Nuspojave varfarina nikomed. Varfarin nycomed upute za upotrebu, kontraindikacije, nuspojave, recenzije. Posebna uputstva za upotrebu Varfarina nycomed

Trgovački naziv lijeka:

Warfarin nycomed

Međunarodni nevlasnički naziv:

Varfarin

Oblik doziranja

Pilule

Compound

Aktivni sastojak: Varfarin natrijum 2,5 mg
Pomoćne komponente: Laktoza - 50,0 mg, kukuruzni skrob 34,6 mg, kalcijum hidrogen fosfat dihidrat - 32,2 mg, indigo karmin - 6,4 mcg, povidon 30 - 1,0 mg, magnezijum stearat - 600 mcg.

Opis

Okrugle, bikonveksne tablete sa urezom u obliku križa, svijetloplave.

Farmakoterapijska grupa

Antikoagulantno sredstvo indirektnog djelovanja.

ATX kod:

Farmakološka svojstva

Varfarin blokira sintezu faktora zgrušavanja krvi zavisnih od vitamina K u jetri, odnosno faktora II, VII, IX i X. Koncentracija ovih komponenti u krvi se smanjuje, a proces zgrušavanja usporava. Početak antikoagulansnog efekta se opaža 36-72 sata nakon početka uzimanja lijeka, s razvojem maksimalnog učinka 5-7 dana od početka primjene. Nakon prestanka uzimanja lijeka, obnavljanje aktivnosti faktora koagulacije krvi ovisnih o vitaminu K dolazi u roku od 4-5 dana.

Farmakokinetika
Lijek se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Vezivanje za proteine ​​plazme je 97-99%. Metabolizira se u jetri. Varfarin je racemična mješavina, pri čemu se R- i S-izomeri metaboliziraju u jetri različitim putevima. Svaki izomer se pretvara u 2 glavna metabolita. Glavni katalizator metabolizma za S-enantiomer varfarina je enzim CYP2C9, a za R-enantiomer varfarina CYP1A2 i CYP3A4. Levorotirajući izomer varfarina (S-varfarin) ima 2-5 puta veću antikoagulantnu aktivnost od desnorotatornog izomera (R-enantiomer), ali je poluživot potonjeg duže. Pacijenti s polimorfizmom enzima CYP2C9, uključujući alele CYP2C9*2 i CYP2C9*3, mogu imati povećanu osjetljivost na varfarin i povećan rizik od krvarenja.

Varfarin se izlučuje iz organizma u obliku neaktivnih metabolita u žuči, koji se reapsorbuju u gastrointestinalnom traktu i izlučuju urinom. Poluživot se kreće od 20 do 60 sati. Za R-enantiomer, poluživot se kreće od 37 do 89 sati, a za S-enantiomer od 21 do 43 sata.

Indikacije za upotrebu

Liječenje i prevencija tromboze i embolije krvnih žila: akutne i rekurentne venske tromboze, plućne embolije; sekundarna prevencija infarkta miokarda i prevencija tromboembolijskih komplikacija nakon infarkta miokarda; prevencija tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, lezijama srčanih zalistaka ili sa protetskim srčanim zaliscima; liječenje i prevencija tranzitornih ishemijskih napada i moždanog udara, prevencija postoperativne tromboze.

Kontraindikacije

Utvrđena ili sumnja na preosjetljivost na komponente lijeka, akutno krvarenje, trudnoća (prvi trimestar i posljednje 4 sedmice trudnoće), teška bolest jetre ili bubrega, sindrom akutne diseminirane intravaskularne koagulacije, nedostatak proteina C i S, trombocitopenija, pacijenti sa visokim rizikom krvarenja, uključujući pacijente s hemoragijskim poremećajima, proširenim venama jednjaka, arterijskom aneurizmom, lumbalnom punkcijom, čirom na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, teškim ranama (uključujući operacijske sale), bakterijskim endokarditisom, malignom hipertenzijom, hemoragijskim hemoragijskim moždanim udarom, u

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Varfarin brzo prolazi kroz placentu i djeluje teratogeno na fetus, što dovodi do razvoja varfarinskog sindroma kod fetusa u 6-12 sedmici trudnoće. Manifestacije ovog sindroma: hipoplazija nosa (sedlasta deformacija nosa i druge promjene hrskavice) i točkasta hondrodisplazija na rendgenskom pregledu (posebno u kralježnici i dugim kostima), kratke šake i prsti, atrofija optičkog živca, katarakte koje dovode do potpuna ili djelomična sljepoća, zakašnjeli mentalni i fizički razvoj i mikrocefalija. Lijek može uzrokovati krvarenje na kraju trudnoće i tokom porođaja. Uzimanje lijeka tijekom trudnoće može uzrokovati urođene malformacije i dovesti do smrti fetusa. Lijek se ne smije propisivati ​​u 1. trimestru trudnoće i tokom posljednje 4 sedmice. Upotreba varfarina se ne preporučuje tokom ostatka trudnoće osim ako je to apsolutno neophodno. Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije dok koriste varfarin.

Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko, ali se ne očekuje učinak na dojenče kada se uzimaju terapijske doze varfarina. Varfarin se može koristiti tokom dojenja.

Nema podataka o uticaju varfarina na plodnost.

Upute za upotrebu i doze

Varfarin se propisuje jednom dnevno, najbolje u isto vrijeme. Trajanje liječenja određuje ljekar u skladu sa indikacijama za upotrebu.

Kontrola tokom tretmana:
Prije početka terapije određuje se međunarodni normalizirani omjer (INR). Nakon toga, laboratorijski nadzor se provodi redovno svakih 4-8 sedmica. Trajanje liječenja ovisi o kliničkom stanju pacijenta. Tretman se može odmah otkazati.

Pacijenti koji ranije nisu uzimali Varfarin:
Početna doza je 5 mg/dan (2 tablete dnevno) prva 4 dana. Petog dana liječenja određuje se INR i, u skladu s ovim pokazateljem, propisuje se doza održavanja lijeka. Tipično, doza održavanja lijeka je 2,5-7,5 mg/dan (1-3 tablete dnevno).

Pacijenti koji su prethodno uzimali Varfarin:
Preporučena početna doza je dvostruka doza poznate doze održavanja lijeka i propisuje se tijekom prva 2 dana. Liječenje se zatim nastavlja poznatom dozom održavanja. Petog dana liječenja prati se INR i doza se prilagođava u skladu s ovim indikatorom. Preporučuje se održavanje INR od 2 do 3 u slučaju prevencije i liječenja venske tromboze, plućne embolije, atrijalne fibrilacije, dilatacijske kardiomiopatije, kompliciranih bolesti srčanih zalistaka i zamjene srčanih zalistaka bioprotezama. Viši INR nivoi od 2,5 do 3,5 preporučuju se za mehaničku zamjenu srčanih zalistaka i komplikovani akutni infarkt miokarda.

djeca:
Podaci o primjeni varfarina kod djece su ograničeni. Početna doza je obično 0,2 mg/kg dnevno za normalnu funkciju jetre i 0,1 mg/kg dnevno za oštećenu funkciju jetre. Doza održavanja se bira u skladu sa vrijednostima INR. Preporučeni nivoi INR-a su isti kao i za odrasle. Odluku o propisivanju varfarina djeci treba donijeti iskusni stručnjak. Liječenje treba provoditi pod nadzorom iskusnog pedijatra. Doze se biraju prema donjoj tabeli.

	Ako je osnovna vrijednost INR-a od 1,0 do 1,3, tada je udarna doza 0,2 mg/kg tjelesne težine.
II. Dana 2 do 4, ako je vrijednost INR: od 1 do 1.3 od 1,4 do 1,9 od 2,0 do 3,0 od 3.1 do 3.5 > 3,5	Akcije: Ponovite dozu punjenja; 50% udarne doze; 50% udarne doze; 25% udarne doze; prestanite sa primjenom lijeka dok se ne postigne INR< 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы.
III. Održavanje ako je INR vrijednost: od 1 do 1.3 od 1,4 do 1,9 od 2,0 do 3,0 od 3.1 do 3.5 > 3,5	Radnje (sedmična doza): Povećati dozu za 20%; Povećati dozu za 10%; Bez izmjena; Smanjite dozu za 10%; Zaustavite primjenu lijeka dok se ne postigne INR< 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая.

Stariji ljudi:
Ne postoje posebne preporuke za uzimanje varfarina kod starijih osoba. Međutim, starije pacijente treba pažljivo pratiti jer imaju veći rizik od razvoja nuspojava.

Pacijenti sa zatajenjem jetre:
Oštećena funkcija jetre povećava osjetljivost na varfarin jer jetra proizvodi faktore zgrušavanja i također metabolizira varfarin. U ovoj grupi pacijenata potrebno je pažljivo praćenje vrijednosti INR-a.

Pacijenti sa zatajenjem bubrega:
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, dozu varfarina treba smanjiti i pažljivo pratiti (videti odeljak „Posebna uputstva“).

Planirane (elektivne) hirurške intervencije:
Pre-, peri- i postoperativna antikoagulantna terapija se provodi kako je navedeno u nastavku (ako je potrebno hitno ukidanje oralnog antikoagulantnog efekta - vidjeti dio „Poverenje”).

Odredite INR nedelju dana pre zakazane operacije.

Prestanite uzimati varfarin 1-5 dana prije operacije. U slučaju visokog rizika od tromboze, heparin niske molekularne težine se daje supkutano pacijentu radi profilakse. Trajanje pauze u uzimanju varfarina zavisi od INR-a. Varfarin je zaustavljen: - 5 dana prije operacije, ako je INR > 4,0 - 3 dana prije operacije, ako je INR od 3,0 do 4,0 - 2 dana prije operacije, ako je INR od 2,0 do 3,0

Odredite INR večer prije operacije i dajte 0,5-1,0 mg vitamina K1 oralno ili intravenozno ako je INR > 1,8.

Razmotrite potrebu za infuzijom nefrakcionisanog heparina ili profilaktičkim heparinom niske molekularne težine na dan operacije.

Nastavite sa supkutanom primjenom heparina niske molekularne težine 5-7 dana nakon operacije uz istovremeni nastavak primjene varfarina.

Nastavite davati varfarin u uobičajenoj dozi održavanja istog dana uveče nakon manje operacije i na dan kada pacijent počne primati enteralnu prehranu nakon veće operacije.

Nuspojava

Neželjene reakcije na lek su organizovane po sistem-organskim klasama i u skladu su sa uslovima poželjne upotrebe (u skladu sa Medicinskim rečnikom za regulatorne aktivnosti - MedDRA). Unutar kategorije sistemske organske klase, reakcije su raspoređene prema učestalosti pojavljivanja prema sljedećoj shemi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do<1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

	Neželjene reakcije
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često:	Krvarenje (u raznim organima)
	Preosjetljivost na varfarin nakon dugotrajne upotrebe
Gastrointestinalni poremećaji
	Povraćanje, mučnina, dijareja
Vrlo rijetko:
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
	Vaskulitis, nekroza kože, alopecija, osip, urtikarija, svrab
Kardiovaskularni poremećaji
	Sindrom ljubičastog palca
Vrlo rijetko:	Embolija holesterola
Poremećaji imunološkog sistema
	Preosjetljivost
Poremećaji jetre
	Povišen nivo jetrenih enzima, žutica

Krvarenje. Tokom jedne godine, krvarenje se javlja u otprilike 8% slučajeva među pacijentima koji primaju varfarin. Od toga, 1,0% je klasifikovano kao teške (intrakranijalne, retroperitonealne), što dovodi do hospitalizacije ili transfuzije krvi, a 0,25% kao smrtonosne. Najčešći faktor rizika za intrakranijalno krvarenje je neliječena ili nekontrolirana hipertenzija. Vjerojatnost krvarenja se povećava ako je INR značajno viši od ciljnog nivoa. Ako krvarenje počne kada je INR unutar ciljnog nivoa, postoje druga osnovna stanja koja treba ispitati.

Primjeri takvih komplikacija su krvarenje iz nosa, hemoptiza, hematurija, krvarenje iz desni, modrice na koži, vaginalno krvarenje, subkonjunktivalno krvarenje, krvarenje iz rektuma i drugih dijelova gastrointestinalnog trakta, intracerebralno krvarenje, produženo ili teško krvarenje nakon operacije ili operacije . Krvarenje, uključujući i teško krvarenje, može se očekivati ​​u bilo kojem organu. Prijavljeno je krvarenje koje je dovelo do smrti, hospitalizacije ili potrebe za transfuzijom krvi kod pacijenata koji su primali dugotrajnu terapiju antikoagulansima. Nezavisni faktori rizika za značajno krvarenje tokom upotrebe varfarina uključuju stariju životnu dob, visok nivo antikoagulacije, povijest moždanog udara, povijest gastrointestinalnog krvarenja, komorbiditete i atrijalnu fibrilaciju. Pacijenti sa polimorfizmom CYP2C9 (pogledajte odjeljak Farmakokinetika) mogu biti izloženi povećanom riziku od prekomjernog djelovanja antikoagulansa i epizoda krvarenja. Kod takvih pacijenata treba pažljivo pratiti nivoe hemoglobina i INR-a.

Iz probavnog sistema: povraćanje, mučnina, dijareja.

Nekroza. Kumarinska nekroza je rijetka komplikacija liječenja varfarinom. Nekroza obično počinje oticanjem i tamnjenjem kože donjih ekstremiteta i stražnjice ili (rjeđe) na drugim mjestima. Kasnije lezije postaju nekrotične. U 90% slučajeva nekroza se razvija kod žena. Lezije se uočavaju od 3. do 10. dana uzimanja lijeka, a etiologija ukazuje na nedostatak antitrombotičkog proteina C ili S. Kongenitalni nedostatak ovih proteina može uzrokovati komplikacije, pa se varfarin treba započeti istovremeno sa uvođenjem heparina i malim početnim doze lijeka. Ako dođe do komplikacija, liječenje varfarinom se prekida i heparin se nastavlja sve dok lezije ne zacijele ili ne postanu ožiljke.

Sindrom šaka-noga. Vrlo rijetka komplikacija tokom terapije varfarinom, njen razvoj je tipičan za muškarce s aterosklerotskim oboljenjima. Sumnja se da varfarin uzrokuje krvarenje ateromatoznih plakova, što dovodi do mikroembolija. Postoje simetrične ljubičaste lezije na koži prstiju i stopala, praćene pekućim bolom. Nakon prestanka primjene varfarina, ovi simptomi postepeno nestaju.

Ostalo. Reakcije preosjetljivosti, koje se manifestiraju u obliku kožnog osipa, a karakteriziraju reverzibilno povećanje koncentracije jetrenih enzima; holestatski hepatitis, vaskulitis, prijapizam, reverzibilna alopecija i kalcifikacija traheje.

Nezavisni faktori rizika za razvoj ozbiljnog krvarenja tokom liječenja varfarinom su: starija životna dob, visok intenzitet istovremene antikoagulantne i antiagregacijske terapije, povijest moždanog udara i gastrointestinalnog krvarenja.

Rizik od krvarenja je povećan kod pacijenata sa polimorfizmom gena CYP2C9.

Predoziranje

Indikator efikasnosti lečenja je na granici razvoja krvarenja, pa pacijent može imati manja krvarenja, na primer, mikrohematuriju, krvarenje desni itd. U blagim slučajevima dovoljno je smanjiti dozu lijeka ili prekinuti liječenje na kraći period. Za manje krvarenje, dovoljno je prestati uzimati lijek dok INR ne dostigne ciljni nivo. U slučaju jakog krvarenja, primjena vitamina K (intravenozno) i aktivnog uglja, koncentrata faktora zgrušavanja ili svježe smrznute plazme.

Ako su oralni antikoagulansi indicirani za dalju primjenu, velike doze vitamina K treba izbjegavati, jer Rezistencija na varfarin se razvija u roku od 2 sedmice.

Režimi liječenja predoziranja:

U slučaju manjeg krvarenja
	Preskočite sljedeću dozu varfarina i nastavite s nižim dozama kada se postigne terapijski INR nivo
	Preskočite 1 do 2 doze varfarina i nastavite s nižim dozama kada se postigne terapijski nivo INR. ILI: Preskočite 1 dozu varfarina i dajte vitamin K 1-2,5 mg oralno.
	Prestati uzimati varfarin, prepisati vitamin K u dozama od 3,0-5,0 mg oralno.
Indikovan je prekid uzimanja lijeka
5,0 - 9,0 - planirana je operacija	Zaustavite varfarin i dajte vitamin K 2-4 mg oralno (24 sata prije planirane operacije)
>20,0 ili obilno krvarenje	Prepisati vitamin K u dozi od 10 mg sporom intravenskom infuzijom. Transfuzija koncentrata faktora protrombinskog kompleksa ili svježe smrznute plazme ili pune krvi. Ako je potrebno, ponovo unesite vitamin K svakih 12 sati.

