Klasifikacija antisekretornih lijekova. Antisekretorni lijekovi (inhibitori protonske pumpe, blokatori histaminskih H2 receptora). Najbolji antisekretorni lijekovi - lista, oblik oslobađanja, cijena

Preferanskaya Nina Germanovna
Vanredni profesor na Katedri za farmakologiju Farmaceutskog fakulteta Prvog moskovskog državnog medicinskog univerziteta. NJIH. Sechenov, Ph.D.

Vodonik-kalijum adenozin trifosfataza (H+/K+-ATPaza, "protonska pumpa", "protonska pumpa") igra važnu ulogu u funkciji formiranja kiseline želučanih žlezda. Ovo je glavni enzim koji obezbeđuje ekvivalentnu razmenu K+ jona i transport H+ jona. Prenos jona se vrši aktivnim transportom protiv gradijenta koncentracije i razlike u elektrohemijskom potencijalu sa utroškom energije koja se oslobađa tokom cijepanja ATP-a. Istovremeno sa H+ jonima, CI − joni se transportuju kroz kanale koji se nalaze u apikalnoj membrani parijetalnih ćelija. Parietalne (parietalne) ćelije tijela i fundusa želuca luče hlorovodoničnu kiselinu (HCl).

Lijekovi koji inhibiraju ovaj enzim djeluju blokirajuće na završnu fazu stvaranja hlorovodonične kiseline, što dovodi do supresije bazalne i stimulirane sekrecije (bez obzira na vrstu stimulacije) za 80-97%, dok se volumen sekrecije smanjuje. . Inhibitori protonske pumpe (PPI) efikasno inhibiraju i noćnu i dnevnu proizvodnju kiseline. Oni smanjuju lučenje hlorovodonične kiseline bez uticaja na holinergičke, H2-histaminske i druge receptore.

Ova grupa lijekova podijeljena je na generacije:

• prva generacija - omeprazol (Gastrozol, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• druga generacija - lansoprazol (Acrilanz, Lanzap, Lansofed, Epicurus);
• treća generacija - pantoprazol (Controloc, Sanpraz), rabeprazol (Pariet). Sintetizirani optički izomeri omeprazola - esomeprazol (Nexium) i lansoprazol - dekslansoprazol.

PPI su derivati ​​sulfinilbenzimidazola, razlikuju se po radikalima u fragmentima piridina i benzimidazola. Lijek Pantoprazol sadrži dva, Lansoprazol - tri molekula fluora.

Omeprazol je sintetizirala grupa istraživača iz Hesslea 1979. godine u Švedskoj. 1988. godine na Svjetskom kongresu gastroenterologa u Rimu predstavljen je komercijalni preparat omeprazola pod robnom markom "Losek". 1991. godine specijalisti velike japanske farmaceutske kompanije Takeda sintetizirali su lansoprazol, koji je pušten u prodaju 1995. godine. 1999. - rabeprazol, 2000. - pantoprazol, 2001. godine izvršeno je oslobađanje esomeprazola, a 2009. - dexlansoprazola.

Pri vrlo niskom pH, lijekovi se brzo uništavaju, pa se proizvode u želatinskim kapsulama ili u tabletama obloženim ljuskom otpornom na kiselinu. Omeprazol je dostupan u kapsulama od 20 mg u obliku granula i u tabletama, obloženim. obol., 10 i 20 mg. Rabeprazol tablete obol., 10 mg i 20 mg; Esomeprazol, Pantoprazol tablete obol., 20 mg i 40 mg; Lansoprazol 30mg kapsule. Lijekovi se uzimaju oralno (oralno), najbolje ujutro, na prazan želudac, 30-40 minuta prije jela. Tablete treba progutati cijele i ne treba ih žvakati ili drobiti. U hitnim stanjima i kada je gutanje nemoguće, primjenjuje se intravenozno. Proizvode liofilizirani prah omeprazola, esomeprazola, pantoprazola za pripremu otopine u bočicama od 40 mg. U alkalnom okruženju tankog crijeva, oblici doziranja se gotovo potpuno apsorbiraju; U sistemskoj cirkulaciji, lijekovi koji imaju izražen fizičko-hemijski afinitet za proteine ​​krvne plazme vezuju se za njih 95-98%, što se mora uzeti u obzir kada se koriste s drugim lijekovima.

IPP su prolijekovi (neaktivni prekursori). Zbog svoje lipofilnosti, lako prodiru u parijetalne ćelije želučane sluznice i akumuliraju se u lumenu sekretornih tubula, gdje je okruženje oštro kiselo (pH ~ 0,8-1,0). Koncentracija lijeka u kiseloj sredini je 1000 puta veća nego u krvi. IPP se transformišu u kiseloj sredini, pretvarajući se u visoko reaktivni tetraciklički sulfenamid, dobijaju pozitivan naboj, koji ih sprečava da prođu kroz ćelijske membrane i ostavlja ih unutar sekretornih tubula. Protonirani lijek kovalentno veže SH grupe cistein aminokiselinskog ostatka H+/K+-ATPaze i uzrokuje nepovratnu inaktivaciju enzima. U parijetalnim ćelijama fundalnih žlijezda vodonik-kalijum adenozin trifosfataza je ugrađena u apikalnu membranu koja je usmjerena u lumen želuca. Inhibicija enzima uzrokuje prestanak oslobađanja vodikovih jona. Brzina početka efekta povezana je sa brzinom konverzije lijeka u aktivni oblik sulfenamida. Prema brzini stvaranja aktivnih metabolita, PPI su raspoređeni na sljedeći način: rabeprazol > omeprazol > esomeprazol > lansoprazol > pantoprazol. Rabeprazol inhibira enzim djelomično reverzibilno, a ovaj kompleks može disociirati. Antisekretorni efekat IPP-a manifestuje se na način ovisan o dozi, što je veća njegova koncentracija, to jače i efikasnije inhibiraju noćnu i dnevnu proizvodnju hlorovodonične kiseline. Djelovanje lijekova se razvija u roku od sat vremena i traje 24-72 sata. Trajanje djelovanja lijekova, njihov učinak na trajanje inhibicije stvaranja kiseline u želucu određen je brzinom resinteze i ugradnje novog H. + / K + -ATPase molekule u membranu. Lučenje vodikovih jona se nastavlja tek nakon zamjene blokiranih enzima novim. Kod ljudi, ≈50% molekula H+/K+-ATPaze se obnavlja u roku od 30-48 sati, a ostatak unutar 72-96 sati. Do obnavljanja aktivnosti H+/K+-ATPaze dolazi, ovisno o korištenom PPI, od 2 do 5 dana. Antisekretorni efekat dostiže maksimum nakon 2-4 sata, povećava se do 4. dana i stabilizuje se 5. dana, daljeg jačanja efekta nema. Lijekovi iz ove grupe pokazuju sličnu efikasnost i dobru podnošljivost. Tok liječenja doseže 4-8 sedmica, nekim pacijentima je potrebna terapija održavanja.

IPP imaju antisekretornu, gastrocitoprotektivnu i antihelikobakternu aktivnost. Kod peptičkih ulkusa kompliciranih želučanim krvarenjem, smanjuju intenzitet krvarenja, zaustavljaju sindrom boli, dispeptične pojave nestaju i ubrzavaju ožiljke čira. Njihova upotreba smanjuje rizik od komplikacija. Omeprazol, esomeprazol, rabeprazol u dozama od 20 mg, lansoprazol 30 mg i pantoprazol 40 mg 1 put dnevno podjednako su efikasni u pogledu jačine, trajanja delovanja i učestalosti zarastanja čira na dvanaestopalačnom crevu i želucu nakon 2 i 4 nedelje lečenja. Smatra se da je esomeprazol efikasniji od omeprazola u suzbijanju gastrične sekrecije. Korištenje kombiniranih režima liječenja (trokomponentnih ili četverokomponentnih) sa IPP omogućava postizanje 80% smanjenja bazalne i stimulirane proizvodnje kiseline u kratkom vremenu, bez obzira na stimulativni faktor i eradikaciju infekcije Helicobacter pylori.

Treba imati na umu da je većina metaboličkih reakcija kod ljudi posredovana i katalizirana izoenzimima koji su dio sistema CYP 450. Ovi enzimi se nalaze u hepatocitima, enterocitima tankog crijeva, u tkivima bubrega, pluća , mozak, itd. Mnogi faktori utiču na njihovu aktivnost: starost, genetski polimorfizam, ishrana, konzumiranje alkohola, pušenje i komorbiditeti. Pušenje značajno smanjuje efikasnost lijekova koji se koriste u antisekretornoj i antihelikobakter terapiji. Biotransformacija PPI se dešava u jetri uz učešće izoenzima CYP 2C 19, CYP 3A 4 sistema citokroma P-450. Genetske karakteristike ljudi (3-10%) mijenjaju metabolizam, klirens i značajno utiču na farmakološko djelovanje lijekova. Dakle, polimorfizam gena koji kodira izoformu CYP 2C19 određuje brzinu metabolizma lijekova koji djeluju u interakciji. Kongenitalni polimorfizam gena CYP 2C19 javlja se kod Japanaca u 19-23% slučajeva i 2-6% kod evropskih rasa. Kod osoba s mutacijom u oba alela gena CYP 2C19, metabolizam se značajno usporava, a poluživot se povećava za 3-3,5 puta. Kod omeprazola klirens je smanjen za 10-15 puta, kod rabeprazola - za 5 puta, što značajno utiče na efikasnost lečenja. Biotransformacija se događa u jetri sa stvaranjem neaktivnih metabolita koji se izlučuju iz organizma. Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol se izlučuju do 75-82%, rabeprazol - do 90% kroz bubrege; eliminacija žuči dostiže 18-25% odnosno 10%. Lansoprazol se uglavnom izlučuje žučom 75%, ostalo urinom.

