Nefrotoksičnost antibiotika u novorođenčadi. Nefrotoksično djelovanje radiokontrastnih tvari Otrovi koji imaju nefrotoksično djelovanje nazivaju se

© Ya.F.Zverev, V.M.Bryukhanov, 1998 UDK 615.254.1.065:616.61

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNO DJELOVANJE SAVREMENIH DIURETIKA

Ya. F. Zverev, V. M. Bryuhanov

NEFROTOKSIČNO DJELOVANJE SAVREMENIH DIURETIKA

Katedra za farmakologiju, Altajski državni medicinski univerzitet, Barnaul, Rusija

Ključne riječi: diuretici, nefrotoksičnost, tubulointersticijska nefropatija, karcinom bubrega.

Ključne riječi: diuretici, nefrotoksičnost, tubolo-intersticijska nefropatija, karcinom bubrega.

Diuretička terapija se široko koristi za različite bolesti bubrega. Dovoljno je navesti nefrotski sindrom, akutno i kronično zatajenje bubrega. Međutim, od 80-ih godina postalo je jasno da većina modernih diuretika može uzrokovati nefrotoksičnost pod određenim uvjetima.

Takvi efekti uključuju manifestaciju bolesti uzrokovane lijekovima, morfološki karakteriziranu razvojem intersticijalnog nefritisa. Bolest je obično prolazna s obnavljanjem bubrežne funkcije ubrzo nakon prestanka uzimanja lijeka, ali u nekim slučajevima može dovesti do razvoja akutnog zatajenja bubrega (ARF). Dakle, primjena furosemida tokom 2-3 sedmice kod pacijenata sa glomerulonefritisom dovela je do akutnog zatajenja bubrega kod 22 od 692 pacijenta. Slične nuspojave furosemida više puta su primijetili drugi autori. Oštećenje bubrega je također primijećeno upotrebom etakrinske kiseline, acetazolamida, ticrinafena, triamterena, hidroklorotiazida i muzolimina. Istovremeno se pokazalo da diuretici mogu pojačati nefrotoksičnost drugih lijekova. Na primjer, tiazidni diuretici, furosemid i etakrinska kiselina povećavaju nefrotoksičnost ceporina, gentamicina, radiokontrasta, kortikosterona i diuretika koji štede kalij.

Prije rasprave o mehanizmima nefrotoksičnosti diuretika, primjereno je, barem ukratko, razmotriti prirodu bubrežne patologije koja se javlja njihovom primjenom. Odavno je poznato da lijekovi različitih grupa (nesteroidni protuupalni lijekovi, brojni antibiotici, sulfonamidi, citostatici itd.) mogu uzrokovati karakteristične lezije.

lezije bubrežne strome sa zahvaćenošću tubula i intersticijalnog tkiva, što morfološki odgovara slici tzv. tubulointersticijalnog nefritisa (TIN). Studija biopsijskih uzoraka 20 pacijenata sa oštećenjem bubrega uzrokovanim lijekovima pokazala je znakove membranoznog glomerulonefritisa, koji je kod 6 pacijenata uzrokovan uzimanjem lijekova zlata, u 4 penicilamina, 3 kaptoprila i 7 diuretika. Istovremeno, glavni patomorfološki znaci koji razlikuju nastali nefritis od primarnog bili su odsustvo totalnog oštećenja glomerula i prisustvo subepitelnih i mezangijalnih naslaga. Opisano oštećenje bubrega može biti akutno ili kronično i karakterizira ga razvoj imunološke upale s destrukcijom tubula kao odgovor na primarno oštećenje bazalne tubularne membrane imunološkim kompleksima. Neki autori uvode širi pojam „tubulointersticijalnih nefropatija“, koji, uz imunoupalne, uključuje i metaboličko i toksično oštećenje bubrega bez jasne upalne komponente. Ishod akutnog nefritisa je, u pravilu, reverzibilno akutno zatajenje bubrega. kronični - razvoj sklerotičnih procesa.