Nakon tretmana potrebno je dugotrajno praćenje bolesnika, s obzirom da je poluživot varfarina 20-60 sati.

Interakcija sa drugim lekovitim supstancama

Prilikom istovremenog propisivanja, potrebno je uzeti u obzir i efekte zaustavljanja indukcije i/ili inhibicije djelovanja varfarina drugim lijekovima.

Rizik od teškog krvarenja se povećava kada se varfarin uzima istovremeno sa lekovima koji utiču na nivo trombocita i primarnu hemostazu: acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, većina nesteroidnih antiinflamatornih lekova (sa izuzetkom inhibitora ciklooksigenaze-2), antibiotici grupe penicilina u visokim dozama.

Takođe treba izbegavati kombinovanu upotrebu varfarina sa lekovima koji imaju izražen inhibitorni efekat na sistem citokroma P450, na primer, cimetidin i hloramfenikol, kada se uzimaju nekoliko dana rizik od krvarenja se povećava. U takvim slučajevima, cimetidin se može zamijeniti, na primjer, ranitidinom ili famotidinom.

Supstance koje smanjuju učinak varfarina

Ime	Mogući mehanizam
Kardiovaskularni lijekovi
Cholesteramine	Smanjena apsorpcija varfarina i učinak na enterohepatičnu recirkulaciju.
Bosentan	Indukcija konverzije varfarina u CYP2C9/CYP3A4 u jetri.
Gastrointestinalni lijekovi
Aprepitant	Indukcija konverzije varfarina u CYP2C9.
Mesalazin	Mogućnost smanjenja antikoagulansnog efekta varfarina.
Sukralfat	Mogućnost smanjene apsorpcije varfarina.
Dermatološki preparati
Griseofulfin	Smanjen antikoagulantni efekat kumarina.
Retinoidi	Mogućnost smanjenja aktivnosti varfarina.
Anti-infektivi
Dikloksacilin
Rifampicin	Pojačani metabolizam varfarina. Kombinovanu upotrebu ovih lijekova treba izbjegavati.
Antivirusna sredstva (nevirapin, ritonavir)	Pojačani metabolizam varfarina posredovan CYP2C9.
Nafcillin
	Indukcija metabolizma enzima, smanjenje koncentracije varfarina u plazmi. Možda će biti potrebno povećati dozu varfarina.
Rofecoxib
Lekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Barbiturati (npr. fenobarbital)	Pojačani metabolizam varfarina.
Antiepileptički lijekovi (karbamazepin, valproična kiselina, primidon)	Pojačani metabolizam varfarina.
Antidepresivi (trazodon, mianserin)	U četiri slučaja kliničke upotrebe utvrđeno je da je interakcija trazodona i varfarina uzrokovala smanjenje protrombinskog vremena i INR-a, ali mehanizam ove interakcije je nepoznat. Mehanizam interakcije između varfarina i mianserina je također nepoznat.
Glutetimid	Smanjen antikoagulantni učinak varfarina zbog pojačanog metabolizma.
hlordiazepoksid	Smanjen antikoagulantni efekat varfarina.
Citostatici
Aminoglutethimide	Pojačani metabolizam varfarina.
Azatioprin	Smanjena apsorpcija varfarina i povećan metabolizam varfarina.
Merkaptopurin	Smanjen antikoagulantni efekat varfarina.
	Antikoagulantni učinak varfarina može biti smanjen.
Imunosupresivi
Ciklosporin	Varfarin povećava nivo ciklosporina ili pojačava njegovo dejstvo utičući na metabolizam ciklosporina.
Lijekovi za snižavanje lipida
Kolestiramin	Može smanjiti antikoagulantni učinak varfarina zbog smanjene apsorpcije.
Diuretici
Spironolakton, hlortalidon	Uzimanje diuretika u slučaju izraženog hipovolemijskog učinka može dovesti do povećanja koncentracije faktora zgrušavanja, što smanjuje učinak antikoagulansa.
Tradicionalna medicina
gospina trava (Hypericum perforatum)	Poboljšava metabolizam varfarina CYP P450-3A4 i -1A2 (metabolizam R-varfarina), kao i CYP P450-2C9 (metabolizam S-varfarina). Efekat indukcije enzima može trajati 2 nedelje nakon prestanka upotrebe kantariona. Ako pacijent uzima preparate od gospine trave, treba izmjeriti INR i prekinuti ga. Praćenje INR-a treba biti oprezno jer... njegov nivo se može povećati kada se prekine upotreba gospine trave. Nakon toga može se prepisati varfarin.
Ginseng (Panax ginseng)	Vjerovatna je indukcija konverzije varfarina u jetri. Kombinovanu upotrebu ovih lijekova treba izbjegavati.
Hrana
Namirnice koje sadrže vitamin K. Najviše vitamina K sadrži zeleno povrće (na primjer, zelje amaranta, kupus, avokado, brokula, prokulice, ulje kanole, chayo list, luk, korijander (cilantro), kore krastavca, cikorija, voće kivija, zelena salata, menta, senf, maslinovo ulje, peršun, grašak, pistacije, crvena morska alga, mladi luk, soja, listovi čaja (ali ne i čajni napitak), zelje repe, potočarka, spanać), stoga, tokom liječenja varfarinom ove namirnice treba uzimati sa oprezom.	Oslabiti efekat varfarina.
Vitamini
vitamin C	Smanjen antikoagulantni efekat varfarina.
vitamin K	Varfarin blokira sintezu faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K.

Supstance koje pojačavaju dejstvo varfarina

Ime	Mogući mehanizam
Lijekovi koji utiču na krv i hematopoetske organe
Abciximab Tirofiban Eptifibatid Klopidogrel Heparin	Dodatni efekti na sistem koagulacije krvi.
Lijekovi koji utiču na gastrointestinalni trakt i metabolizam
Cimetidin	Izražen inhibitorni učinak na sistem citokroma P450 (cimetidin se može zamijeniti ranitidinom ili famotidinom), što dovodi do smanjenja metabolizma varfarina.
glibenklamid
Omeprazol	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Lijekovi koji utiču na kardiovaskularni sistem
Amiodaron	Smanjen metabolizam varfarina nakon jedne sedmice istodobne primjene. Ovaj efekat može trajati jedan do tri mjeseca nakon prestanka uzimanja amiodarona.
Ethacrynic acid	Može pojačati učinak varfarina zbog istiskivanja varfarina sa proteinskih veza.
Lijekovi za snižavanje lipida (fluvastatin, simvastatin, rosuvastatin, gemfibrozil, bezafibrat, klofibrat, lovastatin, fenofibrat)	Konkurencija za metabolizam posredovana citohromima P450 2C9 i 3 A4.
Propafenon
	Smanjena sinteza faktora zgrušavanja krvi.
Diazoksid	Može zamijeniti varfarin, bilirubin ili drugu supstancu koja se jako vezuje za proteine ​​iz proteinskih veza.
Digoksin
Propranolol	Jačanje antikoagulansnog efekta.
Tiklopidin	Povećan rizik od krvarenja. Potrebno je pratiti nivoe INR-a.
Dipiridamol	Povećani nivoi varfarina ili dipiridamola zbog potenciranja efekata. Povećan rizik od krvarenja (hemoragije).
Dermatološki proizvodi
Mikonazol (uključujući u obliku oralnog gela)	Smanjeni intrinzični klirens varfarina i povećana slobodna frakcija varfarina u plazmi; smanjen metabolizam varfarina posredovan citokromom P450.
Genitourinarni sistem i polni hormoni
Steroidni hormoni - anabolički i/ili androgeni (danazol, testosteron)	Smanjen metabolizam varfarina i/ili direktan učinak na sisteme koagulacije i fibrinolize.
Hormoni za sistemsku upotrebu
Lijekovi koji djeluju na štitnu žlijezdu	Jačanje metabolizma faktora koagulacije zavisnih o vitaminu K.
Glukagon	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Lijekovi protiv gihta
Allopurinol	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Sulfinpirazon	Jačanje antikoagulansnog učinka zbog smanjenja njegovog metabolizma i slabljenja veza s proteinima.
Anti-infektivi
Penicilini u visokim dozama (kloksacilin, amoksicilin)	Mogućnost povećanog rizika od krvarenja, uključujući krvarenje iz desni, nosa, neobične modrice ili tamnu stolicu.
Tetraciklini
Sulfonamidi (sulfametizol, sulfafurazol, sulfafenazol)	Mogućnost pojačavanja antikoagulansnog efekta varfarina.
Kinoloni (ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, grepafloksacin, nalidiksična kiselina)	Smanjen metabolizam varfarina.
Makrolidi (azitromicin, klaritromicin, eritromicin, roksitromicin)	Smanjen metabolizam varfarina.
Antifungici (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, metronidazol)	Smanjen metabolizam varfarina.
kloramfenikol	Smanjen metabolizam varfarina, izražen inhibitorni efekat na sistem citokroma P450.
Cefalosporini (cefamandol, cefaleksin, cefmenoksim, cefmetazol, cefoperazon, cefuroksim)	Pojačan učinak varfarina zbog supresije sinteze faktora zgrušavanja krvi ovisnih o vitaminu K i drugih mehanizama.
Sulfametoksazol-trimetoprim	Smanjen metabolizam varfarina i izmještanje varfarina sa mjesta vezanja proteina.
Antihelmintici
Levamisole	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Antitusici centralnog djelovanja
	Kombinacija kodeina i paracetamola pojačava aktivnost varfarina.
Lijekovi za bolove u mišićima, zglobovima i kostima
Acetilsalicilna kiselina	Izmještanje varfarina iz albumina plazme, ograničenje metabolizma varfarina.
NSAIL - azapropazon, indometacin, oksifen-butazon, piroksikam, sulindak, tolmetin, feprazon, celekoksib, itd. (osim inhibitora ciklooksigenaze-2)	Konkurencija za metabolizam provode enzimi citokroma P450 2C9.
Leflunomid	Ograničenje metabolizma varfarina posredovano CYP2C9.
Paracetamol (acetaminofen) (naročito nakon 1 do 2 sedmice kontinuirane upotrebe)	Ograničavanje metabolizma varfarina ili uticanje na stvaranje faktora koagulacije (ovaj efekat se ne javlja kada se uzima manje od 2 g paracetamola dnevno).
fenilbutazon	Smanjen metabolizam varfarina, premještanje varfarina sa mjesta vezanja proteina. Ovu kombinaciju treba izbjegavati.
Narkotički analgetici (dekstropropoksifen)	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Lekovi koji utiču na centralni nervni sistem
Antiepileptički lijekovi (fosfenitoin, fenitoin)	Premještanje varfarina sa mjesta vezanja proteina, povećavajući metabolizam varfarina.
Tramadol	Konkurencija za metabolizam posredovan citokromom P450 3A4.
Antidepresivi: selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin)	Ograničenje metabolizma varfarina. Vjeruje se da SSRI ograničavaju izoenzim citokroma P450 2C9 (CYP2C9). To je enzim koji metabolizira najmoćniji izomer, S-varfarin. Osim toga, i SSRI i varfarin se snažno vezuju za albumin. U prisustvu oba, povećava se mogućnost istiskivanja jednog od spojeva iz albumina.
Hloral hidrat	Mehanizam interakcije je nepoznat.
Citostatici
Fluorouracil	Smanjena sinteza enzima citokroma P450 2C9 koji metaboliziraju varfarin.
Kapecitabin	Smanjeni izoenzimi CYP2C9.
Imatinib	Kompetitivna inhibicija izoenzima CYP3A4 i supresija metabolizma varfarina posredovana CYP2C9 i CYP2D6.
Ifosfamid	Suzbijanje CYP3A4.
Tamoxifen	Tamoksifen, inhibitor CYP2C9, može povećati koncentraciju varfarina u serumu zbog smanjenog metabolizma.
Metotreksat	Pojačan učinak varfarina zbog smanjene sinteze proagulantnih faktora u jetri.
	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Trastuzumab	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Flutamid	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Ciklofosfamid	Vjerovatnoća promjene antikoagulansnog efekta varfarina, jer ciklofosfamid je antitumorsko sredstvo.
Citotoksični lijekovi
Etopozid	Antikoagulantni učinak kumarina može biti pojačan.
Imunomodulatori
Alfa i beta interferon	Povećanje antikoagulansnog učinka i povećanje koncentracije varfarina u serumu zahtijeva smanjenje doze varfarina.
Lijekovi za liječenje ovisnosti
Disulfiram	Smanjen metabolizam varfarina.
Diuretici
Metolazone	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Tienilna kiselina	Jačanje antikoagulansnog efekta varfarina.
Lijekovi za liječenje bronhijalne astme
Zafirlukast	Povećani nivoi ili pojačani efekat zafirlukasta tokom uzimanja varfarina zbog promena u metabolizmu zafirlukasta.
Sredstva za snižavanje šećera
Troglitazone	Smanjeni nivoi ili slabljenje efekta varfarina zbog promena u metabolizmu varfarina.
Vakcina protiv gripa	Mogućnost pojačavanja antikoagulansnog efekta varfarina.
Antimalarici
Proguanil	Mogućnost pojačanja antikoagulansnog efekta varfarina prema anegdotskim izvještajima.
Hrana
	Brusnica smanjuje metabolizam varfarina posredovan CYP2C9.
Tonični napitci koji sadrže kinin	Pijenje velikih količina tonik napitaka koji sadrže kinin može zahtijevati smanjenje doze varfarina. Ova interakcija se može objasniti smanjenjem sinteze proagulantnih faktora u jetri kininom.
Ginkgo (Ginkgo biloba), bijeli luk (Allium sativum), anđelika (Angelica sinensis), papaja (Carica papaya), žalfija (Salvia miltiorrhiza)	Potenciranje antikoagulantnog/antitrombocitnog efekta može povećati rizik od krvarenja.

Supstance koje smanjuju ili pojačavaju učinak varfarina

Varfarin može pojačati učinak oralnih hipoglikemika - derivata sulfonilureje.

U slučaju kombinovane primene varfarina sa gore navedenim lekovima, potrebno je sprovesti praćenje (INR) na početku i na kraju lečenja, a po mogućnosti i posle 2-3 nedelje od početka terapije.

specialne instrukcije

Preduvjet za terapiju varfarinom je striktno pridržavanje pacijenta propisane doze lijeka.

Pacijenti koji boluju od alkoholizma, kao i pacijenti sa demencijom, možda neće moći da se pridržavaju propisanog režima varfarina.

Stanja kao što su groznica, hipertireoza, dekompenzirana srčana insuficijencija, alkoholizam s pratećim oštećenjem jetre mogu pojačati učinak varfarina. Kod hipotireoze, učinak varfarina može biti smanjen. U slučaju zatajenja bubrega ili nefrotskog sindroma povećava se razina slobodne frakcije varfarina u krvnoj plazmi, što, ovisno o popratnim bolestima, može dovesti do povećanja ili smanjenja učinka. U slučajevima umjerene insuficijencije jetre, učinak varfarina je pojačan.

U svim gore navedenim uslovima potrebno je pažljivo pratiti nivoe INR.

Za pacijente koji primaju varfarin, za ublažavanje bolova preporučuju se paracetamol, tramadol ili opijati.

Pacijenti s mutacijom gena koji kodira enzim CYP2C9 imaju duži poluvijek varfarina. Ovim pacijentima su potrebne niže doze lijeka jer Prilikom uzimanja normalnih terapijskih doza povećava se rizik od krvarenja. Bolesnici s rijetkom nasljednom netolerancijom galaktoze, nedostatkom laktaze ili sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati varfarin zbog prisustva laktoze u lijeku (kao pomoćne tvari).

Ako je potrebno postići brzi antitrombički učinak, preporučuje se liječenje započeti primjenom heparina; zatim, tokom 5-7 dana, treba sprovesti kombinovanu terapiju heparinom i varfarinom sve dok se ciljni nivo INR-a ne održi 2 dana (videti odeljak „Doziranje i primena“).

Pacijenti s nedostatkom proteina C su izloženi riziku od nekroze kože kada započnu terapiju varfarinom. Takvu terapiju treba započeti bez udarne doze varfarina, čak i kada se koristi heparin. Pacijenti s nedostatkom proteina S također mogu biti izloženi riziku i u tim okolnostima se preporučuje sporije započinjanje terapije varfarinom.