Nakon ukidanja lijekova ove grupe nema "rebound fenomena" ili "sindroma ustezanja", ne povećava se lučenje hlorovodonične kiseline, ali se mogu pojaviti žgaravica i retrosternalni bol. Prilikom upotrebe ovih lijekova uočavaju se nuspojave, njihova učestalost je povezana s godinama, trajanjem terapije i individualnim karakteristikama organizma. Iz gastrointestinalnog trakta se može posmatrati: suva usta, nedostatak apetita i poremećaj ukusa - od 1 do 15%, mučnina 2-3%, povraćanje 1,5%, zatvor 1%, nadutost, nadimanje, bol u stomaku 2,4%, dijareja 1-7%. Sa strane nervnog sistema: glavobolja 4,2-6,9%, vrtoglavica 1,5%, poremećaj sna, vid, anksioznost. Možda pojava kožnih reakcija, svrbež 1,5%, alergijske reakcije - 2% i slabost mišića, grčevi mišića lista - više od 1%. Uz dugotrajnu primjenu lijekova iz ove skupine, postoji rizik od razvoja nodularne hiperplazije enterohromafinskih stanica želučane sluznice, u 20% slučajeva dolazi do stvaranja želučanih žljezdanih cista (dobroćudnih je i reverzibilnih).

Nemoguće je postići 100% bezkiselinsko okruženje želuca. U lumenu želuca kiselost raste do pH = 4, rjeđe do pH = 5-7. Da bi se pojačao antisekretorni i gastrocitoprotektivni učinak PPI, može se preporučiti njihova kombinacija sa sintetičkim analogom PG (misoprostol) ili M1 antiholinergičkim blokatorom (pirenzepin).

Njihova glavna klinička svrha je suzbijanje relativno ili apsolutno prekomjernog stvaranja kiselina i enzima. Istovremeno se eliminira niz kliničkih manifestacija uzrokovanih kiselo-peptičkim efektima.

Takva svojstva su obdarena brojnim tvarima koje pripadaju različitim farmakološkim skupinama. Od njih, prije svega ćemo se fokusirati na antiholinergike.

Holinolitički (antiholinergični) lijekovi. Ovi lijekovi se mogu podijeliti na neselektivne i selektivne. Prvi od njih su odavno poznati, a to su atropin, metacin, hlorozil, platina. Posljednji od njih je obdaren samo slabim anti-sekretornim svojstvima. Metacin ih pokazuje gotovo isključivo kada se daje parenteralno, što značajno ograničava mogućnost njegove efikasne kliničke upotrebe [Golikov SI, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978]. Chlorosil, iako obdaren izraženim i produženim antisekretornim djelovanjem, još nije ušao u svakodnevnu praksu. Dakle, atropin ostaje glavni predstavnik agenasa koji se razmatraju.

Prednosti atropina uključuju brzu i potpunu apsorpciju iz probavnog trakta, izražen antispazmodični i antisekretorni učinak. Međutim, potonji karakterizira relativno kratko trajanje - oko 1,5 sata, nakon čega dolazi do aktivacije sekrecije, koja ponekad počinje prelaziti početni nivo. Važno je da uz pomoć atropina nije moguće postići stabilnu supresiju lučenja želudačnog soka, što je spriječeno i njegovim pretjerano širokim spektrom djelovanja i toksičnosti, koji služe kao izvor neželjenih reakcija. Prethodno navedeno objašnjava zašto se atropin i drugi derivati ​​beladone trenutno koriste u gastroenterologiji uglavnom kao antispazmodici, a ne kao antisekretorni agensi. Zbog toga je izlišnim detaljan opis posljednje strane aktivnosti atropina, o čemu se podaci mogu naći u našoj prethodnoj publikaciji o antiholinergičkim i adrenoblokirajućim agensima [Golikov SN, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978].

Selektivni blokatori miholinergičkih receptora. Otkriće heterogenosti M-holinergičkih receptora, posebno uspostavljanje dva

njihovi podtipovi - Mi- i Ms-holinergički receptori - primorani su da preispitaju tradicionalne ideje o antiholinergicima kao homogenoj farmakološkoj grupi. Važno je naglasiti da se lokalizacija m]- i Maholinergičkih receptora u probavnom sistemu ne poklapa. To je otvorilo mogućnost sinteze lijeka koji selektivno djeluje na miholinergičke receptore - pirenzepina (gastrocepin). Miholinergički receptori prisutni su u intramuralnim ganglijima u submukozi, dok su Mz-receptori blokirani atropinom prisutni u membranama parijetalnih ćelija

Pirenzepin je derivat tricikličnog piridobenzdiazepina, koji je po svojoj hemijskoj strukturi sličan antidepresivima, ali za razliku od potonjih, ne prodire u centralni nervni sistem. Iako je pirenzepin donekle inferioran u odnosu na atropin po snazi ​​antisekretornog efekta, on je mnogo superiorniji od potonjeg po svom trajanju. Utvrđeno je da je poluživot pirenzepina oko 10 sati, a već nakon 4 dana primjene njegovih terapijskih doza uspostavlja se gotovo konstantna koncentracija ovog lijeka u krvi. Prema brojnim autorima, pirenzepin smanjuje nivo maksimalne i bazalne proizvodnje kiseline i debita pepsinogenije za približno /4-/z. Međutim, pirenzepin nema značajan utjecaj na motoričku aktivnost želuca i tonus donjeg sfinktera jednjaka, koji se smanjuje atropinom.

Mehanizam antisekretorne aktivnosti pirenzepina još nije u potpunosti shvaćen. Postoji razlog za vjerovanje da, pored blokade Mi-holinergičkih receptora autonomnih ganglija, djeluje blokirajuće na inhibitorne M-holinergičke receptore somatostatinskih stanica fundusa želuca. Istovremeno, pirenzepin nema značajan učinak na srčanu aktivnost, pljuvačne žlijezde i oči, te se stoga dobro podnosi. Budući da je triciklično jedinjenje, pirenzepin ipak ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga nema centralnu aktivnost. Sve navedeno opravdava izolaciju pirenzepina kao selektivnog antiholinergika. Među ostalim aspektima djelovanja pirenzepina, ističemo mogućnost njegove citoprotekcije

efekat koji nije posredovan kateholaminima i endogenim prostaglandinima. Nedavno se pokazalo da je antiulcerogeno dejstvo pirenzepina više posledica njegovog antisekretornog nego citoprotektivnog svojstva. Pirenzepin (gastrocepin) kod pogoršanja peptičkog ulkusa propisuje se oralno u dozi od 100-150 mg (tabela 4-6) dnevno 30 minuta prije jela ili intramuskularno po 10 mg suhe tvari 2 puta dnevno. Tok tretmana - 4 - b sedmice.

Blokatori Hg-histaminskih receptora. Prošlo je dovoljno vremena od pojave prvih prolstgzhitelsi ove grupe * i - da yat "!

Blokada H3-histaminskih receptora dovodi do smanjenja histaminske stimulacije želudačnih žlijezda (sl. 1, B, 2). Iznete su tri vrste pretpostavki o suptilnijim mehanizmima realizacije sekretornog efekta histamina. Prvi je da je histamin uobičajeni medijator koji oslobađaju acetilholin i gastrin. Druga je prisutnost bliske interakcije tri vrste receptora - gastrina, acetilkolina i histamina, od kojih blokada bilo kojeg od njih uzrokuje smanjenje osjetljivosti druga dva. Treća pretpostavka temelji se na ideji o odlučujućoj ulozi histamina u održavanju toničke pozadine u parijetalnim stanicama, koja ih senzibilizira na djelovanje drugih podražaja.

Blokatori H3-histaminskih receptora suzbijaju bazalnu želučanu sekreciju stimuliranu gastrinom, pentagastrinom, histaminom, kofeinom, hranom i mehaničkom iritacijom, a razlike u djelovanju uporedivih doza pojedinih lijekova su male. Tako je utvrđeno da cimetidin smanjuje kiselost maksimalnog lučenja histamina za 84%. Famotidin u dozi od 5 mg smanjio je oslobađanje kiseline kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom tokom pentagastrinske stimulacije sekrecije za 60%, a kada je doza povećana na 10 i 20 mg, za 70 odnosno 90%. Nakon sedmične primjene 1600 mg/dan cimetidina ili 300 mg/dan ranitidina kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom, sekrecija pepsina je smanjena za 63-65%, a hlorovodonične kiseline - za 56% od početnog nivoa.

Kod pogoršanja peptičkog ulkusa, cimetidin se propisuje oralno 0,2 g nakon svakog obroka i 0,4 g noću ili 0,4 g nakon doručka i prije spavanja. Ranitidin se kod takvih pacijenata preporučuje oralno koristiti 150 mg 2 puta dnevno ili 300 mg noću. Famotidin (MK-208) ima produženo djelovanje i propisuje se 20 mg oralno 2 puta dnevno ili 40 mg noću. Tok tretmana je obično 4-8 sedmica.

Prvi antagonisti receptora H3 dobijeni su na osnovu principa oponašanja molekula histamina. To se može vidjeti iz poređenja hemijske strukture histamina i blokatora H3-histaminskih receptora:

Potom je proširena sinteza 1-L-blokatora stvaranjem složenijih hemijskih struktura, u kojima su, međutim, zadržane „sidrene“ grupe za grupe Hg-histaminskih receptora (imidazol, tiazol, gvanidin-tiazol). Ovo bi moglo poboljšati učinak davanjem konformacija molekula bliskim molekularnom okruženju aktivnog centra receptora. To uključuje lokstidin koji je nedavno dobijen u inostranstvu i jedinjenja serije WY i MK, koja su superiornija u svojoj aktivnosti čak i od najefikasnijih

parata MK-208 - derivat gvandintiazola, jednak 5 mg, što odgovara 300 mg cimetidina. Što se tiče trajanja akcije, ovdje je postignut određeni napredak. Prema podacima G. Laferia (1986), mifentidin i zaltidin su značajno superiorniji u ovom pogledu u odnosu na druge blokatore Ngistamin receptora. Međutim, “težnja” za efikasnošću i trajanjem djelovanja nije jedini razlog za intenzivnu potragu za novim spojevima u ovoj farmakološkoj grupi. Jednako važna, a ponekad i dominantna, je želja da se dobije lijek bez nuspojava svojstvenih brojnim blokatorima, posebno uz njihovu dugotrajnu primjenu. U najvećoj mjeri, nuspojave su izražene kod cimetidina. To uključuje impotenciju, ginekomastiju, mentalne poremećaje do demencije, limfocitopeniju i trombocitopeniju, dijareju, razne osipe, glavobolju, smanjenu funkcionalnu aktivnost jetre, povećanu aktivnost transaminaza. Ovi neželjeni događaji su, međutim, relativno rijetki i obično ne postižu značajnu težinu. Gotovo da ne isušuju ranitidin i famotidin.

