Liječenje akutne limfoblastne leukemije kod djece i adolescenata. Akutna limfoblastna leukemija (ALL) - Konsolidacija (konsolidacija remisije): liječenje u najboljim svjetskim klinikama Metode liječenja ALL tokom konsolidacije

AKUTNA LEUKEMIJA

Akutna leukemija- maligni klonalni tumori hematopoetskog tkiva, čiji su supstrat hematopoetske prekursorske ćelije. Pojam "akutna leukemija" objedinjuje heterogenu grupu tumorskih bolesti krvnog sistema, koje karakterizira primarno oštećenje koštane srži, morfološki nezrelih (blast) stanica s pomjeranjem normalne hematopoeze i infiltracijom različitih organa i tkiva.

OL čine 3% humanih malignih tumora i 5 slučajeva na 100.000 stanovnika godišnje.
OL se odlikuju sljedećim karakteristikama: klonalnost, nekontrolirana proliferacija, aberantna ekspresija antigena na leukemijskim stanicama.
Ćelije leukemije često nose markere na svojoj površini koji karakterišu određene faze diferencijacije normalnih hematopoetskih ćelija, ali aberantna ekspresija antigena nikada nije pronađena na normalnim hematopoetskim ćelijama.
Postoje OB čije ćelije nose markere različitih hematopoetskih linija ili nivoa diferencijacije. OL se dijele na mijeloblastne i limfoblastne. Odnos incidencije AML i ALL je 1:6.

Prema ICD-10
C91.0 Akutna limfoblastna leukemija;
C92.0 Akutna mijeloična leukemija.

Pojam “akutna mijeloična leukemija” objedinjuje grupu akutnih leukemija koje nastaju iz ćelije prekursora mijelopoeze i međusobno se razlikuju po određenim morfološkim, citokemijskim, imunofenotipskim i citogenetskim karakteristikama.

Klasifikacija
FAB klasifikacija AML-a:
M0 - akutna nediferencirana leukemija
M1 - akutna mijeloblastna leukemija bez znakova sazrijevanja
M2 - akutna mijeloblastna leukemija sa znacima sazrijevanja
M3 - akutna promijelocitna leukemija
M4 - akutna mijelomonoblastna leukemija
M5 - akutna monoblastna leukemija
MB - akutna eritroblastična leukemija
M7 - akutna megakarioblastna leukemija.

Stručnjaci SZO su 1999. godine razvili novu klasifikaciju AML-a, što je korak naprijed u odnosu na FAB klasifikaciju zasnovanu na morfološkim i citokemijskim kriterijima.
Kako se znanje gomilalo, postalo je jasno da FAB klasifikacija ne zadovoljava sve zahtjeve kliničara, jer unutar jedne varijante javljaju se različite citogenetske mutacije sa formiranjem različitih himernih gena odgovornih za razvoj AML-a i određujući različite odgovore na terapiju.
Prilikom utvrđivanja glavnih oblika i varijanti bolesti u skladu sa klasifikacijom SZO, radi utvrđivanja klonalnosti, linearnosti i nivoa diferencijacije ćelija, potrebno je uzeti u obzir rezultate imunofenotipizacije, citogenetske ili molekularno genetske analize, uključujući metode fluorescentne u situ hibridizacija (FISH) i lančane reakcije polimeraze (PCR).
Brojne genetske abnormalnosti omogućavaju jasnije razlikovanje pojedinačnih nozoloških varijanti, dok se druge mogu koristiti za određivanje prognostičkih faktora.

Uz to, nova klasifikacija uzima u obzir razvoj procesa na pozadini prethodne citostatičke terapije.

klasifikacija SZO 1999:
1. Akutna mijeloična leukemija (AML) sa citogenetskim translokacijama:
- AML sa translokacijom t(8;21)(q22;q22) i himernim genom AML1/ETO;
- AML sa poremećajima eozinofilopoeze i citogenetskim promenama u hromozomu 16 (inverzija inv(16)(pl3q22) ili translokacija t(16;16)(pl2;q22;) sa formiranjem himernog gena (CRFP/MYH11));
- akutna promijelocitna leukemija sa translokacijom t(15;17)(q22; ql2) i himernim genom (PML/RARa) i drugim varijantama translokacije hromozoma 17;
- AML sa llq23 translokacijom (uključuje MLL gen). Ova grupa AML-a je uvrštena u novu klasifikaciju zbog relativno dobre prognoze za prve tri varijante i veoma loše prognoze za varijantu sa translokacijom 1 lq23 i potrebe za odabirom posebnih terapijskih taktika za ove varijante AML-a.

2. Akutna mijeloična leukemija sa displazijom u mnogim linijama:
- sa prethodnim MDS, bez prethodne MDS mijeloproliferativne bolesti;
- bez prethodnog MDS ili MDS/MPD, ali sa displazijom više od 50% ćelija u 2 ili više mijeloidnih linija.
Ova grupa je uvedena zbog veoma loše prognoze i posebne terapijske taktike.

3. AML povezan s prethodnom terapijom:
- alkilirajući lijekovi;
- inhibitori topoizomeraze tipa II (mogu biti i ALL);
- ostalo.

4. AML koji ne spada u navedene kategorije:
- AML sa minimalnom diferencijacijom;
- AML bez sazrevanja;
- AML sa sazrevanjem;
- akutna mijelomonocitna leukemija;
- akutna monoitarna leukemija;
- akutna leukemija eritrocita;
- akutna megakariocitna leukemija;
- akutna bazofilna leukemija;
- akutna panmijeloza sa mijelofibrozom;
- akutna bifenotipska leukemija.

Epidemiologija.
Incidencija AML-a kod odraslih je ista u svim starosnim grupama. Muškarci i žene obolijevaju sa istom učestalošću.
Djeca rijetko dobiju AML.

Patogeneza.
Patogeneza AML-a zasniva se na različitim mutacijama na nivou ćelije prekursora mijelopoeze, što povlači gotovo potpuni gubitak sposobnosti sazrijevanja potomaka mutirane ćelije. Mutantni klon je autonoman od svih regulatornih utjecaja i prilično brzo istiskuje normalne hematopoetske stanice, zamjenjujući svu hematopoezu, što dovodi do razvoja nedostatka zrelih stanica u perifernoj krvi.
Smanjenje broja ili potpuno odsustvo zrelih stanica periferne krvi uzrokuje gubitak odgovarajućih funkcija periferne krvi, što za sobom povlači razvoj kliničkih simptoma bolesti.
Stepen maligniteta tumorskih ćelija u AL se vremenom povećava (kao i za druge grupe tumora, za AL važi zakon progresije tumora). Budući da tumorske ćelije u AL u većini slučajeva u početku imaju izražen defekt sazrijevanja, veći malignitet se često manifestira pojavom ekstramedularnih žarišta hematopoeze, povećanjem proliferativne aktivnosti i razvojem rezistencije na terapiju.

Kliničke manifestacije.
Sindromi zatajenja koštane srži: infektivne komplikacije, hemoragični, anemični i sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije. Do razvoja infektivnih komplikacija dolazi zbog inhibicije normalne hematopoeze i razvoja neutropenije ili agranulocitoze.
Kod OA se najčešće javljaju infektivne komplikacije bakterijskog porijekla, rjeđe su mikotične i virusne infekcije. Upala grla, gingivitis, stomatitis, osteomijelitis maksilofacijalne regije, pneumonija, bronhitis, apscesi, flegmona, sepsa - sva ova stanja mogu se razviti u pozadini imunodeficijencije kod pacijenata sa AML.
Hemoragijski sindrom kod akutne upale manifestuje se hemoragijskom dijatezom tipa petehijalne mrlje. Na koži i sluzokožama pojavljuju se male modrice i petehije.
Pojavu krvarenja lako izazivaju najbeznačajniji utjecaji - trenje odjeće, male modrice.
Mogu se javiti krvarenje iz gastrointestinalnog trakta, krvarenje iz nosa, krvarenje iz desni, metroragija i krvarenje iz urinarnog trakta.