U slučaju individualne rezistencije na varfarin (vrlo rijetko), potrebno je 5 do 20 udarnih doza varfarina da bi se postigao terapijski učinak. Ako je varfarin nedjelotvoran kod takvih pacijenata, potrebno je identificirati druge moguće razloge, kao što su: istovremena primjena varfarina s drugim lijekovima (vidjeti dio „Interakcije s drugim lijekovima”), neadekvatna prehrana, laboratorijske greške.

Liječenje starijih pacijenata treba provoditi uz posebne mjere opreza, jer sinteza faktora koagulacije i metabolizam u jetri kod takvih pacijenata je smanjena, zbog čega može doći do pretjeranog djelovanja varfarina.

Oprez se preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, zbog čega nivo INR-a treba češće pratiti kod pacijenata sa rizikom od hiperkoagulabilnosti, na primer, sa teškom arterijskom hipertenzijom ili bolešću bubrega (videti odeljak „Doziranje i primena“).

Obrazac za oslobađanje

50 ili 100 tableta u plastičnoj boci, zatvorenoj poklopcem na navoj, ispod kojeg se nalazi zaptivka sa razdjelnim prstenom, koja osigurava kontrolu prvog otvaranja. 1 boca zajedno sa uputstvom za upotrebu nalazi se u kartonskoj kutiji.
ILI
50 ili 100 tableta u plastičnoj boci, zatvorenoj poklopcem na navoj, ispod kojeg se nalazi zaptivka sa razdjelnim prstenom, koja osigurava kontrolu prvog otvaranja. Dio etikete je pričvršćen za bocu posebnom ljepljivom trakom, koja omogućava podizanje etikete. Upute za upotrebu su izrađene u obliku preklopnog lista koji se nalazi ispod pokretnog dijela etikete, rub uputa je pričvršćen za bocu.

Najbolje do datuma

5 godina.
Ne koristiti nakon isteka roka trajanja.

Uslovi skladištenja

Na temperaturi ne višoj od 25 °C.
Čuvati van domašaja djece.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Na recept.

Kompanija koja je vlasnik RU

Takeda Pharma A/S, Danska
Dubendal Alle 10,
2630 Taastrup, Danska
Takeda Pharma A/S, Danska
Dybendal Alle 10,
2630 Taastrup, Danska

Proizvođač

Takeda Pharma Sp. z o.o., Poljska
12, ul. Ksenstva Lovitsky,
99-420 Lyszkowice, Poljska
Takeda Pharma Sp. z o.o., Poljska
12 Ksiestwa Lowickiego St.,
99-420 Lyszkowice, Poljska

Žalbe potrošača slati na:

Takeda Pharmaceuticals LLC
119048 Moskva, ul. Usačeva, 2, zgrada 1

Compound

Aktivni sastojak: varfarin natrijum 2,5 mg

Pomoćne komponente: laktoza monohidrat, kukuruzni skrob, kalcijum hidrogen fosfat dihidrat, indigo karmin E132, povidon 30, magnezijum stearat E470.

Opis

Okrugle, bikonveksne tablete sa urezom u obliku križa, svijetloplave.

Farmakoterapijska grupa

Antitrombotičko sredstvo. Antagonisti vitamina K.

KodATX: B01AA03

Farmakološka svojstva

Farmakodinamika

Varfarin je antikoagulant koji blokira sintezu faktora zgrušavanja krvi ovisnih o vitaminu K u jetri. Vitamin K je neophodan za sintezu faktora zgrušavanja krvi II, VII, IX i X u jetri. Ovi faktori nastaju karboksilacijom odgovarajućih prekursorskih proteina, tokom kojeg se vitamin K oksidira u vitamin K 2,3-epoksid. Oralni antikoagulansi sprječavaju redukciju ovog epoksida nazad u vitamin K. Nastala akumulacija epoksida dovodi do smanjenja u koncentraciji vitamina K u organizmu i smanjuju brzinu stvaranja faktora koagulacije. Koncentracija ovih komponenti u krvi se smanjuje, a proces zgrušavanja se usporava. Početak antikoagulansnog efekta opažen je 36-72 sata nakon početka uzimanja lijeka, s razvojem maksimalnog učinka 5-7 dana primjene. Nakon prestanka uzimanja lijeka, trajanje antikoagulansnog efekta ovisi o obnavljanju sinteze faktora zgrušavanja krvi ovisnih o vitaminu K, što se događa u roku od 4-5 dana. Aktivnost S-enantiomera varfarina je 2-5 puta veća od aktivnosti R-enantiomera.

Farmakokinetika

Apsorpcija

Varfarin se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Međutim, brzina apsorpcije može se neznatno razlikovati ovisno o individualnim karakteristikama tijela.

Distribucija

Vezivanje za proteine ​​plazme je 97-99%.

Metabolizam

Varfarin je racemska smjesa. Metaboliti koji se formiraju u jetri su neaktivni ili imaju vrlo nisku aktivnost. R- i S-izomeri se metaboliziraju u jetri na različite načine, pri čemu se svaki od izomera pretvara u 2 različita alkohola. Glavni katalizator metabolizma za S-enantiomer varfarina je enzim CYP2C9, a za R-enantiomer - CYP1A2 i CYP3A4. S-enantiomer ima 2-5 puta veću antikoagulantnu aktivnost od R-enantiomera, ali je poluživot potonjeg duže. Pacijenti sa polimorfizmom enzima CYP2C9 (uključujući alele CYP2C9*2 i CYP2C9*3) mogu imati povećan rizik od prekomjerne antikoagulantne aktivnosti i krvarenja.

Odstranjivanje

Varfarin se izlučuje iz organizma u obliku neaktivnih metabolita u žuči, koji se reapsorbuju u gastrointestinalnom traktu i izlučuju urinom. Poluživot se kreće od 20 do 60 sati. Za R-enantiomer, poluživot se kreće od 37 do 89 sati, a za S-enantiomer od 21 do 43 sata. Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko u neaktivnom obliku.

Indikacije za upotrebu

prevencija sistemske embolije kod pacijenata sa reumatskim bolestima srca i atrijalnom fibrilacijom;

liječenje i prevencija venske tromboze i plućne embolije;

prevencija tromboembolijskih komplikacija u bolesnika s protetskim srčanim zaliscima;

liječenje i prevencija prolaznog cerebralnog ishemijskog napada.

Upute za upotrebu i doze

Varfarin se propisuje jednom dnevno. Trajanje liječenja određuje ljekar u skladu sa indikacijama za upotrebu.

Odrasli pacijenti

Pacijenti koji ranije nisu uzimali varfarin:

Početna doza je 5 mg/dan (2 tablete dnevno) prva 4 dana. Petog dana liječenja utvrđuje se međunarodni normalizirani omjer (INR) i, u skladu s ovim pokazateljem, određuje se pojedinačna doza. Tipično, doza održavanja lijeka je 2,5-7,5 mg/dan (1-3 tablete dnevno).

Pacijenti koji su prethodno uzimali varfarin:

Preporučena početna doza je dvostruka doza poznate doze održavanja lijeka i propisuje se tijekom prva 2 dana. Liječenje se zatim nastavlja poznatom dozom održavanja do 5. dana liječenja, kada se prati INR.

Upotreba većih udarnih doza varfarina se ne preporučuje i nije opravdana u većini kliničkih situacija. Veće udarne doze ne ubrzavaju postizanje antikoagulansnog efekta, ali povećavaju rizik od krvarenja.

Kontrola antikoagulantne aktivnosti:

Prije početka terapije potrebno je uraditi testove koagulacije. Varfarin ima uzak terapeutski indeks, a osjetljivost na varfarin može varirati između pacijenata i unutar istog pacijenta. Iz tog razloga, uvijek treba provoditi periodično praćenje terapije. Neki pacijenti imaju povećanu osjetljivost u odnosu na druge, što može biti uzrokovano genetskim faktorima (vidi odjeljke " Mere predostrožnosti" i " Farmakološka svojstva. Farmakokinetika"), smanjena funkcija jetre, kongestivna srčana insuficijencija ili interakcije lijekova (vidjeti dio " »).

Terapeutski nivoiINR

Preporučuje se održavanje INR od 2 do 3 u slučaju prevencije/liječenja venske tromboze, plućne embolije, atrijalne fibrilacije bez oštećenja srčanih zalistaka, teške dilatacijske kardiomiopatije, komplikovanih srčanih mana i zamjene srčanih zalistaka bioprotezama. Za mehaničku zamjenu srčanih zalistaka preporučuju se veće vrijednosti INR od 2,5 do 3,5.

Djeca

Podaci o primjeni varfarina kod djece su ograničeni. Početna doza je obično 0,2 mg/kg dnevno za normalnu funkciju jetre i 0,1 mg/kg dnevno za oštećenu funkciju jetre. Doza održavanja se bira u skladu sa vrijednostima INR. Preporučeni nivoi INR-a su isti kao i za odrasle. Odluku o propisivanju varfarina djeci treba donijeti iskusni stručnjak.

Stariji pacijenti

Pacijenti sa zatajenjem jetre

Oštećena funkcija jetre vjerovatno povećava osjetljivost na varfarin jer jetra proizvodi faktore zgrušavanja i također je uključena u metabolizam varfarina. U ovoj grupi pacijenata potrebno je pažljivo praćenje vrijednosti INR-a. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre, upotreba varfarina je kontraindicirana (vidjeti dio " Kontraindikacije»).

Pacijenti sa zatajenjem bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega, dozu varfarina treba smanjiti i pažljivo pratiti (vidjeti dio " Mere predostrožnosti»).

Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari

Hemoragijski moždani udar (vidi odjeljak " Mere predostrožnosti»)

Klinički značajno krvarenje

Unutar 72 sata nakon velike operacije s rizikom od teškog krvarenja (za ostale hirurške zahvate pogledajte odjeljak " Mere predostrožnosti»)

U roku od 48 sati nakon rođenja

Prvo i treće tromjesečje trudnoće (vidi odjeljak " Trudnoća i dojenje»)

Istodobna primjena lijekova, interakcije s kojima mogu dovesti do značajnog povećanja rizika od krvarenja (vidjeti dio " Interakcija s drugim lijekovima»)

Teška insuficijencija jetre (vidjeti dio " Upute za upotrebu i doze»)

Mere predostrožnosti

Većina nuspojava koje se javljaju kod varfarina uzrokovane su pretjeranim djelovanjem antikoagulansa, tako da potrebu za terapijom treba redovno procjenjivati ​​i prekinuti kada nastavak liječenja više nije potreban.

Početak terapije varfarinom

Monitoring

U prvim danima propisivanja varfarina u standardnom režimu doziranja, nivo INR-a treba pratiti svakodnevno ili svaki drugi dan. Kada se nivo INR stabilizuje unutar željenog opsega, prihvatljivo je rjeđe pratiti INR.

Kod pacijenata sa povećanim rizikom od razvoja prekomerne koagulacije, kao što su pacijenti sa teškom arterijskom hipertenzijom, jetrenom ili bubrežnom insuficijencijom, kao i kod pacijenata koji imaju poteškoća da se pridržavaju propisanog režima lečenja, preporučuje se češća procena nivoa INR.

Trombofilija

Pacijenti sa nedostatkom proteina C izloženi su riziku od razvoja nekroze kože tokom početne faze liječenja varfarinom. U tom smislu, terapiju treba provoditi bez upotrebe udarnih doza varfarina, čak i u slučaju istodobne primjene heparina. Pacijenti s nedostatkom proteina S također su u opasnosti: u takvim slučajevima preporučuje se manje intenzivno započinjanje terapije varfarinom.

Rizik od krvarenja

Krvarenje je najčešći neželjeni efekat kod oralnih antikoagulansa. Varfarin treba propisivati ​​s oprezom pacijentima s rizikom od teškog krvarenja (npr. pacijentima koji istovremeno uzimaju nesteroidne antiinflamatorne lijekove, pacijentima s nedavnim ishemijskim moždanim udarom, pacijentima s bakterijskim endokarditisom, gastrointestinalnim krvarenjem u anamnezi). Faktori rizika za krvarenje uključuju antikoagulaciju visokog intenziteta (INR > 4,0), starost ≥ 65 godina, visoku varijabilnost INR-a, anamnezu gastrointestinalnog krvarenja, nekontrolisanu hipertenziju, cerebrovaskularnu bolest, tešku kardiovaskularnu bolest, rizik od padova, anemiju, maligne tumore, traume neuspjeh, uzimanje istovremenih lijekova (vidjeti dio " Interakcija s drugim lijekovima»). Svi pacijenti koji primaju varfarin treba da se podvrgavaju redovnom praćenju INR-a. U tom slučaju, kod pacijenata s visokim rizikom od krvarenja, potrebno je češće praćenje INR-a, pažljivo prilagođavati dozu varfarina kako bi se postigle potrebne vrijednosti INR-a i skratiti trajanje terapije. Pacijente treba informisati o načinima da se rizik od krvarenja svede na najmanju moguću meru i odmah prijaviti znake i simptome krvarenja svom lekaru. Trebali biste pratiti INR i smanjiti dozu ili preskočiti lijek ako je potrebno nakon konsultacije sa svojim liječnikom. Ako je INR previsok, potrebno je smanjiti dozu ili obustaviti terapiju, a zatim je nastaviti. Nivoe INR-a treba pratiti tokom 2 do 3 dana kako bi se osiguralo da se smanjuju. Bilo koje istodobne antiagregacijske lijekove treba primjenjivati ​​s oprezom zbog povećanog rizika od krvarenja.

Krvarenje

Krvarenje može biti posljedica predoziranja varfarina. Informacije o liječenju krvarenja nalaze se u odjeljku " Predoziranje" Slučajeve probojnog krvarenja prilikom uzimanja terapijskih doza varfarina uvijek treba proučavati uz praćenje nivoa INR-a.

Ishemijski moždani udar

Uzimanje antikoagulansa nakon ishemijskog moždanog udara povećava rizik od sekundarnog krvarenja u području cerebralnog infarkta. Bolesnicima s atrijalnom fibrilacijom savjetuje se dugotrajna uzimanja varfarina, dok je rizik od ranog ponovnog pojavljivanja embolije nizak, pa je prekid liječenja nakon ishemijskog moždanog udara opravdan. Terapiju varfarinom treba ponovo započeti 2-14 dana nakon ishemijskog moždanog udara, ovisno o veličini moždanog udara i nivou krvnog tlaka. Kod pacijenata sa velikim tromboembolijskim moždanim udarom ili nekontroliranom hipertenzijom, terapiju varfarinom treba prekinuti na period od 14 dana.

Kalcifilaksija

Kalcifilaksa je rijedak sindrom vaskularne kalcifikacije s nekrozom kože koji je povezan s visokim mortalitetom. Kalcifilaksa se uglavnom opaža kod pacijenata sa završnom hroničnom bolešću bubrega na dijalizi ili kod pacijenata sa poznatim faktorima rizika kao što su nedostatak proteina C ili S, hiperfosfatemija, hiperkalcemija, hipoalbuminemija. Zabilježeni su rijetki slučajevi kalcifilakse kod pacijenata koji su primali varfarin u odsustvu popratnog oboljenja bubrega. Ako se otkrije kalcifilaksa, treba započeti odgovarajuću terapiju i razmotriti prekid uzimanja varfarina.

Hirurške intervencije

Operacija bez rizika od ozbiljnog krvarenja može se izvesti na nivou INR< 2,5. В случае хирургических вмешательств, при которых существует риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до < 2,5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтный эффект должен быть компенсирован назначением витамина K в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.

Stomatološka hirurgija

Varfarin ne treba prekinuti prije rutinske stomatološke operacije, kao što je vađenje zuba. U tom slučaju, nivo INR-a treba pratiti i, ako je potrebno, prilagoditi.

Akutni peptički ulkus

Zbog visokog rizika od krvarenja, terapiju varfarinom u bolesnika s akutnim peptičkim ulkusima treba provoditi s oprezom.

Ove pacijente treba redovno pratiti od strane lekara i treba ih informisati kako prepoznati krvarenje i šta učiniti ako do njega dođe.

Interakcije

Mnogi lijekovi i hrana stupaju u interakciju s varfarinom i utiču na protrombinsko vrijeme (pogledajte odjeljak " Interakcija s drugim lijekovima"). Ako dođe do bilo kakve promjene u upotrebi lijekova, uključujući samoprimenu lijekova bez recepta, potrebno je pojačati praćenje INR-a. Pacijente treba uputiti da kažu svojim ljekarima kada počnu uzimati dodatne lijekove, uključujući lijekove bez recepta, biljne lijekove ili vitamine.

bolesti štitne žlijezde

Nivo metabolizma varfarina ovisi o funkcionalnom stanju štitne žlijezde. Stoga pacijente s hiper- ili hipotireozom treba pažljivo procijeniti prije početka terapije varfarinom.