U kliničkoj primjeni H2-histamin blokatora treba uzeti u obzir njihov učinak na metabolizam drugih lijekova čija oksidacija mikrosomalnim enzimima stanica jetre može biti poremećena.

Procjena efekta blokatora H3-histaminskih receptora na otpornost gastroduodenalne sluznice ostaje kontroverzna. Ako jedni upućuju na citoprotektivni učinak ovih agenasa, drugi poriču takav učinak. Osim toga, postoje sugestije o sposobnosti razmatranih sredstava da poboljšaju mikrocirkulaciju u tkivima želuca, što može spriječiti nastanak šok ulkusa.

Kombinacija ovih pozitivnih terapijskih svojstava i uglavnom izraženog antisekretornog djelovanja objašnjava visoku kliničku učinkovitost H3-histaminskih blokatora kod peptičkog ulkusa. Prema zbirnim podacima, za period od 4-6 sedmica njihove primjene, ožiljci čira se postižu u približno 80%, a za 8 sedmica - kod 90% pacijenata, a kod duodenalne lokalizacije ulkusa nešto češće nego kod želuca.

Suzbijanje proizvodnje hlorovodonične kiseline moguće je i promenom permeabilnosti ćelijske membrane, blokiranjem sinteze transportnog proteina ili proteina ćelijskog mcvi-brane, direktnim uticajem na procese razmene ili transporta unutar parijetalnih ćelija itd. .

Blokatori transporta vodikovih jona. Šezdesetih godina ustanovljeno je da služi ATP koji se stvara u mitohondrijima parijetalnih ćelija želučane sluzokože!!! pstochgko! -iii; sredstva za transport vodonikovih jona. Otkriće posebne transportne Na4", K^-aktivirane ATPaze i njen značaj u aktivnom transportu jona kroz membrane, potaknulo je istraživače da prouče ulogu ovog sistema u transportu jona tokom formiranja hlorovodonične kiseline u želučanoj sluznici. U ovom slučaju dobijeni su podaci o supresiji aktivnosti tiocijanatnih jona ATPaze, ali je sama činjenica inhibicije želučane sekrecije tiocijanatom ometanjem procesa sekrecije na biohemijskom nivou dugo vremena ostala u sjeni postignutih uspjeha. u području proučavanja i primjene blokatora histaminskih H-receptora. Zapamtilo se kada se pokazalo da neki supstituirani benzimidazoli djeluju na sekretorne žlijezde slično kao tiocijanat. Prvo je dobijen timoprazol koji je pokazao univerzalnu antisekretornu aktivnost u različitim eksperimentalnim modeli peptičkog ulkusa, a zatim omeprazol, koji se pokazao mnogo aktivnijim i manje toksičnim od timoprazola.

Može se smatrati čvrsto utvrđenim da omeprazol utiče na završnu kariku u proizvodnji i oslobađanju kiseline u biohemijskoj fazi ovog procesa. Blokira enzim H^, K^-ATPazu, koji osigurava transport H^ iz ćelija i K^ u ćelije (protonska pumpa). Dokazi su:

Supstituirani benzimidazoli inhibiraju lučenje HC1 kod pasa i štakora s približno istim učinkom, bez obzira na prirodu

stimulacije (bazna sekrecija, histamin, pentagastrpi, olinergički agensi):

• - u eksperimentima in vitro na izolovanim žlezdama i parijetalnim ćelijama sluzokože želuca zeca, omsprazol je inhibirao bazalnu i stimulisanu sekreciju gpsamshjuma i di-butiril cAMP. U istim eksperimentima, cimetidin je inhibirao samo histaminom stimulirano lučenje,
• - autoradiografskom metodom na ultrastrukturnom nivou -

bol, uglavnom na sekretornoj površini ćelije u području njene interakcije sa H "1". K^-ATPaza;

• - imeprazol je izazvao dozno zavisnu inhibiciju aktivnosti H^, K^-ATPaze u izolovanim membranskim vezikulama;
• - u eksperimentima na pripremi mikrosomalnih membrana sluznice fundusa želuca, omeprazol je ovisno o dozi inhibirao aktivnost ovog enzima s konstantom inhibicije od 2,5 μM:
• - omeirazol je inhibirao prečišćenu H^, K^-ATPazu, a ovaj efekat se povećavao sa smanjenjem pH inkubirane otopine:
• - označeni omerrazol je uključen u preparat ATPaze u zavisnosti od vremena i pH sa nivoom inkluzije od 4-5 nmol/mg proteina:
• - omeprazol je inhibirao intracelularni stimulativni efekat 8-bromo cAMP 10 M na ugradnju obeleženog aminopirina u želučane žlezde.

Prema D. Keeling et al. (1986), aktivnost omeprazola je najizraženija u uslovima koji stimulišu rad protonske pumpe u funkcionalnim vezikulama. Podaci o mogućnosti eliminacije djelovanja omeprazola s lijekovima koji sadrže sulfhidrilne grupe (merkaptoetanol i drugi egzogeni merkaptani) sugeriraju da se molekularni mehanizam djelovanja omeprazola zasniva na stvaranju kompleksa sa H4, K"^ - ATPazom putem disulfidnih veza. . Do danas je prikupljena dovoljna količina dokaza da je omeprazol najmoćniji univerzalni dugodjelujući inhibitor želučane sekrecije. Neki izvještaji daju podatke o mogućnosti primjene omeprazola za postizanje 100% supresije želučane sekrecije. Prema C. Cederbergu et al. (1985), trajanje djelovanja jedne doze omeprazola u eksperimentima na životinjama je 2-3 dana. Kod ljudi, efekat jedne doze traje jedan dan. Kod zdravih osoba, omeprazol u dozi od 80 mg IV tijekom 10 dana može uzrokovati ahlorhidriju bez promjene proizvodnje unutrašnjeg faktora.

Bolesnicima sa čirom na dvanaestopalačnom crevu omeprazol se propisuje 4 nedelje jednokratno u dozi od 20-40-60 mg, 15 minuta pre doručka. Postoje dokazi da u visokim dozama omeprazol stimulira stvaranje karcinoidnih tumora kod životinja. Istovremeno su se pojavili radovi o citoprotektivnom dejstvu nekih analoga omeprazola (heksaprozola), ali oni još nisu klinički ispitani.

Povećana pažnja koju smo posvetili omeprazolu može se činiti suvišnom, jer još nije ušao u široku kliničku praksu. LLcib, međutim, ima sve razloge vjerovati da to nije daleko. Osim toga, trenutno je u toku aktivna potraga za drugim lijekovima iz ove grupe, što može otvoriti dodatne, ali teško procjenjive, izglede za njihovu uspješnu kliničku primjenu.

Profesor Vorobyova Nadezhda
Aleksandrovna.
Predavač: Kandidat medicinskih nauka, vanredni profesor Katedre Beljakova Irina Vjačeslavovna.
Prezentacija na temu:
Antisekretorni lijekovi (inhibitori protona)
pumpe, blokatori histaminskih H2 receptora)»
Izvedeno:
Student 6. godine
Pedijatrijski fakultet
2 grupe
Alekseeva Ksenia Andreevna.
Arkhangelsk
2017

Antisekretorni lijekovi

je grupa lijekova koji smanjuju
gastrična sekrecija zbog inhibicije sekrecije
hlorovodonične kiseline parijetalnim ćelijama.
To uključuje:
Inhibitori protonske pumpe (blokatori H, K + ATPaze);
blokatori histaminskih H2 receptora;
M-antiholinergici
- selektivni (M1-antiholinergici),
- Neselektivno.

Mehanizam regulacije proizvodnje hlorovodonične kiseline i njena inhibicija.

inhibitori protonske pumpe.

Predstavnici: omeprazol (Losek),
pantoprazol (Controloc), rabeprazol
(Pariet), lansoprazol (Lanzap),
esomeprazol (Nexium).
Kombinirano: Pylobact (omeprazol +
klaritromicin + tinidazol), Zegeride
(omeprazol + natrijum bikarbonat).

Farmakodinamika.

Nakon gutanja, slabljenje
baze, akumuliraju se u kiseloj sredini
sekretornih tubula parijetalne ćelije
blizina K+/H"-ATP-aze
(protonska pumpa), koja osigurava razmjenu
protone u jone kalija koji se nalaze u
ekstracelularnog prostora.
Postoje IPP koji su benzimidazol
derivati, pri pH< 3,0 протонируются и
pretvoren u tetraciklički sulfenamid,
iz prolijeka u aktivni oblik. At
veće pH vrednosti (oko 3,5-7,4) ovo
proces se usporava.

Farmakodinamika.