Anemični sindrom. Pacijenti pokazuju bljedilo, kratak dah, lupanje srca i pospanost. DIC sindrom je karakterističan za akutnu promijelocitnu leukemiju.

Znakovi specifične lezije. Bolesnici pokazuju znakove intoksikacije: gubitak težine, groznica, slabost, znojenje, gubitak apetita.
Proliferativni sindrom se može manifestirati povećanjem veličine limfnih čvorova (limfadenopatija), slezene i jetre.
U nekim slučajevima, posebno kod M4 i M5 varijanti, na koži se pojavljuju leukemidi - formacije meke ili guste konzistencije koje se uzdižu iznad površine kože.
Njihova boja može odgovarati boji kože ili biti svijetlo smeđa, žuta ili ružičasta. Pacijenti sa AML mogu doživjeti infiltraciju desni ćelijama leukemije.
Desni su hiperplastični, vise preko zuba i hiperemične (takođe M4 i M5 varijante).
Oštećenje centralnog nervnog sistema (neuroleukemija) kod AML se dešava mnogo rjeđe u odnosu na ALL i karakteriše ga prodiranje blast ćelija kroz krvno-moždanu barijeru i infiltracija moždanih ovojnica mozga i kičmene moždine. Nedavno je često prijavljivana neuroleukemija kod pacijenata sa APL tokom terapije vesanoidom. Klinički su moguće manifestacije različite težine - od glavobolje do teških žarišnih lezija.

Dakle, kliničke manifestacije AL mogu biti prilično polimorfne.
Nema karakterističnog početka ili bilo kakvih specifičnih kliničkih znakova karakterističnih za AL.
Međutim, detaljna analiza kliničke slike omogućava da se prepozna ozbiljnija bolest koja se krije pod maskom „banalne“ bolesti i propisuje neophodan pregled.

Dijagnostika.
Kriterijumi za postavljanje dijagnoze OL: prema FAB klasifikaciji - prisustvo više od 30% blasta u koštanoj srži, prema WHO -> 20% blasta.
AML sa klonalnim citogenetskim abnormalnostima može se verificirati kao AML bez obzira na broj blastnih stanica u koštanoj srži i perifernoj krvi.
Verifikacija AML-a se zasniva na citokemijskim studijama i imunofenotipskim studijama.
AML karakterizira pozitivna reakcija na mijeloperoksidazu, lipide i hlorapetat esterazu.
CHIC reakcija ovisi o obliku akutne mijeloične leukemije. Imunofenotipizacija blasta omogućava preciznije određivanje smjera i nivoa diferencijacije blastnih stanica u odnosu na citokemijske studije.
Citogenetsko proučavanje ćelija leukemije omogućava identifikaciju hromozomskih abnormalnosti, a samim tim i varijantu AML-a sa citogenetskim defektima, što često utiče na prognozu i izbor terapijskih taktika.

Tretman. Cilj liječenja OA je postizanje potpune remisije, povećanje preživljavanja pacijenata bez recidiva i oporavak pacijenta.

Odgovor na terapiju se procjenjuje kao:
- potpuna klinička i hematološka remisija (CR), ako je u aspiratu koštane srži otkriveno 5 ili manje% blasta sa normalnim odnosom svih hematopoetskih klica, sa brojem neutrofila u perifernoj krvi većim od 1,5x10*9/l , sa brojem trombocita većim od 100.000 sa odsustvom ekstramedularnih žarišta leukemijskog rasta. Ovi indikatori se moraju održavati duže od 1 mjeseca;

Citogenetska remisija je potpuna klinička i hematološka remisija, u kojoj se metodama standardne citogenetike ne otkrivaju početne abnormalnosti kariotipa;

Molekularna remisija - potpuna remisija u odsustvu prethodno određenih OL markera (PCR);

Rezistentni oblik AL - odsustvo potpune remisije nakon 2 kursa indukcione terapije ili nakon 1 kursa konsolidacije remisije;

Relaps - pojava više od 5% blasta u aspiratu koštane srži;

Rani recidiv - manje od 1 godine nakon postizanja potpune remisije;

Neuroleukemija - citoza više od 15/3 (kod odraslih).

Potpuna klinička i hematološka remisija u trajanju od 5 godina smatra se oporavkom.

Prognostički faktori sa AML.
Nepovoljni faktori za postizanje CR su nepovoljan kariotip (lomovi hromozoma 5 ili 7, trisomija 8, translokacija (9; 11), 11q23, 20q-), starost preko 60 godina, sekundarni AML, loš somatski status pacijenta, leukocitoza kod vrijeme dijagnoze više od 20x10 *9/l, nepovoljan imunofenotip (Mb, M7).

Faktori rizika za recidiv: nepovoljan kariotip, starost preko 60 godina, izostanak CR 28. i 56. dana indukcione terapije, leukocitoza veća od 20x10*9/l, ženski pol, povišen LDH.

Povoljni faktori su kariotip t(8;21), t(15;17), inverzije i translokacije hromozoma 16.

Glavni pravci terapije AML.
Nemoguće je započeti kemoterapiju dok se ne utvrdi varijanta akutne leukemije.

Citostatska terapija uključuje:
- indukcijska terapija čiji je cilj postizanje CR;
- konsolidacija, čija je svrha konsolidacija rezultirajuće remisije;
- terapija održavanja.
Istodobna terapija - borba protiv infekcija, smanjenje intoksikacije. Nadomjesna terapija - kod prijeteće trombocitopenije, teške anemije, poremećaja zgrušavanja krvi.
Transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija ili koštane srži.
Indukcijska terapija je ista za bilo koju vrstu AML-a s izuzetkom M3 varijante.

Kao indukciona terapija se mogu koristiti različiti režimi, kao što su “7+3”, “7+3”+VP-16, “5+2”, TAD-TAD, TAD-HAM, HDAC, ADE-8, 10DAT-10 .

Režim “7+3” (citarabin 100 mg/m2 svakih 12 sati x 7 dana + daunorubicin ili rubomicin 60 mg/m2 IV 2 sata nakon primjene citarabina x 3 dana) prihvaćen je kao standardna indukcijska terapija u mnogim zemljama, uključujući Ruska Federacija.
CR nakon 2 kursa postiže se u 58-64% slučajeva (Bishop J., 1997).
Kada se CR postigne na shemi “7+3”, ista shema se koristi kao terapija konsolidacije i održavanja.
Prema V.G. Savchenku, analiza ukupnog preživljavanja (OS) i preživljavanja bez događaja (EFS) pokazala je da je i učinak indukcijske terapije i dugoročni efekat liječenja prema programu „7+3“ sa daunorubicinom 45 i 60 mg/m2 je isto.
Za sve pacijente OS je 25%, EFS je 26%, vjerovatnoća održavanja potpune remisije je 32%.
Najefikasnija terapija je u roku od 1 godine po programu 7+3 (indukcija, konsolidacija i terapija održavanja) - ukupno 9-10 kurseva.
Trenutno ne postoje bezuslovni dokazi o preporučljivosti zamjene daunorubicina sa idarubicinom, iako neki autori (Ellin Bertram, Peter H. Wiernik, AML saradnička grupa, 1998) pokazuju veću efikasnost “7+3” sa idarubicinom umjesto daunorubicinom; Takođe, nisu dobijeni pouzdani podaci o upotrebi režima „7+3”+VP-16 u poređenju sa „7+3” kao indukcija remisije.