Druge situacije u kojima mogu biti potrebne promjene doze

Sljedeće okolnosti mogu doprinijeti pretjeranom učinku tableta varfarina i mogu zahtijevati smanjenje doze:

gubitak težine;

akutna bolest;

prestanak pušenja.

Sljedeće okolnosti mogu smanjiti učinak tableta varfarina i zahtijevati povećanje doze:

debljanje;

Druge mjere opreza

Ako su potrebne doze varfarina koje prelaze normalne dnevne doze da bi se postigao željeni antikoagulantni učinak, treba posumnjati na prisustvo urođene ili stečene rezistencije na varfarin.

Informacije o genetskim poremećajima

Genetska varijabilnost, posebno u enzimima CYP2C9 i VKORC1, može značajno uticati na potrebnu dozu varfarina. Ako je poznata porodična povezanost s ovim polimorfizmima, treba biti izuzetno oprezan.

Bolesnici s rijetkim genetskim poremećajima povezanim s netolerancijom na galaktozu, nedostatkom enzima laktaze, malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati varfarin.

AplikacijaattrudnoćaIVperioddojenje

Upotreba tokom trudnoće

Na osnovu podataka dobijenih upotrebom varfarina kod ljudi, varfarin može uzrokovati kongenitalne malformacije i smrt fetusa ako se uzima tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu trebale bi koristiti pouzdane metode kontracepcije tokom liječenja varfarinom.

Varfarin brzo prolazi kroz placentu. Uzimanje varfarina je kontraindicirano u prvom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio " Kontraindikacije"). Upotreba varfarina se ne preporučuje tokom ostatka trudnoće osim ako je to neophodno.

Varfarin može uzrokovati teške urođene mane i krvarenje kod fetusa. Može biti slučajeva smrti fetusa.

Primjena varfarina tijekom trudnoće može dovesti do razvoja fetalnog varfarinskog sindroma - sindroma hondrodisplazije punctata. Simptomi ovog sindroma su nazalna hipoplazija i hondrodisplazija, otkrivena radiografijom (posebno u kralježnici i dugim kostima), mali prsti i šake, atrofija optičkog živca, mikrocefalija, mentalna i tjelesna retardacija, katarakte koje dovode do potpune ili djelomične sljepoće.

Upotreba tokom dojenja

Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko, ali se ne očekuje učinak na bebu koja doji kada se koristi u terapijskim dozama. Varfarin se može koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Podaci o plodnosti nedostaju ili su ograničeni.

INinterakcija s drugim lijekovima

Varfarin ima uzak terapeutski indeks, a brojni lijekovi stupaju u interakciju s ovim antikoagulansom. Pacijenti bi trebali biti svjesni potrebe da se konsultuju sa svojim ljekarom prije početka, prekida ili promjene terapije bilo kojim lijekom. Ovo pravilo važi i za lekove bez recepta, biljne lekove i lekove i vitamine koji se uzimaju u količinama koje prelaze preporučenu dnevnu dozu. Intervali za praćenje terapije mogu se postepeno povećavati kako se povećava povjerenje liječnika i pacijenta u odabrani režim liječenja. Ako se bilo koji dodatni lijek prepiše ili prekine, potrebno je pojačati praćenje kako bi se omogućila prilagodba doze.

Lijekovi mogu stupiti u interakciju s varfarinom putem farmakodinamičkih i/ili farmakokinetičkih mehanizama.

Kinetičke interakcije:

Varfarin se metabolizira jetrenim enzimima. Pod uticajem lekova koji se metabolišu istim enzimima moguća je inhibicija ili indukcija ovih enzima. Ovo uzrokuje povećanje ili smanjenje nivoa varfarina u plazmi (vidjeti dio " Farmakološka svojstva. Farmakokinetika»).

Varfarin je u velikoj mjeri vezan za proteine ​​plazme, što uzrokuje interakcije putem mehanizma oslobađanja iz ove veze.

Opis glavnih interakcija predstavljen je u tabeli ispod.

lijekovi (lijekovi),smanjenjeefekat varfarina (odbitiINR)

Grupa	Ime	Mogući mehanizam
	Kolestiramin	Smanjena apsorpcija varfarina, efekat na enterohepatičnu recirkulaciju
	Bosentan	Indukcija jetrenog metabolizma varfarina posredovanog citokromom CYP2C9/CYP3A4
	Aprepitant	Indukcija citokroma CYP2C99 posredovanog metabolizma varfarina
Dermatološki lijekovi	Griseofulvin	Mehanizam interakcije između grizeofulvina i varfarina nije poznat
Anti-infektivni lijekovi	Dikloksacilin
	Rifampicin	Pojačani metabolizam varfarina
	Ritonavir
	Phenazone	Mehanizam interakcije između fenazona i varfarina nije poznat
	Barbiturati (npr. fenobarbital)	Pojačani metabolizam varfarina
	Antiepileptički lijekovi (npr. karbamazepin)	Pojačani metabolizam varfarina
Citostatici	Aminoglutethimide	Pojačani metabolizam varfarina
	Azatioprin	Smanjena apsorpcija varfarina i povećan metabolizam varfarina
	Nevirapin	Indukcija citokroma CYP2C9 posredovanog metabolizma varfarina
Biljni preparati	Preparati od gospine trave (Hypericum perforatum)	Indukcija izoforma 3A4 i 1A2 citokroma P450 (posreduje u metabolizmu R-varfarina) i citokroma P450-2C9 (posreduje u metabolizmu S-varfarina).Povećan metabolizam varfarina putem citohroma P450-3A4 i 1A2 (R-warfarin) P450-2C9 (S-varfarin). Efekat indukcije enzima može potrajati još 2 sedmice nakon prestanka upotrebe gospine trave.
	Ginseng	Moguće je inducirati metabolizam varfarina u jetri. Istodobnu primjenu treba izbjegavati.
Prehrambeni proizvodi	Hrana bogata vitaminom K (npr. kelj, brokoli, avokado i spanać)	Antagonizam aktivnosti varfarina.

Lijekovi koji pojačavaju učinak varfarina (pojačaniINR)

Grupa	Ime	Mogući mehanizam
Lijekovi koji utiču na funkcionisanje krvi i hematopoetskih organa	AbciximabThyrofibranEptifibatideClopidogrelHeparin	Inhibicija faktora zgrušavanja
Lijekovi koji utiču na gastrointestinalni trakt i metabolizam	Cimetidin
Lijekovi koji utiču na funkcionisanje kardiovaskularnog sistema	Amiodaron	Smanjen metabolizam varfarina unutar jedne sedmice od početka istodobne primjene, učinak može potrajati 1-3 mjeseca nakon prestanka uzimanja amiodarona
	Ethacrynic acid	Mehanizam interakcije između etakrinske kiseline i varfarina nije poznat
	Lijekovi za snižavanje lipida (fluvastatin, simvastatin, rosuvastatin, gemfibrozil)
	Propafenon	Smanjen metabolizam varfarina
	Kinidin	Smanjena sinteza faktora zgrušavanja krvi
Dermatološki lijekovi	Mikonazol	Smanjeni intrinzični klirens varfarina i povećana slobodna frakcija u plazmi; inhibicija metabolizma varfarina posredovanog citokromom P450
Lijekovi koji utiču na genitourinarni sistem i polne hormone	Steroidni hormoni (danazol, testosteron)	Inhibicija metabolizma varfarina i/ili direktno djelovanje na koagulacijski i fibrinolitički sistem
Hormoni za sistemsku upotrebu	Tiroidni hormoni	Pojačani metabolizam faktora zgrušavanja zavisnih od vitamina K
Anti-infektivni lijekovi	Penicilini (kloksacilin, amoksicilin)	Mehanizam interakcije sa varfarinom nije poznat
	Kinoloni (ciprofloksacin, norfloksacin)	Inhibicija metabolizma varfarina
	Makrolidi (azitromicin, klaritromicin, eritromicin)	Smanjen metabolizam varfarina
	Antifungici (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, metronidazol)	Smanjen metabolizam varfarina
	kloramfenikol	Smanjen metabolizam varfarina
	Sulfametoksazol	Inhibicija metabolizma varfarina, premještanje varfarina sa mjesta vezanja proteina
Lijekovi koji utiču na funkcionisanje mišićno-koštanog sistema	Acetilsalicilna kiselina	Izmjena varfarina iz povezanosti s albuminom plazme, inhibicija metabolizma varfarina, direktni hipoprotrombinemski učinak acetilsalicilne kiseline, erozija želuca
	NSAIDs	Konkurencija za metabolizam putem citokroma P450 2C9
	Leflunomid	Leflunomid inhibicija metabolizma varfarina posredovanog citokromom P450 2C9
	paracetamol (acetaminofen)	Inhibicija metabolizma varfarina ili interakcija sa faktorima formiranja tromba. Malo je vjerovatno da će se ovaj učinak javiti uz rijetku primjenu paracetamola u dozama manjim od 2 g dnevno.
	fenilbutazon	Smanjen metabolizam varfarina, istiskivanje varfarina sa mesta vezivanja za proteine
Lijekovi koji utiču na funkcionisanje nervnog sistema	Antiepileptički lijekovi (fosfenitoin, fenitoin)	Premještanje varfarina sa mjesta vezivanja za proteine ​​i povećanje metabolizma varfarina
	Tramadol	Konkurencija za metabolizam varfarina posredovan citokromom P450 3A4
	Antidepresivi
	Inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI) (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin)	Inhibicija metabolizma varfarina. Vjeruje se da SSRI inhibiraju izoenzim citokroma P450 2C9 (CYP2C9). SSRI i varfarin su visoko vezani za albumin. Kada se koriste u kombinaciji, moguća je njihova međusobna supstitucija na mjestima vezanja proteina.
Citostatici	Fluorouracil	Smanjena sinteza enzima citokroma P450 2C9, koji su uključeni u metabolizam varfarina
	Kapecitabin	Regulacija naniže izoenzima CYP2C9
	Imatinib	Kompetitivna inhibicija CYP3A4 i imatinibom izazvana inhibicija CYP2C9 i CYP2D6 posredovanog metabolizma varfarina
	Ifosfamid	Inhibicija izoenzima CYP3A4
	Tamoxifen	Mehanizam interakcije između tamoksifena i varfarina nije poznat
Druge droge	Disulfiram	Smanjen metabolizam varfarina
Prehrambeni proizvodi	Brusnica	Inhibicija metabolizma varfarina putem enzima CYP2C9

Lijekovi koji povećavaju ili smanjujuINR

Nuspojava

Željeni efekat terapije varfarinom je postizanje antikoagulansnog efekta. Međutim, zabilježeni su neželjeni događaji krvarenja. Primjeri komplikacija krvarenja uključuju epistaksa, hemoptizu, hematuriju, krvarenje desni, modrice, vaginalno krvarenje, subkonjunktivalno krvarenje, rektalno i gastrointestinalno krvarenje, cerebralno krvarenje i produženo i opsežno krvarenje nakon operacije i u Očekuje se mogućnost krvarenja iz svih organa, u nekim slučajevima krvarenje može biti jako. Krvarenje koje je bilo fatalno ili je dovelo do potrebe za hospitalizacijom ili transfuzijom krvi prijavljeno je kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji antikoagulansima. Nezavisni faktori rizika za razvoj ozbiljnog krvarenja tokom liječenja varfarinom su starija životna dob, visokointenzivna antikoagulantna terapija, anamneza moždanog udara, anamneza gastrointestinalnog krvarenja, prateće bolesti i fibrilacija atrija.

Rizik od razvoja prekomjerne antikoagulacije i krvarenja je povećan kod pacijenata s polimorfizmom gena CYP2C9 (vidjeti dio " Farmakološka svojstva. Farmakokinetika"). Neophodno je pažljivo praćenje nivoa hemoglobina i INR-a.

Reakcije su raspoređene prema kategorijama učestalosti kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do< 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Unutar svake grupe, reakcije su navedene u opadajućem redoslijedu po ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Vrlo često: krvarenje (iz raznih organa)

Često: povećana osjetljivost na varfarin nakon dužeg liječenja

Poremećaji imunološkog sistema:

Često: preosjetljivost

Vaskularni poremećaji:

Rijetko: sindrom plavog palca

Veoma retko: vaskulitis

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: povraćanje, mučnina, dijareja

Rijetko: melena

Poremećaji jetre i žučnih puteva:

Rijetko: povećana aktivnost jetrenih enzima, žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Rijetko: nekroza, alopecija, osip, urtikarija, svrab

Nepoznata učestalost: kalcifilaksa

Pacijenti trebaju biti svjesni da, u rijetkim slučajevima, varfarin može uzrokovati ozbiljna stanja kože, uključujući kalcifilaksiju, koja može početi kao bolan osip na koži i može dovesti do drugih ozbiljnih komplikacija. Ova nuspojava se češće javlja kod pacijenata s kroničnom bubrežnom bolešću. Ukoliko se pojavi neželjena reakcija u obliku bolnog osipa na koži, pacijenti treba odmah obavijestiti svog liječnika.

Prijava sumnjivih neželjenih reakcija

Važno je prijaviti sumnjive nuspojave nakon registracije lijeka. Ovo će osigurati kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika lijeka.

Ako se pojavi neželjena reakcija, koja je navedena ili nije navedena u ovim uputama za medicinsku upotrebu, pacijentima se savjetuje da se posavjetuju sa svojim liječnikom.

Predoziranje

Simptomi

Glavni učinak predoziranja varfarinom je povećanje INR-a i, kao rezultat, povećanje rizika od hemoragijskih komplikacija. Početak povećanja INR-a korelira sa poluživotom faktora VII. Ovo povećanje se obično javlja unutar 24 sata nakon primjene, dostižući maksimum između 36 i 72 sata.

Kliničke manifestacije predoziranja javljaju se nekoliko dana ili sedmica nakon uzimanja lijeka i uključuju krvarenje iz nosa, krvarenje desni, bljedilo, hematome u zglobovima i zadnjici, te pojavu krvi u mokraći i izmetu. Ostali simptomi mogu uključivati ​​bol u donjem dijelu leđa, krvarenje usana i sluzokože, bol u trbuhu, povraćanje i petehijalni osip. Nakon toga može se razviti paraliza zbog cerebralnog krvarenja; ekstremne manifestacije su hemoragični šok i smrt.

Tretman

Korist od ispiranja želuca u slučaju predoziranja je upitna. Ako se pacijent konsultuje sa lekarom u roku od 1 sata od uzimanja varfarina u dozi većoj od 0,25 mg/kg ili većoj od pacijentove terapijske doze, treba razmotriti aktivni ugalj (50 g za odrasle; 1 g/kg za decu).

U slučajevima krvarenja opasnog po život, varfarin treba prekinuti i pacijentu dati koncentrat protrombinskog kompleksa (faktori II, VII, IX i X) u dozi od 30-50 jedinica/kg ili (ako koncentrat nije dostupan) svjež smrznuta plazma u dozi od 15 ml/kg. Treba obezbijediti konsultacije sa hematologom i/ili toksikologom.

Krvarenje koje nije opasno po život

U slučajevima kada se antikoagulansi mogu prekinuti, fitomenadion (vitamin K1) treba davati pacijentu polako intravenozno u dozi od 10-20 mg za odrasle (250 mcg/kg za djecu).

U slučajevima kada je poželjan brzi nastavak antikoagulacije (na primjer, zamjena ventila), pacijentu treba propisati koncentrat protrombinskog kompleksa (faktori II, VII, IX i X) u dozi od 30-50 jedinica. /kg ili (ako koncentrat nije dostupan) svježe smrznuta plazma u dozi od 15 ml/kg.

Nivo INR-a treba pratiti kako bi se odlučilo da li se nastaviti sa konvencionalnom terapijom. Praćenje INR-a treba provoditi najmanje 48 sati nakon događaja predoziranja.