Sulfenamid je nabijen molekul i stoga nije
prodire kroz ćelijske membrane, ostajući unutra
sekretornih tubula parijetalne ćelije. Evo ga
ireverzibilno (sa izuzetkom lansoprazola) kovalentno
vezuje se za sulfhidrilne grupe K+/H"-ATPaze, koja
potpuno blokira njegov rad.
Nakon oralne primjene lijekova, njihov antisekretorni učinak
razvija se za oko 1 sat i dostiže maksimum
nakon 2 sata Određuje se trajanje antisekretornog efekta
stopa ažuriranja protonskih pumpi - oko polovine
ažuriraju se za 30-48 sati Kada prvi put uzmete PPI
antisekretorni efekat nije maksimalan, jer nije
svi molekuli K + / H "-ATPaze su u aktivnom stanju.
IPP karakteriše relativno spor početak
djelovanje (ne prije 30-60 minuta), nisu prikladni za
terapija "na zahtjev" (za ublažavanje bolova, žgaravica).
Svi PPI smanjuju bazalni i stimulirani želudac
lučenje bez obzira na prirodu stimulusa.

Farmakokinetika.

Indikacije za upotrebu:

Inhibitori protonske pumpe - lijekovi
tretman po izboru
bolesti povezane sa kiselinom kao što su:
gastroezofagealna refluksna bolest (GERB,
refluksni ezofagitis, neerozivni GERB),
čir na želucu i dvanaesniku (DUD),
simptomatski čirevi (Zollinger-
Allison, itd.)
funkcionalna dispepsija,
Helicobacter pylori infekcija.

Interakcije lijekova s ​​inhibitorima protonske pumpe.

Nuspojave.

Učestalost i ozbiljnost nuspojava,
uzrokovano PPIs generalno je nizak (do 3-5%), posebno kada
kratkim kursevima liječenja (do 3 mjeseca).

Kontraindikacije za uzimanje PPI:

1. Povećana osjetljivost pacijenta na svoje
komponente.
2. Uzrast djece do 14 godina (od djece u ovom
vrijeme ide na formiranje rada organa
unutrašnje sekrecije i bilo kakve intervencije
može dovesti do ozbiljnog kvara).
3. Kod trudnica, PPI se koriste u skladu sa striktnim
indikacije (kategorija djelovanja na fetus - B),
4. Dojilje za vrijeme liječenja
savetuje da prestane sa dojenjem
hranjenje.

H2-histamin blokatori

I generacija:
Cimetidin (Tagamet).
II generacija:
Ranitidin (Zantac).
Nizatidin (Axid).
Roksatidin (Roxan).
III generacija:
Famotidin (Kvamatel).
Kombinirano: ranitidin-bizmut citrat
(pylorid).

Farmakodinamika.

Blokatori H2-histamina (H2-HB) kompetitivno inhibiraju djelovanje
histamina na H2-histaminske receptore parijetalnih i glavnih
ćelije, potiskujući bazalnu i stimulisanu sekreciju.
U ovom slučaju dolazi do smanjenja proizvodnje HC1 i bez pepsinogena
istovremeno smanjenje proizvodnje sluzi i bikarbonata.
Proizvodnja gastrina je blago potisnuta, izražena
inhibicija je moguća samo pri visokim dozama i dugotrajno
tretman.
Pod uticajem određenih H2-HB (ranitidin, famotidin)
povećava stvaranje prostaglandina (Pg) E2 u sluznici
membrana želuca i dvanaestopalačnog crijeva, koja im posreduje
citoprotektivno i indirektno reparativno dejstvo.
Osim toga, sposobnost ranitidina da poveća tonus
donji sfinkter jednjaka, što je posebno važno za eliminaciju
žgaravica.
Predstavnici sve tri generacije H2-HB imaju direktnu
antioksidativno djelovanje, oba zbog blokade tvorbe
hipokloridna kiselina i hidroksilni radikal, a zbog
povećanje aktivnosti superoksid dismutaze - najvažnije
antioksidativni enzim.

Glavne razlike između generacija H2-GB

Farmakokinetika.

Indikacije za upotrebu blokatora H2-histamina:

Indikacije za upotrebu blokatora H2histamina:
ulcerativne lezije sluznice jednjaka;
gastroezofagealni refluks sa i bez ezofagitisa;
peptički ulkus želuca i duodenuma;
simptomatski i medicinski, akutni i hronični ulkusi
želudac i duodenum;
kronična dispepsija s epigastričnim i retrosternalnim bolom;
Zollinger-Ellisonov sindrom;
sistemska mastocitoza;
Mendelssohnov sindrom;
prevencija stresnih čireva;
prevencija aspiracijske pneumonije;
krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta;
pankreatitis.

Kontraindikacije:

Kontraindikacije:
preosjetljivost na ovaj lijek
grupe;
ciroza jetre sa portosistemskim
encefalopatija u anamnezi;
disfunkcija jetre i bubrega;
trudnoća;
laktacija;
dječijeg uzrasta (do 14 godina).

Nuspojave.

Nuspojave povezane s relativnom selektivnošću blokade histaminskih H2 receptora i/ili efektima na H2-histaminske receptore
ostali organi:
Sa strane centralnog nervnog sistema: glavobolja, vrtoglavica, konfuzija.
Sa strane CCC: aritmija, provođenje, hipotenzija (pojavljuju se rijetko, ali
rizik se značajno povećava kod starijih osoba i onih sa kardiovaskularnim bolestima).
Iz respiratornog sistema: bronhospazam (najčešće uzrokovan
cimetidin).
Od imunološkog sistema: autoimuni intersticijski nefritis (većina
često indukovano cimetidinom).
Iz krvnog sistema: leukopenija, trombocitopenija, aplastična anemija,
pancitopenija.
Nuspojave povezane s nadmetanjem za mjesta vezivanja i metabolizam
polni hormoni (najčešće uzrokovani cimetidinom): reverzibilni
ginekomastija, impotencija
Nuspojave povezane s izlaganjem gastrointestinalnom traktu:
Sa strane crijeva: dijareja, zatvor (učinci zavisni od doze).
Sa strane jetre: povišene transaminaze, hepatitis (razvija se otprilike nakon
mjeseca, češće kod pacijenata starijih od 50 godina. Najčešće uzrokovan ranitidinom,
cimetidin).
Nuspojave uzrokovane dugotrajnom upotrebom lijekova:
Recoil sindrom (radi prevencije, doza lijeka nakon povlačenja se prvo smanjuje u
2 puta sedmično i tek onda potpuno otkazati).
Receptor escape sindrom (zahteva promjenu antisekretornog lijeka ili
povećanje doze).

Glavne farmakokinetičke interakcije H2-histaminskih blokatora

Glavne farmakokinetičke interakcije H2 blokatora histamina

Jedan od najboljih H2-GB se može nazvati
famotidin, koji ima niz
prednosti u odnosu na druge
lijekovi iz ove grupe:
- Najveća aktivnost.
- Dovoljno dugoročno.
– Minimalne nuspojave i
najveća sigurnost na duži rok
aplikacija.
– Nedostatak interakcije sa sistemom
citokrom P-450.
– Dostupnost doznih oblika za oralnu upotrebu
i parenteralnu upotrebu.
– Relativno niska cijena.

Spisak korišćene literature

Klinička farmakologija.: udžbenik za univerzitete / Ed. V.G.
Kukesa - 4. izdanje, revidirano. i dodatni, - 2009. - 1056 str.
Klinička farmakologija: odabrana predavanja / S.V. okovan,
V.V. Gaivoronskaya, A.N. Kulikov, S.N. Shulenin. - 2009. - 608 str.
Belousov Yu. B. Klinička farmakologija i farmakoterapija:
vodič za doktore. - 2. izd., stereotipno / Yu. B.
Belousov, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - M.: Univerzum
Izdavaštvo, 2000. - 539 str.
Farmakologija: udžbenik. - 10. izdanje, ispravljeno, revidirano. i dodatne Kharkevich D. A. 2010. - 752 str.
Isakov V.A. Inhibitori protonske pumpe: njihova svojstva i
primjena u gastroenterologiji / V. A. Isakov. - M.:
Akademska knjiga, 2001. - 304 str.
Lapina T.P. Inhibitori protonske pumpe: od
farmakološka svojstva za kliničku praksu / T. P.
Lapina // Farmateka. - 2002. - S. 3-8.
Khomeriki S. G. Skriveni aspekti kliničke upotrebe H2 blokatora / S. G. Khomeriki, N. M. Khomeriki // Farmateka. 2002. - S. 9-15.

Podijeljeni u sljedeće grupe:

Cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, roksatidin

· Blokatori H + K + -ATPaze Omeprazol (Omez, Losek), lansoprazol

· M-antiholinergici

a) neselektivni M-holinergički blokatori
Atropin, metacin, platifilin

b) selektivni M-antiholinergici
pirenzepin (gastrocepin)

Blokatori histaminskih H2 receptora

Blokatori histaminskih H2 receptora su jedna od najefikasnijih i najčešće korištenih grupa lijekova protiv čira. Imaju izražen antisekretorni efekat - smanjuju bazalno (u mirovanju, van obroka) lučenje hlorovodonične kiseline, smanjuju lučenje kiseline noću i inhibiraju proizvodnju pepsina.

Cimetidin je blokator histaminskih H2 receptora prve generacije. Učinkovito kod čira na dvanaestopalačnom crijevu i čir na želucu s visokom kiselošću; tokom perioda egzacerbacije 3 puta dnevno i noću (trajanje terapije 4-8 nedelja), retko se koristi.

Nuspojave: galaktoreja (kod žena), impotencija i ginekomastija (kod muškaraca), dijareja, disfunkcija jetre i bubrega. Cimetidin je inhibitor mikrozomalne oksidacije, inhibira aktivnost citokroma P-450. Naglo ukidanje lijeka dovodi do "sindroma ustezanja" - recidiva peptičkog ulkusa.

Ranitidin je blokator histaminskih H 2 receptora II generacije; kao antisekretorni agens, efikasniji je od cimetidina, deluje duže (10-12 sati), pa se uzima 2 puta dnevno. Praktično ne izaziva nuspojave (moguće su glavobolja, zatvor), ne inhibira mikrosomalne enzime jetre.