Protokol liječenja AML-a (Buchner T. Njemačka) uključuje različite grane terapije:

1. Indukcija prema TAD-GM režimu (citosar 100 mg/m2 kontinuirana IV infuzija (1,2 dani) i 100 mg/m2 svakih 12 sati IV 30 min infuzija (3-8 dani) + daunorubicin 30 mg/m2 ili 60 mg/m2 IV na 1 sat (dani 3,4,5) + tiguanin 100 mg/m2 svakih 12 sati oralno (dani 3-9) + CSF) - 2 kursa praćena konsolidacijom sa 1 kursom TAD-GM i održavanjem terapija naizmjeničnim režimima AD (citosar 100 mg/m2 svakih 12 sati subkutano (1-5 dana + daunorubicin 45 mg/m2 intravenozno 1 sat (3.4 dana)), AT (citosar 100 mg/m2 svakih 12 sati s.c. (1 dani) -5) + tiguanin 100 mg/m2 svakih 12 sati oralno (1-5. dani), AC (citosar 100 mg/m2 svakih 12 sati s.c. (1-5. dani) + ciklofosfamid 1 g/m2 intravenozno (3. dan)) za 3 godine.
TAD režim je standardni režim koji se koristi kao indukcijska terapija u Njemačkoj i drugim zemljama.
CR se postiže u 45% slučajeva primenom daunorubicina u dozi od 30 mg/m2 (preporučuje se za pacijente preko 60 godina), 5-godišnji OS je 24%. Kada se koristi daunorubicin u dozi od 60 mg/m2, CR je uočen u 52%, 5-godišnji OS je 25% (Buchner T. 1997).

2. TAD/HAM režim kao indukciona terapija (2 kursa) nakon čega slijedi konsolidacija prema TAD ili HAM režimima (citosar 3 g/m2 svakih 12 sati IV 3-satna infuzija (1-3. dani) + mitoksantron 10 mg/m2 na 60 minuta (3., 4., 5. dani)).
Za pacijente sa povoljnom prognozom, efikasnost indukcione terapije po protokolima TAD/TAD i TAD/HAM je jednaka (CR 73/78%).
Kod pacijenata sa lošom prognozom efikasnost indukcione terapije prema TAD/HAM režimu je veća (CR - 36/76%).

Učinkovitost indukcijske terapije prema ADE režimu (UK) (daunorubicin 50 mg/m2 (1-3. dani) + citosar 100 mg/m2 subkutano (1-10. dani) + etopozid 100 mg/m2 (1-5. dani) ) - CR - 86%, OS - 44% (5 godina), EFS - 43% (5 godina).

AML terapija prema GALGB programu (SAD).
Indukcija remisije prema shemi 7 + 3 (daunorubicin 45 mg/m2) - 1-2 kursa. Konsolidacija remisije prema različitim shemama:
1) 4 puta cytosar 3 g/m2;
2) 4 puta cytosar 400 mg/m2;
3) 4 kursa cytosar 100 mg/m2 i 4 kursa terapije održavanja po šemi “5 + 2”.
Terapija prema ovom protokolu pokazala je poboljšane dugoročne rezultate u grupi povoljne i prosječne prognoze (CBF abnormalnosti - inv16; t(16;16), de116, t(8;21) i normalan kariotip) na pozadini konsolidacije remisija s visokim dozama citarabina.
5-godišnje preživljavanje se povećava nakon 3-4 kursa u odnosu na 1 kurs - 71%/37% (ByrdJ.,C. 1989).

Liječenje pacijenata starijih od 60 godina korištenjem standardnih protokola povezano je s visokom toksičnošću i mortalitetom.
Pacijentima iz ove grupe preporučuje se dugotrajna terapija održavanja sa rotirajućim kursevima niskog intenziteta (Buchner), a ne kratkim intenzivnim kursevima.

Uprkos značajnim uspjesima standardne kemoterapije kod pacijenata sa AML-om, gotovo svi će prije ili kasnije razviti relaps bolesti.

Kao terapija relapsa koriste se različiti režimi sa visokim dozama citozara (NAM, FLAG, itd.).

FLAG režim (Fludar 30 mg/m2/dan (2-6 dana) - 30 min infuzija + Cytosar 2 g/m2/dan (2-6 dani) 4 sata nakon Fludara + + Neupogen 400 (od 1 dana do neutrofila > 1,0 x10*9/l)) je efikasan kod većine pacijenata sa rezistentnim i relapsiranim AML.
Međutim, trajanje postignute remisije nije dugo.

Alogena transplantacija HSC je jedina metoda za postizanje oporavka kod pacijenata sa AML.
Transplantacija je indicirana za mlade pacijente (mlađe od 55 godina) koji nemaju kontraindikacije za HSCT u prvoj potpunoj remisiji, s izuzetkom pacijenata sa AML sa t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO) , AML sa poremećenom eozinofilopoezom (inv (16)(p13q22) ili t(16;16)(p12;q22;)), (CRFP/MYH11), akutna promijelocitna leukemija sa t(15;17)(q22;q12), (PML/RARa) i varijante .

U drugoj remisiji, transplantacija je indikovana za sve pacijente sa AML, bez obzira na vrstu leukemije i rizičnu grupu u trenutku postavljanja dijagnoze.
Efikasnost alogenog HSCT-a povezana je ne samo sa eliminacijom rezidualnog klona malignih ćelija, već i sa imunološkim odgovorom graft-versus-leukemia.
Sve studije potvrđuju smanjenje rizika od relapsa kod pacijenata sa AML koji su primili HSCT u remisiji na 24-36% u poređenju sa 46-61% kod pacijenata koji su primili autolognu transplantaciju koštane srži kao konsolidaciju remisije.
Petogodišnja stopa preživljavanja bez bolesti pacijenata koji su primili alogeni HSCT u prvoj CR je 40-50%.

Specifična kemoterapija za akutnu promijelocitnu leukemiju. Akutna promijelocitna leukemija (APL) - 10% svih AML; postoje 2 tipa APL - tipična i atipična.

Citogenetski defekti su tipični:
1) t(15;17)(q22;q12-21) sa himernim genom PML/RARa;
2) t(11;17)(q13,q21) - himerni NUMA/RARa gen, NUMA gen je uključen u završnu fazu mitoze i formiranje jezgra ćelija kćeri, morfološki tipična varijanta; 3) t( 11;17)(q21;q23) - himerni gen PLFZ/RARa, PLFZ gen (gen cinkovog prsta promijelocitne leukemije) eksprimiran je u mnogim tkivima, posebno u centralnom nervnom sistemu, potiskuje rast ćelija, inhibira diferencijaciju mijeloida, povećava ekspresiju BCL2.
Ova varijanta APL je morfološki atipična, morfološki podsjeća na M2, CD56 + 4 T(5;17) - himerni NPM/RARa gen, morfološki atipičan, podsjeća na M2.
Najčešća (95%) translokacija je 15; 17, u kojoj se PML gen, koji se nalazi na hromozomu 15, prenosi na dugu ruku hromozoma 17 u regiju gdje se nalazi α gen receptora retinoične kiseline (RARa).
Normalno, ovaj gen je uključen u diferencijaciju mijeloidnih ćelija. Produkt himernog gena PML/RARa akumulira se u mijeloidnim ćelijama, što dovodi do bloka diferencijacije na nivou promijelocita.
Ovaj blok diferencijacije može se poništiti visokim dozama transretinoične kiseline.

Kliničke karakteristike APL uključuju teški hemoragijski sindrom, tip krvarenja hematoma, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije i mladu dob pacijenata.
Nepovoljni faktori povezani sa visokim rizikom od relapsa uključuju leukocitozu veću od 10x10*9/l, starost preko 70 godina i ekspresiju CD56.
Loša prognoza je uočena kod APL sa leukopenijom (procenat potpunih remisija je isti, ali ima više komplikacija tokom terapije vesanoidom i veća stopa relapsa).