Za pacijente koji dugotrajno uzimaju varfarin bez velikog krvarenja:

Nivo INR > 8,0, nema krvarenja ili manjeg krvarenja - prestati uzimati varfarin i dati pacijentu fitomenadion (vitamin K1) polako intravenozno u dozi od 0,5-1,0 mg za odrasle, 0,015-0,030 mg/kg (15-30 mcg/kg) za djecu ili 5 mg oralno (da bi se djelomično neutralizirao antikoagulantni učinak, oralno se propisuju manje doze fitomenadiona, na primjer, 0,5-2,5 mg, a moguća je i oralna primjena lijeka za intravensku primjenu). Dozu fitomenadiona treba ponovo uvesti ako je nivo INR i dalje previsok nakon 24 sata. Velike doze fitomenadiona mogu potpuno neutralizirati djelovanje varfarina i otežati vraćanje razine antikoagulantne aktivnosti.

INR nivo 6,0–8,0, nema krvarenja ili manjeg krvarenja - varfarin treba zaustaviti i ponovo započeti kada se nivo INR-a smanji< 5,0.

INR nivo< 6,0, но на более чем 0,5 единиц выше целевого значения – следует снизить дозу варфарина либо прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО < 5,0.

Za pacijente koji NE uzimaju dugotrajnu antikoagulaciju bez velikog krvarenja:

Nivo INR-a (protrombinskog vremena) treba pratiti, počevši od trenutka kada se obratite ljekaru, a zatim svakih 24-48 sati nakon uzimanja varfarina, ovisno o početnoj dozi i početnoj vrijednosti INR-a.

Ako nivo INR-a ostane normalan 24 do 48 sati i nema znakova krvarenja, nije potrebno dalje praćenje.

Vitamin K1 (fitomenadion) treba propisati u sledećim slučajevima:

a) nije uočeno aktivno krvarenje; pacijent je uzimao varfarin u dozi većoj od 0,25 mg/kg;

b) protrombinsko vrijeme je već značajno povećano (INR > 4,0).

Doza vitamina K1 je 10-20 mg oralno za odrasle i 250 mcg/kg tjelesne težine za djecu.

Vitamin K1 treba odgoditi oralno ako je prošlo manje od 4 sata od kada je pacijent uzeo aktivni ugalj. Nivo INR-a treba ponovo procijeniti u roku od 24 sata, a zatim razmotriti daljnju primjenu vitamina K1.

Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama

Varfarin nema ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja automobilom i rukovanja drugim mašinama.

Obrazac za oslobađanje

Tablete 2,5 mg. 50 ili 100 tableta u plastičnoj boci, zatvorenoj poklopcem na navoj, ispod kojeg se nalazi zaptivka sa razdjelnim prstenom, koja osigurava kontrolu prvog otvaranja. 1 boca u kartonskoj kutiji sa uputstvom za upotrebu.

tel. +375 17 240 41 20, faks +375 17 240 41 30

Pošaljite informacije o neželjenim reakcijama na:

Republičko jedinstveno preduzeće "Centar za veštačenje i ispitivanje u zdravstvu"

Tovarishchesky lane, 2a, 220037, Minsk, Republika Bjelorusija

Varfarin je lijek čija je glavna funkcija sprječavanje zgrušavanja krvi.

Njegovo djelovanje je da inhibira vitamin K, koji je aktivno uključen u proces zgrušavanja krvi. Glavni zadatak takvog djelovanja na tijelo je spriječiti stvaranje krvnih ugrušaka. Ovaj lijek se koristi za stvaranje krvnih ugrušaka u venama.

Na ovoj stranici ćete pronaći sve informacije o Varfarinu: kompletna uputstva za upotrebu ovog lijeka, prosječne cijene u ljekarnama, kompletne i nepotpune analoge lijeka, kao i recenzije ljudi koji su već koristili Varfarin. Želite li ostaviti svoje mišljenje? Molimo pišite u komentarima.

Klinička i farmakološka grupa

Indirektni antikoagulant.

Uslovi izdavanja iz apoteka

Izdaje se na recept lekara.

Cijene

Koliko košta varfarin? Prosječna cijena u ljekarnama je 90 rubalja.

Oblik i sastav izdanja

Proizvedeno u obliku tableta. Varfarin je okrugla tableta, svijetloplave boje, sa oznakom u obliku krsta. Tablete se pakuju u plastične boce od 50 ili 100 komada. Boce su zatvorene čepovima na navoj.

• 1 tableta sadrži aktivnu supstancu – varfarin natrijum u količini od 2,5 mg.
• Dodatni sastojci: kukuruzni skrob, laktoza, indigo karmin dihidrat, kalcijum hidrogen fosfat, magnezijum stearat, povidon 30.

Farmakološki efekat

Antikoagulantni efekat Varfarina (Warfarin Nycomed) nastaje inhibicijom ili usporavanjem sinteze faktora koagulacije krvi zavisnih o vitaminu K u jetri (oštećuje biosintezu njenih koagulacionih proteina).

Budući da lijek ne djeluje direktno na zgrušavanje krvnih ugrušaka u krvotoku, učinak uzimanja počinje otprilike od trećeg do petog dana. Varfarin (Warfarin Nycomed) ima dugo poluvrijeme i visoku bioraspoloživost (više od 90 posto).

Indikacije za upotrebu

1. Rekurentna venska tromboza.
2. Postoperativna tromboza.
3. Tromboza proksimalnih i dubokih vena.
4. Tromboza cerebralnih sudova.
5. Plućna embolija, uključujući ponovljene.
6. Ponovljeno.
7. Oštećenje srčanih zalistaka.
8. Atrijalna fibrilacija.
9. Tromboembolijske komplikacije tijekom implantacije umjetnih zalistaka ili transplantacije krvnih sudova.

Hirurško ili trombolitičko liječenje tromboze također zahtijeva upotrebu varfarina. Ovaj lijek se također koristi tokom perioda oporavka nakon bilo koje operacije tokom koje je pacijent primio previše lijekova za zaustavljanje krvarenja.

Kontraindikacije

Lekari obično ne prepisuju ovaj lek pacijentima sa:

• hemoragični moždani udar;
• bakterijski endokarditis;
• aneurizme;
• nedavne kranijalne ili oftalmološke operacije;
• akutno krvarenje ili vjerojatnost njegovog otvaranja;
• trombocitopenija;
• perikarditis (posebno eksudativni);
• teški oblik arterijske hipertenzije;
• oboljenja bubrega i jetre.

Takođe, kontraindikacija za uzimanje supstance je preosjetljivost na nju ili sklonost alkoholizmu i psihozi.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Varfarin lako prodire kroz placentnu barijeru i može uzrokovati hemoragijske poremećaje, abnormalni razvoj koštanog tkiva, atrofiju optičkog živca i kataraktu, uključujući sljepoću, zakašnjeli fizički i mentalni razvoj i mikrocefaliju kod fetusa. Stoga je lijek kontraindiciran kod trudnica.

Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko u neaktivnom obliku. Kada je lijek uzimala dojilja, djeca nisu iskusila nikakve promjene u obrascu zgrušavanja krvi. Shodno tome, varfarin se može koristiti tokom dojenja. Učinak varfarina na organizam prijevremeno rođene djece nije proučavan.

Uputstvo za upotrebu

Uputstva za upotrebu pokazuju da se Varfarin uzima oralno, 1 put dnevno, u isto vrijeme.

• Početna doza je 2,5-5 mg/dan. Dalji režim doziranja određuje se individualno u zavisnosti od rezultata određivanja protrombinskog vremena ili INR-a. Protrombinsko vrijeme treba povećati 2-4 puta u odnosu na prvobitno, a INR bi trebao dostići 2,2-4,4, ovisno o bolesti, riziku od tromboze, riziku od krvarenja i individualnim karakteristikama pacijenta.

Prilikom određivanja INR-a treba uzeti u obzir indeks osjetljivosti tromboplastina i koristiti ovaj pokazatelj kao faktor korekcije (1,22 kada se koristi domaći tromboplastin iz mozga kunića “Neoplast” i 1,2 kada se koristi tromboplastin iz Roche Diagnostics).

1. U slučaju atrijalne fibrilacije i tokom terapije održavanja venske tromboze i tromboembolije postiže se umjeren antikoagulantni učinak (INR 2-3).
2. Prije nadolazeće kirurške intervencije (sa visokim rizikom od tromboembolijskih komplikacija) liječenje počinje 2-3 dana prije operacije.
3. Prilikom zamjene srčanih zalistaka, akutne venske tromboze ili tromboembolije (u početnim stadijumima), tromboze lijeve komore i za prevenciju ishemije miokarda, treba težiti efektivnom efektu koji se opaža kod INR od 2,8-4,0.
4. U slučaju akutne tromboze, liječenje se provodi u kombinaciji s heparinom dok se učinak oralne antikoagulantne terapije ne iskaže u potpunosti (ne prije 3-5 dana liječenja).
5. Kada se varfarin koristi zajedno sa ASA, INR bi trebao biti u rasponu od 2-2,5.

Za starije i oslabljene pacijente lijek se obično propisuje u nižim dozama.

Trajanje liječenja ovisi o stanju pacijenta. Tretman se može odmah otkazati.

Nuspojave

U nekim slučajevima, upotreba Varfarina može izazvati razvoj neželjenih nuspojava iz različitih tjelesnih sistema. naime:

• žutica;
• osip;
• košnice;
• dijareja;
• eozinofilija;
• ekcem;
• nekroza kože;
• vaskulitis;
• gubitak kose;
• nefritis;
• urolitijaza;
• krvarenje;
• povećana osjetljivost na varfarin nakon dugotrajne upotrebe;
• anemija;
• mučnina, povraćanje;
• abdominalni bol;
• tubularna nekroza;

Reakcije preosjetljivosti, koje se manifestiraju kao osip na koži, a karakteriziraju reverzibilno povećanje koncentracije jetrenih enzima, holestatski hepatitis, vaskulitis, prijapizam, reverzibilna alopecija i kalcifikacija traheje.

Predoziranje

Simptomi kronične intoksikacije s predoziranjem Varfarina su prisustvo tragova krvi u mokraći i izmetu, krvarenje iz nosa ili desni, krvarenja u koži, obilno krvarenje tijekom menstruacije, jako i dugotrajno krvarenje s manjim oštećenjem epiderme.

Ako protrombinsko vrijeme prelazi 5% i nema drugih mogućih izvora krvarenja (nefrurolitijaza i sl.), nema potrebe za prilagođavanjem režima doziranja. Za manje krvarenje, doza Varfarina se smanjuje ili se lijek prekida na kratko. Ako pacijent razvije jako krvarenje, propisuje mu se vitamin K dok se koagulantna aktivnost potpuno ne obnovi. Prijeteće krvarenje je indikacija za transfuziju svježe smrznute plazme, svježe krvi ili koncentrata faktora protrombinskog kompleksa.

specialne instrukcije

1. Prije početka terapije određuje se INR (koji odgovara protrombinskom vremenu, uzimajući u obzir koeficijent osjetljivosti na tromboplastin). Nakon toga se provodi redovno (svakih 2-4-8 sedmica) laboratorijsko praćenje.
2. Upotreba gotovo bilo kojeg lijeka utječe na stopu apsorpcije varfarina.
3. Bolesnici s nasljednom galaktozemijom, nedostatkom enzima laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati Varfarin.
4. Učinak lijeka pojačan je dekompenziranom srčanom insuficijencijom, groznicom, alkoholizmom s pratećim oštećenjem jetre i hipertireozom. S hipotireozom, naprotiv, učinak njegove upotrebe može biti smanjen.

Liječenje starijih pacijenata treba provoditi uz posebne mjere opreza, jer je kod takvih pacijenata smanjena sinteza faktora koagulacije i metabolizam u jetri, zbog čega može doći do prekomjernog djelovanja varfarina.

Interakcije lijekova

1. Diuretici mogu smanjiti učinak antikoagulansa (u slučaju izraženog hipovolemijskog efekta, što može dovesti do povećanja koncentracije faktora koagulacije krvi).
2. NSAIL, dipiridamol, valproična kiselina, inhibitori citokroma P450 (cimetidin, hloramfenikol) povećavaju rizik od krvarenja. Kombinovanu upotrebu ovih lijekova i varfarina treba izbjegavati (cimetidin se može zamijeniti ranitidinom ili famotidinom). Ako je liječenje hloramfenikolom neophodno, terapiju antikoagulansima treba privremeno prekinuti.
3. Efekat varfarina oslabljuju barbiturati, vitamin K, glutetimid, grizeofulvin, dikloksacilin, karbamazepin, mianserin, paracetamol, retinoidi, rifampicin, sukralfat, fenazon, kolestiramin.
4. Kada se koriste lijekovi (npr. laksativi) koji mogu povećati rizik od krvarenja zbog smanjenja normalne koagulacije (inhibicija faktora koagulacije ili jetrenih enzima), antikoagulantnu strategiju treba odrediti dostupnošću laboratorijskog praćenja. Ako je moguće često laboratorijsko praćenje, onda ako je neophodna terapija takvim lijekovima, doza varfarina se može smanjiti za 5-10%. Ako je laboratorijsko praćenje teško, tada, ako je potrebno, propisivanje ovih lijekova, varfarin treba prekinuti.
5. Efekat varfarina pojačavaju alopurinol, amiodaron, anabolički steroidi (alkilirani na poziciji C17), ASA i drugi NSAIL, heparin, glibencdamid, glukagon, danazol, diazoksid, dizopiramnd, disulfiram, izoniazid, ketokonazol, klaritofilecinazol, kloritsolamizoloid , mikonazol, nalidiksova kiselina, nilutamid, omeprazol, paroksetin, proguanil, oralni hipoglikemijski lijekovi - derivati ​​sulfonamida, simvastatin, sulfonamidi, tamoksifen, tiroksin, kinin, kinidin, fluvokonazolin, hlornokonazolin, hlornokonazolin, hlorovodoksamin, amfenikol, cefalosporini, cimetidin , e ritromicin, etakrinska kiselina, etanol. U slučaju kombinovane primjene varfarina sa gore navedenim lijekovima, potrebno je pratiti INR na početku i na kraju liječenja i, ako je moguće, 2-3 sedmice od početka terapije.

Obrazac za oslobađanje

Pilule

Compound

1 tableta sadrži 2,5 mg varfarina natrijuma pomoćne tvari: boja indigotin E132, laktoza monohidrat, kukuruzni škrob povidon 30, kalcijum fosfat, magnezijum stearat.

Farmakološki efekat

Indirektni antikoagulant. Blokira sintezu faktora zgrušavanja krvi ovisnih o vitaminu K u jetri, odnosno II, VII, IX i X. Koncentracija ovih komponenti u krvi se smanjuje, a proces zgrušavanja krvi usporava. Početak antikoagulansnog efekta se opaža 36-72 sata nakon početka upotrebe lijeka s razvojem maksimalnog učinka 5-7 dana od početka primjene. Nakon prestanka uzimanja lijeka, obnavljanje aktivnosti faktora koagulacije krvi ovisnih o vitaminu K dolazi u roku od 4-5 dana.

Farmakokinetika

Apsorpcija i distribucija: Lijek se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Vezivanje za proteine ​​plazme je 97-99%. Metabolizam: Metabolizira se u jetri. Varfarin je racemična mješavina, pri čemu se R i S izomeri metaboliziraju u jetri različitim putevima. Svaki izomer se pretvara u 2 glavna metabolita. Glavni katalizator metabolizma za S-enantiomer varfarina je enzim CYP2C9, a za R-enantiomer varfarina CYP1A2 i CYP3A4. Levorotirajući izomer varfarina (S-varfarin) ima 2-5 puta veću antikoagulantnu aktivnost od desnorotatornog izomera (R-enantiomer), ali je T1/2 potonjeg veći. Pacijenti s polimorfizmom enzima CYP2C9, uključujući alele CYP2C9*2 i CYP2C9*3, mogu imati povećanu osjetljivost na varfarin i povećan rizik od krvarenja. Eliminacija: Varfarin se izlučuje iz organizma u obliku neaktivnih metabolita u žuči, koji se reapsorbuju u gastrointestinalnom traktu i izlučuju urinom. T1/2 je od 20 do 60 sati Za R-enantiomer T1/2 je od 37 do 89 sati, a za S-enantiomer - od 21 do 43 sata.