Indikacije: peptički čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu (uključujući one uzrokovane primjenom NSAIL), tumor sekretirajućih stanica želuca (Zollinger-Ellisonov sindrom), hiperacidna stanja.

Kontraindikacije: preosjetljivost, akutna porfirija.

Famotidin je blokator histaminskih H 2 receptora III generacije. Uz pogoršanje peptičkog ulkusa, može se propisati 1 put dnevno prije spavanja u dozi od 40 mg. Lijek se dobro podnosi, rijetko izaziva nuspojave. Kontraindicirano u trudnoći, dojenju, u djetinjstvu.

Nizatidin - blokator histaminskih H 2 receptora IV generacije i p o - satidin - H 2 - blokator histamina V generacije, koji su -

mi, praktično bez nuspojava. Osim toga, stimuliraju proizvodnju zaštitne sluzi, normaliziraju motoričku funkciju gastrointestinalnog trakta.

Blokatori H, K + -ATPaze

H + /K + -ATPaza (protonska pumpa) je glavni enzim koji osigurava lučenje hlorovodonične kiseline od strane parijetalnih ćelija želuca. Ovaj enzim vezan za membranu olakšava razmjenu protona za jone kalija. Aktivnost protonske pumpe u ćeliji preko odgovarajućih receptora kontrolišu neki medijatori - histamin, gastrin, acetilholin (sl. ZOL).

Blokada ovog enzima dovodi do efektivne inhibicije sinteze hlorovodonične kiseline u parijetalnim ćelijama. Trenutno korišteni blokatori protonske pumpe nepovratno inhibiraju enzim, lučenje kiseline se obnavlja tek nakon sinteze enzima de novo. Ova grupa lijekova najefikasnije inhibira lučenje hlorovodonične kiseline.

Omeprazol je derivat benzimidazola koji efikasno suzbija lučenje hlorovodonične kiseline zbog ireverzibilne blokade H + /K + -ATPaze parijetalnih ćelija želuca. Jedna doza lijeka dovodi do inhibicije sekrecije za više od 90% u roku od 24 sata.

Nuspojave: mučnina, glavobolja, aktivacija citokroma P-450, mogućnost razvoja atrofije želučane sluznice.

Budući da s aklorhidrijom na pozadini imenovanja omeprazola, povećava se lučenje gastrina i može se razviti hiperplazija stanica sličnih enterohromafinu

želudac (kod 10-20% pacijenata), lijek se propisuje samo za egzacerbaciju peptičkog ulkusa (ne duže od 4-8 sedmica).

Lansoprazol ima svojstva slična omeprazolu. S obzirom da je u nastanku čira na želucu neophodna infekcija Helicobacter pylori, Blokatori H + /K + -ATPaze se kombinuju sa antibakterijskim agensima (amoksicilin, klaritromicin, metronidazol).

M-antiholinergici

M-antiholinergici smanjuju uticaj parasimpatičkog sistema na parijetalne ćelije sluznice želuca i ćelije slične enterohromafinu koje regulišu aktivnost parijetalnih ćelija. S tim u vezi, M-antiholinergici smanjuju lučenje hlorovodonične kiseline.

Neselektivni M-antiholinergici u dozama koje inhibiraju lučenje HC1 uzrokuju suha usta, proširene zjenice, paralizu akomodacije, tahikardiju, pa se rijetko koriste kod peptičkog ulkusa.

Pirenzepin selektivno blokira M-holinergičke receptore ćelija sličnih enterohromafinu koje se nalaze u zidu želuca. Ćelije slične enterohromafinu luče histamin, koji stimuliše histaminske receptore na parijetalnim ćelijama. Dakle, blokada M, receptora ćelija sličnih enterohromafinu dovodi do inhibicije lučenja hlorovodonične kiseline. Pirenzepin slabo prodire kroz histagematske barijere i praktično je lišen nuspojava tipičnih za antiholinergike (moguća su suha usta).

61. INHIBITORI PROTONA. PUMPE

Inhibitori protonske pumpe (PPI) su klasa antisekretornih lijekova, derivata benzimidazola, koji formiraju kovalentne veze sa (H+, K+)-ATPazom molekulom parijetalne ćelije, što dovodi do prestanka prijenosa vodikovih jona u lumen želudačnih žlezda.
Inhibitori protonske pumpe (PPI) imaju najjači učinak od svih antisekretornih lijekova. Upotreba ovih lijekova značajno poboljšava prognozu za bolesti uzrokovane prekomjernom proizvodnjom kiseline u želucu (čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, gastroezofagealna refluksna bolest, Zollinger-Ellisonov sindrom, NSAID gastropatija, funkcionalna dispepsija). Svi PPI su derivati ​​benzimidazola, koji se međusobno razlikuju po strukturi radikala. Oni dijele isti mehanizam djelovanja. Razlike se uglavnom odnose na farmakokinetiku.

Mehanizam djelovanja

PPI su slabe baze koje se akumuliraju u kiseloj sredini sekretornih tubula parijetalne ćelije u neposrednoj blizini ciljnog molekula - protonske pumpe, gdje se protoniraju i pretvaraju u aktivni oblik - tetraciklički sulfenamid. Benzimidazoli zahtijevaju kiseli pH da bi se aktivirali. Inhibicija (H + ,K +)-ATPaze PPI je nepovratna. Da bi parijetalna ćelija nastavila sa lučenjem kiseline, potrebne su novosintetizovane protonske pumpe koje se ne vezuju za PPI.
Trajanje antisekretornog efekta određeno je brzinom obnavljanja protonskih pumpi. Budući da se sinteza (H + ,K +)-ATPaze odvija prilično sporo (polovina molekula se obnavlja za 30-48 sati), produkcija kiseline je dugo potisnuta. Prilikom prvog uzimanja IPP-a nije moguće postići maksimalni antisekretorni efekat, jer u ovom slučaju nisu inhibirani svi molekuli (H +, K +)-ATPaze, već samo oni koji se nalaze na sekretornoj membrani. Potpuno antisekretorni efekat se ostvaruje kada se molekuli protonske pumpe koji dolaze iz citosola parijetalne ćelije ugrade u sekretornu membranu i stupaju u interakciju sa kasnijim

Antisekretorni efekat

Antisekretornu aktivnost PPI određuje:
1. broj molekula aktivne (H + ,K +)-ATPaze, brzina njihovog obnavljanja;
2. površina ispod krivulje koncentracije u krvi u odnosu na vrijeme (AUC - površina ispod krivulje), što opet ovisi o bioraspoloživosti i dozi lijeka.
S jednom dozom PPI, uočena je inhibicija želučane sekrecije ovisno o dozi. Kod ponovljenog uzimanja IPP-a dolazi do povećanja antisekretornog efekta u roku od četiri dana sa stabilizacijom petog dana. Istovremeno, postoji značajno povećanje intragastričnog pH tokom dana.
PPI su superiorniji u snazi ​​i trajanju od antisekretnih

Farmakokinetika

Nakon oralne primjene, PPI se apsorbiraju u tankom crijevu i metaboliziraju u jetri prije nego uđu u opću cirkulaciju. Metaboliti se izlučuju urinom i izmetom (približno u omjeru 4:1).
PPI se uglavnom distribuiraju ekstracelularno i imaju mali volumen distribucije. IPP se selektivno akumuliraju u kiseloj sredini sekretornih tubula parijetalne ćelije, gde je koncentracija aktivne supstance 1000 puta veća nego u krvi.
Pokazatelji farmakokinetike PPI

§ Kontraindikacije i upozorenja

1. Trudnoća
2. Preosjetljivost na PPI.
3. Dojenje.
4. Starost do 14 godina.
Malignost treba isključiti prije započinjanja terapije, jer PPI maskiraju simptome raka želuca i otežavaju dijagnozu.
Trudnoća. Kod ograničenog broja trudnica s teškim refluksnim ezofagitisom, terapija održavanja omeprazolom nije imala štetne učinke na fetus.
Gerijatrija. Nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećena funkcija jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze, iako zatajenje jetre usporava metabolizam omeprazola, lansoprazola, pantoprazola i rabeprazola.
Oštećena funkcija bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Nuspojave

Nuspojave PPI su rijetke i u većini slučajeva su blage i reverzibilne.
IPP izazivaju reverzibilnu hipergastrinemiju.
Upotreba PPI nije povezana s povećanim rizikom od atrofičnog gastritisa, intestinalne metaplazije i adenokarcinoma želuca.

Rijetke nuspojave koje zahtijevaju pažnju
koža:
1. toksična epidermalna nekroliza;
2. Stevens-Johnsonov sindrom;
3. multiformni eritem;
4. angioedem;
5. urtikarija.
Gastrointestinalni trakt - sindrom prekomjernog rasta bakterija.
krv:
1. anemija;
2. agranulocitoza;
3. hemolitička anemija;
4. leukocitoza;
5. neutropenija;
6. pancitopenija;
7. trombocitopenija;
8. proteinurija.
CNS - depresija.
Urogenitalni sistem:
1. hematurija;
2. proteinurija;
3. infekcije urinarnog trakta.
jetra:
1. povećanje nivoa aminotransferaza;
2. vrlo rijetko - hepatitis izazvan lijekovima, zatajenje jetre, hepatična encefalopatija.
ostalo:
1. bol u grudima;
2. bronhospazam;
3. oštećenje vida;
4. periferni edem.
Nuspojave koje zahtijevaju pažnju ako smetaju pacijentu ili traju duže vrijeme
koža:
1.osip;
2. svrab.
Gastrointestinalni trakt:
1. suva usta;
2. dijareja;
3. zatvor;
4. bol u stomaku;
5. mučnina;
6. povraćanje;
7. nadutost;
8. podrigivanje.
CNS:
1. glavobolja;
2. vrtoglavica;
3. pospanost.
ostalo:
-mijalgija;
1. artralgija;

62. H2 BLOKATORI HISTAMINA. RECEPTORI

u ovu grupu spadaju lekovi ranitidin (Gistak, Zantak, Ranisan, Ranitidin), famotidin (Gastrosidin, Kvamatel, Ulfamid, Famotidin), cimetidin.