U liječenju akutne promijeloblastne leukemije koristi se lijek ATRA (all-transretinoic acid, vesanoid).
Principi upotrebe ATRA: lek se propisuje istovremeno sa XT ili 3 dana pre njega, uzimanje ATRA treba da bude dugotrajno, najmanje 30 dana, ATRA treba koristiti i tokom perioda terapije održavanja.
ATRA je neefikasna u ALI sa t(11;17)(q21;q23) sa himernim PLFZ/RARa genom.

Postoje različiti protokoli tretmana za APL:
1. “7+3” + ATRA. Vesanoid se uzima oralno u dozi od 45 mg/m2 u dvije doze 4 dana prije prvog uvodnog kursa “7+3” i do postizanja potpune remisije (ali ne duže od 90 dana), nakon čega slijedi konsolidacija i terapija održavanja.

2. GINEMA protokol. Indukcija prema AIDA režimu - idarubicin 12 mg/m2 (2., 4., 6., 8. dan) + ATRA 45 mg/m2 od dana do postizanja remisije. Konsolidacija remisije - samo 3 kursa:
1 kurs - idarubicin 5 mg/m2/dan (1-4 dani) + citosar 1 g/m2/dan (1-4 dani); 2 kursa - mitoksantron 10 mg/m2/dan (1-5 dani) + etopozid 100 mg/m2/dan (1-5 dani); 3 kursa idarubicin 12 mg/m2/dan (1. dan) + citosar 150 mg/m2/dan - 8 sati (1-5. dani) + tiguanin 70 mg/m2/dan svakih 8 sati (1-5. dani).

Terapija održavanja 2 godine: 6-merkaptopurin 50 mg/dan, metotreksat 15 mg/1 put sedmično, ATRA 45 mg/m2 - 15 dana - 1 put/3 mjeseca.
Efikasnost: CR - 90%, 2-godišnji OS - 85%, EFS - 69%.

3. Španska istraživačka grupa RETNEMA.
Indukcija remisije - AIDA (idarubicin + vesanoid).
Konsolidacija: 1. kurs - idarubicin 5 mg/m2 (1-4. dani); 2. kurs - mitoksantron 10 mg/m2 (1-5. dani); 3. kurs - idarubicin 12 mg/m2. Terapija održavanja je slična GINEMA protokolu.
Odsustvo citarabina nije pogoršalo rezultate terapije: 4-godišnji OS - 80%, preživljavanje bez bolesti - 77%, EFS - 88%.

Najčešća komplikacija vesanoidne terapije je ATRA sindrom, koji nastaje zbog oslobađanja citokina (IL-1b, TNF, IL-6), medijatora upale (katepsin G i serinske proteaze), što dovodi do povećane permeabilnosti kapilarnih membrana, posebno u plućnom tkivu. Kliničke manifestacije: povećanje broja leukocita, povećanje tjelesne temperature na 37,5-38,5 C/
Slijedi suva koža, sluzokože, glavobolja, respiratorna insuficijencija zbog distres sindroma, izljev u pleuralne šupljine i perikardijalnu šupljinu, infiltrati sazrijevajućih neutrofila u plućnom tkivu, a može doći do zatajenja bubrega i hipotenzije.
Dijagnoza ATRA sindroma se potvrđuje ako su prisutna najmanje 3 znaka.

Terapija: deksametazon 10 mg IV 2 puta dnevno.

Novi obećavajući lijekovi u liječenju APL uključuju liposomalni ATRA, Am 8 - sintetički retinoid, arsenov trioksid TRISENOX As2O3.

Istovremena terapija.
Jedan od glavnih uslova za preživljavanje pacijenata sa AL je prevencija infekcija.
U tu svrhu se potpuno izoliraju pacijenti s brojem leukocita u perifernoj krvi manjim od 1000.
Održava se strogi sanitarni režim.
Vrši se redovna dezinfekcija.
Kako bi se spriječile gastrointestinalne infekcije, pacijenti bi trebali primati samo termički obrađenu hranu.
Osim toga, neophodna je dekontaminacija gastrointestinalnog trakta upotrebom neapsorbirajućih antibiotika (kanamicin, monomicin, gentamicin) ili biseptol.

Ako se sumnja na infektivni proces (povišena temperatura i sl.) - hitan klinički i bakteriološki pregled i propisivanje kombinacije antibiotika širokog spektra (cefalosporini, aminoglikozidi, tieni).

Dugi periodi agranulocitoze i antibakterijske terapije čine neophodnom primjenu fungistatičkih lijekova.

Zamjenska terapija.
Sprovode se transfuzije crvenih krvnih zrnaca (ako se Hb smanji na manje od 70 g/l i jave klinički simptomi anemije), trombocitne mase ili koncentrata trombocita (ako se krvarenje pojavi na pozadini sadržaja trombocita manjeg od 20x10*9/l) i komponente krvi (iz zdravstvenih razloga).

Prevencija. Ne postoji efikasna prevencija AML-a.

Nemoguće je započeti liječenje kemoterapijskim lijekovima dok se ne utvrdi tip (limfoblastna, mijeloblastna) i varijanta akutne leukemije.

Akutna limfoblastna leukemija

Postoje standardne i visokorizične ALL grupe (sa izuzetkom B-ćelijske ALL varijante, koja se tretira po drugom programu).

Standardna rizična grupa uključuje pacijente sa općim pre-pre-B-, pre-B- i T-ćelijskim ALL-om starosti od 15 do 35 godina i od 51 do 65 godina koji nisu prethodno liječeni od ove bolesti; sa brojem leukocita manjim od 30 109/l; nakon postizanja remisije u roku od 28 dana od terapije.

Grupa visokog rizika uključuje pacijente sa ranom pre-pre-B-ćelijskom ALL-om, bilinearnom (limfoblastnom i Ph+) akutnom limfoblastnom leukemijom u dobi od 15 do 50 godina; generalno pre-pre-B-, pre-B- i T-ćelija ALL starosti od 35 do 50 godina; nakon detekcije t(9;22), ekspresija mijeloidnih markera na limfoblastima; sa brojem leukocita većim od 30,109/l; u nedostatku remisije 28. dana terapije.

Standardni rizik

• Indukcija remisije.
• Konsolidacija (konsolidacija) remisije se vrši 5 dana 13., 17. i, nakon reindukcije, 31., 35. nedelje lečenja.
• Ponovna indukcija remisije se provodi od 21. do 26. sedmice liječenja, a zatim 3 mjeseca nakon posljednjeg ciklusa konsolidacije sa intervalom od 3 mjeseca u trajanju od 2 godine. Lijekovi i njihove doze su slični onima koji se koriste za indukciju remisije.
• Terapija održavanja provodi se metotreksatom i merkaptopurinom oralno 3-4 sedmice nakon posljednjeg ciklusa konsolidacije u trajanju od 2 godine.

Visokog rizika

Liječenje grupe visokog rizika razlikuje se po tome što se nakon standardne indukcije remisije provodi stroga konsolidacija s dva 7-dnevna kursa RACOP-a u intervalu od 4-5 sedmica. Nakon završetka konsolidacije i procjene rezultata u zavisnosti od primitka (A) ili izostanka (B) remisije, provodi se postkonsolidovana terapija koja uključuje:

(A). Standardni rizični protokol liječenja, počevši od 6-nedjeljne reindukcije nakon čega slijede dva ciklusa kasne konsolidacije s Vepezidom i citarabinom, kontinuirana terapija održavanja merkaptopurinom i metotreksatom, prekinuta 6-nedjeljnim ciklusima reindukcije koji se primjenjuju u intervalima od 3 mjeseca .

(IN). Rotirajući kursevi RACOP, COAP i COMP. Terapija održavanja nije predviđena.