U patogenezi tubulointersticijalnog nefritisa glavnu ulogu igra oštećenje stanica proksimalnih bubrežnih tubula, koje nastaje u procesu reapsorpcije toksičnog proizvoda. Do fiksacije antigenskih supstrata dolazi na bazalnoj membrani s naknadnim razvojem imunološke upale zida tubula. Glomeruli su također uključeni u patološki proces zbog razvoja toksične koagulopatije s formiranjem netopivih naslaga koje sadrže fibrin u kapsuli Shumlyansky-Bowman.

Prelazeći na razmatranje nefrotoksičnog dejstva diuretika, umesno je citirati prof. B. I. Šulutka: „... Nije li neverovatno da je hronično oštećenje bubrega izazvano lekovima ograničeno na krug analgetika, sulfonamida... Čak i na dobro poznatoj listi razloga za nastanak hroničnog interferentnog -sticijalnog nefritisa T.Murray i M.Goldberg (1975) geneza lijekova zahvatila je samo analgetike i činila 20% svih slučajeva ove bolesti...” Analiza literature pokazuje da preostalih „nezasluženo zaboravljenih“ 80% slučajeva uključuje i oštećenje bubrega uzrokovano lijekovima uzrokovano diureticima.

Nefrotoksičnost diuretika pokazuje se uglavnom na klinici, iako postoje i eksperimentalna zapažanja. Kod štakora, na primjer, pokazalo se da su visoke doze furosemida, etakrinske kiseline, piretanida, muzolimina, triamterena i amilorida nefrotoksične.

Vraćajući se na kliniku, ističemo da do oštećenja bubrega najčešće dolazi kao posljedica dugotrajne (od 2 sedmice do 6 mjeseci) upotrebe diuretičkih lijekova. Pacijenti razvijaju znakove akutnog zatajenja bubrega u obliku povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, smanjenja njegovog bubrežnog klirensa, oligurije i mioglobinurije. Morfološka slika odgovara dijagnozi intersticijalnog nefritisa i karakterizira je upalni proces u intersticijumu sa stvaranjem granulomatoznog tkiva. Eksperiment je pokazao da se u uslovima pažljivog davanja furosemida aktivira proces formiranja međućelijskih komponenti vezivnog tkiva, što može poslužiti kao jedan od razloga za nastanak skleroze u bubrežnoj papili. Nakon prestanka primjene diuretika, funkcija bubrega prije ili kasnije (tjednima, mjesecima) se vraća u prvobitno stanje, iako u nekim slučajevima možda neće doći do potpunog oporavka.

Važno je napomenuti da su direktni pokušaji da se otkrije prisustvo imunoloških kompleksa u opisanim situacijama, po pravilu, bili neuspješni, što je dovelo do raznih objašnjenja. Dakle, prema nekim autorima, to može biti posljedica istovremene primjene diuretika s imunosupresivnim lijekovima. Drugi smatraju da promjene u ćelijskom imunitetu igraju vodeću ulogu u patogenezi opisane nuspojave. I. E. Tareeva i I. R. Lazovskis slažu se sa tvrdnjom o prevlasti ćelijskih mehanizama, napominjući da se samo 1/3 pacijenata sa akutnom tubulointersticijskom nefropatijom može identifikovati

munoglobulini. Dakle, najvjerovatnije, kada se koriste diuretici, razvija se, prema klasifikaciji V.V. Serov et al. , tubulointersticijski nefritis imunoćelijskog porijekla.