§ Mehanizam djelovanja

Lijekovi ove grupe blokiraju H2-histaminske receptore parijetalnih ćelija sluznice želuca i imaju antiulkusno djelovanje.

Stimulacija H2-histaminskih receptora je praćena povećanjem lučenja želučanog soka, što je posljedica povećanja intracelularnog cAMP-a pod utjecajem histamina.

U pozadini upotrebe blokatora H2-histaminskih receptora, uočava se smanjenje lučenja želučanog soka.

Ranitidin inhibira bazalno i stimulirano histaminom, gastrinom i acetilkolinom (u manjoj mjeri) lučenje hlorovodonične kiseline. Pomaže u povećanju pH želudačnog sadržaja, smanjuje aktivnost pepsina. Trajanje djelovanja lijeka s jednom dozom je oko 12 sati.

Famotidin inhibira bazalnu i stimuliranu proizvodnju hlorovodonične kiseline histaminom, gastrinom i acetilkolinom. Smanjuje aktivnost pepsina.

Cimetidin inhibira histamin posredovanu i bazalnu sekreciju hlorovodonične kiseline i ima mali učinak na proizvodnju karbakolinske kiseline. Inhibira lučenje pepsina. Nakon oralne primjene, terapijski učinak se razvija nakon 1 sata i traje 4-5 sati.

§ Farmakokinetika

Ranitidin se nakon oralne primjene brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalna koncentracija se postiže 2-3 sata nakon uzimanja doze od 150 mg. Bioraspoloživost lijeka je oko 50% zbog efekta "prvog prolaska" kroz jetru. Ishrana ne utiče na stepen apsorpcije. Vezivanje za proteine ​​plazme - 15%. Prolazi kroz placentnu barijeru. Volumen distribucije lijeka je oko 1,4 l/kg. Poluvrijeme eliminacije je 2-3 sata.

Famotidin se dobro apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Maksimalni nivo lijeka u krvnoj plazmi određuje se 2 sata nakon oralne primjene. Vezivanje za proteine ​​plazme je oko 20%. Mala količina lijeka se metabolizira u jetri. Većina se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom. Poluvrijeme eliminacije je od 2,5 do 4 sata.

Nakon oralne primjene, cimetidin se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta. Bioraspoloživost - oko 60%. Poluvrijeme eliminacije lijeka je oko 2 sata Vezivanje za proteine ​​plazme je približno 20-25%. Uglavnom se izlučuje urinom nepromijenjen (60-80%), djelomično se metabolizira u jetri. Cimetidin prolazi kroz placentnu barijeru, prodire u majčino mlijeko.

§ Stavite u terapiju

§ Prevencija i liječenje peptičkog čira na želucu i/ili dvanaestopalačnom crijevu.

§ Zollinger-Ellisonov sindrom.

§ Erozivni refluksni ezofagitis.

§ Prevencija postoperativnih ulkusa.

§ Ulcerativne lezije gastrointestinalnog trakta povezane sa upotrebom nesteroidnih antiinflamatornih lekova.

§ Kontraindikacije

§ Preosjetljivost.

§ Trudnoća.

§ Laktacija.

Uz oprez, lijekovi ove grupe se propisuju u sljedećim kliničkim situacijama:

§ Otkazivanje jetre.

§ Zatajenje bubrega.

§ Djetinjstvo.

§ Nuspojave

§ Sa strane centralnog nervnog sistema:

§ Glavobolja.

§ Vrtoglavica.

§ Osjećaj umora.

§ Iz gastrointestinalnog trakta:

§ Suva usta.

§ Gubitak apetita.

§ Bol u stomaku.

§ Nadutost.

§ Dijareja.

§ Povećana aktivnost jetrenih transaminaza.

§ Akutni pankreatitis.

§ Sa strane kardiovaskularnog sistema:

§ Bradikardija.

§ Smanjen krvni pritisak.

§ Atrioventrikularni blok.

§ Sa strane hematopoetskog sistema:

§ Trombocitopenija.

§ Leukopenija.

§ Pancitopenija.

§ Alergijske reakcije:

§ Osip.

§ Angioedem.

§ Anafilaktički šok.

§ Od čula:

§ Pareza akomodacije.

§ Zamagljen vid.

§ Iz reproduktivnog sistema:

§ Ginekomastija.

§ Amenoreja.

§ Smanjen libido.

§ Impotencija.

§ Ostalo:

§ Alopecija.

§ Mere predostrožnosti

§ Interakcije

Uz istovremenu primjenu blokatora H2-histaminskih receptora s drugim lijekovima, moguće su sljedeće reakcije:

§ Sa antacidima - usporavanje apsorpcije blokatora H2-histaminskih receptora.

§ Sa antikoagulansima indirektnog delovanja, tricikličnim antidepresivima - inhibicija metabolizma ovih lekova.

§ Sa mijelodepresivima - povećan rizik od neutropenije.

§ Kod opijatnih analgetika - inhibicija njihovog metabolizma, povećane koncentracije ovih lijekova u plazmi.

§ Sa benzodiazepinima - inhibicija njihovog metabolizma i povećanje koncentracije ovih lijekova u plazmi.

§ Uz amiodaron, prokainamid, kinidin - povećanje koncentracije ovih lijekova u plazmi.

§ Sa eritromicinom - povećanje koncentracije ovog lijeka u plazmi sa povećanim rizikom od njegove toksičnosti.

63. ANTACIDI

Antacidi(antacida; grč. anti- protiv + lat. acidum acid) - lijekovi koji smanjuju kiselost želučanog sadržaja neutralizacijom ili adsorbiranjem hlorovodonične kiseline želučanog soka.

Mehanizam djelovanja antacida je uglavnom u hemijskoj neutralizaciji hlorovodonične kiseline sadržane u želučanom soku. Adsorpcija kiseline ima značajnu ulogu u dejstvu brojnih antacidnih agenasa (aluminijum oksid hidrat, magnezijum trisilikat).

Radi jasnoće i jednostavnosti, nudimo vam mali tanjir. Kako ona pokazuje, postoje dvije grupe "boraca sa kiselinom". Prvi se trenutno sve manje koristi zbog viška negativnih nuspojava.

Ime grupe	Primjeri	"Za i protiv"
Upijajući proizvodi	"Magnezijum oksid" (goreni magnezijum) "Natrijum bikarbonat" "Kalcijum karbonat" Smjese Bourget, Rennie, Tams	Daju brzi učinak, ali nakon nekog vremena nastali ugljični dioksid može izazvati nuspojave - podrigivanje, nadimanje. Mogu negativno uticati na krvožilni sistem – povećati krvni pritisak.
Proizvodi koji se ne mogu apsorbirati	"Aluminijum hidroksid" "Magnezijum hidroksid" "Fosfalugel" "Maalox" "Topalkan"	Deluju nešto sporije, ali efekat traje relativno dugo (do 1 - 1,5 sati).Sporedna aktivnost je malo verovatna. Izuzetak je zatvor kao odgovor na uzimanje derivata aluminija. Neutraliziraju nadražujuće tvari bez efekta „odbijanja kiseline“ – odnosno ne izazivaju suprotan učinak na kraju djelovanja.

U korist neapsorbirajućih lijekova, također treba reći da oni imaju dobra svojstva omotača, vezuju ne samo HCl, već i žučne kiseline. Ako trebate odabrati snažniji lijek, Almagel je prikladan među popularnim lijekovima. U ne previše ozbiljnim slučajevima, Maalox će biti dovoljan.

U početnim stadijumima bolesti, antacidi se mogu koristiti kao glavna sila šoka. U kombinaciji sa antispazmodicima, navedeni lijekovi dobro ublažavaju bol u periodima pogoršanja kroničnih bolesti.

Navodimo glavne indikacije za upotrebu:

• razne vrste gastritisa s povećanom sekrecijom;
• refluksna upala;
• peptički ulkus želuca i crijeva;
• funkcionalna dispepsija,
• hronične bolesti pankreasa;
• Zollinger-Ellisonov sindrom.

Postoji nekoliko kontraindikacija. Samo treba imati na umu da su preparati sa aluminijumom zabranjeni za pacijente koji pate od bubrežne insuficijencije.

Lijekovi se proizvode, što je vrlo zgodno, u različitim oblicima - tablete, dražeje, suspenzije, gelovi.

Pravila prijema i doziranja određuju se karakteristikama bolesti. Obično se preporučuje uzimanje lijekova prije jela ili odmah nakon jela.

Nuspojava kod različitih I. izgleda drugačije. natrijum bikarbonat i bazični magnezijum karbonat mogu izazvati alkalozu. Dugotrajna upotreba velikih doza kalcijum karbonata u pozadini pretežno mliječne dijete može dovesti (posebno kod pacijenata s čestim povraćanjem) do razvoja tzv. . uz produženu upotrebu aluminijum hidroksida,

mogu se primijetiti hipofosfatemija, hipofosfaturija i hiperkalciurija, kao i osteomalacija i osteoporoza; ovi poremećaji metabolizma fosfata praćeni su poremećajima apetita do anoreksije, pojavom bolova u kostima, opštom i mišićnom slabošću.

Kontraindikacije za upotrebu A. kod: alkaloza; za preparate od aluminijuma - zatajenje bubrega.

oblici oslobađanja i pojedinačne doze glavnog A. s. a njihovi kombinovani preparati su dati u nastavku.

Alamag(almol) - suspenzija za oralnu primjenu u bočicama koje sadrže 5 ml 225 mg algeldrata (aluminijum hidroksid) i 200 mg magnezijum hidroksid. Jedna doza za odrasle - 1 kašičica. l. suspenzije.

