Възможности за съвременна терапия на остра промиелоцитна левкемия. Остра промиелоцитна левкемия Остра промиелоцитна левкемия при деца Румянка

Остра промиелоцитна левкемияподтип на остра миелоидна левкемия (AML), рак на кръвта и костния мозък. Той е известен още като остра програнулоцитна левкемия; APL; AML с T (15, 17) (q22; q12), PML-PARAи опции; FAB подтип M3И M3 опция.

При APL има необичайно натрупване на незрели гранулоцити, наречени промиелоцити. Заболяването се характеризира с хромозомна транслокация, включваща алфа рецептор на ретиноева киселина (RARαили RARA)ген и единствената разлика от другите форми на борба с изпирането на пари в способността му да реагира на всички транс-ретиноевакиселинна (ATRA) терапия.

Острата промиелоцитна левкемия е характеризирана за първи път през 1957 г. През 1950-те и 1970-те години APL имаше 100% смъртност и нямаше ефективно лечение. Никой не знаеше как се образува ракът.

Какво провокира / Причини за остра промиелоцитна левкемия:

Острата промиелоцитна левкемия представлява 5-8% от AML при възрастни. Средната възраст е приблизително 40 години, което е значително по-млада от другите подтипове AML (70 години).Без подходящо лечение и лекарства APL е фатална.Заболеваемостта се увеличава при пациенти с произход от латиноамериканските страни.

APL има висок процент на рецидиви при конвенционална химиотерапия.

Нормалната диференциация на белите кръвни клетки в костния мозък започва с няколко мощни хемотопетични стволови клетки (HSC).Няколко транскрипционни фактора като PU.1 и C/EB протеин алфа са идентифицирани като изключително важни в процеса на диференциация на белите кръвни клетки.HSC поражда лимфоидна (В-клетки и Т-клетки на нашата имунна система) клетъчна линия и миелоидни клетъчни линии.Миелоидните клетъчни линии имат гранули в цитоплазмата си и се наричат ​​гранулоцити и играят важна роля в борбата с инфекциите.

Натрупването на промиелоцити в костния мозък води до намаляване на производството на нормални червени кръвни клетки и тромбоцити, което води до анемия и тромбоцитопения. Костният мозък не е в състояние да произвежда здрави червени кръвни клетки.В периферната кръв може да се наблюдава либолевкопения (нисък брой бели кръвни клетки) или левкоцитоза (висок брой бели кръвни клетки).

Патогенеза (какво се случва?) по време на остра промиелоцитна левкемия:

Острата промиелоцитна левкемия се характеризира с хромозомна транслокация, включваща алфа гена на рецептора на ретиновата киселина на хромозома 17 (RARα).В 95% от случаите на APL, рецепторът на ретиноевата киселина алфа (RARα)генът на хромозома 17 участва във взаимната транслокация на гена за промиелоцитна левкемия (PML)на хромозома 15, транслокацията е обозначена с T (15; 17) (q22; q12).RAR рецепторите зависят от ретиноевата киселина за регулиране на транскрипцията.

Четири други генни пренареждания са описани при синтез RARα APL при промиелоцитна цинкова левкемия на пръстите (PLZF),нуклеофосмин (NPM),обвързана с ядрена матрица (NUMA),или сигнален трансдюсер и активатор на транскрипция 5b (STAT5B)гени.Всички тези пермутации са ATRA-чувствителни, с изключение на PLZF/RARα, който е устойчив на ATRA.

Сливането на PML и RAR създава слят протеин с променени функции.Този слят протеин се свързва с повишен афинитет към местата на ДНК на клетката, блокирайки транскрипцията и диференциацията на гранулоцитите.Това се постига чрез засилване на взаимодействието на молекулата на ядрения корепресор (NCOR) и хистон деацетилазата (HDACL).Въпреки че хромозомните транслокации включват RARαСмята се, че първоначалното събитие, допълнителните мутации, са необходими за развитието на левкемия.

APL е най-отличителната характеристика на истинската явна коагулопатия (DIC) по време на диагностицирането.Кървящата диатеза е свързана с повишена фибринолитична активност поради свръхекспресия на анексин II и експресия на тъканен фактор от абнормни промиелоцити.

APL с хипергрануларна форма включва педични клетки.Този термин се прилага за тези бластни клетки поради наличието на множество Auer пръчици в цитоплазмата.Натрупването на тези пръчици на Auer води до образуването на храсти, от които клетките получават името си.

Симптоми на остра промиелоцитна левкемия:

Симптомите включват:

• Умора, слабост, задух (отанемия) - намалено нормално производство на червени кръвни клетки или липса на такова.
• Лесно образуване на синини и кървене (от тромбоцитопения и коагулопатия), което причинява съсирване на кръвта
• Треска и инфекции (поради липса на нормални бели кръвни клетки)
• Увеличеният далак може да причини лек коремен дискомфорт

В допълнение, острата промиелоцитна левкемия често се свързва с кървене, причинено от дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC).Характеризира се с бърз растеж на незрели бели кръвни клетки в резултат на бързото прогресиране на злокачествени клетки и натрупване на костен мозък.Това ще доведе до много ниски червени кръвни клетки (анемия) и ниски тромбоцити, което може да доведе до сериозно кървене.

Диагностика на остра промиелоцитна левкемия:

Острата промиелоцитна левкемия може да се разграничи от други видове AML въз основа на морфологично изследване на костния мозък или биопсия и могат да се установят характерни пермутации. За да се постави окончателна диагноза, е необходимо изследване за PML/генни сливания RARα. Това може да стане чрез полимеразна верижна реакция (PCR), флуоресценция при хибридизация (FISH) или конвенционална цитогенетика на периферна кръв или костен мозък.Тази мутация включва транслокация на дългото рамо на хромозомите от 15 на 17.

RARα е член на семейството на ядрените рецептори, неговият лиганд, ретиноевата киселина, е форма на витамин А и действа като регулатор на ДНК транскрипцията на множество места.

Проследяване на рецидиви с помощта на PCR тестове за PML/RARα транскриптпозволява ранно повторно лечение, което е успешно в много случаи.

Лечение на остра промиелоцитна левкемия:

Ефективно е лечението с рубомицин или рубомицин в комбинация с цитозар, чиято пълна доза е възможна с намаляване на кръвоизливите и повишаване на нивата на тромбоцитите.

При остра промиелоцитна левкемия лекарят трябва да има предвид честотата на синдрома на DIC, наличието на свързана с него тромбоцитопения на потреблението, необходимостта от използване на контрикал, хепарин и прясно замразена плазма за потискане на синдрома на DIC.

Тъй като при тази форма на остра левкемия често се наблюдава дълбока неутропения, пациентът е хоспитализиран в изолационно отделение. В първите дни на наблюдение на такъв пациент, ако няма тромбоцитна маса, се използват големи дози преднизолон за намаляване на кръвоизливите, което предотвратява освобождаването на протеолитични ензими от клетките, и Contrical 80 000-100 000 единици няколко пъти на ден интравенозно като антипротеолитичен агент и помощно средство поддържа нормална хемодинамика, което е необходимо при тежка интоксикация. Синдромът на DIC изисква употребата на хепарин 1000-2000 единици на всеки 2-4 часа интравенозно. Кървенето, причинено от DIC, се спира заедно с големи дози контрикал и хепарин чрез преливане на големи количества прясно замразена плазма - 600 ml или повече едновременно в струя.

Преливането на тромбоцитна маса, 2-4 дози 2-3 пъти седмично, е събитие, необходимо за достатъчна цитостатична терапия както за промиелоцитна, така и за други форми на левкемия с дълбока тромбоцитопения (под 20 H 103 в 1 μl). Когато нивото на тромбоцитите се повиши, употребата на рубомицин или рубомицин с цитозар в комбинация "5 + 2" или "7 + 3" става по-малко опасна. Рубомицин в тези курсове се прилага в обща доза от 120-200 mg на курс за 3-5 дни. При липса на тромбоцитна маса е необходимо да се прилага рубомицин в малки дози (20-40 mg на ден), добавяйки преднизолон, преливайки contrical; 6-меркаптопурин може да се използва в комбинация с преднизолон и винкристин, но постигането на ремисия става значително по-малко вероятно.

Преливането на червени кръвни клетки или цяла кръвна утайка при остра промиелоцитна левкемия се извършва само по здравословни причини (появата на хемодинамични нарушения); те са възможни само след потискане на хеморагичния синдром, тъй като те засилват синдрома на дисеминирана интраваскуларна коагулация. При остра промиелоцитна левкемия цитостатичните лекарства, водещи до елиминиране на левкемични клетки, са основното средство за постоянно потискане на DIC синдрома.

Цитостатичната терапия дава слаби резултати при остра нелимфобластна левкемия, която известно време протича с относително нисък процент бласти в костния мозък, но с частична цитопения или панцитопения, а именно тези форми, които се класифицират като т. нар. миелопоетична дисплазия. На етапа на ниска бластоза и по време на левкемичния процес, той като правило не се контролира от цитостатици, предписани в комбинация или поотделно. Процентът на подобрение при тези форми на остра левкемия е не повече от 20%.

Само в 10% от случаите е възможно да се постигне подобрение при така наречените вторични остри нелимфобластни левкемии, които се развиват при хора, лекувани с цитостатици и лъчелечение или само с цитостатици за лимфогрануломатоза, рак и други заболявания. Такива подобрения са кратки и продължават около 3 месеца.

Нископроцентната форма на остра левкемия не изисква активно лечение с цитостатични лекарства. Лечението се ограничава до предписване на малки дози стероидни хормони (20 mg/ден) или добавяне на малки дози 6-меркаптопурин (100 mg) към това лечение за 10-14 дни от всеки месец, ако не причинява засилване на неутропенията или малки дози цитозар (10 mg/ден). Най-често такива пациенти трябва да поддържат нивата на червената кръв и хемоглобина на приблизително 8,3 g/l, като използват повтарящи се трансфузии на червени кръвни клетки (за предпочитане замразени).