Indikacije

Liječenje i prevencija duboke venske tromboze i plućne embolije. Sekundarna prevencija infarkta miokarda i prevencija tromboembolijskih komplikacija (moždani udar ili sistemska embolija) nakon infarkta miokarda. Prevencija tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, bolešću srčanih zalistaka ili protetskim srčanim zaliscima. Prevencija prolaznih ishemijskih napada i moždanog udara.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na komponente lijeka, klinički utvrđeno krvarenje, kako bi se izbjegao rizik od teškog krvarenja u roku od 72 sata nakon veće operacije, unutar 48 sati u postporođajnom periodu, sklonost krvarenju (hemofilija, von Willebrandova bolest, trombocitopenija i sklonost trombocitnoj disfunkciji) pasti. teško zatajenje bubrega, teško zatajenje jetre, ciroza jetre, neliječena ili nekontrolirana hipertenzija. nedavni hemoragični moždani udar zdravstveno stanje koje je rezultiralo intrakranijalnim krvarenjem, kao što je aneurizma cerebralne arterije, aneurizma aorte, operacija centralnog nervnog sistema ili oka, gastrointestinalno ili bubrežno krvarenje i njegove komplikacije, divertikuloza ili maligni tumori, varikozitet jednjaka (ezofagusni eksuditis, perilukarditis). Stanje u kojem se terapija ne može bezbedno provesti (na primjer, psihoza, demencija, alkoholizam).

Mere predostrožnosti

Iz hematopoetskog sistema: vrlo često - krvarenje (u različitim organima); često - povećana osjetljivost na varfarin nakon duže upotrebe. Sa strane probavnog sistema: često - povraćanje, mučnina, dijareja; veoma retko - melena. Sa strane kože i potkožnog tkiva: rijetko - vaskulitis, nekroza kože, alopecija, osip, urtikarija, svrab. Iz kardiovaskularnog sistema: rijetko - sindrom ljubičastog prsta; vrlo rijetko - embolija holesterola. Od imunološkog sistema: često - preosjetljivost. Sa strane jetre: rijetko - povećana aktivnost jetrenih enzima, žutica.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Varfarin brzo prodire kroz placentnu barijeru i djeluje teratogeno na fetus, što dovodi do razvoja varfarinskog sindroma kod fetusa u 6-12 sedmici trudnoće. Manifestacije ovog sindroma: hipoplazija nosa (deformacija sedlastog nosa i druge promjene hrskavice) i točkasta hondrodisplazija na rendgenskom pregledu (posebno u kralježnici i dugim kostima), kratke šake i prsti, atrofija optičkog živca, katarakte koje dovode do potpunog sljepila, mentalno retardacija i fizički razvoj, mikrocefalija. Lijek može uzrokovati krvarenje na kraju trudnoće i tokom porođaja. Uzimanje lijeka tijekom trudnoće može uzrokovati urođene malformacije i dovesti do smrti fetusa. Lijek se ne smije propisivati ​​u prvom tromjesečju trudnoće i tokom posljednje 4 sedmice. Upotreba varfarina se ne preporučuje tokom ostatka trudnoće osim ako je to apsolutno neophodno. Žene u reproduktivnom dobu treba da koriste efikasnu metodu kontracepcije dok koriste varfarin. Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko, ali kada se varfarin uzima u terapijskim dozama, ne očekuje se učinak na bebu koja doji. Lijek se može koristiti tokom laktacije (dojenja). Nema podataka o uticaju varfarina na plodnost.

Upute za upotrebu i doze

Ciljani nivo INR (International Normalizing Index) za oralnu antikoagulansnu terapiju Prevencija tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa protetskim srčanim zaliscima: INR 2,5-3,5. Ostale indikacije: MNI 2.0-3.0. Kod odraslih pacijenata sa normalnom težinom i spontanim MNI ispod 1,2 propisuje se 10 mg varfarina tri uzastopna dana. Doza se zatim izračunava prema donjoj tabeli na osnovu MNI mjerenja četvrtog dana. Za otvorenu njegu i kod pacijenata s nasljednim nedostatkom proteina C ili S, preporučena doza je 5 mg varfarina tri uzastopna dana. Doza se zatim izračunava prema donjoj tabeli na osnovu MNI mjerenja četvrtog dana. Za starije pacijente, pacijente niske tjelesne težine, sa spontanim MNI većim od 1,2, ili one koji imaju prateće bolesti ili primaju bilo kakve lijekove koji utiču na efikasnost antikoagulantne terapije, preporučena doza je 5 mg varfarina u naredna dva dana. . Doza se zatim izračunava prema donjoj tabeli na osnovu MNI merenja trećeg dana. MNI mjerenje se provodi svakodnevno dok se ne postigne stabilan ciljni nivo, koji se obično postavlja 5.-6. dana liječenja. MNI mjerenja se zatim sprovode sedmično, postižući interval od 4 sedmice. U slučaju velikih odstupanja nivoa MNI ili kod pacijenata sa oboljenjem jetre ili bolestima koje utiču na apsorpciju vitamina K, intervali merenja mogu biti kraći od 4 nedelje. Propisivanje novih ili prestanak uzimanja prethodno uzetih lijekova zahtijeva dodatna mjerenja MNI. Za dugotrajnu terapiju, sedmična doza varfarina se prilagođava u skladu sa gornjom tabelom. Ako doza zahtijeva prilagođavanje, sljedeće mjerenje MNI treba obaviti 1 ili 2 sedmice nakon prilagođavanja. Nakon toga, mjerenja se nastavljaju dok se ne postignu intervali od 4 sedmice. Djeca: Antikoagulantna terapija kod djece provodi se pod nadzorom pedijatara. Doze se biraju prema donjoj tabeli. Elektivni zahvati: pre-, peri- i postoperativna antikoagulantna terapija se provodi kako je navedeno u nastavku. Odredite MNI nedelju dana pre zakazane operacije. Prestanite uzimati varfarin 1-5 dana prije operacije. U slučaju visokog rizika od tromboze, heparin niske molekularne težine se daje supkutano pacijentu radi profilakse. Trajanje pauze u uzimanju varfarina zavisi od MNI. Varfarin se prekida 5 dana prije operacije ako je INI veći od 4,0; 3 dana prije operacije, ako je MNI = od 3,0 do 4,0; 2 dana prije operacije, ako je MNI = od 2,0 do 3,0. Odredite MNI večer prije operacije i dajte 0,5-1,0 mg vitamina K1 oralno ili intravenozno ako je MNI veći od 1,8. Razmotrite potrebu za infuzijom nefrakcionisanog heparina ili profilaktičkim heparinom niske molekularne težine na dan operacije. Nastavite sa supkutanom primjenom heparina niske molekularne težine 5-7 dana nakon operacije uz istovremeno vraćanje varfarina. Varfarin nastavite sa uobičajenom dozom održavanja istog dana uveče nakon manjih operacija i na dan kada pacijent počne primati enteralnu prehranu nakon većih operacija.

Nuspojave

Uobičajene nuspojave varfarina su krvarenje i krvarenje, koje se može javiti iz bilo kojeg organa (na primjer, krvarenje iz nosa, hemoptiza, hematurija, krvarenje desni, modrice, krvarenje iz vagine, konjunktivno krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, produženo i teško krvarenje nakon operacije i krvarenja) . Krvarenje može biti ozbiljno i dovesti do smrti, hospitalizacije, transfuzije krvi kod pacijenata koji su bili na dugotrajnoj terapiji antikoagulansima.Na rizik od krvarenja tokom liječenja varfarinom utiču sljedeći faktori: starija dob, visok intenzitet istovremene antikoagulantne terapije, anamneza moždanih udara i gastrointestinalnog trakta - crijevna krvarenja, komorbidni poremećaji, atrijalna fibrilacija, kao i pacijenti sa polimorfizmom gena CYP2C9.Mora se pažljivo pratiti nivo hemoglobina i MNI.Neželjena dejstva se prema učestalosti pojavljivanja klasificiraju u sljedeće kategorije. Vrlo često (više od 1/10), često (više od 1/100 i manje od 1/10), rijetko (više od 1/1000 i manje od 1/100), rijetko (više od 1/1000 i manje od 1/1000), vrlo rijetko (manje od 1/10000). Poremećaji krvi i limfnog sistema. Vrlo često krvarenje. Često preosjetljivost na varfarin nakon dugotrajnog liječenja. Manje česta anemija. Rijetko eozinofilija. Poremećaji probavnog trakta. Manje često povraćanje, povraćanje, , mučnina, dijareja. strana probavnog sistema. retko povišen nivo jetrenih enzima, žutica. sa kože i potkožnog tkiva. retko ekcem, vaskulitis, nekroza kože, alopecija, osip, urtikarija, svrab. iz bubrega i genitourinarnog sistema Rijetko nefritis, urolitijaza, tubularna nekroza U postmarketinškom periodu, kao rezultat primjene varfarina, uočene su sljedeće nuspojave: smanjenje hematokrita. groznica, kalcifikacija dušnika. holestatski hepatitis, pankreatitis, prijapizam. alergijske reakcije. purpura. Kranijalno cerebralno krvarenje, subduralni hematom. hemotoraks, rektalno krvarenje, povraćanje krvi, melena. Uobičajeni faktor rizika za intrakranijalno krvarenje je neliječena ili nekontrolirana hipertenzija. Vjerovatnoća krvarenja se povećava ako je MNI značajno veći od ciljnog nivoa. Ako krvarenje započne sa MNI, koji je unutar ciljnog nivoa, to ukazuje na postojanje drugih osnovnih stanja koja bi trebalo ispitati Sindrom ljubičastog prsta je rijetka komplikacija varfarina. Ovo je tipično za muške pacijente sa aterosklerotskim oboljenjima. Vjeruje se da varfarin uzrokuje krvarenja ateromatoznih plakova, koji dovode do mikroembolije. Simetrične ljubičaste lezije javljaju se na koži nožnih prstiju i dna stopala, a takve lezije su praćene pekućim bolom. Varfarin treba prekinuti i kožne lezije obično postepeno nestaju.Eritematozno oticanje kože, što dovodi do ekhimoze, infarkta i nekroze kože. Nekroza obično počinje potamnjelom, otečenom kožom na donjim ekstremitetima ili zadnjici, ali se može pojaviti i na drugim mjestima. Kasnije takve lezije postaju nekrotične. 90% pacijenata sa takvim lezijama su žene. Lezije se uočavaju od 3. do 10. dana primjene, a etiologija ukazuje na nedostatak antitrombotičkog proteina C ili B. Kongenitalni nedostatak ovih proteina može uzrokovati komplikacije. Iz tog razloga, varfarin treba započeti u malim početnim dozama, istovremeno sa uvođenjem heparina. Ako dođe do komplikacija, liječenje varfarinom se prekida i heparin se nastavlja sve dok lezije ne zacijele ili ne postanu ožiljke.

Predoziranje

Simptomi: indikator efikasnosti terapije je na granici razvoja krvarenja, pa pacijent može imati manja krvarenja (uključujući mikrohematuriju, krvarenje desni). Liječenje: u blagim slučajevima dovoljno je smanjiti dozu lijeka ili prekinuti liječenje na kraći period. Za manje krvarenje, dovoljno je prestati uzimati lijek dok se ne postigne ciljni nivo MHO. U slučaju jakog krvarenja preporučuje se intravenska primjena vitamina K, koncentrata faktora zgrušavanja ili svježe smrznute plazme, te oralna primjena aktivnog uglja. Ako su oralni antikoagulansi indicirani za dalju primjenu, velike doze vitamina K treba izbjegavati jer se rezistencija na varfarin razvija unutar 2 sedmice.

