja az agyi véráramlás intenzitását. A legszembetűnőbb változások az agyi stroke-okban figyelhetők meg. Kísérleti adatok és klinikai vizsgálatok a szerotonin lehetséges részvételét jelzik az akut cerebrovascularis balesetek, különösen az ischaemiás stroke patogenezisében. Ebben a tekintetben figyelembe kell venni a szerotonin angiospasztikus hatásait, amelyek közvetve a hipotalamuszon keresztül valósulnak meg, és közvetlen hatással vannak a morfológiailag megváltozott agyi erekre. Ezt nyilván az agy szerotonintartalmának változása előzi meg. A subarachnoidális vérzésben szenvedő betegek cerebrospinális folyadékának szerotonintartalmának jelentős növekedése, amelyet az agyi infarktus kialakulásával járó „késleltetett” vasospasmus bonyolít, azt jelzi, hogy ez a biogén amin kétségtelenül részt vesz az agyi erekre gyakorolt ​​érösszehúzó hatásban.

Szerotonerg rendszer és immunrendszer. Bizonyított, hogy a szerotonerg rendszer részt vesz az immunogenezis szabályozásában. A szerotoninszint változása jelentősen befolyásolja az idegrendszer számos autoimmun betegségének, különösen a sclerosis multiplexnek a patogenezisét. A közelmúltban kialakult egy olyan kutatási irány, amely az ilyen betegek szerotonerg rendszerének állapotát vizsgálja, és kimutatták, hogy az jelentősen megváltozik. A sclerosis multiplexben szenvedő betegek vérplazmájában szerotoninhiányt találtak, náluk a thrombocyta szerotonerg rendszer állapota jelentősen károsodott, a szerotonin vérlemezkék általi aktív transzportja szenved az újrafelvételi sebesség csökkenése miatt. A szklerózis multiplexben a szerotonerg rendszer megzavarását bizonyítja a specifikus szerotoninreceptorokat hordozó limfociták tartósan csökkenő tartalma, valamint az anti-szerotonin antitestek alacsony titere is. A szerotonin részt vesz az allergiás és gyulladásos folyamatokban. Növeli az erek permeabilitását, fokozza a kemotaxist és a leukociták migrációját a gyulladás helyére, növeli az eozinofilek tartalmát a vérben, fokozza a hízósejtek degranulációját, valamint az allergia és gyulladás egyéb mediátorainak felszabadulását.

A szerotonin fontos szerepet játszik a véralvadásban. A vérlemezkék jelentős mennyiségű szerotonint tartalmaznak, és képesek a szerotonint megragadni és felhalmozni a vérplazmából. A szerotonin növeli a vérlemezkék funkcionális aktivitását, valamint aggregációra és vérrögképződésre való hajlamukat. A máj specifikus szerotoninreceptorainak stimulálásával a szerotonin fokozza a véralvadási faktorok májszintézisét. A szerotonin felszabadulása a sérült szövetekből az egyik olyan mechanizmus, amely biztosítja a véralvadást a károsodás helyén.

A belekben is nagy mennyiségű szerotonin termelődik.. A szerotonin fontos szerepet játszik a gyomor-bél traktus mozgékonyságának és szekréciójának szabályozásában, fokozva annak perisztaltikáját és szekréciós aktivitását. Ezenkívül a szerotonin bizonyos típusú szimbiotikus mikroorganizmusok növekedési faktoraként játszik szerepet, és fokozza a bakteriális anyagcserét a vastagbélben. Maguk a vastagbélbaktériumok is hozzájárulnak a szerotonin bélrendszeri szekréciójához, mivel számos kommenzális baktériumfaj képes a triptofán dekarboxilezésére. A dysbiosis és számos más vastagbélbetegség esetén a belek szerotonintermelése jelentősen csökken. A gyomor- és bélnyálkahártya elhaló sejtjeinek tömeges szerotoninfelszabadulása citotoxikus kemoterápia hatására a rosszindulatú daganatok kemoterápia során fellépő hányinger és hányás, valamint hasmenés egyik oka. Hasonló állapot fordul elő néhány rosszindulatú daganatban, amelyek méhen kívüli szerotonint termelnek.

A szerotonin magas szintje a méhben is megtalálható. A szerotonin szerepet játszik a méh és a petevezeték kontraktilitásának parakrin szabályozásában és a szülés koordinációjában. A myometriumban a szerotonin termelés több órával vagy nappal a születés előtt megemelkedik, és még közvetlenül a szülés során. A szerotonin részt vesz az ovuláció folyamatában is - a tüszőfolyadék szerotonin (és számos más biológiailag aktív anyag) tartalma közvetlenül a tüszőrepedés előtt megnő, ami nyilvánvalóan az intrafollikuláris nyomás növekedéséhez vezet. A szerotonin jelentős hatással van a genitális rendszerben zajló gerjesztési és gátlási folyamatokra. Például a szerotonin koncentrációjának növelése férfiaknál késlelteti az ejakuláció kezdetét.

Szerotonin szindróma: lásd a cikket Szerotonin szindróma a DoctorSPB.ru orvosi portál „neurológia és idegsebészet” részében.