Възможности за съвременна терапия на остра промиелоцитна левкемия

М. А. Волкова, А. Д. Ширин, Д. Ш. Османов, М. А. Френкел

Изследователски институт по клинична онкология Руски център за изследване на рака, кръстен на. Н. Н. Блохина, Москва

Остра промиелоцитна левкемия - APL (M3 според класификацията на FAB) е доста рядък вариант на остра левкемия, който представлява не повече от 10% от всички остри нелимфобластни левкемии. Поразителната клинична картина и морфологичните характеристики на заболяването позволяват на Hillestad още през 1957 г., много преди създаването на FAB класификацията, да го идентифицира като отделна форма на остра левкемия.
Има два основни морфологични варианта на APL. В типичния M3, който представлява 75–85% от всички случаи, левкемичните клетки имат характерна морфология - лобирано моноцитоидно ядро, обилна вишнево-лилава зърнистост в цитоплазмата, често насложена върху ядрото, голям брой Auer пръчки, разположени в гроздове. В 15–25% от случаите се среща т. нар. вариант М3 (M3v – вариант) с атипична морфология на левкемичните клетки, при която грануларността в цитоплазмата е представена от много малки гранули, различими само чрез електронна микроскопия, ядрото е бобовидна или двуустна, има малко ауерови пръчки и не образуват гроздове. Тази морфология често създава затруднения и понякога грешки при диагностицирането.
Типичният APL се характеризира с нисък брой левкоцити - по-малко от 510 9 /l, а често и под 110 9 /l, докато при вариант M3, като правило, се наблюдава висока левкоцитоза - 20 10 9 / l – 20010 9 / l.
В 80% от случаите с вариант М3, левкемичните клетки едновременно експресират CD34 и CD2 антигени; при типичната APL патологичните клетки или не експресират тези антигени, или експресират само един от тях.
Костният мозък при APL може да бъде хипер-, нормо- или хипоцелуларен. Процентът на патологичните клетки в костния мозък обикновено е висок, голям брой от тях се появяват в кръвта само с висока левкоцитоза.
Екстрамедуларните лезии не са характерни за APL, но напоследък се наблюдава увеличение на случаите на увреждане на централната нервна система. В тази връзка се повдига въпросът за възможната роля на цялата транс-ретиноева киселина (ATRA) в развитието на това усложнение, тъй като по време на диференциацията и узряването на левкемичните клетки, причинени от ATRA, се наблюдава увеличаване на техните миграционни свойства и повишена експресия на се наблюдават адхезионни молекули по повърхността им.
Най-яркият клиничен симптом на APL е хеморагичната диатеза, която се наблюдава по време на диагностицирането при 90% от пациентите и без подходяща терапия много често се усложнява от мозъчни кръвоизливи, които според различни автори са причина за смъртта при 8–47% от пациентите.
В патогенезата на хеморагичния синдром при APL важна роля играят вътресъдовата коагулация, повишената фибринолиза и тромбоцитопенията. Когато промиелоцитите се разрушат, голям брой протеолитични ензими се освобождават в кръвта – процес, образно наречен „протеолитична експлозия“. Навлизането в кръвта на еластаза, активатори на плазминоген, лизозомни ензими и стимулатори на тромбоцитната агрегация предизвиква коагулация и насърчава повишаване на кръвното ниво на цитокини и фактор на туморна некроза, които имат увреждащ ефект върху съдовия ендотел, което от своя страна допринася за образуване на микротромби. Развива се процесът на дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC синдром), най-опасният симптом на ALI.
Вторичната фибринолиза, която възниква в резултат на появата на кръвни съсиреци, причинява консумацията на фибриноген и други коагулационни фактори, които, едновременно с тромбоцитопенията, причинена както от самия левкемичен процес, така и от консумацията на тромбоцити по време на образуването на микротромби, води до до развитие на тежко кървене, често със стомашно-чревни, обилни маточни и назални кръвоизливи и вътречерепни кръвоизливи. Често хеморагичната диатеза рязко се увеличава с началото на цитостатичната терапия, причинявайки смъртта на левкемични клетки, поради което преди откриването на терапевтичния ефект на изцяло транс-ретиновата киселина се препоръчва лечението на APL да започне с прилагане на хепарин до предотвратяване на интраваскуларна коагулация, трансфузия на прясна замразена плазма и тромбоцити дори преди прилагането на цитостатични лекарства.
Преди появата на антрациклиновите антибиотици в терапевтичния арсенал, животът на пациент с APL се броеше в дни, в най-добрия случай 2-3 седмици. Появата на даунорубицин в лечението на остра левкемия, а скоро след това и на цитозин арабинозид, прехвърли APL от категорията на най-неблагоприятните в групата на прогностично благоприятните, както по броя на получените ремисии, така и по продължителността им: от 60 до 80% от пълните ремисии с 5-годишна преживяемост 35 –45% от пациентите.
Сегашният етап на терапията на APL е свързан с дешифрирането на молекулярно-генетичните промени в гена на рецептора на ретиноевата киселина в хематопоетичните клетки от миелоидната серия, които възникват при APL и са в основата на патогенезата на заболяването. През 70-те години, в резултат на работата на J. Rowley, беше показано, че при APL винаги има загуба на част от дългото рамо на хромозома 17 и че в по-голямата част от случаите това е свързано с наличието на реципрочна транслокация между дългите рамена на хромозоми 15 и 17. Към днешна дата е потвърдено, че промените в хромозома 17 присъстват при почти всички пациенти с APL. Транслокация (15; 17) се среща при приблизително 90% от пациентите, в други случаи най-често се открива транслокация (11; 17), по-рядко - (5; 17). Около една трета от пациентите с APL имат сложни хромозомни аберации, включващи хромозоми 15, 17 и една или повече други хромозоми. Понякога в транслокацията участва променена хромозома 17 (15; 17), най-често под формата на изохромозома. При тези доста редки наблюдения, когато конвенционалните цитогенетични методи не успяват да открият характерни хромозомни пренареждания, те се откриват с помощта на метода FISH или полимеразна верижна реакция с обратна транскриптаза (RT-PCR), което прави възможно определянето на наличието на съответния транскрипт, напр. PML-RARa, образуван при t (15; 17).
През 1987 г. е установено, че на дългото рамо на хромозома 17 (17q21) има ген, кодиращ един от рецепторите на ретиновата киселина - RARa. Този рецептор е член на семейството рецептори, които свързват ретиноидите с клетъчната ДНК. Ретиноидите, производни на витамин А, играят критична роля в човешкото и животинското тяло: те участват в регулирането на зрителната функция, необходими са за развитието на ембриона и регулират пролиферацията и диференциацията на миелоидните клетки. Недостатъчното снабдяване на клетката с ретиноиди нарушава нейното съзряване, способността й да изпълнява функциите си и да претърпи естествена клетъчна смърт (апоптоза), което води до натрупване на незрели миелоидни клетки в костния мозък. Ретиноидите също потискат ангиогенезата, предизвикана от туморни клетки. Когато витамин А навлезе в тялото, той се метаболизира в черния дроб до изцяло транс ретиноева киселина, която по-нататък се метаболизира до 9-цис, 11-цис и 13-цис ретиноеви киселини. Тези киселини се свързват с ретиноеви рецептори и след това се пренасят в клетъчното ядро, осигурявайки регулиране на сигнала за диференциация и узряване. В плазмата на здрав човек изцяло транс-ретиноевата киселина е в свързано с протеин състояние, концентрацията му е 10-9 mol/l.
При всяка от транслокациите, характерни за APL, се образува слят ген с участието на гена на рецептора на ретиноевата киселина RARa, разположен на дългото рамо на хромозома 17, и ген, локализиран върху хромозомата, участваща в транслокацията. Гените, към които генът RARa се свързва по време на подходящи транслокации, са регулатори на най-важните етапи на клетъчния растеж, диференциация и пролиферация.
По време на транслокация (15; 17), част от RARa гена се слива с част от PML гена, разположен на дългото рамо на хромозома 15 и се образува слетият ген PML-RARa. Генът PML (ген за промиелоцитна левкемия, наречен така, защото е открит за първи път при пациенти с APL) се експресира във всички изследвани клетъчни линии; той е индуктор на клетъчна диференциация и супресор на клетъчния растеж. APL с транслокация (15; 17) се отнася или за типичен M3, или за M3v.
В случаите на APL с транслокация (5; 17) се образува NPM-RARa слят ген. NPM генът, разположен на дългото рамо на хромозома 5 (нуклеофосмин ген), е ядрен фосфопротеин, който е част от клетъчната транспортна система. Той регулира връзката на ядрения хроматин с други ядрени вещества. APL с t(5;17) е морфологично нетипичен - няма изобилие от пръчици на Auer, има по-малко гранули, ядрото често е кръгло, а не двустранно. Този вариант на OPL наподобява M2. Досега са описани изолирани наблюдения на APL с тази транслокация.
Транслокацията (11; 17) се предлага в два варианта – t (11; 17) (q13q21) и t (11; 17) (q23q21). На дългото рамо на хромозома 11 в областта q13 има ген NUMA - протеин на митотичния апарат на ядрената матрица. Този ген участва в крайната фаза на митозата и в образуването на ядрото на дъщерните клетки. При t (11; 17)(q13q21) се формира слетият ген NUMA–RARa. APL с тази транслокация е описана през 1996 г. при 6-годишно момче. Морфологично подобен на обикновения APL.
На дългото рамо на хромозома 11 в областта q23 има ген PLZF - промиелоцитна левкемия zink finger gen. Този ген се експресира в много тъкани, особено в централната нервна система и хематопоетичните предшественици, потиска клетъчния растеж, инхибира миелоидната диференциация и насърчава дългосрочния клетъчен живот чрез увеличаване на експресията на BCL-2. При t (11; 17) (q23q21) се формира слетият ген PLZF–RARa. Морфологично, APL с такава транслокация е нетипичен - гранулите са редки, Auer пръчиците не са подредени в снопове, ядрото е бобовидно, а не двуустно (морфологично е нещо средно между варианти M2 и M3). Диагнозата се основава почти изключително на цитогенетични находки. Този вариант се характеризира с експресия на CD56 антиген върху патологични клетки.
Наскоро беше описан друг ген, STAT5b, локализиран в областта q21 на хромозома 17, който също може да образува слят ген с RARa гена в случаи, включващи променена транслокация на хромозома 17.
В естественото си състояние RARa се свързва със своите супресори, освободени при контакт с погълнати ретиноиди. Когато се образува слят ген, връзката му със супресорите се оказва много по-силна от връзката на непроменен RARa и не се разрушава под въздействието на физиологични дози изцяло транс ретиноева киселина. В резултат на това се блокира предаването на транскрипционния сигнал от чувствителните към ретиноиди клетъчни елементи към нейното ядро. При прием на производни на ретинол - цис-ретиноеви киселини или изцяло транс-ретиноева киселина - се създава по-висока концентрация в кръвта, в резултат на което този блок се елиминира и се възстановява нормалното предаване на сигнала. В момента вече са изследвани 100 гена, които се активират и 69, които се потискат под въздействието на ATRA.
Използването на изцяло транс ретиноева киселина, което бележи нова ера в лечението на APL, не беше случайно откритие. От края на 70-те години се провежда работа за изследване на ефекта на ретиноидите върху туморните клетки и способността на 13-цис-ретиноевата и изцяло транс-ретиноевата киселина да потискат растежа и да индуцират клетъчна диференциация в култури от клетъчни линии от пациенти с APL беше демонстрирано. След това бяха публикувани няколко доклада за употребата на 13-цис-ретиноева киселина за лечение на APL с неубедителни резултати и накрая, през 1986 г. изцяло транс ретиноевата киселина беше успешно използвана за първи път в Китай за лечение на 6 пациенти с APL. През 1988 г. същите автори публикуват доклад за лечение на 24 пациенти с APL с ATRA. Всички те постигнаха пълна ремисия. След това съобщение използването на ATRA започна бързо да се разпространява по целия свят.
Към днешна дата стотици пациенти с APL са получили лечение с изцяло транс-ретиноева киселина; оптималната дневна доза и необходимата продължителност на терапията, ефективността при различни видове APL, страничните ефекти, които възникват при употребата на ATRA, и средствата за елиминиране те са определени. Лабораторните изследвания показват, че когато левкемични клетки от пациенти с APL се култивират в присъствието на изцяло транс-ретиноева киселина при концентрация 10 -6 -10 -7 mol/l, настъпва диференциация и узряване на тези клетки. В човешкото тяло тази концентрация на ATRA се постига при прием на 45 mg/m2.
Клиничните проучвания, започнали след първите съобщения за ефективността на изцяло транс-ретиноевата киселина, потвърдиха, че прилагането на 45 mg/m2 ATRA на ден в продължение на 45–90 дни позволява ремисия при 95% от пациентите. Скоро беше установено, че ATRA е високоефективен при лечението на пациенти с APL с t(15; 17) и образуването на химерния PML-RARa ген, в случаите с t(5; 17), при които NPM-RARAa се образува ген, а в случаите с t(11; 17 )(q13q21), което води до появата на слетия ген NUMA – RARa. В същото време той не е ефективен при ALI с t(11; 17) (q23q21), което води до образуването на гена PLZF–RARa. Клетки от пациенти с този вариант на APL могат да се диференцират в култура само при концентрации на ATRA, които са силно токсични за хората.