Čini se da je jedan od glavnih razloga nefrotoksičnosti diuretika njihov metabolički učinak, među kojima posebnu pažnju zaslužuje hiperurikemija. Postoji više razloga za takvu izjavu. S jedne strane, poznato je da su poremećaji metabolizma i bubrežnog transporta urata jedan od uzroka kroničnog intersticijalnog nefritisa i nefropatije, a oštećenje bubrega se otkriva kod 75% bolesnika s hiperurikemijom. S druge strane, hiperurikemijski učinak mnogih diuretika je odavno utvrđen. U uslovima hiperurikemije javljaju se 2 vrste promena u bubrezima: okrugloćelijska infiltracija intersticijalnog tkiva sa razvojem fibroze, tubularne atrofije i vaskularne skleroze, kao i nakupljanje kristala soli mokraćne kiseline u intersticijumu, lumenu distalni tubuli i sabirni kanali. Poremećaj bubrežnog transporta urata može dovesti do intratubularnih naslaga kristala urata, opstrukcije uretera, kao i do nefrotoksičnog efekta same hiperurikemije. Tako je utvrđeno da je od 54 bolesnika s hiperurikozurijom, 48 imalo manifestacije uratne nefropatije, a većina renalnih biopsija otkrila je tubulointersticijalne promjene karakteristične za različite vrste glomerulonefritisa. Očigledno je da je nefrotoksičnost urikozuričnog diuretika ticrinafena povezana s povećanjem sadržaja mokraćne kiseline u bubrezima.

Drugi metabolički poremećaji koji doprinose oštećenju bubrega uzrokovanom lijekovima uključuju metaboličku acidozu. Ovo može objasniti razvoj akutnog zatajenja bubrega kao rezultat uzimanja inhibitora karboanhidraze. Stoga je primjena acetazolamida pacijentu s glaukomom dovela do brzog početka simptoma akutnog zatajenja bubrega. U drugom slučaju, već 2 sata nakon uzimanja 250 mg acetazolamida, razvila se masivna hematurija kao jedan od prekursora akutnog zatajenja bubrega. Metabolička acidoza se često javlja uz upotrebu inhibitora karboanhidraze. Acidoza je jedan od uzroka tubulointersticijalnog oštećenja bubrega. Smatra se da je mehanizam razvoja nefritisa u stanjima acidoze uzrokovan poremećenom mikrocirkulacijom bubrega, što dovodi do zastoja i hipoksije, što rezultira

povećava se propusnost kapilara i razvija se intersticijski edem.

Međutim, ne treba pretpostaviti da je acidoza jedini uzrok nefrotoksičnosti inhibitora karboanhidraze. U eksperimentima na štakorima, dugotrajna primjena acetazolamida dovela je do pojave niza morfoloških znakova poremećene funkcije bubrega. Ovi znakovi su utvrđeni u bubrežnoj papili i karakterizirani su nakupljanjem gustih sekundarnih lizosoma u epitelu, endotelu i intersticijskim stanicama, što je, prema autorima, uzrokovano nedostatkom kalija koji je nastao kao rezultat djelovanja diuretika. . Zaista, ako je nedostatak elektrolita spriječen dodavanjem kalijevog hlorida u vodu za piće, opisane morfološke promjene su se manifestovale u znatno manjoj mjeri. Važno je napomenuti da je u ovom slučaju glavnu ulogu očito imao intracelularni sadržaj jona, jer nadoknada gubitaka kalija nije dovela do značajnog povećanja sadržaja u plazmi.