Polikemoterapija za B-ćelijski, pre-B-ćelijski, T-ćelijski ALL i limfosarkom razlikuje se po tome što se u liječenju ovih oblika koriste visoke doze metotreksata (1500 mg/m2), ciklofosfamida (1000 i 1500 mg/m2), L- asparaginaze (10.000 ME). Za ALL T-ćelija i limfosarkom, medijastinum se zrači ukupnom dozom od 20 Gy.

Akutna mijeloblastna leukemija

Program "7+3" je "zlatni standard" polikemoterapije za akutnu mijeloblastnu leukemiju.

• Indukcija remisije. Izvode se dva kursa.
• Konsolidacija remisije - dva kursa "7+3".
• Terapija održavanja sa "7+3" kursa u intervalima od 6 sedmica tokom godinu dana, zamjenom rubomicina sa tioguaninom u dozi od 60 mg/m2 2 puta dnevno oralno.

Za hiperleukocitozu iznad 100-109/l, prije početka uvodnih kurseva, indikovana je terapija hidroksikarbamidom u dozi od 100-150 mg/kg dok se broj leukocita ne smanji ispod 50-109/l. Ako se na pozadini hiperleukocitoze razvije konfuzija i otežano disanje, a na rendgenskom snimku se otkrije povećanje vaskularnog obrasca pluća (znak "zastoja leukocita"), potrebno je 2-4 sesije leukofereze. .

Potpuna remisija se konstatuje kada je u aspiratu koštane srži manje od 5% blastnih ćelija, a broj neutrofila u perifernoj krvi je najmanje 1,5-109/l i trombocita najmanje 100-109/l. Prva kontrolna punkcija se izvodi 14-21. dana nakon prvog uvodnog kursa.

Prevencija neuroleukemije se provodi samo kod akutne limfoblastne, mijelomonoblastne i monoblastne leukemije, kao i kod svih oblika akutne mijeloidne leukemije sa hiperleukocitozom. Uključuje periodičnu intratekalnu primjenu tri lijeka (vidi gore za protokol liječenja ALL) i kranijalno zračenje sa ukupnom dozom od 2,4 Gy.

Akutna promijeloblastna leukemija. Jedno od najvažnijih dostignuća u hematologiji u posljednjoj deceniji bilo je otkriće diferencirajućeg djelovanja derivata retinoične kiseline na blastne stanice akutne promijeloblastne leukemije. Pojava komercijalno dostupnog lijeka all-trans-retinoic acid (ATRA) radikalno je promijenila sudbinu pacijenata s ovim oblikom mijeloblastne leukemije: od najnepovoljnije prognoze, ona se pretvorila u najizlječiviju. ATRA kod akutne promijeloblastične leukemije se koristi samo kada se detektuje citogenetska detekcija translokacija t(15;17) i, u manjoj meri, t(l 1;17). U njihovom odsustvu ili drugim varijantama translokacija, potpuno trans-retinoična kiselina nije efikasna.

V Evroazijski hematološki forum

KLINIČKA ONKOHEMATOLOGIJA

KONSOLIDACIJA REMISIJE PRIMARNE AKUTNE MIJELOBLASTIČNE LEUKEMIJE KOD ODRASLIH AUTOLOŠKOM TRANSPLANTACIJOM HEMAPOETSKIH MATIČNIH ĆELIJA

G.D. Petrova, K.N. Melkova, N.V. Gorbunova, T.Z. Chernyavskaya, V.A. Doronin, O.P. Trofimova

FSBI "Nacionalni medicinski istraživački centar za onkologiju nazvan po. N.N. Blokhin" Ministarstva zdravlja Rusije, Moskva, Ruska Federacija

Uvod. Autologna transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (autoHSCT) danas je standard za konsolidaciju remisije kod odraslih pacijenata sa akutnom mijeloblastnom leukemijom srednjeg rizika (AML) u odsustvu H1_D-identičnog donora. Za pacijente sa AML-om sa nepovoljnim faktorima prognoze na početku bolesti, auto-HSCT služi kao klinička opcija, čija se uloga i dalje proučava.

Target. Proučiti efikasnost auto-HSCT-a za konsolidaciju prve remisije AML-a u jednoj prospektivnoj studiji.

Materijali i metode. Od 2007. do 2016. godine, studija je obuhvatila 43 pacijenta mlađa od 60 godina sa primarnim AML. U 17 slučajeva urađena je auto-HSCT radi konsolidacije prve remisije. Kod svih pacijenata (n = 17, od toga 10 žena) na početku bolesti utvrđeno je više od 1 nepovoljnog prognostičkog faktora (molekularni citogenetski i imunofenotipski markeri, leukocitoza više od 100.000/μl, postizanje remisije nakon više od 2 indukciona kursa ), kao i nedostatak dostupnog kompatibilnog alogenog (srodnog/nesrodnog) donora. Srednja dob u vrijeme auto-HSCT bila je 38 godina (raspon 20-57 godina). Prije auto-HSCT-a, svi pacijenti su primili najmanje 1 kurs visoke doze citarabina. Studija je analizirala utjecaj pojedinačnih prognostičkih faktora na dugoročne ishode liječenja, kao što su karakteristike AML i standardne kemoterapije, vrijeme auto-HSCT, sastav kondicionog režima (RC), izvor hematopoetskih matičnih ćelija, stopa presađivanja i tok posttransplantacionog perioda.

Rezultati. Sa srednjim praćenjem od 64 mjeseca. (raspon 1,6–103,6 mjeseci) 5-godišnje ukupne stope (OS) i stope preživljavanja bez bolesti (RFS) bile su 49% i 54%, respektivno. Stope mortaliteta od transplantacije nakon 100 dana i 2 godine nakon autologne HSCT bile su 0%, odnosno 6%. Stopa recidiva bila je 41% (7 od 17). 53% (9 od 17) pacijenata je ostalo pod opservacijom u remisiji. Multivarijantna analiza je otkrila da je upotreba RC koji sadrži ukupno terapijsko zračenje (TRT) imala značajan povoljan prognostički učinak na OS (odnos šanse 4,8; 95% interval povjerenja 1,1-20,9; p = 0,04). Kada se uporede dugoročni rezultati upotrebe RC sa uključivanjem TTO (11 od 17) i režima bez TTO (6 od 17), stope OS su bile 68 i 17% (p = 0,03), a stope DFS bile su 70 i 22%, respektivno (p = 0,09).

Zaključak. Proučavanje uloge autoHSCT izvan randomiziranih studija iz objektivnih razloga ne dozvoljava rješavanje niza kontradikcija. Međutim, u nedostatku identičnog alogenog donora, izvođenje auto-HSCT-a sa RC-om koji sadrži TTO radi intenziviranja liječenja uz relativnu sigurnost ove procedure omogućava postizanje dugoročnih rezultata uporedivih s onima kod alo-HSCT-a. Naši podaci jačaju bazu dokaza za uspješnu upotrebu auto-HSCT-a, što nam omogućava da ga smatramo alternativnom opcijom za konsolidaciju prve remisije AML-a kod odraslih pacijenata.

KONSOLIDACIJA REMISIJE KOD ODRASLIH SA PRIMARNOM AKUTNOM MIJELOBLASTIČNOM LEUKEMIJOM NAKON AUTOLOGNE TRANSPLANTACIJE HEMATOPOETSKIH MATIČNIH ĆELIJA

GD Petrova, KN Melkova, NV Gorbunova, TZ Chernyavskaya, VA Doronin, OP Trofimova

Nacionalni medicinski centar za istraživanje raka NN Blokhin, Moskva, Ruska Federacija

Pozadina. Transplantacija autolognih hematopoetskih matičnih ćelija (auto-HSCT) je sada standardni tretman za konsolidaciju remisije kod odraslih pacijenata sa akutnom mijeloblastnom leukemijom (AML) sa srednjim rizikom u odsustvu HLA identičnog donora. Za pacijente s AML-om s lošom prognozom na početku bolesti, auto-HSCT je klinička opcija i njegova uloga se i dalje proučava.