В резултат на клинични проучвания е установено, че ефективността на терапията се влияе от броя на левкоцитите преди лечението. Броят на левкоцитите над 510 9 /l по време на диагнозата се счита за лош прогностичен белег - процентът на ремисиите при тази форма е същият като при APL с нисък брой левкоцити, но честотата на тежките усложнения при използване на изцяло транс ретиноева киселина (развитие на ATRA-синдром) и честотата на рецидив е по-висока.
Натрупаният опит в използването на ATRA при лечението на APL показва, че употребата му не води до увеличаване на хеморагичната диатеза, която през предходните години много често усложняваше цитостатичната терапия. Лечението с ATRA не е придружено от период на цитостатична аплазия на костния мозък, тъй като механизмът на ремисия, причинена от ATRA, е индуцирането на диференциация и узряване на патологични клетки. Този механизъм на действие се подкрепя от идентифицирането по време на периода на ремисия в кръвта и костния мозък на пациенти с фенотипно необичайни клетки, които едновременно експресират антигени на зрели и незрели гранулоцити, както и откриването на Auer пръчици и t(15; 17). ) в морфологично зрели гранулоцити. Употребата на ATRA обаче е придружена от редица странични ефекти, някои от които са тежки и опасни, но в повечето случаи могат да бъдат елиминирани с доста прости методи. Редица пациенти, особено в случаите с начална левкоцитоза, развиват комплекс от симптоми, наречен синдром на ретиноевата киселина или ATRA синдром. Първоначалните симптоми са бързо увеличаване на броя на левкоцитите и повишаване на телесната температура до 37,5–38,5 ° C. Сухата кожа, лигавиците и главоболието често се появяват едновременно. Ако не се предпише незабавно лечение, се развива дихателна недостатъчност (белодробен дистрес синдром), може да се появи излив в плевралните кухини и перикардната кухина, да се образуват инфилтрати от зреещи неутрофили в белодробната тъкан, бъбречна недостатъчност и хипотония. Причините за развитието на този синдром най-вероятно са освобождаването на вазоактивни цитокини, повишените миграционни свойства на зреещите гранулоцити и повишената експресия на адхезионни молекули на тяхната повърхност. Без лечение може да настъпи смърт, докато приложението на дексаметазон 10 mg интравенозно 2 пъти на ден при първите признаци на този синдром (треска и бързо увеличаване на броя на левкоцитите) облекчава всички симптоми. Цитостатичната терапия също потиска проявите на синдрома на ATRA, ако се предписва едновременно или 3-4 дни след началото на лечението с ATRA, обикновено не се наблюдава развитие на синдром на ретиноева киселина.
Скоро след първите успехи в лечението на APL с изцяло транс ретиноева киселина, беше открито, че средната продължителност на ремисия без химиотерапия е 3-3,5 месеца, дори при продължителна употреба на ATRA. Това доведе до постепенното развитие на съвременни програми за комбинирана терапия, включително ATRA и цитостатични лекарства, предимно антрациклини, за индуциране на ремисия, задължителен етап на консолидация на ремисията и поддържаща терапия с цитостатични лекарства и периодични курсове на ATRA.
В голямо рандомизирано проучване, предприето от Европейската група за изследване и лечение на APL и включващо 413 пациенти, беше показано, че степента на ремисия е една и съща при използване на ATRA самостоятелно и ATRA в комбинация с химиотерапия за предизвикване на ремисия (95 и 94% , съответно), но честотата на рецидив е по-ниска. над 2 години наблюдение е значително по-висока в групата, получаваща химиотерапия след ATRA (16% при последователна употреба на лекарства, 6% при едновременна употреба). В допълнение, половината от пациентите, които са получавали само ATRA за предизвикване на ремисия, са развили ретиноиден синдром с различна тежест, което изисква химиотерапия и дексаметазон и причинява смъртта на 5 пациенти, докато в групата, получаваща химиотерапия от 3-4 дни след началото на терапията с ATRA , нямаше тежки прояви на ретиноиден синдром. По-нататъшното рандомизиране на поддържащо лечение също показа ясни предимства на комбинирането на ATRA с химиотерапия: в рамките на 2 години рецидиви се развиха при 25% от пациентите, получаващи само химиотерапия, 13,5% получаващи само ATRA и 7% получаващи комбинирано лечение. Тези данни се потвърждават от резултатите на италианските и испанските кооперативни групи, които освен това показват, че няма фундаментална разлика в резултатите, когато консолидацията е извършена само с антрациклини (в техните проучвания това са идарубицин и митоксантрон) или антрациклини в комбинация с цитозин арабинозид. Когато ремисията е предизвикана с комбинация от ATRA и идарубицин, е извършена консолидация и след това е проведена поддържаща терапия с метотрексат и 6-меркаптопурин с периодично добавяне на ATRA в продължение на 2 години, 3-годишната преживяемост без заболяване е 90% в групата на пациентите, които са получили консолидация с антрациклини в комбинация с цитозин арабинозид, и 86% в групата, където консолидацията е извършена само с антрациклини.
Наскоро в клиничната практика навлезе липозомна форма на изцяло транс-ретиноева киселина, която се прилага интравенозно. Лечението на голяма група пациенти показа добри резултати: пълни ремисии бяха получени при 91% от първичните и при 69% от пациентите с рецидивираща APL.
От 1986 г., заедно с ATRA, за първи път в Китай, арсеновият триоксид, As2O3, започва да се използва за лечение на ALI. Наскоро публикуваните резултати от лечението на голяма група пациенти показаха неговата висока ефективност: 81% от пълните ремисии в група болни деца, 2/3 от които имаха рецидив на APL; 65% от пациентите са живели без рецидив в продължение на 7 години, 5 от тях са родили здрави деца. Комбинацията от ATRA и арсенов триоксид при възрастни пациенти с повтарящи се рецидиви на APL е довела до 65% пълни ремисии и 7-годишна преживяемост без заболяване при 53% от пациентите. В Европа понастоящем има данни за лечение с As2O3 само на малък брой пациенти. Наскоро имаше съобщения за кардиотоксичност на лекарството и дори внезапен сърдечен арест при 3 пациенти по време на лечение с As2O3.
Опитите за лечение на пациенти с t(11; 17) (q23q21) PLZF–RARa ген с арсенов триоксид бяха също толкова неуспешни, колкото лечението на този вариант на APL с изцяло транс ретиноева киселина. В същото време комбинацията от ATRA с химиотерапия и, както показват някои наблюдения, с фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити-макрофаги, може да доведе до ремисия при този вариант на ALI.
Успехите на съвременната терапия за APL - получаване на ремисии, включително молекулярни, и дългосрочна преживяемост при 80-90% от пациентите - предполагат, че този вариант на левкемия е фундаментално лечим. Понастоящем алогенната трансплантация на костен мозък или периферни стволови клетки при тези пациенти се счита за показана само при втората или следващите ремисии.
Възможността за постигане на ремисия без тежък период на цитостатична миелосупресия и свързаната с това опасност от инфекциозни и хеморагични усложнения направи възможно осигуряването на пълно лечение на пациенти от всяка възраст. Публикуваните наблюдения споменават пациенти на възраст над 70 и дори 80 години, които са успели да завършат лечението и да постигнат дългосрочна ремисия. Ето нашето собствено наблюдение.
Пациент Т., на 77 години, е приет в отделението по химиотерапия на хемобластоза на Руския център за изследване на рака на Руската академия на медицинските науки на 10 февруари 2000 г. с оплаквания от силна слабост, кървене на венците и образуване на "синини" върху кожата на крайниците. Тези оплаквания се появиха, като постепенно се засилваха, 2 седмици преди постъпване в клиниката. Направените в клиниката кръвни изследвания разкриха анемия и левкопения. В навечерието на хоспитализацията пациентът припада. При прегледа се отбелязват бледност на кожата, умерен задух, тахикардия до 100 удара в минута, точковидни и изолирани сливащи се кръвоизливи по кожата на краката и ръцете. Периферни лимфни възли, черен дроб и далак не се палпират. Кръвен тест на 11 февруари: хемоглобин - 71 g/l, еритроцити - 2,5.1012 /l, левкоцити - 0,4110 9 /l, тромбоцити - 1010 9 /l. Миелограма на 11 февруари: костният мозък е умерено клетъчен, 90,2% са бластни клетки, предимно мезо- и микроформи с неправилни очертания на цитоплазмата, усукани лобовидни ядра. В цитоплазмата се определя груба азурофилна грануларност, Auer пръчките са разположени единично и на групи. Еритроидните и гранулоцитните линии са рязко потиснати, мегакариоцитите са редки в препарата. При цитохимично изследване реакциите към пероксидаза и суданово черно са рязко положителни в 100% от клетките, веществото PAS се открива в дифузна форма в 100% от клетките, реакцията към неспецифичната естераза е отрицателна. Диагностицирана е остра промиелоцитна левкемия – М3.
Същия ден пациентът започва терапия с ATRA (лекарството "Vesanoid" на фармацевтичната компания F. Hoffmann-La Roche Ltd.) 45 mg/m2 (70 mg) на ден, трансфузии на червени кръвни клетки и тромбоцити. Още на следващия ден гингивалното кървене спря и кожните кръвоизливи бързо започнаха да изчезват. На третия ден от лечението, 14 февруари, броят на левкоцитите се повишава до 2,1410 9 /l, тромбоцитите - до 6110 9 /l, 15 февруари - левкоцитите 4,5510 9 /l, тромбоцитите 116 10 9 /л.
Стандартно цитогенетично изследване (цитогенетична лаборатория на Руския център за изследване на рака) не разкрива хромозомни аберации, но характерната кръвна картина, морфологичните характеристики на бластните клетки, типични за М3 варианта на остра левкемия, и изразения ефект на весаноид с бърз увеличаването на броя на левкоцитите не предизвиква съмнения относно правилността на диагнозата. Проведено е цитогенетично изследване по метода FISH (Лаборатория по цитогенетика на Държавния изследователски център на Руската академия на медицинските науки), което разкрива t(15; 17).
На третия ден от лечението с vesanoid пациентът развива задух и фини хрипове в белите дробове без рентгенологични промени. Въпреки липсата на температурна реакция, като се има предвид бързото нарастване на броя на левкоцитите, тези симптоми се разглеждат като начало на ретиноиден синдром и се предписва терапия с дексаметазон 10 mg 2 пъти дневно интравенозно. В продължение на 3 дни диспнеята постепенно отшумя и дексаметазонът беше спрян. От 16 до 22 февруари, едновременно с приемането на vesanoid, пациентът е лекуван с rubomycin 50 mg / m2 (80 mg) на ден в дни 1-3 и цитозин арабинозид 100 mg / m2 на ден в дни 1-7. Тя понесе лечението задоволително, но на 27 февруари се появи продуктивен, точков червеникав обрив по крайниците, което я принуди да прекъсне употребата на vesanoid и да поднови лечението с дексаметазон, което доведе до изчезване на обрива в рамките на 3 дни. След период на цитостатична панцитопения, миелограмата на 6 март разкрива 2,4% бластни клетки в средноклетъчния костен мозък.
По този начин, в резултат на лечение с ATRA и еднократен курс на химиотерапия "3 + 7", пациентът постигна пълна ремисия.
Като се има предвид кратката продължителност на лечението с vesanoid, лекарството се предписва отново по време на процеса на консолидация на ремисията.
Консолидацията се извършва по схемата "2 + 5" със същите лекарства в същите дневни дози като индукционния курс на терапия. След завършване на консолидационния курс в съответствие с европейския протокол, който предвижда само един консолидиращ курс за пациенти над 65 години, пациентът получава поддържащо лечение: 6 меркаптопурин 90 mg/m2 на ден, метотрексат 15 mg/m2 веднъж седмично и на всеки 3 месеца vesanoid 45 mg/m2 на ден в продължение на 2 седмици. По време на приема на vesanoid пациентът получава цитостатични лекарства в пълни дози, през останалото време, поради левко- и тромбоцитопения, развиващи се в различна степен, дозите на лекарствата често трябва да бъдат намалени. Въпреки това, ремисията вече се поддържа в продължение на една година (в миелограмата с клетъчен костен мозък 0,8–1,2% бластни клетки), пациентът е активен, охотно се движи, върши домакинска работа, напуска къщата и дори танцува (на 78 години!) .
Този пример убедително демонстрира възможностите на съвременната терапия на APL, когато се провежда правилно и навреме. All-trans ретиноевата киселина позволява бързо да се елиминират проявите и опасността от развитие на DIC; на фона на това цитостатичната терапия се понася задоволително, включително от пациенти в напреднала възраст; употребата му по време на периода на поддържащо лечение помага за поддържане на ремисия дори при принудително намаляване в дози цитостатични лекарства.
APL е първата от острите левкемии, при която дешифрирането на патогенезата на заболяването доведе до създаването на патогенетично диференцираща терапия, която коренно промени съдбата на пациентите. Може би създаването на точно такава терапия ще бъде следващата стъпка в лечението на други видове остра левкемия.