Ovdje je potrebno napomenuti još jedan važan faktor koji doprinosi nastanku oštećenja bubrega uzrokovanog lijekovima. Ovaj faktor je disbalans elektrolita, tako karakterističan za upotrebu diuretika. To se prvenstveno odnosi na promjene u sadržaju jona kalcija, kalija i natrijuma u krvnoj plazmi i ćelijama bubrega. Jedan od uzroka tubulointersticijalnih nefropatija je nefrokalcinoza, koja nastaje kao posljedica hiperkalciurije. Važno je napomenuti da taloženje kalcija u lumenu tubula, pored nefropatije, doprinosi stvaranju bubrežnih kamenaca. Prijavljeni su slučajevi nefrokalcinoze i urolitijaze kada su uzimali diuretike petlje i inhibitore karboanhidraze. Kod upotrebe furosemida, na primjer, nefrokalcinoza je uzrokovana poremećenom bubrežnom reapsorpcijom kalcija i razvojem hiperkalciurije, zbog čega se povećava koncentracija ovog elektrolita u tubularnim stanicama. Kod 7 od 11 nedonoščadi tokom liječenja hidrocefalusa furosemidom razvila se nefrokalcinoza sa stvaranjem kamena u bubregu. Sličnu sliku su primijetili i drugi istraživači kada su propisivali furosemid djeci. Ovi klinički podaci potvrđeni su eksperimentima na životinjama. Tako je dugotrajna primjena diuretika novorođenim štenadima pacova omogućila da se već u prve 2 sedmice otkriju znaci nefrokalcinoze, koji nisu potpuno nestali u narednih 12 sedmica uprkos prestanku uzimanja lijeka |14|. Ako, pod sličnim uslovima, rezerve natrijuma nisu iscrpljene posebnom ishranom, onda

nefrokalcinoza se nije razvila. Slične rezultate ranije su dobili i drugi autori, kada je nadoknada ili prevencija gubitka elektrolita omogućila da se izbjegne nefrotoksični učinak diuretika kod eksperimentalnih životinja. Ovi podaci ukazuju na važnu ulogu održavanja ukupne ravnoteže elektrolita u prevenciji oštećenja bubrega.

Uzimanje inhibitora karboanhidraze acetazolamida i metazolamida također je ponekad ispunjeno razvojem nefrokalcinoze. Usput napominjemo da se time povećava rizik od bubrežnih kamenaca zbog acidoze i alkalizacije urina. Zaista, brojne studije su dokumentirale razvoj urolitijaze uz dugotrajnu primjenu inhibitora karboanhidraze za liječenje glaukoma i posthemoragijskog hidrocefalusa kod prijevremeno rođene djece. U jednom zapažanju, dugotrajna upotreba acetazolamida kod pacijenata sa miotonijom i periodičnom paralizom dovela je do stvaranja kamena u bubregu kod 3 od 20 pacijenata, što je zahtijevalo kirurško liječenje i litotripsiju.

Određenu ulogu u nastanku TIN-a može imati hipokalemija, koja se javlja pri uzimanju mnogih diuretika. Postoji mišljenje da u uslovima hipokalijemije dolazi do oštećenja prvenstveno epitela proksimalnih tubula, a ne intersticijuma, odnosno radi se o tubulopatiji nego o tubulointersticijskom nefritisu.

Treba napomenuti da faktori koji doprinose razvoju TIN-a uključuju ne samo nedostatak određenog broja elektrolita u tijelu, već i njihov višak, na primjer, hiperkalemiju. Sasvim je moguće da je nefrotoksičnost diuretika koji štede kalij amilorid, triamteren i spironolakton povezana s razvojem hiperkalijemije.

Brojni kliničari vodeću ulogu u razvoju nefritisa izazvanog lijekovima pripisuju hiponatremiji i hipovolemiji, koje se razvijaju kao rezultat primjene diuretika. Prema navedenim autorima, u ovom slučaju može doći do prerenalnog akutnog zatajenja bubrega, često bez dodatnog oštećenja bubrega, posebno u prvim stadijumima bolesti. ARF je uzrokovan smanjenjem glomerularne filtracije s naknadnim povećanjem nivoa kreatinina u serumu. Ako se diuretici nastave, poremećaji bubrežne hemodinamike dovode do prijelaza prerenalne akutne bubrežne insuficijencije u bubrežno akutno zatajenje bubrega s razvojem ishemijske tubularne nekroze. Ovu pretpostavku podržava i mišljenje o važnoj ulozi smanjenog bubrežnog krvotoka u patogenezi razvoja akutnog zatajenja bubrega. Prema nekima