Ciljajte. Proučiti efikasnost auto-HSCT-a za konsolidaciju prve remisije AML-a u jednoj prospektivnoj studiji.

Materijali i metode. Od 2007. do 2016. godine, u studiju su bila uključena 43 pacijenta mlađa od 60 godina sa primarnim AML. U 17 slučajeva urađena je auto-HSCT radi konsolidacije prve remisije. Kod svih pacijenata (n = 17, 10 žena) na početku bolesti otkriveno je više od 1 faktora loše prognoze (molekularni citogenetski i imunofenotipski markeri, leukocitoza veća od 100 000/^L, remisija nakon više od 2 indukcijska ciklusa). , kao i nedostatak dostupnog kompatibilnog alogenog (srodnog/nesrodnog) donora. Srednja dob pacijenata u vrijeme auto-HSCT bila je 38 godina (raspon 20-57 godina). Prije auto-HSCT-a, svi pacijenti su primili barem jedan kurs citarabina u visokim dozama. U toku studije, uticaj pojedinačnih prognostičkih faktora na dugoročne ishode lečenja, kao što su karakteristike AML i standardne kemoterapije, vreme auto-HSCT, sastav režima kondicioniranja (CR), izvor analizirani su hematopoetske matične ćelije, brzina presađivanja transplantacije i tok posttransplantacijskog perioda.

Rezultati. Uz medijan praćenja od 64 mjeseca (raspon 1.6103,6 mjeseci), stope ukupnog 5-godišnjeg (OS) i preživljavanja bez bolesti (DFS) bile su 49%, odnosno 54%. Stope mortaliteta povezane sa transplantacijom, nakon 100 dana i 2 godine nakon auto-HSCT-a, iznosile su 0%, odnosno 6%. Stopa recidiva bila je 41% (7 od 17). Ukupno 53% (9 od 17) pacijenata je zadržalo remisiju. Multivarijantna analiza je pokazala da je upotreba CR sa totalnom zračenjem tela (TBI) imala značajan pozitivan prognostički efekat na OS (odnos šanse 4,8; 95% interval poverenja 1,1-20,9; p = 0,04). Kada se uporede dugoročni rezultati upotrebe režima kondicioniranja sa TBI (11 od 17) i režima bez TBI (6 od 17), indeksi OS imaju stope 68% i 17% (p = 0,03), a DFS stope su bile 70% i 22% respektivno (p = 0,09).

Zaključak. Osim randomiziranih studija, proučavanje uloge auto-HSCT ne dozvoljava da se razriješe sva pitanja. U nedostatku identičnog alogenog donora, auto-HSCT sa CR koji sadrži TBI za intenziviranje tretmana uz relativnu sigurnost ove procedure omogućava postizanje dugoročnih rezultata uporedivih sa alo-HSCT. Dobijeni podaci potkrepljuju dokaze o uspješnoj primjeni auto-HSCT-a, što nam omogućava da ga smatramo alternativnom opcijom za konsolidaciju prve remisije AML-a kod odraslih pacijenata.

Sukobi interesa. Autori izjavljuju da nema sukoba interesa. KN Melkova, član uredništva časopisa "Klinička onkohematologija. Osnovna istraživanja i klinička praksa", nije učestvovala u procesu recenzije.

http://bloodjournal.ru/ V Evroazijski hematološki forum 569

Sukobi interesa. Autori izjavljuju da ne postoji konflikt finansiranja. Studija nije dobila eksterno finansiranje. tov interesovanja. K.N. Melkova, članica uredničkog odbora časopisa „Klinička onkohematologija. Osnovna istraživanja i klinička praksa”, nije učestvovao u recenziji rukopisa.

Izvori finansiranja. Rad nije imao sponzorstvo.

ISHODI ALOGENE TRANSPLANTACIJE HEMAPPOETSKIH MATIČNIH ĆELIJA U LEČENJU BOLESTI KRVNOG SISTEMA: ISKUSTVO JEDNOG CENTRA

V.P. Pop1, S.V. Shamansky2, Yu.E. Popkov1, O.A. Rukavitsyn1

1 Federalna državna ustanova „Glavna vojna klinička bolnica im. akad. N.N. Burdenko" Ministarstvo odbrane Rusije, Moskva, Ruska Federacija

2 Federalna državna budžetska ustanova "Centralna klinička bolnica sa klinikom" Predsjedničke administracije, Moskva, Ruska Federacija

Uvod. Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (alloHSCT) je potencijalno kurativni pristup za pacijente sa relapsnom/refraktornom akutnom leukemijom i drugim bolestima krvnog sistema. Istovremeno, nedostatak donatora hematopoetskih matičnih ćelija, kao i ozbiljne komplikacije nakon transplantacije, zahtijevaju uravnoteženu kliničku odluku uzimajući u obzir potencijalne koristi aloHSCT-a i faktore loše prognoze za pacijente.

Target. Procijeniti ukupne ishode liječenja i identificirati loše prognostičke faktore.

Materijali i metode. Proučavali smo retrospektivnu kohortu pacijenata sa tumorima hematopoetskog i limfoidnog tkiva, kao i sa aplastičnom anemijom, koji su podvrgnuti srodnom aloHSCT-u od 2002. do 2010. godine na GVKG im. N.N. Burdenko.

Rezultati. Allo-HSCT je urađen kod 19 pacijenata (16 muškaraca,

3 žene). Srednja dob pacijenata je bila 30 godina (raspon 18-59 godina). Prema nozološkim oblicima, aloHSCT je češće rađen kod pacijenata sa akutnom leukemijom (8/19), među kojima 5 sa akutnom limfoblastnom leukemijom (1 sa diferencijacijom T-ćelija), a 3 sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML), varijante prema FAB- klasifikacijama M2 (n = 2) i M5b (n = 1). Preostali ispitanici su patili od teške aplastične anemije (SAA, n = 2), hronične mijeloične leukemije (CML) (n = 5) i drugih bolesti krvnog sistema. Prije alloHSCT, remisija je zabilježena u

4 od 17 pacijenata, stabilizacija kod 3, progresija (ubrzanje kod CML-a) kod 6, hemorezistencija kod 4. Najčešće propisivani režimi kondicioniranja (n=19) bili su busulfan (oralni) i ciklofosfamid (9/19). Mijeloablativno kondicioniranje primijenjeno je u 12 slučajeva, a režimi kondicioniranja smanjenog intenziteta korišteni su u 7 slučajeva. Izvori perifernih hematopoetskih matičnih ćelija za 17 pacijenata bili su HLA-identična braća i sestre, za 2 - haploidentični donori. Medijan CD34+ ćelija reinfundiranih u alloHSCT bio je 3,09 * 106/kg (raspon 2,05-9,6 * 106/kg). Prevencija bolesti graft-versus-host (GVHD) prvenstveno je sprovedena ciklosporinom i kratkim kursom metotreksata (n = 13). Teška akutna GVHD (stepen III-IV) uočena je kod 3 pacijenta, blaga hronična GVHD kod 12, a bez GVHD kod 4. Remisija nakon aloHSCT postignuta je u 63,6% slučajeva (n = 12). Medijan praćenja bio je 6 mjeseci. (raspon 1-121 mjesec). Tokom praćenja, 74% (14 od 19) pacijenata je umrlo. Nakon aloHSCT-a, 100-dnevni mortalitet iznosio je 31,6% (n = 6). Većina pacijenata sa akutnom leukemijom nije imala remisiju prije aloHSCT-a, što je rezultiralo niskim ukupnim preživljavanjem (OS; medijan 2 mjeseca) nakon aloHSCT-a, dok

ISHODI ALOGENE TRANSPLANTACIJE HEMATOPOETSKIH MATIČNIH ĆELIJA U LEČENJU BOLESTI KRVI: STUDIJA JEDNOG CENTRA

VP Pop1, SV Shamanskii2, YuE Popkov1, OA Rukavitsyn1

1 Glavna vojna klinička bolnica NN Burdenko, Moskva, Ruska Federacija

2 Centralna klinička bolnica sa poliklinikom Odeljenja za predsedničke poslove, Moskva, Ruska Federacija

Pozadina. Alogena transplantacija hematopoetskih matičnih ćelija (alo-HSCT) je potencijalni kurativni tretman za pacijente sa relapsiranom/refraktornom akutnom leukemijom i drugim bolestima krvi. Nedostatak donora matičnih ćelija, kao i ozbiljne komplikacije nakon transplantacije, zahtijevaju uravnotežen klinički pristup, uzimajući u obzir potencijalne koristi alo-HSCT-a i faktore rizika loše prognoze.