Interakcija s drugim lijekovima

Ne preporučuje se započinjanje ili prestanak uzimanja drugih lijekova ili mijenjanje doza uzetih lijekova bez konsultacije sa svojim ljekarom. Prilikom istovremenog propisivanja, potrebno je uzeti u obzir i efekte zaustavljanja indukcije i/ili inhibicije djelovanja varfarina drugim lijekovima. Rizik od teškog krvarenja se povećava kada se varfarin uzima istovremeno s lijekovima koji utiču na nivo trombocita i primarnu hemostazu: acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, većina NSAIL (sa izuzetkom COX-2 inhibitora), antibiotici grupe penicilina u visokim dozama . Također treba izbjegavati kombiniranu primjenu varfarina s lijekovima koji imaju izražen inhibitorni učinak na izoenzime sistema citokroma P450 (na primjer, cimetidin, hloramfenikol), kada se uzimaju nekoliko dana, povećava se rizik od krvarenja. U takvim slučajevima, cimetidin se može zamijeniti, na primjer, ranitidinom ili famotidinom. Sredstva koja smanjuju učinak varfarina: Holestiramin: smanjena apsorpcija varfarina i učinak na enterohepatičnu recirkulaciju. Bosentan: indukcija konverzije varfarina u CYP2C9/CYP3A4 u jetri. Aprepitant: indukcija konverzije varfarina u CYP2C9. Mesalazin: antikoagulantni učinak varfarina može biti smanjen. Sukralfat: može smanjiti apsorpciju varfarina. Griseofulvin: smanjuje antikoagulantni učinak kumarina. Retinoidi: mogu smanjiti aktivnost varfarina. Dikloksacilin: pojačan metabolizam varfarina. Rifampicin: pojačan metabolizam varfarina; Kombinovanu upotrebu ovih lijekova treba izbjegavati. Antivirusni (nevirapin, ritonavir): povećan metabolizam varfarina posredovan CYP2C9. Nafcilin: smanjuje antikoagulantni učinak varfarina. Fenazon: indukcija metabolizma enzima, smanjenje koncentracije varfarina u krvnoj plazmi; Možda će biti potrebno povećati dozu varfarina. Rofekoksib: mehanizam interakcije nije poznat. Barbiturati (npr. fenobarbital): pojačan metabolizam varfarina. Antiepileptički lijekovi (karbamazepin, valproična kiselina, primidon): pojačan metabolizam varfarina. Antidepresivi (trazodon, mianserin): U četiri slučaja kliničke upotrebe utvrđeno je da interakcija trazodona i varfarina uzrokuje smanjenje protrombinskog vremena i INR-a, ali mehanizam ove interakcije nije poznat. Mehanizam interakcije između varfarina i mianserina je također nepoznat. Glutetemid: smanjen antikoagulantni učinak varfarina zbog pojačanog metabolizma. Klordiazepoksid: smanjen antikoagulantni učinak varfarina. Aminoglutetimid: pojačan metabolizam varfarina. Azatioprin: smanjena apsorpcija varfarina i povećan metabolizam varfarina. Merkaptopurin: smanjen antikoagulantni učinak varfarina. Mitotan: Antikoagulantni efekat varfarina može biti smanjen. Ciklosporin: Varfarin povećava koncentraciju ciklosporina ili pojačava njegov učinak utječući na metabolizam ciklosporina. Kolestiramin: može smanjiti antikoagulantni učinak varfarina zbog smanjene apsorpcije. Spironolakton, hlortalidon: upotreba diuretika u slučaju izraženog hipovolemijskog efekta može dovesti do povećanja koncentracije faktora zgrušavanja, što smanjuje učinak antikoagulansa. Gospina trava (Hypericum perforatum): pojačava metabolizam varfarina CYP3A4 i CYP1A2 (metabolizam R-varfarina), kao i CYP2C9 (metabolizam S-varfarina); efekat indukcije enzima može trajati 2 nedelje nakon prestanka upotrebe gospine trave. Ako pacijent uzima preparate od gospine trave, treba izmjeriti INR i prekinuti ga. Treba pažljivo pratiti INR, jer njegov nivo se može povećati kada se prekine upotreba gospine trave; nakon toga može se propisati varfarin. Ginseng (Panax ginseng): moguća indukcija konverzije varfarina u jetri; Kombinovanu upotrebu ovih lijekova treba izbjegavati. Hrana koja sadrži vitamin K: slabi efekat varfarina. Najviše vitamina K nalazi se u zelenom povrću (na primjer, zelje amaranta, avokado, brokoli, prokulice, kupus, ulje kanole, chayo list, luk, korijander (cilantro), kore krastavca, cikorija, kivi, zelena salata, menta, senf zelje, maslinovo ulje, peršun, grašak, pistacije, crvene morske alge, zelje spanaća, mladi luk, soja, listovi čaja (ali ne i čajni napitak), zelje repe, potočarka), stoga kod liječenja varfarinom treba ga uzimati sa Oprez kada jedući ovu hranu. Vitamin C: smanjen antikoagulantni učinak varfarina. Vitamin K: Varfarin blokira sintezu faktora zgrušavanja ovisnih o vitaminu K. Lijekovi koji pojačavaju djelovanje varfarina Abciximab, tirofiban, eptifibatid, klopidogrel, heparin: dodatni efekti na hematopoetski sistem. Cimetidin: izražen inhibitorni učinak na sistem citokroma P450 (cimetidin se može zamijeniti ranitidinom ili famotidinom), što dovodi do smanjenja metabolizma varfarina. Glibenklamid: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Omerpazol: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Amiodaron: smanjen metabolizam varfarina nakon jedne sedmice istodobne primjene; ovaj efekat može trajati 1-3 mjeseca nakon prestanka uzimanja amiodarona. Etakrinska kiselina: može pojačati učinak varfarina zbog istiskivanja varfarina iz proteinskih veza. Lijekovi za snižavanje lipida (fluvastatin, simvastatin, rosuvastatin, gemfibrozil, bezafibrat, klofibrat, lovastatin, fenofibrat): nadmetanje za metabolizam posredovan CYP2C9 i CYP3A4. Propafenon: smanjen metabolizam varfarina. Kinidin: smanjena sinteza faktora zgrušavanja krvi. Diazoksid: Može zamijeniti varfarin, bilirubin ili drugu supstancu koja se jako vezuje za proteine ​​iz proteinskih veza. Digoksin: pojačan antikoagulantni efekat. Propranolol: pojačan antikoagulantni efekat. Tiklopidin: povećan rizik od krvarenja; Neophodno je praćenje INR-a. Dipiridamol: povećane koncentracije varfarina ili dipiridamola zbog potenciranja efekata; povećan rizik od krvarenja (hemoragije). Mikonazol (uključujući u obliku oralnog gela): smanjenje intrinzičnog klirensa varfarina i povećanje slobodne frakcije varfarina u krvnoj plazmi; smanjen metabolizam varfarina posredovan enzimima sistema citokroma P450. Steroidni hormoni - anabolički i/ili androgeni (danazol, testosteron): smanjen metabolizam varfarina i/ili direktan efekat na sisteme koagulacije i fibrinolize. Sredstva koja djeluju na štitnu žlijezdu: pojačavaju metabolizam faktora koagulacije ovisnih o vitaminu K. Glukagon: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Alopurinol: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Sulfinpirazon: pojačan antikoagulantni učinak zbog smanjenog metabolizma i oslabljenog vezivanja za proteine. Visoke doze penicilina (kloksacilin, amoksicilin): može postojati povećana šansa za krvarenje, uključujući krvarenje iz desni, nosa, neobične modrice ili tamnu stolicu. Tetraciklini: antikoagulantni efekat varfarina može biti pojačan. Sulfonamidi (sulfametizol, sulfafurazol, sulfafenazol): antikoagulantni učinak varfarina može biti pojačan. Kinoloni (ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, grepafloksacin, nalidiksična kiselina): smanjen metabolizam varfarina. Makrolidni antibiotici (azitromicin, klaritromicin, eritromicin, roksitromicin): smanjen metabolizam varfarina. Antifungici (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol): smanjen metabolizam varfarina. Hloramfenikol: smanjen metabolizam varfarina, izražen inhibitorni efekat na sistem citokroma P450. Cefalosporini (cefamandol, cefaleksin, cefmenoksim, cefmetazol, cefoperazon, cefuroksim): pojačano dejstvo varfarina usled supresije sinteze faktora zgrušavanja krvi zavisnih o vitaminu K i drugih mehanizama. Sulfametoksazol/trimetoprim: smanjen metabolizam varfarina i premještanje varfarina sa mjesta vezivanja za proteine ​​plazme. Levamisol: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Kodein: Kombinacija kodeina i paracetamola povećava aktivnost varfarina. Acetilsalicilna kiselina: istiskivanje varfarina sa mesta vezivanja za albumin, ograničenje metabolizma varfarina. NSAIL (azapropazon, indometacin, oksifenbutazon, piroksikam, sulindac, tolmetin, feprazon, celekoksib i drugi (osim inhibitora COX-2): nadmetanje za metabolizam putem CYP2C9. Leflunomid: ograničavanje metabolizma varfarina posredovano CYPcetamoC (CYP2C9). nakon 1-2 sedmice kontinuirane primjene: restrikcija metabolizma varfarina ili utjecaj na stvaranje faktora koagulacije (ovaj efekat se ne javlja kada se koristi paracetamol u dozi manjoj od 2 g/dan). Fenilbutazon: smanjenje metabolizam varfarina, izmještanje varfarina sa mjesta vezivanja za proteine ​​plazme; korištenje ove kombinacije treba izbjegavati Narkotički analgetici (dekstropropoksifen): pojačan antikoagulantni učinak varfarina Antiepileptički lijekovi (fosfenitoin, fenitoin): istiskivanje varfarina sa mjesta plazme proteina , pojačan metabolizam varfarina Tramadol: konkurencija za metabolizam posredovan CYP3A4 Antidepresivi - selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), uklj. fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, sertralin: ograničenje metabolizma varfarina. Vjeruje se da SSRI ograničavaju izoenzim CYP2C9. Ovaj enzim metabolizira najmoćniji izomer, S-varfarin. Osim toga, i SSRI i varfarin se čvrsto vezuju za albumine, povećavajući mogućnost istiskivanja jednog od njih sa mjesta vezanja proteina (kada se koriste istovremeno). Hloralhidrat: mehanizam interakcije nepoznat. Fluorouracil: smanjena sinteza CYP2C9, koji metabolizira varfarin. Kapecitabin: smanjena sinteza CYP2C9. Imatinib: kompetitivna inhibicija izoenzima CYP3A4 i supresija metabolizma varfarina posredovana CYP2C9 i CYP2D6. Ifosfamid: supresija CYP3A4. Tamoksifen: je inhibitor CYP2C9 i može povećati koncentraciju varfarina u serumu zbog smanjenog metabolizma. Metotreksat: pojačan učinak varfarina zbog smanjene sinteze prokoagulantnih faktora u jetri. Tegafur: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Trastuzumab: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Flutamid: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Ciklofosfamid: mogućnost promjene antikoagulansnog efekta varfarina, jer ciklofosfamid je antitumorsko sredstvo. Etopozid: antikoagulantni efekat kumarina može biti pojačan. Interferon alfa i beta: povećanje antikoagulansnog učinka i povećanje koncentracije varfarina u serumu zahtijeva smanjenje doze varfarina. Disulfiram: smanjen metabolizam varfarina. Metolazone: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Tienilna kiselina: pojačava antikoagulantni učinak varfarina. Zafirlukast: povećane koncentracije ili pojačan učinak zafirlukasta tokom primjene varfarina zbog promjena u metabolizmu zafirlukasta. Troglitazon: smanjena koncentracija ili smanjeni učinak varfarina zbog promjena u metabolizmu varfarina. Vakcina protiv gripa: mogućnost pojačavanja antikoagulansnog efekta varfarina. Proguanil: Antikoagulantni učinak varfarina može biti pojačan u anegdotskim izvještajima. Hrana (brusnica): Smanjuje metabolizam varfarina posredovan CYP2C9. Tonici koji sadrže kinin: Pijenje velikih količina tonika koji sadrže kinin može zahtijevati smanjenje doze varfarina. Ova interakcija se može objasniti činjenicom da kinin smanjuje sintezu prokoagulantnih faktora u jetri. Ginkgo (Ginkgo biloba), bijeli luk (Allium sativum), angelica sinensis, papaja (Carica papaya), žalfija (Salvia miltiorrhiza): pojačanje antikoagulantnog/antitrombocitnog efekta može povećati rizik od krvarenja. Lijekovi koji smanjuju ili pojačavaju učinak varfarina: Dizopiramid: može oslabiti ili pojačati antikoagulantni učinak varfarina. Koenzim Q10: Može pojačati ili inhibirati učinak varfarina zbog njegove hemijske strukture slične vitaminu K. Etanol: Inhibira ili inducira metabolizam varfarina. Varfarin može pojačati učinak oralnih hipoglikemika (sulfonilureje). U slučaju kombinovane primene varfarina sa gore navedenim lekovima, potrebno je pratiti INR na početku i na kraju terapije i, ako je moguće, 2-3 nedelje nakon početka terapije.

specialne instrukcije

Preduvjet za terapiju varfarinom je striktno pridržavanje pacijenta propisane doze lijeka. Pacijenti koji boluju od alkoholizma, kao i pacijenti sa demencijom, možda neće moći da se pridržavaju propisanog režima varfarina. Povišena temperatura, hipertireoza, dekompenzirana srčana insuficijencija, alkoholizam s pratećim oštećenjem jetre mogu pojačati djelovanje varfarina. Kod hipotireoze, učinak varfarina može biti smanjen. U slučaju zatajenja bubrega ili nefrotskog sindroma povećava se razina slobodne frakcije varfarina u krvnoj plazmi, što, ovisno o popratnim bolestima, može dovesti do povećanja ili smanjenja učinka. U slučajevima umjerene insuficijencije jetre, učinak varfarina je pojačan. U svim gore navedenim uslovima potrebno je pažljivo praćenje MHO. Za pacijente koji primaju varfarin, za ublažavanje bolova preporučuju se paracetamol, tramadol ili opijati. Pacijenti s mutacijom gena koji kodira enzim CYP2C9 imaju duži T1/2 varfarina. Ovim pacijentima su potrebne niže doze lijeka, jer se rizik od krvarenja povećava s normalnim terapijskim dozama. Bolesnici s rijetkom nasljednom netolerancijom galaktoze, nedostatkom laktaze ili sindromom malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi trebali uzimati varfarin zbog prisustva laktoze u lijeku (kao pomoćne tvari). Ako je neophodan brzi antitrombotički učinak, preporučuje se početak liječenja heparinom; zatim kombiniranu terapiju heparinom i varfarinom treba primijeniti 5-7 dana dok se ciljna vrijednost INR-a ne održi 2 dana. Pacijenti s nedostatkom proteina C izloženi su riziku od nekroze kože bez upotrebe udarne doze varfarina. Takvu terapiju treba započeti bez upotrebe udarne doze varfarina, čak i kada se koristi heparin. Pacijenti s nedostatkom proteina S također mogu biti izloženi riziku; U ovim okolnostima preporučuje se sporije započinjanje terapije varfarinom. U slučaju individualne rezistencije na varfarin (rijetko), potrebno je 5 do 20 udarnih doza varfarina da bi se postigao terapijski učinak. Ako je varfarin nedjelotvoran kod takvih pacijenata, potrebno je identificirati druge moguće uzroke: istodobna primjena varfarina s drugim lijekovima, neadekvatna prehrana, laboratorijske greške. Liječenje starijih pacijenata treba provoditi uz posebne mjere opreza, jer je kod takvih pacijenata smanjena sinteza faktora koagulacije i metabolizam u jetri, zbog čega može doći do prekomjernog djelovanja varfarina. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, zbog čega nivo INR-a treba češće pratiti kod pacijenata sa rizikom od hiperkoagulabilnosti, na primer, sa teškom arterijskom hipertenzijom ili bolešću bubrega.

Indirektni antikoagulant.
Lijek: WARFARIN NYCOMED
Aktivna supstanca lijeka: varfarin
ATX kodiranje: B01AA03
CFG: Indirektni antikoagulant
Registarski broj: P br. 013469/01
Datum registracije: 25.12.07
Vlasnik reg. cert.: NYCOMED DANMARK ApS (Danska)

Varfarin nycomed oblik oslobađanja, pakovanje lijeka i sastav.

Tablete su svijetloplave, okrugle, bikonveksne, sa urezom u obliku križa.

1 tab.
varfarin natrijum
2,5 mg

Pomoćne supstance: laktoza, kukuruzni skrob, kalcijum hidrogen fosfat dihidrat, indigo karmin, povidon 30, magnezijum stearat.

50 kom. - plastične boce.
100 komada. - plastične boce.

Opis lijeka temelji se na službeno odobrenim uputama za upotrebu.

Farmakološko djelovanje Varfarin nikomed

Indirektni antikoagulant. Blokira sintezu faktora zgrušavanja krvi ovisnih o vitaminu K u jetri, odnosno II, VII, IX i X. Koncentracija ovih komponenti u krvi se smanjuje, a proces zgrušavanja krvi usporava.

Početak antikoagulansnog efekta se opaža 36-72 sata nakon početka upotrebe lijeka s razvojem maksimalnog učinka 5-7 dana od početka primjene. Nakon prestanka uzimanja lijeka, obnavljanje aktivnosti faktora koagulacije krvi ovisnih o vitaminu K dolazi u roku od 4-5 dana.

Farmakokinetika lijeka.

Usisavanje i distribucija

Lijek se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Vezivanje za proteine ​​plazme je 97-99%.

Metabolizam

Metabolizira se u jetri. Varfarin je racemična mješavina, pri čemu se R i S izomeri metaboliziraju u jetri različitim putevima. Svaki izomer se pretvara u 2 glavna metabolita. Glavni katalizator metabolizma za S-enantiomer varfarina je enzim CYP2C9, a za R-enantiomer varfarina CYP1A2 i CYP3A4. Levorotirajući izomer varfarina (S-varfarin) ima 2-5 puta veću antikoagulansnu aktivnost od desnorotatornog izomera (R-enantiomer), ali je T1/2 potonjeg veći. Pacijenti s polimorfizmom enzima CYP2C9, uključujući alele CYP2C9*2 i CYP2C9*3, mogu imati povećanu osjetljivost na varfarin i povećan rizik od krvarenja.

Odstranjivanje

Varfarin se izlučuje iz organizma u obliku neaktivnih metabolita u žuči, koji se reapsorbuju u gastrointestinalnom traktu i izlučuju urinom. T1/2 se kreće od 20 do 60 sati Za R-enantiomer, T1/2 se kreće od 37 do 89 sati, a za S-enantiomer od 21 do 43 sata.

Indikacije za upotrebu:

Liječenje i prevencija tromboze i embolije krvnih žila: akutne i rekurentne venske tromboze, plućne embolije;

Sekundarna prevencija infarkta miokarda i prevencija tromboembolijskih komplikacija nakon infarkta miokarda;

Prevencija tromboembolijskih komplikacija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, lezijama srčanih zalistaka ili sa protetskim srčanim zaliscima;

Liječenje i prevencija tranzitornih ishemijskih napada i moždanog udara, prevencija postoperativne tromboze.

Doziranje i način primjene lijeka.

Varfarin se propisuje 1 put dnevno u isto vrijeme. Trajanje liječenja određuje ljekar u skladu sa indikacijama za upotrebu.

Prije početka terapije određuje se Međunarodni normalizirani omjer (IHO). Nakon toga, laboratorijski nadzor se provodi redovno svakih 4-8 sedmica.

Trajanje liječenja ovisi o kliničkom stanju pacijenta; tretman se može odmah otkazati.

Početna doza za pacijente koji prethodno nisu koristili varfarin je 5 mg/dan (2 tablete) prva 4 dana. Petog dana liječenja određuje se MHO i, u skladu s ovim pokazateljem, propisuje se doza održavanja lijeka. Tipično, doza održavanja lijeka je 2,5-7,5 mg/dan (1-3 tablete).

Za pacijente koji su prethodno koristili varfarin, preporučena početna doza je dvostruko veća od poznate doze održavanja lijeka i propisuje se prva 2 dana. Liječenje se zatim nastavlja poznatom dozom održavanja. Petog dana liječenja prati se MHO i doza se prilagođava u skladu s ovim indikatorom.

Preporučuje se održavanje MHO vrijednosti od 2 do 3 u slučaju prevencije i liječenja venske tromboze, plućne embolije, atrijalne fibrilacije, dilatacijske kardiomiopatije, kompliciranih bolesti srčanih zalistaka i bioprotetske zamjene srčanih zalistaka. Više MHO vrijednosti od 2,5 do 3,5 preporučuju se za mehaničku zamjenu srčanih zalistaka i komplikovani akutni infarkt miokarda.

Podaci o primjeni varfarina kod djece su ograničeni. Početna doza je obično 0,2 mg/kg/dan za normalnu funkciju jetre i 0,1 mg/kg/dan za oštećenu funkciju jetre. Doza održavanja se bira u skladu sa nivoima MHO. Preporučeni nivoi MHO su isti kao i za odrasle. Odluku o propisivanju varfarina djeci treba donijeti iskusni stručnjak. Liječenje treba provoditi pod nadzorom iskusnog specijaliste - pedijatra. Doze se biraju prema donjoj tabeli.
Dan 1
Sa INR-om od 1,0 do 1,3, udarna doza je 0,2 mg/kg tjelesne težine
2. do 4. dan po vrijednosti INR
Akcije
od 1.0 do 1.3
Ponovite dozu punjenja
od 1,4 do 1,9
50% udarne doze
od 2,0 do 3,0
50% udarne doze
od 3.1 do 3.5
25% udarne doze
> 3.5
<3.5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей.
Terapija održavanja za INR vrijednosti
Akcije (sedmična doza)
od 1.0 do 1.3
Povećajte dozu za 20%
od 1,4 do 1,9
Povećajte dozu za 10%
od 2,0 do 3,0
Bez promjena
od 3.1 do 3.5
Smanjite dozu za 10%
> 3.5
Zaustavite primjenu lijeka dok se ne postigne INR<3.5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая.