Литература:

1. Хилестад И.К. Остра промиелоцитна левкемия. Acta Med Scand 1957; 159: 189-94.
2. Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Биологични характеристики на CD34+ CD2+ остра промиелоцитна левкемия. Кръв 2000; 96: резюме 495.
3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Остра промиелоцитна левкемия. N Engl J Med 1993; 329:177-89.
4. Кантарджан Х.М., Кийтинг М.Дж., Уолтърс Р.С. и др. Остра промиелоцитна левкемия: Опит на болница MD Anderson. Am J Med 1986; 80: 789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. и др. Остра промиелоцитна левкемия: резултати от лечението през десетилетие в болница Memorial. Кръв 1989; 73:1116-22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Ранни смъртни случаи и антихеморагично лечение при остра промиелоцитна левкемия: ретроспективно проучване на GINEMA при 268 последователни пациенти. Кръв 1990; 75:2112-27.
7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. Прокоагулантният фактор на левкемичните промиелоцити. Br J Haemat 1975; 30: 151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Преоценка на хемостатичното разстройство, свързано с остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1992; 79: 543-53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. и др. Интензивна постремисионна терапия при възрастни с остра нелимфоцитна левкемия, доклад за напредъка от CALGB. Semin Oncol 1987; 14 (Suppl 1): 25–31.
10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Преживяемост с цитотоксична терапия при остра промиелоцитна левкемия: доклад на SWOG. Кръв 1991; 78 (Допълнение): резюме 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Частична делеция на дългото рамо на хромозома 17: специфична аномалия при остра промиелоцитна левкемия? Arch Intern Med 1976; 136:825-8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 транслокация: последователна хромозомна промяна при остра промиелоцитна левкемия. Lancet 1977; 1: 549–50.
13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. и др. Характеризиране на случаи на остра промиелоцитна левкемия без класически t (15; 17): резултати от Европейската работна група. Кръв 2000; 96: 1297-308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. и др. Картиране на рецептора на човешката ретиноева киселина към q21 лентата на хромозома 17. Hum Genet 1988; 80: 186–8.
15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. Нова морфологична класификационна система за остра промиелоцитна левкемия разграничава случаите с подлежащи пренареждания на PLZF/RARA ген. Кръв 2000; 96:1287-96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A. et al. Нов вариант на транслокация при остра промиелоцитна левкемия. Левкемия 1996; 10: 735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. Сигналният преобразувател и активатор на транскрипционния ген STAT5b е нов партньор на рецептора на ретиноевата киселина a при остра промиелоцитно-подобна левкемия. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.
18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Генни експресионни мрежи, лежащи в основата на индуцираната от ретиноева киселина диференциация на клетки от остра промиелоцитна левкемия. Кръв 2000; 96: 1496-504.
19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Индуциране на диференциация на клетъчна линия на човешка промиелоцитна левкемия от ретиноева киселина. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936-40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. и др. Изцяло транс-ретиноева киселина със или без ниска доза цитозин арабинозид при остра промиелоцитна левкемия: доклад за 6 случая. Chin Med J 1987; 100:949-53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. и др. Използване на изцяло транс-ретиноева киселина при лечението на остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1988; 72: 567-72.
22. Елиът С., Тейлър К., Уайт С. и др. Доказателство за диференциален начин на действие на изцяло транс ретиноева киселина при остра промиелоцитна левкемия с помощта на Х-свързан клонален анализ. Кръв 1992; 79: 1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. "Синдромът на ретиновата киселина" при остра промиелоцитна левкемия. Ann Intern Med 1992; 117:292-6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. и др. Изцяло транс ретиноева киселина за индуциране на ремисия на остра промиелоцитна левкемия: резултати от проучване в Ню Йорк. Кръв 1992; 80 (Допълнение), резюме 360a.
25. Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. Рандомизирано сравнение на цялата транс-ретиноева киселина, последвано от химиотерапия и ATRA плюс химиотерапия и роля на поддържащата терапия при новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1999; 94: 1192-200.
26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Определение на риск от рецидив и риск от неантрациклинови лекарства за консолидация при пациенти с остра промиелоцитна левкемия. Кръв 2000; 96:1247-53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Ефикасност на интравенозна липозомна изцяло транс-ретиноева киселина при лечението на остра промиелоцитна левкемия. Кръв 2000; 96:722a-3a.
28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Клинично наблюдение на безопасността на As2O3 при лечението на педиатрични пациенти с остра промиелоцитна левкемия. Кръв 2000; 96 (11): резюме 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Клинично проучване на ATRA плюс As2O3 при лечението на рефрактерна остра промиелоцитна левкемия. Пак там. абстр 3120.
30. Ониши К., Йошида Х., Такешита А. и др. Терапията с арсенов триоксид предизвиква удължаване на QT интервала и камерна тахикардия при остра промиелоцитна левкемия. Пак там. абстр 3125.
31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Внезапна смърт сред пациенти с остра промиелоцитна левкемия, лекувани с арсенов триоксид. Пак там. абстр 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. и др. Пълна ремисия на t(11;17) положителна остра промиелоцитна левкемия, индуцирана от изцяло транс-ретиноева киселина и фактор, стимулиращ гранулоцитни колонии. Кръв 1999; 94: 39–45.

Остра промиелоцитна левкемия(APL) доскоро се считаше за най-неблагоприятния вариант на остър миелоид (AML): ранната смъртност беше 20-30%. Значението на бързата диагностика на острата промиелоцитна левкемия (APL) се дължи на връзката й със синдрома на DIC, често водещ до интракраниален кръвоизлив по време на цитостатична терапия.

Приложение транс-ретиноева киселина(all-trans-retinoic acid, ATRA) е пример за използването на първия диференциращ агент, ефективен при лечението на злокачествени заболявания. За разлика от цитостатиците, ATRA индуцира пролиферация на патологичния клон, неговото съзряване и окончателно диференциране. В този случай пълна ремисия (CR) се постига при 90-95% от пациентите, а диференциращата терапия е лишена от странични ефекти, характерни за химиотерапията (на първо място, не се развива хемопоетична аплазия).

Стабилизиране и подобряване състояния на пациентапостигнато в рамките на няколко дни. Биологичният ефект на ATRA не се ограничава до de novo остра промиелоцитна левкемия (APL); когато се използва лекарството при пациенти с рецидив на заболяването след химиотерапия, пълна ремисия (CR) се постига в 85-90% от случаите.

Въпреки очевидни предимстваВъпреки това, терапията с ATRA не е без потенциални усложнения. 10% от пациентите могат да получат смърт поради тромботични усложнения и развитие на така наречения синдром на ретиноевата киселина, в 25% от случаите възниква синдром на остър респираторен дистрес или ендотоксичен шок. Синдромът на ретиновата киселина се характеризира с треска, задух, поява на периферен оток с увеличаване на телесното тегло, плеврален и перикарден излив; хипотония, понякога се развива бъбречна недостатъчност.

При нелекувано усложнениевинаги фатално. За профилактика и лечение се използват кратки курсове на глюкокортикостероиди във високи дози (дексаметазон 10 mg два пъти дневно в продължение на 3 или повече дни).

ATRA монотерапияне е достатъчно: при повечето пациенти, по време на продължаващо лечение, молекулярният маркер на заболяването PML/RAR-a персистира и в рамките на няколко месеца се развива рецидив на заболяването. В тази връзка химиотерапията се използва по време на индукцията или в ранния постиндукционен период, обикновено комбинация от антрациклинов антибиотик и цитарабин.

В последните години за предизвикване на ремисияИдарубицин често се използва в комбинация с ATRA. Пациентите, получаващи дългосрочна поддържаща терапия под формата на химиотерапия или редуваща се ATRA терапия в комбинация с цитотоксични лекарства, имат по-висока дългосрочна преживяемост без заболяване. Това е фундаментална разлика от другите форми на AML, при които поддържащата терапия след интензивна консолидация обикновено не подобрява процента на преживяемост.