Almagel - gel u bočicama od 170 ml, u 5 ml koji sadrži 4,75 ml algeldat i 0.1 G magnezijum oksid sa dodatkom D-sorbitola "Almagel-A" dodatno u svakih 5 ml sadrži 0,1 G anestezin. Jedna doza za odrasle je 1-2 kašičice. l.; za djecu od 10 do 15 godina - 1/2, a mlađu od 10 godina - 1/3 doze za odrasle.

Algeldrat(aluminijum hidroksid, aluminijum hidroksid, roksgel) - tablete od 0,5 G; suspenzija za oralnu primjenu u vrećicama od 8.08 G. Jedna doza za odrasle je 1 tableta ili 1 vrećica suspenzije.

alfogel- aluminij fosfat gel za oralnu primjenu u vrećicama od 8,8 G. Pojedinačna doza za odrasle 1 kesica.

alumag- tablete koje sadrže algeldrat (200 mg) i magnezijum hidroksida (200 mg). Pojedinačna doza za odrasle - 1 tableta.

anacid- suspenzija za oralnu primjenu u vrećicama od 5 ml koji sadrži algeldrat (250 mg) i magnezijum hidroksida (250 mg). Pojedinačna doza za odrasle 1-2 vrećice.

gasterin- gel za oralnu primenu u kesicama od 16 G, koji sadrži 1,2 G koloidni aluminijum fosfat.

Pojedinačna doza za odrasle 1-2 vrećice.

precipitiran kalcijum karbonat(precipitirana kreda) - prah. Odrasli se propisuju unutra u jednoj dozi od 0,25 -1 G.

maalox- tablete za žvakanje koje sadrže 400 mg algeldat i magnezijum hidroksid; suspenzija za oralnu primjenu u bočicama od 250 ml(sadrži u 100 ml 3,49 G algeldrata i 3.99 G magnezijum hidroksida) iu kesicama od 15 ml(523,5 mg algeldrata i 598.5 mg magnezijum hidroksid). Pojedinačna doza za odrasle 1-2 tablete ili 1 stol. l. (15 ml), ili 1 kesica suspenzije.

Magnezijum karbonat bazični(bela magnezija) - prah, tablete koje sadrže bazični magnezijum karbonat i natrijum bikarbonat po 0,5 G. Pojedinačna oralna doza za odrasle 1-3 G, djeca do 1 godine - 0,5 G, od 2 do 5 godina - 1-1,5 G, od 6 do 12 godina - 1-2 G. Uključeno u tablete "Vikalin" i "Vikair".

magnezijum oksid(goreni magnezijum) - prah, tablete od 0,5 G. Odrasli unutra imenuju 0,25-1 G zakazivanje.

soda bikarbona- prah, tablete od 0,3 i 0,5 G. Odrasli unutra imenuju 0,5-1 G na recepciji, djeca, ovisno o dobi, 0,1-0,75 G zakazivanje.

fosfalugel- koloidni gel za oralnu primjenu u vrećicama od 16 G, koji sadrži aluminij fosfat (oko 23%), kao i pektin i agar-agar gelove, koji nadopunjuju antiseptički zaštitni sloj u gastrointestinalnom traktu (adsorpcija mikroba i toksina) i normaliziraju prolaz kroz crijeva. Primijeniti 1-2 vrećice 2-3 puta dnevno: za gastritis, dispepsiju - prije jela; sa peptičkim ulkusom - nakon 1-2 h nakon jela i odmah u slučaju bola; s refluksnim ezofagitisom - odmah nakon jela i noću; s disfunkcijom debelog crijeva - ujutro na prazan želudac i noću.

64. GASTROPROTEKTORI

ANTISEKRETORNI LIJEKOVI

Grupa lijekova čija je glavna klinička svrha suzbijanje relativno ili apsolutno prekomjernog stvaranja kiselina i enzima. Istovremeno se eliminira niz kliničkih manifestacija uzrokovanih kiselo-peptičkim efektima.

Mehanizam lučenja hlorovodonične kiseline i njena inhibicija.

Lučenje hlorovodonične kiseline u želucu se dešava u parijetalnoj ćeliji. Suprotne membrane ove ćelije se funkcionalno jako razlikuju.

Proces sekrecije hlorovodonične kiseline odvija se na apikalnoj (usmjerenoj u lumen želuca) membrani, bazira se na transmembranskom prijenosu protona i direktno se provodi specifičnom protonskom pumpom - H + / K + -ATPazom. Kada se aktiviraju, molekuli H+/K+-ATPaze se ugrađuju u membranu sekretornih tubula parijetalne ćelije i prenose ione vodonika H+ iz ćelije u lumen žlezde, razmenjujući ih za jone kalijuma K+ iz ekstracelularnog prostora. Ovaj proces prethodi oslobađanju hloridnih jona Cl- iz citosola parijetalne ćelije, pa nastaje hlorovodonična kiselina u lumenu sekretornog tubula parijetalne ćelije.

Na suprotnoj, bazolateralnoj membrani, nalazi se grupa receptora koji regulišu sekretornu aktivnost ćelije: histamin H2, gastrin CCKB i acetilholin M3. Kao rezultat njihovog djelovanja u parijetalnim stanicama, povećava se koncentracija kalcijum Ca2+ i cikličkog adenozin monofosfata (cAMP), što dovodi do aktivacije tubulovezikula koje sadrže H+/K+-ATPazu. Bazolateralna membrana sadrži i receptore za inhibitore lučenja hlorovodonične kiseline - prostaglandine E2 i somatostatin, epidermalni faktor rasta i druge.

Djelovanje antisekretornih lijekova zasniva se ili na blokadi stimulativnih efekata na nivou receptora, ili na blokadi intracelularnih enzima uključenih u proizvodnju H+/K+-ATPaze hlorovodonične kiseline. Različite grupe antisekretornih lijekova (M-holinolitici, H2 blokatori, inhibitori protonske pumpe i drugi) djeluju na različite elemente parijetalne stanice.

1) Holinolitički (antiholinergični) lijekovi.

Ovi lijekovi se mogu podijeliti na neselektivne i selektivne. Prvi od njih su odavno poznati, a uključuju atropin, metacin, hlorozil i platinu. Posljednji od njih je obdaren samo slabim antisekretornim svojstvima. Metacin ih pokazuje gotovo isključivo kada se daje parenteralno, što značajno ograničava mogućnost njegove efikasne kliničke upotrebe [Golikov SI, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978]. Chlorosil, iako obdaren izraženim i produženim antisekretornim djelovanjem, još nije ušao u svakodnevnu praksu. Dakle, atropin ostaje glavni predstavnik agenasa koji se razmatraju.

Prednosti atropina uključuju brzu i potpunu apsorpciju iz probavnog trakta, izražen antispazmodični i antisekretorni učinak. Međutim, potonji karakterizira relativno kratko trajanje - oko 1,5 sata, nakon čega dolazi do aktivacije sekrecije, koja ponekad počinje prelaziti početni nivo. Važno je da uz pomoć atropina nije moguće postići stabilnu supresiju lučenja želudačnog soka, što je spriječeno i njegovim pretjerano širokim spektrom djelovanja i toksičnosti, koji služe kao izvor neželjenih reakcija. Prethodno navedeno objašnjava zašto se atropin i drugi derivati ​​beladone trenutno koriste u gastroenterologiji uglavnom kao antispazmodici, a ne kao antisekretorni agensi. Zbog toga je izlišnim detaljan opis posljednje strane aktivnosti atropina, o čemu se podaci mogu naći u našoj prethodnoj publikaciji o antiholinergičkim i adrenoblokirajućim agensima [Golikov SN, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978].

2) Selektivni blokatori miholinergičkih receptora.

Otkriće heterogenosti M-holinergičkih receptora, posebno uspostavljanje njihova dva podtipa - Mi- i Ma-holinergičkih receptora - natjeralo nas je da preispitamo tradicionalne ideje o antiholinergicima kao homogenoj farmakološkoj grupi. Važno je naglasiti da se lokalizacija Mi- i Ma-holinergičkih receptora u probavnom sistemu ne poklapa. To je otvorilo mogućnost sinteze lijeka koji selektivno djeluje na miholinergičke receptore - pirenzepina (gastrocepin). Miholinergički receptori prisutni su u intramuralnim ganglijima u submukozi, dok su M-receptori blokirani atropinom prisutni u membranama parijetalnih ćelija.

Pirenzepin je derivat tricikličnog piridobenzodiazepina, koji je po svojoj hemijskoj strukturi sličan antidepresivima, ali za razliku od potonjih, ne prodire u centralni nervni sistem. Iako je pirenzepin donekle inferioran u odnosu na atropin po snazi ​​antisekretornog efekta, on je mnogo superiorniji od potonjeg po svom trajanju. Utvrđeno je da je poluživot pirenzepina oko 10 sati, a već nakon 4 dana primjene njegovih terapijskih doza uspostavlja se gotovo konstantna koncentracija ovog lijeka u krvi. Prema brojnim autorima, pirenzepin smanjuje nivo maksimalne i bazalne proizvodnje kiseline i debita pepsinogena za približno /4-/3. Međutim, pirenzepin nema značajan utjecaj na motoričku aktivnost želuca i tonus donjeg sfinktera jednjaka, koji se smanjuje atropinom.