Ciljajte. Procijeniti ukupne rezultate liječenja i identificirati faktore rizika loše prognoze.

Materijali i metode. Studija uključuje retrospektivnu kohortu pacijenata sa tumorima hematopoetskog i limfoidnog tkiva i aplastičnom anemijom nakon alo-HSCT liječenih u Glavnoj vojnoj kliničkoj bolnici NN Burdenko od 2002. do 2010. godine.

Rezultati. Allo-HSCT je urađen kod 19 pacijenata (16 muškaraca, 3 žene). Srednja dob je bila 30 godina (raspon 18-59 godina). Akutna leukemija je dijagnosticirana kod 8 pacijenata (5 sa akutnom limfoblastnom leukemijom, 1 od

5 sa T-ćelijskom diferencijacijom), akutna mijeloična leukemija (AML) kod 3 pacijenta (M2 varijanta u 2 slučaja, M5b varijanta u 1 slučaju, prema FAB klasifikaciji), teška aplastična anemija (SAA) kod 2 pacijenta, hronični mijeloid leukemije (CML) kod 5 pacijenata. Prije alo-HSCT-a, remisija je postignuta kod 4 od 17 pacijenata, stabilizacija bolesti je postignuta u

Kod 3 bolesnika uočena je progresija bolesti (ubrzanje CML-a).

6 pacijenata, a rezistencija na kemoterapiju uočena je kod 4 bolesnika. Najčešći režimi kondicioniranja (n=19) bili su oralni busulfan i ciklofosfamid (9/19). Mijeloablativno kondicioniranje primijenjeno je u 12 slučajeva, režimi sa smanjenim intenzitetom kondicioniranja primijenjeni su u 7 slučajeva. HLA identična braća i sestre bili su izvori perifernih hematopoetskih matičnih ćelija za 17 pacijenata, a 2 pacijenta su imala haploidentične donore. Srednja količina CD34+ ćelija reinfundiranih sa alo-HSCT bila je 3,09 * 106/kg (raspon 2,05-9,6 * 106/kg). Kao preventivni tretman GVHD-a korišćen je ciklosporin i kratki kurs metotreksata (n = 13). Teški oblik akutne bolesti graft-versus-host (GVHD; stepen III-IV) razvio se kod 3 pacijenta, teški hronični GVHD se razvio kod 12 pacijenata, GVHD nije uočen kod 4 pacijenta. Remisija nakon alo-HSCT postignuta je u 63,6% slučajeva (n = 12). Medijan praćenja bio je 6 mjeseci (raspon 1-121 mjesec). Tokom praćenja, 74% (14/19) pacijenata je umrlo. Nakon alo-HSCT, 100-dnevni mortalitet bio je 31,6% (n = 6). Većina pacijenata sa akutnom leukemijom nije imala remisiju pre alo-HSCT, što je bilo povezano sa nižim ukupnim preživljavanjem (srednja stopa OS od 2 meseca) nakon alo-HSCT, dok je kod pacijenata sa remisijom OS bio 11,5 meseci. Srednja stopa OS kod pacijenata sa CML i SAA bila je 12,5 mjeseci (raspon 1-81 mjesec). Najduži životni vijek zabilježen je kod bolesnika s primarnom mijelofibrozom (PMF), koji je imao perzistentnu potpunu remisiju više od 10 godina. Glavni uzroci smrti bili su recidiv i napredovanje bolesti i infekcije (bakterijske i gljivične).

Jedini kriterij za dijagnozu akutne leukemije je otkrivanje blast ćelija u punktatu. Ponekad se mlade regenerirajuće ćelije pogrešno smatraju blastima (njihov postotak porasta u koštanoj srži pri izlasku iz citopenije, tokom regeneracije koštane srži, na primjer nakon imunološke agranulocitoze), pogotovo zato što postoje slučajevi imunološke pancitolize ili citostatske depresije hematopoeze, koji se mogu popraćeno hemoragijskim sindromom, ulcerozno-nekrotičnim lezijama, infektivnim komplikacijama.

Takođe treba razlikovati akutna leukemija od blastne krize kod hronične mijeloične leukemije (prisustvo Philadelphia hromozoma ne pomaže uvek, jer se ovaj marker nalazi u akutnoj leukemiji koja je ponovo nastala). Međutim, to nije fundamentalno, jer je u oba slučaja indicirana agresivna kemoterapija.

Liječenje akutne leukemije treba provoditi samo u specijaliziranoj hematološkoj bolnici. Stoga, ako sumnjate akutna leukemija potrebno je uraditi sternulnu punkciju i, ako se dijagnoza potvrdi, odmah hospitalizirati pacijenta.

Prije 20-25 godina svi pacijenti akutna leukemija umrlih, postotak dugovječnih jetra bio je manji od 1. Savremeni programi kemoterapije omogućavaju postizanje remisije kod većine pacijenata: 95% - sa ALL kod dece, 75-85% - ALL kod odraslih, 85-90% - AML u djeca, 65-75% - u AML kod odraslih. Postizanje remisije je najvažniji uslov za dalji mogući oporavak. Više od 50% djece sa ALL, 30-35% odraslih sa ALL, 40-50% djece sa AML, 10-25% odraslih sa AML sada doživljava petogodišnji tok akutne leukemije bez recidiva. Dobivanje ovakvih rezultata bilo je moguće samo uz strogo pridržavanje programa i protokola kemoterapije. Liječenje akutne leukemije sastoji se od perioda indukcije remisije, konsolidacije remisije i terapije održavanja remisije.

Indukcija remisije u ALL. U grupi bolesnika sa akutnim limfoblastom leukemija sa povoljnom prognozom (starost od 2 do 8 godina, broj leukocita ispod 30·109/l, odsustvo uvećanih medijastinalnih limfnih čvorova, masivna infiltracija organa, neuroleukemija) za izazivanje remisije koristi se program od 4-6 nedelja: primena vinkristin (Oncovin) u dozi od 1,5 mg/m2 (ne više od 2 mg) 1., 8., 15., 22., 29., 36. dana i prednizolona u dozi od 40 mg/m2 dnevno oralno. Za djecu stariju od 8 godina i odrasle s ALL i ACLD, rubomicin se propisuje istovremeno sa vinkristinom i prednizolonom u dozi od 45-60 mg/m2 tokom 3 dana u 2. tjednu indukcije ili u dozi od 25-30 mg /m2 sedmično. Osim toga, za djecu stariju od 15 godina i odrasle, L-acparaginaza se može preporučiti u dozi od 5.000-10.000 IU/m2 tokom 2-3. sedmice indukcije.