Въпреки впечатляващите резултатипостигнато след въвеждането на ATRA, 40% от пациентите с остра промиелоцитна левкемия (APL) развиват рецидив. Постигането на втора пълна ремисия (CR) при такива пациенти, както и при други видове AML, е предизвикателна задача. При ранен рецидив (в рамките на 6-12 месеца) пациентите обикновено са резистентни към ретиноиди. Когато се постигне втора пълна ремисия (CR), единственият шанс за излекуване може да бъде интензификация под формата на алогенна или автоложна миелотрансплантация.

Внедряване в ATRA клинична практикаподобри резултатите от терапията толкова много, че през последните години острата промиелоцитна левкемия (APL) се счита за най-прогностично благоприятния вариант на остра миелоидна левкемия (AML) (с комбинация от ATRA и химиотерапия, 5-годишна преживяемост без рецидив достига 50-60%).

Острата промиелоцитна левкемия е доста рядка, по-често при деца под 1 година или при възрастни на възраст 40-45 години на фона на хеморагичен DIC синдром, когато има натрупване на левкоцитен гранулиран субстрат в кръвта под формата на големи гранули клетки, разположени на снопове.

Ако не се вземат спешни мерки, пациентът е изправен пред смърт.Заболеваемостта дойде при нас от Латинска Америка и дори химиотерапията не може да предотврати риска от рецидиви. Има известна трансформация на белите стволови клетки в промиелоцити, а броят на кръвните клетки - тромбоцитите - рязко намалява.

Остра промиелоцитна левкемия - пациентът проявява тромбоцитопения, анемия, производството на тромбоцити в костния мозък е намалено и те вече не са в състояние да произвеждат здрави червени кръвни клетки в необходимия обем. По време на диагностиката се повишава нивото на левкоцитите и се понижава нивото на белите кръвни клетки. Развива се левкопения.

Как протича заболяването?

Протичането на заболяването при промиелоцитна левкемия е бързо.Пациентът има:

• слабост;
• анемия;
• умора;
• затруднено дишане;
• треска;
• кървене от венците, носа;
• повишено менструално кървене при жените
• намалено съсирване на кръвта;
• повишаване на температурата;
• трескаво състояние;
• спиране на производството на нормални и бели кръвни клетки;
• уголемяване на далака;
• кръвоизлив;
• токсикоза в присъствието на цитоплазмени гранули в клетките;
• излишък на тромбопластин в кръвта;
• дисеминирано кръвосъсирване;
• болка в корема, въпреки че лимфните възли и черният дроб остават нормални.

Това е ниско ниво на тромбоцитите, което може да доведе до кръвоизлив и тежко кървене дори при леки наранявания на кожата. На фона на отслабения имунитет пациентите не са устойчиви на атаката на инфекцията.

Как се извършва диагностиката?

Подлежи на изследване кръвен тест. При промиелоцитна левкемия се откриват изразена анемия, тромбоцитопения и атипични бластни клетки в костния мозък или от кръвта в периферията. Гликемичните промиелоцити и бластоми започват бързо да се натрупват в кръвта.

За да се постави точна диагноза, се извършва следното:

• миелограма за оценка на съдържанието на тромбоцити в%;
• химически тест за откриване на миелопероксидаза/
• общ кръвен тест за изчисляване на формулата за съдържание на бластни клетки като процент;
• коагулограма;
• биохимичен кръвен тест като основен показател за оценка на състоянието на черния дроб, бъбреците, електролитите;
• кръвни тестове за цереброспинална течност, за да се предотврати развитието на хеморагичен синдром в бъдеще и да се предпише ефективно лечение за контрол на токсичността на прилаганите лекарства;
• Рентгенова снимка на гръдния кош и коремната област
• ЯМР на мозъка.

Освен това пациентите подлежат на преглед от невролог, отоларинголог или офталмолог, за да се потвърди (опровергае) диагнозата и да се предпише последващо комплексно лечение.

Как се лекува заболяването

При поставяне на диагнозата APL трябва да се вземат комплексни мерки. Коагулопатията се лекува незабавно, за да се поддържат нормални нива на фибриноген и тромбоцити.

Терапията е насочена към спиране на кървенето и елиминиране на развитието на хеморагични усложнения, по-специално тромбоцитопения. Веднага се предписват ефективни антифибринолитици, по-специално дексаметазон (20 mg на ден), дори без потвърждаване на точната диагноза. Пациентите се наблюдават постоянно за идентифициране на цитогенетични молекулярно-генетични признаци. Състоянието се следи на монитор, за да се избегне развитието на тежка температура.

Препоръчва се спешно да се проведе цитостатична терапия заедно с рязко влошаване на състоянието на пациента, когато има заплаха за живота с развитието на твърд синдром, което неизбежно води до смърт на цитостатиците.

В този случай се предписват хепарин, криопреципитат и замразена плазма за повишаване на съсирването на кръвта. Възможно е да се постигне ремисия, но когато се появи животозастрашаващ ретиноид и синдром на дисеминирана интраваскуларна коагулация, се получава масивно освобождаване на прокрагуланти и левкемични бластни клетки в кръвта. Състоянието на пациента става критично, кръвната картина не е толкова ужасна - появяват се задух, признаци на перикардит, артериална хипотония, треска. Спешно се предписват:

• цитостатици, за да се избегне развитието на левкоцитоза и нейните последствия;
• третиноин за намаляване на смъртността и развитието на ретиноиден синдром.

Каква е прогнозата?

Пациент с промиелоцитна левкемия има само няколко седмици живот, ако не се вземат спешни мерки за лечение. Прогнозата е лоша. Само с използването на съвременни протоколи в терапията лекарите успяват да постигнат известни подобрения и устойчива ремисия в 90% от случаите.

Днес има ефективни лекарства за лечение, но тази форма на левкемия е най-тежката. Ако не се вземат мерки за провеждане на терапия с корени, смъртта може да настъпи в рамките на 24 часа, а резултатът е очевиден.

Основното е, че ретиноевата киселина или ретиноидът, ефективно лекарство, което може да намали риска от внезапна смърт, е на разположение в точното време. Това е една от тежките форми на левкемия и прогнозата е разочароваща.

Информативно видео

RCHR (Републикански център за развитие на здравеопазването към Министерството на здравеопазването на Република Казахстан)
Версия: Клинични протоколи на Министерството на здравеопазването на Република Казахстан - 2015 г

Остра промиелоцитна левкемия (C92.4)

Онкохематология

Главна информация

Кратко описание

Препоръчва се
Експертен съвет
RSE към RVC "Републикански център"
развитие на здравеопазването"
Министерство на здравеопазването
и социално развитие
Република Казахстан
от 9 юли 2015 г
Протокол № 6

определение:
Острата промиелоцитна левкемия е вариант на остра миелоидна левкемия, която се характеризира с абнормно натрупване на един вид миелоидни клетки - промиелоцити. От своя страна промиелоцитите са клетки-прекурсори на гранулоцити, възникващи на един от етапите на тяхното съзряване (миелобласти - промиелоцити - миелоцити - гранулоцити).

Фенотипни характеристики на промиелоцитите при APL

Име на протокола:Остра промиелоцитна левкемия при възрастни

Код на протокола:

Код по МКБ-10:
C92.4 - промиелоцитна левкемия

Дата на разработване на протокола: 2015 г

Използвани съкращения в протокола:
* - лекарства, закупени при еднократен внос
АХ - артериална хипертония
BP - кръвно налягане
ALaT - аланин аминотрансфераза
ASAT - аспартат аминотрансфераза
HIV - човешки имунодефицитен вирус
GGTP - гамаглутамил транспептидаза
ELISA - ензимен имуноанализ
CT - компютърна томография
LDH - лактат дехидрогеназа
MDS - миелодиспластичен синдром
MPO - миелопероксидаза
NE - нафтил естераза
CBC - пълна кръвна картина
AML - остра миелобластна левкемия
APL - остра промиелоцитна левкемия
PCR - полимеразна верижна реакция
ESR - скорост на утаяване на еритроцитите
USDG - доплер ултразвук
Ехография - ултразвуково изследване
EF - фракция на изтласкване
FGDS - фиброгастродуоденоскопия
RR - дихателна честота
HR - сърдечна честота
ЕКГ - електрокардиография
EchoCG - ехокардиография
ЯМР - ядрено-магнитен резонанс
Ara-C - цитарабин
ATRA - третиноин*
DNR - даунорубицин
FAB classification - френско-американо-британска класификационна система
FISH - флуоресцентна in situ хибридизация
HLA - човешка левкоцитна антигенна система
Ида-идарубицин*

Потребители на протокола:терапевти, общопрактикуващи лекари, онколози, хематолози.

Скала на нивото на доказателства

Ниво на доказателства Характеристики на проучванията, които са в основата на препоръките А Висококачествен мета-анализ, систематичен преглед на рандомизирани клинични изпитвания (RCT) или голям RCT с много ниска вероятност за отклонение (++), резултатите от които могат да бъдат обобщени за подходяща популация. IN Висококачествен (++) систематичен преглед на кохортни или случай-контролни проучвания или Висококачествени (++) кохортни или случай-контролни проучвания с много нисък риск от отклонение или РКИ с нисък (+) риск от отклонение, резултатите от които могат да бъдат обобщени за подходяща популация. СЪС Кохортно проучване или проучване случай-контрола или контролирано изпитване без рандомизация с нисък риск от отклонение (+), чиито резултати могат да бъдат обобщени за подходяща популация, или RCT с много нисък или нисък риск от отклонение (++ или +), резултатите от които не могат да бъдат директно обобщени за съответната популация. д Описание на серията случаи или Неконтролирано проучване или Експертно мнение

Класификация

Клинична класификация

КласификацияСветовна здравна организация, 2008 г.
Остра миелоидна левкемия с постоянно открити транслокации:
AML с транслокация t(15;17)(q22;q12); PML-RARA;
AML с транслокация t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA;
AML с транслокация t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA;
AML с транслокация t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA;
AML с der(17) транслокация; STAT5B-RARA;

Морфологична характеристика на OPL съглF.A.B.-класификации на остри нелимфобластни левкемии

опция	Честота	Морфология	Цитохимия			Особености
			MPO	Суданчерен	NE
М3 отсъства при остра промиелоцитна левкемия	8-15%	Хипергранулирани промиелоцити с множество Auer пръчици. Вариант M3v: гранулирането е слабо изразено	+	+	-	t(15;17) или вариантни транслокации, включващи RARα гена в 100% от случаите

ALI рискови групи

Група с нисък риск:

· левкоцити ≤ 10x10 9 /l;
· тромбоцити ≥ 40x10 9 /l.

Средна рискова група:

· левкоцити ≤ 10x10 9 /l;
· тромбоцити под 40x10 9 /l.

Група с висок риск:

· левкоцити повече от 10 x10 9 /l.

Диагностика

Списък на основните и допълнителни диагностични мерки:
Основни (задължителни) диагностични прегледи, извършвани амбулаторно:

· миелограма.

Допълнителни диагностични изследвания, извършвани амбулаторно:




· общ анализ на урината;
· коагулограма;

· биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALT, ACaT, глюкоза, LDH, С-реактивен протеин, алкална фосфатаза);

· ELISA за HIV маркери;
· ELISA за маркери на херпесната група вируси;
· ЕКГ;
· Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур, лимфни възли, бъбреци), при жени - таз;
Рентгенова снимка на гръдни органи.