Oštećena funkcija jetre povećava osjetljivost na varfarin jer jetra proizvodi faktore zgrušavanja i također metabolizira varfarin. U ovoj grupi pacijenata potrebno je pažljivo praćenje nivoa MHO.

Bolesnicima sa zatajenjem bubrega nisu potrebne nikakve posebne preporuke u vezi s odabirom doze varfarina. Pacijenti na peritonealnoj dijalizi ne moraju dodatno povećavati dozu varfarina.

Pre-, peri- i postoperativna antikoagulantna terapija se provodi kako je navedeno u nastavku. Odredite MHO nedelju dana pre zakazane operacije. Prestanite uzimati varfarin 1-5 dana prije operacije. U slučaju visokog rizika od tromboze, heparin niske molekularne težine se daje supkutano pacijentu radi profilakse. Trajanje pauze u uzimanju varfarina zavisi od MHO. Varfarin je zaustavljen:

— 5 dana prije operacije ako je MHO > 4,0;

— 3 dana prije operacije sa MHO od 3,0 do 4,0;

- 2 dana prije operacije sa MHO od 2,0 do 3,0.

INR treba odrediti večer prije operacije i 0,5-1,0 mg vitamina K1 dati oralno ili IV ako je INR > 1,8.

Razmotrite potrebu za infuzijom nefrakcionisanog heparina ili profilaktičkim heparinom niske molekularne težine na dan operacije. Subkutanu primjenu heparina niske molekularne težine treba nastaviti 5-7 dana nakon operacije, uz istovremenu primjenu varfarina.

Nastavite davati varfarin u uobičajenoj dozi održavanja istog dana uveče nakon manje operacije i na dan kada pacijent počne primati enteralnu prehranu nakon veće operacije.

Nuspojave Varfarina nycomed:

Vrlo često (>1/10) - krvarenje.

Često (>1/100,<1/10) — повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Manje često (>1/1000,<1/100) — анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Rijetko (>1/10.000,<1/1000) — эозинофилия, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

Tokom jedne godine, krvarenje se javlja u otprilike 8% slučajeva među pacijentima koji primaju varfarin. Od toga, 1,0% je klasifikovano kao teške (intrakranijalne, retroperitonealne), što dovodi do hospitalizacije ili transfuzije krvi, a 0,25% kao smrtonosne. Najčešći faktor rizika za intrakranijalno krvarenje je neliječena ili nekontrolirana hipertenzija. Vjerojatnost krvarenja se povećava ako je MHO značajno viši od ciljnog nivoa. Ako krvarenje započne sa MHO unutar ciljnog nivoa, postoje i druga osnovna stanja koja treba ispitati.

Nezavisni faktori rizika za razvoj ozbiljnog krvarenja tokom liječenja varfarinom su: starija životna dob, visok intenzitet istovremene antikoagulantne i antiagregacijske terapije, povijest moždanog udara i gastrointestinalnog krvarenja. Rizik od krvarenja je povećan kod pacijenata sa polimorfizmom gena CYP2C9.

Sa strane probavnog sistema: povraćanje, mučnina, dijareja.

Dermatološke reakcije: Kumarinska nekroza je rijetka komplikacija liječenja varfarinom. Nekroza obično počinje oticanjem i tamnjenjem kože donjih ekstremiteta i stražnjice ili (rjeđe) na drugim mjestima. Kasnije lezije postaju nekrotične. U 90% slučajeva nekroza se razvija kod žena. Lezije se uočavaju od 3. do 10. dana upotrebe lijeka i etiologija ukazuje na nedostatak antitrombotičkog proteina C ili S. Kongenitalni nedostatak ovih proteina može uzrokovati komplikacije, pa se varfarin treba započeti istovremeno sa uvođenjem heparina i malih početne doze lijeka. Ako dođe do komplikacija, liječenje varfarinom se prekida i heparin se nastavlja sve dok lezije ne zacijele ili ne postanu ožiljke.

Sindrom šaka-noga je vrlo rijetka komplikacija terapije varfarinom, a njegov razvoj je tipičan za muškarce s aterosklerotskim oboljenjima. Pretpostavlja se da varfarin uzrokuje krvarenja ateromatoznih plakova, što dovodi do mikroembolije. Postoje simetrične ljubičaste lezije na koži prstiju i stopala, praćene pekućim bolom.

Nakon prestanka primjene varfarina, ovi simptomi postepeno nestaju.

Ostalo: reakcije preosjetljivosti koje se manifestiraju kao osip na koži i karakteriziraju reverzibilno povećanje koncentracije jetrenih enzima, holestatski hepatitis, vaskulitis, prijapizam, reverzibilna alopecija i kalcifikacija traheje.

Kontraindikacije za lijek:

Akutno krvarenje;

Teške bolesti jetre;

Teška bolest bubrega;

Akutni DIC sindrom;

Nedostatak proteina C i S;

trombocitopenija;

Pacijenti s visokim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente s poremećajima krvarenja, varikozitetima jednjaka, arterijskom aneurizmom, lumbalnom punkcijom, čirom na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, teškim ranama (uključujući operacijske sale), bakterijskim endokarditisom, malignom arterijskom hipertenzijom, hemoragijskim hemoragijskim moždanim udarom,

Trudnoća (prvi trimestar i posljednje 4 sedmice);

Utvrđena ili sumnja na preosjetljivost na komponente lijeka.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja.

Upotreba lijeka je kontraindikovana u prvom tromjesečju trudnoće (u ostalim fazama trudnoće se ne preporučuje upotreba varfarina, osim u hitnim slučajevima) i u posljednje 4 sedmice.

Varfarin brzo prodire kroz placentnu barijeru i ima teratogeni učinak na fetus (hipoplazija nosa i hondrodisplazija, atrofija optičkog živca, katarakta koja dovodi do potpunog sljepila, odložen mentalni i fizički razvoj, mikrocefalija) u 6-12 sedmici trudnoće. Lijek može uzrokovati krvarenje na kraju trudnoće i tokom porođaja.

Varfarin se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama i ne utiče na proces zgrušavanja krvi kod novorođenčeta. Stoga se lijek može koristiti tokom laktacije (dojenja).

Posebna uputstva za upotrebu Varfarina nikomed.

Preduvjet za terapiju varfarinom je striktno pridržavanje pacijenta propisane doze lijeka. Pacijenti koji boluju od alkoholizma, kao i pacijenti sa demencijom, možda neće moći da se pridržavaju propisanog režima varfarina.

Povišena temperatura, hipertireoza, dekompenzirana srčana insuficijencija, alkoholizam s pratećim oštećenjem jetre mogu pojačati djelovanje varfarina.

Kod hipotireoze, učinak varfarina može biti smanjen.

U slučaju zatajenja bubrega ili nefrotskog sindroma povećava se razina slobodne frakcije varfarina u krvnoj plazmi, što, ovisno o popratnim bolestima, može dovesti do povećanja ili smanjenja učinka. U slučajevima umjerene insuficijencije jetre, učinak varfarina je pojačan. U svim gore navedenim uslovima potrebno je pažljivo praćenje nivoa MHO.

Za pacijente koji primaju varfarin, za ublažavanje bolova preporučuju se paracetamol, tramadol ili opijati.

Pacijenti s mutacijom gena koji kodira enzim CYP2C9 imaju duži T1/2 varfarina. Ovim pacijentima su potrebne niže doze lijeka, jer se rizik od krvarenja povećava s normalnim terapijskim dozama.

Bolesnici s nasljednom intolerancijom na galaktozu, nedostatkom enzima laktaze ili poremećenom apsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati varfarin.

Ako je potrebno postići brzi antitrombički učinak, preporučuje se liječenje započeti primjenom heparina; zatim kombiniranu terapiju heparinom i varfarinom treba primijeniti 5-7 dana dok se ciljni nivo IHO ne održi 2 dana.

Kako bi se izbjegla kumarinska nekroza, pacijentima s nasljednim nedostatkom antitrombotičkog proteina C ili S prvo treba dati heparin. Istodobna početna doza opterećenja ne smije prelaziti 5 mg. Primjena heparina treba nastaviti 5 do 7 dana.

U slučaju individualne rezistencije na varfarin (rijetko), potrebno je 5 do 20 udarnih doza varfarina da bi se postigao terapijski učinak. Ako je varfarin nedjelotvoran kod takvih pacijenata, potrebno je identificirati druge moguće uzroke: istodobna primjena varfarina s drugim lijekovima, neadekvatna prehrana, laboratorijske greške.

Liječenje starijih pacijenata treba provoditi uz posebne mjere opreza, jer je kod takvih pacijenata smanjena sinteza faktora koagulacije i metabolizam u jetri, zbog čega može doći do prekomjernog djelovanja varfarina.

Predoziranje drogom:

Simptomi: indikator efikasnosti terapije je na granici razvoja krvarenja, tako da pacijent može imati manja krvarenja (uključujući mikrohematuriju, krvarenje desni).

Liječenje: u blagim slučajevima dovoljno je smanjiti dozu lijeka ili prekinuti liječenje na kraći period. Za manje krvarenje, dovoljno je prestati uzimati lijek dok se ne postigne ciljni nivo MHO. U slučaju jakog krvarenja preporučuje se intravenska primjena vitamina K, koncentrata faktora zgrušavanja ili svježe smrznute plazme, te oralna primjena aktivnog uglja.

Ako su oralni antikoagulansi indicirani za dalju upotrebu, velike doze vitamina K treba izbjegavati jer se rezistencija na varfarin razvija unutar 2 sedmice.

Režimi liječenja predoziranja lijekovima
U slučaju manjeg krvarenja

INR nivo
Preporuke
< 5.0
Preskočite sljedeću dozu varfarina i nastavite s nižim dozama kada se postigne terapijski INR nivo
od 5,0 do 9,0
Preskočite 1-2 doze varfarina i nastavite s nižim dozama kada se postigne terapijski nivo INR. Ili preskočite 1 dozu varfarina i prepišite vitamin K u dozama od 1-2,5 mg oralno.
> 9.0
Prestati uzimati varfarin, prepisati vitamin K u dozama od 3,0-5,0 mg oralno.
Indikovan je prekid uzimanja lijeka

INR nivo
Preporuke
od 5.0 do 9.0 - planirana je operacija
Prestanite sa uzimanjem varfarina i prepišite vitamin K u dozama od 2,0-4,0 mg oralno (24 sata prije planirane operacije).
>20,0 ili obilno krvarenje
Prepisati vitamin K u dozi od 10 mg sporom IV infuzijom. Transfuzija koncentrata faktora protrombinskog kompleksa ili svježe smrznute plazme ili pune krvi. Ako je potrebno, vitamin K treba ponovo uvesti svakih 12 sati.

Nakon tretmana potrebno je dugotrajno praćenje bolesnika, s obzirom da T1/2 varfarina iznosi 20-60 sati.

Interakcija Varfarina nycomed sa drugim lijekovima.

Prilikom istovremenog propisivanja, potrebno je uzeti u obzir i efekte zaustavljanja indukcije i/ili inhibicije djelovanja varfarina drugim lijekovima.

Rizik od teškog krvarenja se povećava kada se varfarin uzima istovremeno s lijekovima koji utiču na nivo trombocita i primarnu hemostazu: acetilsalicilna kiselina, klopidogrel, tiklopidin, dipiridamol, većina NSAIL (sa izuzetkom COX-2 inhibitora), antibiotici grupe penicilina u visokim dozama .

Takođe treba izbegavati kombinovanu upotrebu varfarina sa lekovima koji imaju izražen inhibitorni efekat na izoenzime sistema citokroma P450 (uključujući cimetidin, hloramfenikol), kada se uzimaju nekoliko dana povećava se rizik od krvarenja. U takvim slučajevima, cimetidin se može zamijeniti, na primjer, ranitidinom ili famotidinom.

Efekat varfarina se može pojačati kada se koristi istovremeno sa sljedećim lijekovima: acetilsalicilna kiselina, alopurinol, amiodaron, azapropazon, azitromicin, alfa i beta interferon, amitriptilin, bezafibrat, vitamin A, vitamin E, glibenklamid, glukagon, gempa heflocin , danazol, dekstropropoksifen, diazoksid, digoksin, dizopiramid, disulfiram, zafirlukast, indometacin, ifosfamid, itrakonazol, ketokonazol, klaritromicin, klofibrat, kodein, levamisol, lovastatin, metolazonazolin metolazon, oblik mitronazola, gel za karijes usta), nalidiksična kiselina, norfloksacin, ofloksacin, omeprazol, oksifenbutazon, paracetamol (posebno nakon 1-2 sedmice kontinuirane primjene), paroksetin, piroksikam, progvanil, propafenon, propranolol, vakcina protiv gripe, sulfuhstatin, sevaksiatromicin, sevaksiatromicin izol, sulfametoksazol -trimetoprim, sulfafenazol, sulfinpirazon, sulindak, steroidni hormoni (anabolički i/ili androgeni), tamoksifen, tegafur, testosteron, tetraciklini, tienilna kiselina, tolmetin, trastuzumab, troglitazon, fenilkonazol fenitozoin, fenilkonazol fenitozoin fluoksetin, fluorouracil , fluvastatin, fluvoksamin, flutamid, kinin, kinidin, hloral hidrat, hloramfenikol, celekoksib, cefamandol, cefaleksin, cefmenoksim, cefmetazol, cefoperazon, cefuroksim, cimetidin, ciproflokstanhozid, ciprociklin, estopozid .

I preparati nekih lekovitih biljaka (zvaničnih ili neformalnih) mogu pojačati dejstvo varfarina: na primer ginko (Ginkgo biloba), beli luk (Allium sativum), anđelika (Angelica sinensis), papaja (Carica papaya), žalfija (Salvia miltiorrhiza) ; i smanjiti: na primjer: ginseng (Panax ginseng), kantarion (Hypericum perforatum).

Varfarin i bilo koji preparat od kantariona ne treba uzimati istovremeno, ali treba imati na umu da indukciono dejstvo varfarina može potrajati još 2 nedelje nakon prestanka upotrebe preparata od kantariona. Ako pacijent uzima preparate od gospine trave, potrebno je izmjeriti MHO i prekinuti liječenje. MHO monitoring mora biti oprezan jer... njegov nivo se može povećati kada se prekine upotreba gospine trave. Nakon toga može se prepisati varfarin.

Kinin sadržan u tonizirajućim pićima također može pojačati djelovanje varfarina.

Varfarin može pojačati učinak oralnih hipoglikemijskih sredstava sulfonilureje.

Efekat varfarina može biti oslabljen kada se koristi istovremeno sa azatioprinom, aminoglutetimid barbituratima, valproinskom kiselinom, vitaminom C, vitaminom K, glutetimidom, grizeofulvinom, dikloksacilinom, dizopiramidom, karbamazepinom, kolestiraminom, koenzimom mesazeratopinom, mimerlazinom, mezaseratopinom, mitazinom Q10 lin , primidon, retinoidi, ritonavir, rifampicin, rofekoksib, spironolakton, sukralfat, trazodon, fenazon, hlordiazepoksid, hlortalidon, ciklosporin.

Primjena diuretika u slučaju izraženog hipovolemijskog učinka može dovesti do povećanja koncentracije faktora zgrušavanja, što smanjuje učinak antikoagulansa.

U slučaju kombinovane primjene varfarina sa drugim dolje navedenim lijekovima, potrebno je pratiti MHO na početku i na kraju liječenja, a po mogućnosti i nakon 2-3 sedmice od početka terapije.

Hrana bogata vitaminom K smanjuje efekat varfarina; Smanjena apsorpcija vitamina K uzrokovana proljevom ili laksativima pojačava učinak varfarina. Najviše vitamina K ima u zelenom povrću, pa pri liječenju varfarinom s oprezom treba jesti sljedeće namirnice: zelje amaranta, avokado, brokulu, prokulicu, kupus, ulje kanole, chayo list, luk, korijander (cilantro), kora krastavca, cikorija, kivi, zelena salata, menta, senf, maslinovo ulje, peršun, grašak, pistacije, crvena alga, zelje spanaća, mladi luk, soja, listovi čaja (ali ne i čajni napitci), začinsko bilje, repa, potočarka.

Uslovi prodaje u apotekama.

Lijek je dostupan na recept.

Trajanje uslova skladištenja za lijek Warfarin nycomed.

Lijek treba čuvati van domašaja djece na temperaturi koja ne prelazi 25°C. Rok trajanja: 5 godina.