Da bi se izazvala remisija bilo kojeg ALL-a, može se koristiti sljedeći režim: prvo, 4-tjedni tok terapije, uključujući primjenu vinkristina u dozi od 1,5 mg/m2 i rubomicina u dozi od 45 mg/m2 tjedno na isti dan, L-asparaginaza u dozi od 5 000 IU/m2 od 1. do 14. dana i prednizolon u dozi od 60 mg/m2 dnevno, zatim 4-nedeljni kurs; primjena ciklofosfamida u dozi od 600 mg/m2 1., 15., 28. dana, cytosar u dozi od 75 mg/m2 2., 3., 4., 5. dana svake sedmice, merkaptopurina u dozi od 60 mg/m2 dnevno.

Za konsolidaciju remisije, odraslim pacijentima sa ALL propisuju se lijekovi u različitim kombinacijama: ciklofosfamid, vinkristin, citosar, prednizolon (SOAP), ciklofosfamid, adriablastin, vinkristin, prednizolon (CHOP), merkaptopurin, vinkristin, metosolon prednizolon (POMP,). Možete koristiti i metotreksat (1.000 mg/m2 dnevno, 1 put sedmično, 3 injekcije) ili tenipozid (60 mg/m2 u kombinaciji sa citozarom - 75 mg/m2), koji se daje dnevno tokom 5 dana.

Za održavanje remisije kod ALL: primjena merkaptopurina (60 mg/m2 dnevno), metotreksata (20 mg/m2 6. dana u sedmici), ciklofosfamida (200 mg/m2 7. dana u sedmici). Za djecu mlađu od 2 godine i od 10 do 15 godina kontinuirana terapija održavanja je kombinovana svakih 1,5-2 mjeseca sa terapijom poboljšanja (vinkristin, prednizolon, rubomicin). Kod odraslih pacijenata terapija održavanja uključuje merkaptopurin, metotreksat i ciklofosfamid. Svakih 1,5-2 mjeseca ovi lijekovi se zamjenjuju jednim od gore navedenih kurseva (CHOP, COAP, POMP).

Za akutne ne-limfoblastne leukemija Za izazivanje remisije koriste se citosar, rubomicin i drugi antitumorski antibiotici antraciklinske serije. U ovom slučaju osnovna shema (7+3) uključuje primjenu citozara u dozi od 100 mg/m2 dnevno (kontinuirana primjena) ili 100 mg/m2 intravenozno 2 puta dnevno svakih 12 sati tokom 7 dana i rubomicina na doza od 45-60 mg/m2 m2 (za pacijente starije od 60 godina doza 30 mg/m2) tokom 3 dana. Tretman prema režimu TAD-9 je visoko efikasan: cytosar 100 mg/m2 (prva 2 dana se primjenjuje kontinuirano, sljedećih dana - 3-9 - intravenozno 2 puta dnevno), tioguanin (u dozi od 100 mg /m2 svakih 12 h - 3-9 dana), rubomicin (60 mg/m2 - 3-5 dana). Kod akutne promijelocitne leukemije, upotreba samo rubomicina u dozi od 60 mg/m2 tokom 5 dana bila je efikasna za izazivanje remisije. U nekim slučajevima (ako je nemoguće provesti intenzivnu kemoterapiju, rezistenciju, kao i u slučaju relapsa leukemije), cytosar se koristi u dozi od 12 mg/m2 svakih 12 sati subkutano 21-28 dana.

Za izazivanje remisije mogu se koristiti novi citostatici - amsakrin, vepezid, mitoksantron, idarubicin itd.

Za konsolidaciju remisije kod akutnog mijeloida leukemija Izvode se 1-3 kursa, identični onom u kojem je postignuta remisija. Trenutno se često koristi intenzivna konsolidacija: velike doze citozara (1-3 g/m2 svakih 12 sati, 8-12 injekcija). Može se kombinovati sa mitoksantronom, amsidilom, rubomicinom, L-asparaginazom. U smislu efikasnosti i dugoročnih rezultata, intenzivna konsolidacija bez naknadne terapije održavanja je ekvivalentna konvencionalnoj konsolidaciji nakon koje slijedi kontinuirana terapija održavanja.

Terapija za održavanje remisije (ako je indukcija bila po shemi 7+3) provodi se po shemi 5+2 ili se program 5+2 izmjenjuje sa petodnevnim kursevima, u kojima se citosar primjenjuje slično kao i 5+2, ali drugi lijek je ili ciklofosfamid ili tioguanin.

Otpornost na terapiju. Pacijenti koji ne postignu remisiju nakon 2 kursa kemoterapije ili u prosjeku 8 sedmica indukcione terapije smatraju se primarno rezistentnim. U prosjeku se takvih pacijenata kreće od 30 do 15%. Njihovi rezultati liječenja su mnogo lošiji. Ali čak i među njima 40-50% može postići remisiju na intenzivnijim programima primjenom novih lijekova koji nemaju unakrsnu rezistenciju sa standardnim (velike doze citozara kao monoterapija ili u kombinaciji s mitoksantronom, amsidilom, idarubicinom itd.).

Transplantacija koštane srži (BMT) je trenutno jedna od najefikasnijih metoda liječenja pacijenata akutna leukemija. Prvo se propisuju smrtonosne doze citostatika za koštanu srž bez totalnog ozračivanja tijela ili u kombinaciji sa zračenjem u dozi od 12 Gy (12 J/kg), a zatim alogene (od brata ili sestre odabranog prema HLA sistemu) ili autologne koštana srž (sakupljena tokom remisije). Alogeni BMT postiže petogodišnju stopu preživljavanja od 60% kod pacijenata koji se podvrgavaju njemu. Kod autolognog BMT-a rezultati su lošiji (35-40%). Kod alogenske transplantacije, uspjeh utjecaja na tumor i, shodno tome, utjecaj na preživljavanje bez recidiva uvelike ovisi o reakciji presatka nasuprot leukemija. Obje metode – alogena i autologna BMT – svakako podrazumijevaju odabir pacijenta. Prvo, starost ispod 45 godina; drugo, dostupnost odgovarajućeg donatora; treće, TCM ne isključuje indukciju remisije i provodi se za one koji su je postigli.

TKM se preporučuje da se radi kada bolest ne traje duže od godinu dana (poželjno 9 meseci), tokom prve remisije. Tolerancija na alogenu transplantaciju je teška: praćena je ozbiljnim komplikacijama (bolest transplantata protiv domaćina - sekundarna bolest, teške infekcije, veno-okluzivna bolest). Stopa mortaliteta od transplantacije je 20-25%.

Autologna transplantacija se lakše podnosi (smrtnost 10%), ali su rezultati antileukemijskog efekta lošiji (50% recidiva). Autologna transplantacija koštane srži za akutna leukemija može se smatrati kasnom intenzivnom konsolidacijom, omogućavajući pacijentima da budu uklonjeni iz liječenja.

Primena TCM kod dece sa ALL nije indikovana, a kod AML kod dece je sumnjiva, jer su rezultati kemoterapije optimalni. Ova metoda se može preporučiti za djecu sa ALL u drugoj ili trećoj remisiji. Za odrasle pacijente sa akutnom leukemijom koji su postigli remisiju i imaju odgovarajućeg donora, BMT može biti tretman izbora. Ovo se također odnosi na druge remisije ALL i AML, budući da su dugoročni rezultati preživljavanja kemoterapije vrlo loši (manje od 5% preživi 5 godina).

Infektivne komplikacije. Svaka citostatska terapija dovodi do duboke aplazije hematopoeze (to je cilj ove terapije), a skoro 80% pacijenata razvija infektivne komplikacije u periodu agranulocitoze. Kako bi se spriječile komplikacije, bolesnike sa kritičnim brojem leukocita (manji od 1,0·109/l) treba premjestiti u aseptično odjeljenje. Kada se pojavi groznica, čak i bez očiglednog izvora infekcije, propisuju se kombinacije antibiotika (najčešće cefalosporini i aminoglikozidi)