Минималният списък от изследвания, които трябва да се извършат при насочване за планирана хоспитализация:
· общ кръвен тест (изчисляване на левкемия, тромбоцити в цитонамазка);
· миелограма;
· кръвна група и Rh фактор
· биохимичен кръвен тест (общ протеин, албумин, общ билирубин, директен билирубин, креатинин, урея, ALT, ACaT, глюкоза, LDH, С-реактивен протеин);

· Ехография на тазови органи – за жени.

Основни (задължителни) диагностични прегледи, извършвани на болнично ниво:
· общ кръвен тест (изчисляване на левкемия, тромбоцити в цитонамазка);
· миелограма;
· цитохимично изследване на бластни клетки (MPO, гликоген, alpha-NE, суданово черно);
· имунофенотипизиране на “панел за остра левкемия” чрез флоуцитометрия;
· стандартно цитогенетично изследване;
· FISH изследване и молекулярно генетично изследване - химерен транскрипт PML/RARα;
· общ анализ на урината;
· кръвна група и Rh фактор;
· коагулограма;
· определяне на антитромбин III в кръвна плазма;
· количествено определяне на нивото на D – димери в кръвната плазма;
· биохимичен кръвен тест (протеин, албумин, ALT, ACaT, билирубин, алкална фосфатаза, GGTP, креатинин, урея, пикочна киселина, електролити, LDH, глюкоза, С-реактивен протеин, имуноглобулин G, A, M);
· тест на Rehberg;
· ELISA за маркери на вирусен хепатит;
· ELISA за HIV маркери;

Допълнителни диагностични изследвания, извършвани на болнично ниво:
· про-BNP (предсърден натриуретичен пептид) в кръвен серум;

· бактериологично изследване на биологичен материал за гъбички от рода Candida (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на изпражненията за чревна дисбиоза
· бактериологично изследване на изпражненията за патогенна и условно патогенна микрофлора (изолиране на чиста култура)
· бактериологичен кръвен тест за Neisseria менингит (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на храчки (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на храчка, бронхиални тампони за Mycobacterium tuberculosis (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на секрети от фаринкса, рани, очи, уши, урина, жлъчка и др. (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на бронхиални натривки (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на цереброспинална течност за Neisseria менингит (изолиране на чиста култура)

Ръчна микроскопия на вагинална цитонамазка
· определяне на чувствителността към антимикробни лекарства на изолирани култури
· бактериологично изследване на аутопсионен материал
· бактериологично изследване на биологичен материал за анаероби (изолиране на чиста култура)
· бактериологично изследване на трансудат, ексудат за стерилност (изолиране на чиста култура)
· идентификация на изолирана чиста култура чрез масспектрометрия
· цитологично изследване на биологичен материал; посочете
· имунограма;
· хистологично изследване на биопсичен материал (лимфен възел, илиачен гребен);
· изследване на цереброспинална течност (при съмнение за невролекоза или невроинфекция);
· PCR за вирусни инфекции (вирусен хепатит, цитомегаловирус, вирус на херпес симплекс, вирус на Epstein-Barr, вирус на варицела/зостер);
· HLA - типизиране;
· ехокардиография;
· Ехография на коремни органи (черен дроб, далак, панкреас, жлъчен мехур), лимфни възли, бъбреци, а при жените - таз;
рентгеново изследване на параназалните синуси;
· рентгенография на кости и стави;
· КТ на торакален сегмент, абдоминален сегмент, глава, таз (при съмнение за екстрамедуларни лезии, инфекциозни усложнения);
· NMRI на торакален сегмент, абдоминален сегмент, глава, таз (при съмнение за екстрамедуларни лезии, инфекциозни усложнения);
· FGDS;
· Доплер ехография на съдове;
· бронхоскопия (при пневмония, инвазивна аспергилоза);
Колоноскопия (псевдомембранозен колит, чревно кървене);
ежедневно проследяване на кръвното налягане;
· 24-часово ЕКГ мониториране;
· спирография.

Диагностични мерки, извършвани на етапа на спешна медицинска помощ:
· събиране на оплаквания и анамнеза;
· физическо изследване.

Диагностични критерии за диагноза:

Оплаквания и анамнеза:
· слабост;
· изпотяване;
· умора;
· субфебрилна температура;
· охлаждане;
болка в костите или ставите;
· отслабване;
· хеморагични обриви под формата на петехии и екхимози по кожата;
· епистаксис;
· менорагия;
· повишено кървене.

анамнеза: трябва да обърнете внимание на:
· дълготрайна слабост;
· бърза умора;
· чести инфекциозни заболявания;
· повишено кървене;
· появата на хеморагични обриви по кожата и лигавиците.

Физическо изследване[ 7-12 ] :
· бледност на кожата;
· хеморагични обриви - петехии, екхимози с различна локализация;
недостиг на въздух;
· тахикардия;
уголемяване на черния дроб;
· увеличен далак.

Лабораторни изследвания:
· Основният критерий за APL е наличието на ≥20% атипични промиелоцити/бласти в костния мозък в комбинация с хромозомни транслокации, засягащи алфа гена на рецептора на ретиноевата киселина (RARα), разположен на хромозома 17.
· Общ кръвен анализ: ALI се характеризира с панцитопения. Анемията има нормохромен, нормоцитен характер. При високорискова APL е възможна левкоцитоза над 10x10 9 /l.
· Морфологично изследване: APL се характеризира с наличието на атипични форми на промиелоцити в костния мозък и периферната кръв.
· Имунофенотипизиране:отбелязва се експресия на CD13, CD33; слабо експресират и често липсват експресия на CD34, HLA-DR и CD11b. За разлика от нормалните промиелоцити, експресията на CD15 и CD117 липсва или е слабо експресирана. Понякога има неекспресирана експресия на CD2 CD56.
· Молекулярно-генетични изследвания: остра промиелоцитна левкемия - потвърждава се с наличие на транслокация - t(15;17)(q22;q12); генът PML-RARA се образува в резултат на реципрочна транслокация между дългите рамена на хромозоми 15 и 17.

Инструментални изследвания:
· Ехография на коремни органи:увеличаване на размера на черния дроб и далака.
· КТ на торакален сегмент:инфилтративни промени в белодробната тъкан.
· ЕКГ:Нарушена проводимост на импулсите в сърдечния мускул.
· ЕхоКГ:признаци на сърдечна недостатъчност (СН)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· FGDS: признаци на езофагит, гастрит, булбит, дуоденит (повърхностен, катарален, ерозивен, язвен).
· бронхоскопия:откриване на източника на кървене.

Показания за консултация със специалисти:
· лекар за рентгенова ендоваскуларна диагностика и лечение - поставяне на централен венозен катетър от периферен достъп (PICC);
· хепатолог – за диагностика и лечение на вирусни хепатити;
· гинеколог - бременност, метрорагия, менорагия, консултация при изписване на комбинирани орални контрацептиви;
· дерматовенеролог - кожен синдром
· инфекционист - съмнение за вирусни инфекции;
· кардиолог - неконтролирана хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, ритъмно-проводни нарушения;
· невролог остър мозъчно-съдов инцидент, менингит, енцефалит, невролевкемия;
· неврохирург - остър мозъчно-съдов инцидент, дислокационен синдром;
· нефролог (еферентолог) - бъбречна недостатъчност;
· онколог - съмнение за солидни тумори;
оториноларинголог - за диагностика и лечение на възпалителни заболявания на параназалните синуси и средното ухо;
· офталмолог - зрителни увреждания, възпалителни заболявания на окото и придатъците;
· проктолог - анална фисура, парапроктит;
· психиатър - психоза;
· психолог – депресия, анорексия и др.;
· реаниматор - лечение на тежък сепсис, септичен шок, синдром на остро белодробно увреждане с диференциационен синдром и терминални състояния, поставяне на централни венозни катетри;
· ревматолог - Синдром на Sweet;
· гръден хирург - ексудативен плеврит, пневмоторакс, белодробна зигомикоза;
· трансфузиолог - за избор на трансфузионна среда при положителен индиректен антиглобулинов тест, неефективни трансфузии, остра масивна кръвозагуба;
· уролог - инфекциозни и възпалителни заболявания на отделителната система;
· фтизиатър - съмнение за туберкулоза;
· хирург - хирургични усложнения (инфекциозни, хеморагични);
· лицево-челюстен хирург - инфекциозно-възпалителни заболявания на лицево-зъбната система.

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза.
Диференциалната диагноза за левкоцитоза и/или панцитопения включва остра левкемия, вродена апластична анемия, миелодиспластични синдроми, левкемия на големи гранулирани лимфоцити и други лимфоми, миелофиброза (първична и вторична), метастатични лезии на костния мозък, мегалобластна анемия, класическа пароксизмална нощна хемотерапия глобурия.
· Вродена апластична анемия, вкл. Анемия на Фанкониизключени въз основа на липсата на характерни клинични признаци (нисък ръст, петна от кафе с мляко по кожата, аномалии на скелета и бъбреците) и отрицателни тестове за крехкост на хромозомите. В някои случаи клиничните прояви може да отсъстват. Заболяването се диагностицира най-често на възраст 3-14 години, но в някои случаи се открива след 40 години.
· Миелодиспластични синдроми/остра миелобластна левкемия.Инфилтрацията на костния мозък от бласти (повече от 20%) без откриване на абнормни промиелоцити изключва ALI. MDS се характеризира с признаци на диспоеза, излишък на бласти в костния мозък, хромозомни аберации, вкл. повтаряне (монозомия 7 на хромозома, 5q-), липса на транслокация t(15;17) (q22; q12); ген PML-RARA.
· Остра лимфобластна левкемия.В началото на острата лимфобластна лекоза може да се наблюдава панцитопения и ретикулинова фиброза на костния мозък. Флоуцитометрия, хистологично и имунохистохимично изследване на костен мозък позволява верификация на диагнозата.
· Голяма грануларна лимфоцитна левкемия, лимфом на Ходжкин, неходжкинов лимфом с миелофиброзаизключени въз основа на данни от поточна цитометрия (особено важно за левкемия от големи гранулирани левкоцити и косматоклетъчна левкемия) и данни от хистологично и имунохистохимично изследване на костен мозък (разкриващи фокална или дифузна пролиферация на лимфоцити и/или признаци на миелофиброза).
· Първична миелофиброзаизключени въз основа на наличието на признаци на фиброза според хистологичното изследване. Промените в CBC в терминалния стадий на заболяването могат да съответстват на ALI, но се отличават със специална форма на дизеритропоеза - откриват се дакриоцити и се характеризират с висока нормоцитоза и липса на анормални промиелоцити.
· Метастатична лезия на костен мозъкизключени въз основа на хистологично изследване. Косвен признак на увреждане на костите може да бъде ослагия и нормоцитоза в CBC, значително ускоряване на ESR.
· Мегалобластна анемия.Основният диагностичен метод е да се оцени нивото на витамин В12 и фолиева киселина. Косвени признаци, характерни за мегалобластна анемия, са повишаване на средното съдържание на хемоглобин в еритроцитите, увеличаване на средния обем на еритроцитите и мегалобластичен тип хематопоеза според миелограмата. За разлика от APL, при мегалобластна анемия, въпреки тромбоцитопенията, няма хеморагичен синдром.