Prema podacima, tome doprinose sljedeći faktori: starost, teška fizička aktivnost, hipertenzija, kronično zatajenje bubrega, kao i upotreba diuretika i lijekova koji ometaju sintezu prostaglandina (nesteroidni protuupalni lijekovi). Ovi faktori ili njihove kombinacije kod nekih ljudi dovode do smanjenja efektivnog volumena cirkulacije, smanjenja bubrežnog krvotoka i razvoja bubrežne ishemije. Crvena krvna zrnca se nalaze u urinu, a biopsija bubrega pokazuje znakove akutne tubularne nekroze.

Spomenimo na kraju mogućnost na koju je ukazao pregled V.G. Pishulina i dr. . Autori primjećuju nefrotoksičnost tiolnih otrova, koja je uzrokovana interakcijom sa sulfhidrilnim grupama različitih enzima, što dovodi do razvoja nekroze bubrežnih tubula. Uz pomoć takvog mehanizma sasvim je moguće objasniti nefrotoksičnost diuretičke etakrinske kiseline, koja je, kao što je poznato, inhibitor tiolnih enzima, uključujući i bubrege. Ovdje treba napomenuti da postoji još jedan vjerojatni mehanizam nefrotoksičnog djelovanja etakrinske kiseline, koji se dobro uklapa u okvir nedavno izrečene hipoteze E.A. Coeslea! et al. . Prema ovoj hipotezi, nefrotoksičnost jednog broja ksenobiotika je posljedica prisustva dvije kemijske grupe u strukturi lijekova. Jedan od njih, karboksil, osigurava akumulaciju proizvoda u ćelijama proksimalnih tubula u okviru poznatog sistema sekretornog transporta organskih anjona. Drugi dio molekule, akiliranje, određuje proces alkilacije komponenti stanica tubula, što dovodi do njihovog uništenja. Hemijska struktura etakrinske kiseline sugerira da je nefrotoksičnost ovog diuretika posljedica gore navedenog mehanizma.

Završavajući pregled posvećen nefrotoksičnosti diuretika, ne može se ne spomenuti niz novijih publikacija o mogućoj karcinogenosti diuretika. Statističke studije sprovedene u različitim zemljama u prvoj polovini 90-ih na osnovu značajnog činjeničnog materijala pokazale su da se kod osoba koje su dugo uzimale diuretike rizik od karcinoma bubrežnih ćelija značajno povećava [16, 20, 23, 25, 27]. Istovremeno, uočeno je češće oštećenje bubrežnog parenhima, kao i veća učestalost karcinoma kod žena, uporediva po stepenu rizika sa pušenjem i gojaznošću |28|. Prema drugim automobilima

Međutim, identificirana povezanost nije ograničena ni na jednu specifičnu grupu diuretika, ne ovisi o spolu, pušenju ili tjelesnoj težini, a rizik se povećava s povećanjem trajanja upotrebe diuretika [36].

Istraživanje provedeno na Nacionalnom institutu za rak (SAD) omogućilo je da se donekle razjasni problem. Pokazalo se da se rizik od razvoja raka bubrega javlja samo u uslovima dugotrajne upotrebe diuretika (kao i drugih antihipertenzivnih lijekova) za liječenje hipertenzije. Postavilo se pitanje: da li je sama hipertenzija predisponirajući faktor u razvoju karcinoma? Na dnevnom redu je težak zadatak: razlikovati moguće faktore rizika, uključujući hipertenziju, diuretike i druge antihipertenzivne lijekove. Još se ne može reći da je problem uspješno riješen i da je jedan (ako postoji) takav faktor identifikovan. Utvrđeno je da sama hipertenzija povećava broj slučajeva za 40-50%, iako kombinacija hipertenzije sa diureticima ili drugim antihipertenzivnim lijekovima u većoj mjeri povećava rizik od razvoja tumora)