Mehanizam antisekretorne aktivnosti pirenzepina još nije u potpunosti shvaćen. Postoji razlog za vjerovanje da, pored blokade Mi-holinergičkih receptora autonomnih ganglija, djeluje blokirajuće na inhibitorne M-holinergičke receptore somatostatinskih stanica fundusa želuca. Istovremeno, pirenzepin nema značajan učinak na srčanu aktivnost, pljuvačne žlijezde i oči, te se stoga dobro podnosi. Budući da je triciklično jedinjenje, pirenzepin ipak ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga nema centralnu aktivnost. Sve navedeno opravdava izolaciju pirenzepina kao selektivnog antiholinergika. Među ostalim aspektima djelovanja pirenzepina, ističemo mogućnost njegovog citoprotektivnog djelovanja, ne posredovanog kateholaminima i endogenim prostaglandinima. Nedavno se pokazalo da je antiulcerogeno dejstvo pirenzepina više posledica njegovog antisekretornog nego citoprotektivnog svojstva. Pirenzepin (gastrocepin) s pogoršanjem peptičkog ulkusa propisuje se oralno u dozi od 100-150 mg (tabela 4-6) dnevno 30 minuta prije jela ili intramuskularno po 10 mg suhe tvari 2 puta dnevno. Tok tretmana - 4 - 6 sedmica.

3) Blokatori H2-histaminskih receptora.

Od pojave prvih predstavnika ove grupe 1972. godine prošlo je dovoljno vremena da se procijene njihova farmakološka svojstva. Prema nedavnim recenzijama, blokatori H2-histamina zapravo su zamijenili neselektivne antiholinergike kao antisekretorne agense.

Blokada H2-histaminskih receptora dovodi do smanjenja histaminske stimulacije želudačnih žlijezda (sl. 1, B, 2). Iznete su tri vrste pretpostavki o suptilnijim mehanizmima realizacije sekretornog efekta histamina. Prvi je da je histamin uobičajeni medijator koji oslobađaju acetilholin i gastrin. Druga je prisutnost bliske interakcije tri vrste receptora - gastrina, acetilkolina i histamina, od kojih blokada bilo kojeg od njih uzrokuje smanjenje osjetljivosti druga dva. Treća pretpostavka temelji se na ideji o odlučujućoj ulozi histamina u održavanju toničke pozadine u parijetalnim stanicama, koja ih senzibilizira na djelovanje drugih podražaja.

Trenutno je dostupno pet klasa H2 blokatora: Cimetidin (I generacija), Ranitidin (II generacija), Famotidin (III generacija), Nizatidin (Axide) (IV generacija) i Roxatidin (V generacija).

Najviše se koriste lijekovi iz grupa Ranitidina (Ranisan, Zantak, Ranitin) i Famotidina (Kvamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidin). Ovi lijekovi efikasno smanjuju bazalno, noćno lučenje hlorovodonične kiseline u želucu stimulirano hranom i lijekovima i inhibiraju lučenje pepsina. Ako je moguće, prednost treba dati famotidinu, koji zbog veće selektivnosti i niže doze ima duži učinak i nema nuspojave svojstvene ranitidinu. Famotidin je 40 puta efikasniji od cimitidina i 8 puta efikasniji od ranitidina. U jednoj dozi od 40 mg smanjuje noćnu sekreciju za 94%, bazalnu sekreciju za 95%. Osim toga, Famotidin stimulira zaštitna svojstva sluznice povećanjem protoka krvi, proizvodnjom bikarbonata, sintezom prostaglandina i poboljšanjem epitela. Trajanje djelovanja 20 mg Famotidina je 12 sati, 40 mg - 18 sati. Preporučena doza u liječenju GERB-a je 40-80 mg dnevno.

Blokatori H2-histaminskih receptora suzbijaju bazalnu želučanu sekreciju stimuliranu gastrinom, pentagastrinom, histaminom, kofeinom, hranom i mehaničkom iritacijom, a razlike u djelovanju uporedivih doza pojedinih lijekova su male. Tako je utvrđeno da cimetidin smanjuje kiselost maksimalnog lučenja histamina za 84%. Famotidin u dozi od 5 mg smanjio je oslobađanje kiseline kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom tokom pentagastrinske stimulacije sekrecije za 60%, a kada je doza povećana na 10 i 20 mg, za 70 odnosno 90%. Nakon sedmične primjene 1600 mg/dan cimetidina ili 300 mg/dan ranitidina kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom, sekrecija pepsina je smanjena za 63-65%, a hlorovodonične kiseline - za 56% od početnog nivoa.

Kod pogoršanja peptičkog ulkusa, cimetidin se propisuje oralno 0,2 g nakon svakog obroka i 0,4 g noću ili 0,4 g nakon doručka i prije spavanja. Ranitidin se kod takvih pacijenata preporučuje oralno koristiti 150 mg 2 puta dnevno ili 300 mg noću. Famotidin (MK-208) ima produženo djelovanje i propisuje se 20 mg oralno 2 puta dnevno ili 40 mg noću. Tok tretmana je obično 4-8 sedmica.

Prvi antagonisti receptora H2 dobijeni su na osnovu principa oponašanja molekula histamina. Potom je proširena sinteza 1-L-blokatora stvaranjem složenijih hemijskih struktura, u kojima su, međutim, zadržane „sidrene“ grupe za grupe H2-histaminskih receptora (imidazol, tiazol, gvanidin-tiazol).

Međutim, “težnja” za efikasnošću i trajanjem djelovanja nije jedini razlog za intenzivnu potragu za novim spojevima u ovoj farmakološkoj grupi. Jednako važna, a ponekad i dominantna, je želja da se dobije lijek bez nuspojava svojstvenih brojnim blokatorima, posebno uz njihovu dugotrajnu primjenu. U najvećoj mjeri, nuspojave su izražene kod cimetidina. To uključuje impotenciju, ginekomastiju, mentalne poremećaje do demencije, limfocitopeniju i trombocitopeniju, dijareju, razne osipe, glavobolju, smanjenu funkcionalnu aktivnost jetre, povećanu aktivnost transaminaza. Ovi neželjeni događaji su, međutim, relativno rijetki i obično ne postižu značajnu težinu. Gotovo da ne isušuju ranitidin i famotidin.

U kliničkoj primjeni H2-histamin blokatora treba uzeti u obzir njihov učinak na metabolizam drugih lijekova čija oksidacija mikrosomalnim enzimima stanica jetre može biti poremećena.

Procjena efekta blokatora H2-histaminskih receptora na otpornost gastroduodenalne sluznice ostaje kontroverzna. Ako jedni upućuju na citoprotektivni učinak ovih agenasa, drugi poriču takav učinak. Osim toga, postoje sugestije o sposobnosti razmatranih sredstava da poboljšaju mikrocirkulaciju u tkivima želuca, što može spriječiti nastanak šok ulkusa.

Kombinacija ovih pozitivnih terapijskih svojstava i uglavnom izraženog antisekretornog djelovanja objašnjava visoku kliničku učinkovitost H2-histaminskih blokatora kod peptičke ulkusne bolesti. Prema zbirnim podacima, za period od 4-6 sedmica njihove primjene, ožiljci čira se postižu u približno 80%, a za 8 sedmica - kod 90% pacijenata, a kod duodenalne lokalizacije ulkusa nešto češće nego kod želuca.

Suzbijanje proizvodnje hlorovodonične kiseline moguće je i promjenom permeabilnosti stanične membrane, blokiranjem sinteze transportnog proteina ili proteina stanične membrane, direktnim utjecajem na razmjenu ili transportne procese unutar parijetalnih stanica itd.

4) Blokatori protonske pumpe

Blokatori protonske pumpe trenutno se smatraju najmoćnijim antisekretornim lijekovima. Lijekovi ove grupe praktički su lišeni nuspojava, jer u aktivnom obliku postoje samo u parijetalnoj ćeliji. Djelovanje ovih lijekova je da inhibiraju aktivnost Na + / K + -ATP-aze u parijetalnim stanicama želuca i blokiraju završnu fazu lučenja HCI, pri čemu dolazi do skoro 100% inhibicije proizvodnje hlorovodonične kiseline u želucu. Trenutno su poznate 4 hemijske varijante ove grupe lekova: Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol. Rodonačelnik inhibitora protonske pumpe je omeprazol, prvi put registrovan kao Losek od strane Astre (Švedska). Jedna doza od 40 mg omeprazola potpuno blokira stvaranje HCl u trajanju od 24 sata. Pantoprazol i Lansoprazol se koriste u dozama od 30, odnosno 40 mg. Lijek iz grupe Rabiprazole Pariet još nije registrovan u našoj zemlji, klinička ispitivanja su u toku.

Omeprazol (Losek, Losek-maps, Mopral, Zoltum i dr.) u dozi od 40 mg omogućava zarastanje erozija jednjaka kod 85-90% pacijenata, uključujući i pacijente koji ne reaguju na terapiju blokatorima histaminskih H2 receptora. Omeprazol je posebno indikovan za pacijente sa II-IV stadijumom GERB-a. U kontrolnim studijama s omeprazolom zabilježeno je ranije povlačenje simptoma GERB-a i češće izlječenje u odnosu na konvencionalne ili udvostručene doze H2-blokatora, što je povezano sa većim stepenom supresije proizvodnje kiseline.

Nedavno se na tržištu lijekova pojavio novi poboljšani oblik lijeka “Losek” proizvođača Astra, “Losek-maps”. Njegova prednost je što ne sadrži pomoćne alergene (laktozu i želatinu), manja je od kapsule i obložena je posebnom ljuskom za lakše gutanje. Ovaj lijek se može otopiti u vodi i, ako je potrebno, koristiti kod pacijenata s nazofaringealnom cijevi.

Trenutno se razvija nova klasa antisekretornih lijekova koji ne inhibiraju rad protonske pumpe, već samo sprječavaju kretanje Na + / K + -ATPaze. Predstavnik ove nove grupe lijekova je ME - 3407.

Nuspojave i upotreba antisekretornih lijekova u pedijatrijskoj praksi:

1. Antiholinergici.

Budući da blokiraju M1- i M2-holinergičke receptore, smanjuju proizvodnju HCl, ali često daju nuspojave (tahikardija, suha usta, poremećaj akomodacije, itd.). Osim toga, blokiraju lučenje bikarbonata u želučanoj sluznici, što izaziva veliku sumnju u preporučljivost njihove dugotrajne primjene, posebno kod djece.