Лечение в чужбина

Лекувайте се в Корея, Израел, Германия, САЩ

Получете съвет за медицински туризъм

Лечение

Цели на лечението:
· постигане и поддържане на ремисия.

Тактика на лечение:
Нелекарствено лечение:
Режим II:обща сигурност.
Диета:На пациентите с неутропения не се препоръчва да спазват специфична диета ( ниво на доказателства Б) .

Алгоритъм за лечение на остра промиелоцитна левкемия

Терапевтична тактика по време на индукция на ремисия
Изчисляването на дозите на цитостатични лекарства - цитозин арабинозид, даунорубицин - се извършва в съответствие с повърхността на тялото на пациента с помощта на калкулатори, например http://www.calculator.net/body-surface-area-calculator. html. Дозите на цитотоксичните лекарства се преизчисляват след всеки курс на индукция и консолидация, тъй като много пациенти губят тегло по време на лечението. Намаляването на дозите на лекарството по време на курса е неприемливо във всеки случай, с изключение на следните показания:
· при бъбречна недостатъчност;
· с чернодробна недостатъчност;
· с развитието на специфични усложнения (синдром на диференциация и псевдотумор на мозъка), свързани с приема на ATRA.
ATRA се предписва перорално от първия ден на курса при 45 mg / m2 / ден в 2 разделени дози (дозата се закръгля до 10 mg). Дозата се намалява при пациенти под 20-годишна възраст до 25 mg/m2/ден. Терапията временно се спира с развитието на синдром на диференциация, псевдотумор на мозъка и признаци на тежка хепатотоксичност (повишена активност на трансаминазите повече от 5 пъти).

диференциационен синдром- необяснима треска, диспнея, плеврален и/или перикарден излив, белодробни инфилтрати, бъбречна недостатъчност, хипотония и необяснимо наддаване на тегло с повече от 5 kg:
· тежка форма на диференциален синдром - проява на 4 или повече описани симптома или синдрома;
· средна форма на диференциационен синдром - проява на 2 и 3 описани симптома или синдрома.
При първите описани симптоми или синдроми е необходимо да се спре ATRA и да се проведе терапия с Dexamethasone 10 mg x 2 пъти дневно.

Псевдотуморът на мозъка е състояние, придружено от силно главоболие с гадене, повръщане и зрителни смущения. Необходимо е временно спиране на ATRA и лечение с опиати.

Терапията продължава до постигане на ремисия, но не повече от 90 дни. Ако до 28-30 дни не се постигне ремисия, се извършва контролно цитологично изследване на костния мозък на 45, 60 и 90 дни.
Идарубицин или даунорубицин се предписват като кратка (2-5 минути) инфузия в дози от 12 mg/m2 и 60 mg/m2 съответно на дни 2, 4, 6 и 8. При пациенти над 60 години се правят само три инжекции.
Дексаметазон се предписва 2,5 mg / m2 на всеки 12 часа от 1 до 15 дни от курса на всички пациенти с левкоцити над 15x10 9 /l.

Терапевтична тактика по време на консолидационно лечение.
Консолидирането на ремисията се извършва в 3 курса в зависимост от рисковата група (виж фигурата). Антрациклините се прилагат като кратка венозна инфузия за 2-5 минути. Ara-C в доза 1000 mg/m2 при високорискови пациенти под 60 години се прилага като интравенозна 6-часова инфузия. Ara-C в доза 200 mg/m2 се прилага интравенозно за 1 час. Приемането и коригирането на дозата ATRA е подобно на въвеждащия курс.
Паузата между курсовете е до 30 дни и може да бъде удължена до не повече от 45 дни. Следващият курс започва, ако има признаци на възстановяване на хемопоезата - неутрофили повече от 1,5 x 10 9 / l, тромбоцити повече от 100 x 10 9 / l.

Терапевтична тактика по време на поддържащо лечение.

Поддържащата терапия се провежда до 2,5 години от датата на ремисия.
Лечението се провежда с три препарата едновременно - 6-mercaptopurine 50 mg/m2 перорално дневно, Methotrexate 15 mg/m2 IM или IV или перорално седмично и ATRA 45 mg/m2 /ден перорално (при лица под 20 години - 25 mg /m2/ден) в 2 приема за 15 дни на всеки 3 месеца.
Дозите на меркаптопурин и метотрексат могат да се променят в зависимост от параметрите на периферната кръв:
· абсолютен брой неутрофили 1-1,5x10 9 /l - дозите се намаляват с 50% от началната доза;
· абсолютният брой на неутрофилите е по-малък от 1x10 9 /l - поддържащата терапия временно се спира.
Костномозъчните пункции се извършват веднъж на всеки 3 месеца или при съмнение за рецидив на заболяването (цитопения, поява на туморни образувания на различни места, необяснимо главоболие и гадене).

Лечение на невролевкемия.

Профилактика на невролевкемия не се извършва рутинно. Когато се използва идарубицин, вероятността от развитие на невролевкемия е значително намалена, тъй като, за разлика от даунорубицин, той прониква през кръвно-мозъчната бариера.
При съмнение за невролевкемия се извършва лумбална пункция. Когато се открие цитоза от 15/3 или повече, както и когато се открие поне един атипичен промиелоцит/бластна клетка, се диагностицира невролевкемия.
Лечението на невролевкемия се извършва чрез въвеждане на три лекарства в гръбначния канал (Ara-C, метотрексат, дексаметазон - в дозите, описани по-горе).
Лумбалните пункции при пациенти с начална невролевкемия след завършване на етапа на лечение на невролевкемия (след получаване на три нормални стойности на цереброспиналната течност) се извършват впоследствие преди всеки курс от планирания протокол.

Арсенов триоксид*
Може да се използва при резистентни случаи: 10 mg на ден, като интравенозна инфузия, курс на лечение - не повече от 60 дни (до постигане на пълна ремисия). След постигане на ремисия се прави четириседмична почивка и след това се провежда консолидиращ курс на химиотерапия: арсенов триоксид 10 mg / ден, интравенозно, 10 дни в месеца, в продължение на 6 месеца. Степента на пълна ремисия при лечение с арсенов триоксид е 86%. Средното проследяване е 60 месеца; преживяемост без събития - 69%, преживяемост без заболяване - 80%, обща преживяемост 74%.

Трансфузионна подкрепа
Показанията за трансфузионна терапия се определят главно от клиничните прояви индивидуално за всеки пациент, като се вземат предвид възрастта, съпътстващите заболявания, поносимостта на химиотерапията и развитието на усложнения в предишните етапи на лечението.
Лабораторните показатели за определяне на показанията имат спомагателна стойност, главно за оценка на необходимостта от профилактични трансфузии на тромбоцитен концентрат.
Показанията за кръвопреливане също зависят от времето след курса на химиотерапия - взема се предвид прогнозираното намаляване на показателите през следващите няколко дни.
Маса/суспензия на червени кръвни клетки (ниво на доказателства)д):
· Не е необходимо нивата на хемоглобина да се повишават, докато нормалните резерви и механизмите за компенсация са достатъчни за задоволяване на нуждите на тъканите от кислород;
· Има само една индикация за трансфузия на среда, съдържаща червени кръвни клетки, при хронична анемия - симптоматична анемия (проявяваща се с тахикардия, задух, ангина пекторис, синкоп, de novo депресия или ST елевация);
· Ниво на хемоглобин под 30 g/l е абсолютна индикация за трансфузия на червени кръвни клетки;
· При липса на декомпенсирани заболявания на сърдечно-съдовата система и белите дробове, нивата на хемоглобина могат да бъдат индикации за профилактично преливане на червени кръвни клетки при хронична анемия:

Тромбоцитен концентрат за APL (ниво на доказателства)д) :
· Ако нивото на тромбоцитите намалее под 30 x 10 9 / l, се извършва афереза ​​на тромбоцитна трансфузия, за да се поддържа нивото им не по-ниско от 30-50 x 10 9 / l, особено през първите 10 дни от курса.
· Ако има висок риск от хеморагични усложнения (възраст над 60 години, хиперлевкоцитоза (повече от 10x10 9 /l), повишено ниво на креатинин над 140 µmol/l), е необходимо да се поддържа ниво на тромбоцитите над 50x10 9 /л.

Прясно замразена плазма (ниво на доказателства)д) :
· FFP трансфузии се извършват при пациенти с кървене или преди инвазивни интервенции;
· Пациенти с INR ³2.0 (за неврохирургични интервенции ³1.5) се считат за кандидати за FFP трансфузия при планиране на инвазивни процедури.

Медикаментозно лечение, предоставено на амбулаторна база:
− списък на основните лекарства, посочващ формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):


· даунорубицин, лиофилизат за инфузионен разтвор, 20 mg ИЛИ идарубицин*, лиофилизат за инфузионен разтвор, 5 mg;

метотрексат за интравенозно приложение;
· 6-меркаптопурин, таблетки 50 mg;
· дексаметазон, инфузионен разтвор, 4 mg.

· филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ондансетрон, инжекционен разтвор 8 mg/4 ml.

Антибактериални средства
Азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg;


· моксифлоксацин, таблетка, 400 mg;
Офлоксацин, таблетка, 400 mg;
· ципрофлоксацин табл., 500 mg;
· метронидазол, таблетка, 250 mg;

· еритромицин, таблетка 250 mg.

· анидулафунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;
вориконазол, таблетка, 50 mg;


· клотримазол, разтвор за външно приложение 1% 15 ml;

Флуконазол, капсула/таблетка 150 мг.

· валганцикловир, таблетка, 450 mg;
Фамцикловир, таблетки, 500 мг.

· сулфаметоксазол/триметоприм, табл.480 мг.

Разтвори, използвани за коригиране на нарушения във водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс

· декстроза, инфузионен разтвор 5% 250ml;
· натриев хлорид инфузионен разтвор 0,9% 500мл.

транексамова киселина, капсула/таблетка 250 mg;
· хепарин, инжекционен разтвор 5000 IU/ml, 5 ml;
· хепарин, гел в туба 100 000 единици 50 g;

· еноксапарин, инжекционен разтвор в спринцовки 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml;
· ривароксабан, табл.

· амброксол, разтвор за перорално приложение и инхалация, 15 mg/2 ml, 100 ml;

· атенолол, таблетка 25 mg;



· дротаверин, таблетка 40 mg;



Лизиноприл, таблетка от 5 mg;


· омепразол, капсула 20 mg;

Преднизолон, таблетка, 5 mg;


· торасемид, таблетка 10 mg;
· фентанил, терапевтична трансдермална система 75 mcg/h; (за лечение на хронична болка при пациенти с рак)

· хлорхексидин, разтвор 0,05% 100ml;


Медикаментозно лечение, предоставено на стационарно ниво:
− списък на основните лекарства, посочващ формата на освобождаване (със 100% вероятност за употреба):

Антинеопластични и имуносупресивни лекарства
третиноин*, капсули, 10 mg;
· даунорубицин, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор, 20 mg;
· идарубицин*, лиофилизат за инфузионен разтвор, 5 mg;
Цитарабин, прах за инфузионен разтвор, 100 mg;
· арсенов триоксид*, лиофилизат за инфузионен разтвор, 10 mg;
метотрексат, инфузионен разтвор, 25 mg;
· 6-меркаптопурин, таблетки 50 мг.
· дексаметазон, инфузионен разтвор, 4 mg.
− списък с допълнителни лекарства, посочващ формата на освобождаване (по-малко от 100% вероятност за употреба):
Лекарства, които отслабват токсичния ефект на противораковите лекарства
· Филграстим, инжекционен разтвор 0,3 mg/ml, 1 ml;
· Ондансетрон, инжекционен разтвор 8 mg/4 ml.

Антибактериални средства
· азитромицин, таблетка/капсула, 500 mg, лиофилизиран прах за приготвяне на разтвор за интравенозна инфузия, 500 mg;
· амикацин, прах за инжекции, 500 mg/2 ml или прах за инжекционен разтвор, 0,5 g;
· амоксицилин/клавуланова киселина, филмирана таблетка, 1000 mg;
· амоксицилин/клавуланова киселина, прах за разтвор за венозно и мускулно приложение 1000 mg+500 mg;
· ванкомицин, прах/лиофилизат за инфузионен разтвор 1000 mg;
· гентамицин, инжекционен разтвор 80 mg/2 ml 2 ml;
· имипинем, циластатин прах за инфузионен разтвор, 500 mg/500 mg;
· натриев колистиметат*, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор, 1 милион единици/бутилка;
Левофлоксацин, инфузионен разтвор 500 mg/100 ml;
Левофлоксацин, таблетка, 500 mg;
Линезолид, инфузионен разтвор 2 mg/ml;
· меропенем, лиофилизат/прах за инжекционен разтвор 1,0 g;
· метронидазол, таблетка 250 mg, инфузионен разтвор 0,5% 100 ml;
· моксифлоксацин, таблетка, 400 mg, инфузионен разтвор 400 mg/250 ml;
· офлоксацин, таблетка, 400 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml;
· пиперацилин, тазобактам прах за инжекционен разтвор 4,5 g;
tigecycline*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор 50 mg/бутилка;
Тикарцилин/клавуланова киселина, лиофилизиран прах за приготвяне на инфузионен разтвор 3000 mg/200 mg;
цефепим, прах за инжекционен разтвор 500 mg, 1000 mg;
· цефоперазон, сулбактам прах за инжекционен разтвор 2 g;
· ципрофлоксацин, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml; таблетка 500 mg;
· еритромицин, таблетка 250 mg;
Ертапенем лиофилизат, за приготвяне на разтвор за интравенозни и мускулни инжекции 1 g.

Противогъбични лекарства
· амфотерицин В*, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 50 mg/флакон;
· анидулофунгин, лиофилизиран прах за инжекционен разтвор, 100 mg/флакон;
вориконазол, прах за инфузионен разтвор 200 mg/бутилка, таблетка 50 mg;
· итраконазол, перорален разтвор 10 mg/ml 150,0;
· каспофунгин, лиофилизат за приготвяне на инфузионен разтвор 50 mg;
· клотримазол, крем за външно приложение 1% 30g, разтвор за външно приложение 1% 15ml;
· метронидазол, дентален гел 20g;
· микафунгин, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 50 mg, 100 mg;
· fluconazole, капсула/табл. 150 mg, инфузионен разтвор 200 mg/100 ml, 100 ml.

Антивирусни лекарства
· ацикловир, крем за външно приложение, 5% - 5,0;
· ацикловир, таблетка, 400 mg;
· ацикловир, прах за инфузионен разтвор, 250 mg;
· валацикловир, таблетка, 500 mg;
· валганцикловир, таблетка, 450 mg;
· ганцикловир*, лиофилизат за инфузионен разтвор 500 mg;
Фамцикловир, таблетки, 500 mg №14.

Лекарства, използвани при пневмоцистоза
· сулфаметоксазол/триметоприм, концентрат за инфузионен разтвор (80mg+16mg)/ml, 5 ml, 480 mg табл.

Допълнителни имуносупресивни лекарства:
· дексаметазон, инжекционен разтвор 4 mg/ml 1 ml;
· метилпреднизолон, таблетка, 16 mg;
· преднизолон, инжекционен разтвор 30 mg/ml 1 ml, таблетка 5 mg.

Разтвори, използвани за коригиране на нарушения на водния, електролитния и киселинно-алкалния баланс, парентерално хранене
· албумин, инфузионен разтвор 10% - 100 ml, 20% - 100 ml;
· вода за инжекции, инжекционен разтвор 5 ml;
· декстроза, инфузионен разтвор 5% - 250 ml, 5% - 500 ml, 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· калиев хлорид, разтвор за венозно приложение 40 mg/ml, 10 ml;
· калциев глюконат, инжекционен разтвор 10%, 5 ml;
· калциев хлорид, инжекционен разтвор 10% 5ml;
· магнезиев сулфат, инжекционен разтвор 25% 5 ml;
· манитол, инжекционен разтвор 15% -200,0;
· натриев хлорид, инфузионен разтвор 0,9% 500ml, 250ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, инфузионен разтвор на натриев ацетат в бутилка от 200 ml, 400 ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев ацетат инфузионен разтвор 200ml, 400ml;
· натриев хлорид, калиев хлорид, натриев бикарбонат инфузионен разтвор 400ml;
L-аланин, L-аргинин, глицин, L-хистидин, L-изолевцин, L-левцин, L-лизин хидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан , L-тирозин, L-валин, натриев ацетат трихидрат, натриев глицерофосфат пентихидрат, калиев хлорид, магнезиев хлорид хексахидрат, глюкоза, калциев хлорид дихидрат, маслинови и соеви масла емулсионна смес за инф.: трикамерни контейнери 2 l
· хидроксиетил нишесте (пентанишесте), инфузионен разтвор 6% 500 ml;
· аминокиселинен комплекс, емулсия за инфузия, съдържаща смес от маслинови и соеви масла в съотношение 80:20, разтвор на аминокиселини с електролити, разтвор на декстроза, с обща калоричност 1800 kcal 1500 ml трисекционен контейнер .

Лекарства, използвани за интензивна терапия (кардиотоници за лечение на септичен шок, мускулни релаксанти, вазопресори и анестетици):
· аминофилин, инжекционен разтвор 2,4%, 5 ml;
· амиодарон, инжекционен разтвор, 150 mg/3 ml;
· атенолол, таблетка 25 mg;
· атракуриум безилат, инжекционен разтвор, 25 mg/2,5 ml;
· атропин, инжекционен разтвор, 1 mg/ml;
· диазепам, разтвор за мускулно и венозно приложение 5 mg/ml 2 ml;
· добутамин*, инжекционен разтвор 250 mg/50,0 ml;
· допамин, разтвор/концентрат за приготвяне на инжекционен разтвор 4%, 5 ml;
· прост инсулин;
· кетамин, инжекционен разтвор 500 mg/10 ml;
· морфин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
· норепинефрин*, инжекционен разтвор 20 mg/ml 4.0;
· пипекурониев бромид, лиофилизиран прах за инжекции 4 mg;
· propofol, емулсия за венозно приложение 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· рокурониев бромид, разтвор за интравенозно приложение 10 mg/ml, 5 ml;
· натриев тиопентал, прах за приготвяне на разтвор за интравенозно приложение 500 mg;
· фенилефрин, инжекционен разтвор 1% 1ml;
· фенобарбитал, таблетка 100 mg;
човешки нормален имуноглобулин, инфузионен разтвор;
· адреналин инжекционен разтвор 0,18% 1 мл.

Лекарства, повлияващи системата за кръвосъсирване
· аминокапронова киселина, разтвор 5% -100 ml;
· антиинхибиторен коагулантен комплекс, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор, 500 IU;
· хепарин, инжекционен разтвор 5000 IU/ml, 5 ml, гел в туба 100000 IU 50g;
· гъба хемостатична с размери 7*5*1, 8*3;
· надропарин, инжекционен разтвор в предварително напълнени спринцовки, 2850 IU анти-Ха/0,3 ml, 5700 IU анти-Ха/0,6 ml;
· еноксапарин, инжекционен разтвор в спринцовки 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Други лекарства
· бупивакаин, инжекционен разтвор 5 mg/ml, 4 ml;
· лидокаин, инжекционен разтвор, 2%, 2 ml;
· прокаин, инжекционен разтвор 0,5%, 10 ml;
· човешки имуноглобулин нормален разтвор за венозно приложение 50 mg/ml - 50 ml;
· омепразол, капсула 20 mg, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 40 mg;
· фамотидин, лиофилизиран прах за приготвяне на инжекционен разтвор 20 mg;
Амброксол, инжекционен разтвор, 15 mg/2 ml, разтвор за перорално приложение и инхалация, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· амлодипин, табл./капсула 5 mg;
· ацетилцистеин, прах за разтвор за перорално приложение, 3 g;
· дексаметазон, капки за очи 0,1% 8 ml;
Дифенхидрамин, инжекционен разтвор 1% 1 ml;
· дротаверин, инжекционен разтвор 2%, 2 ml;
· каптоприл, таблетка 50 mg;
· кетопрофен, инжекционен разтвор 100 mg/2ml;
лактулоза, сироп 667 g/l, 500 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин маз за външно приложение 40g;
Лизиноприл, таблетка от 5 mg;
· метилурацил, мехлем за локално приложение в туба 10% 25g;
· нафазолин, капки за нос 0,1% 10ml;
· ницерголин, лиофилизат за приготвяне на инжекционен разтвор 4 mg;
· повидон - йод, разтвор за външно приложение 1 л;
· салбутамол, разтвор за пулверизатор 5 mg/ml-20 ml;
· диоктаедричен смектит, прах за приготвяне на суспензия за перорално приложение 3,0 g;
· спиронолактон, капсула 100 mg;
· тобрамицин капки за очи 0,3% 5мл
· торасемид, таблетка 10 mg;
· трамадол, инжекционен разтвор 100 mg/2ml, капсули 50 mg, 100 mg;
· фентанил, терапевтична трансдермална система 75 mcg/h (за лечение на хронична болка при пациенти с рак);
· фолиева киселина, таблетка, 5 mg;
· фуроземид, инжекционен разтвор 1% 2 ml;
· хлорамфеникол, сулфадиметоксин, метилурацил, тримекаин мехлем за външно приложение 40g;
· хлорхексидин, разтвор 0,05% 100мл
· хлоропирамин инжекционен разтвор 20 mg/ml 1 ml.

Медикаментозно лечение, предоставено в спешния етап:не се извършва.

Други видове лечение:
Други видове лечение, предоставяни на амбулаторна база:не се прилагат.

Други видове услуги, предоставяни на стационарно ниво:

Показания за трансплантация на хемопоетични стволови клетки :
При пациенти с рецидив, след постигане на ремисия, е показана автоложна трансплантация на хематопоетични стволови клетки.

Други видове лечение, предоставяни по време на спешна медицинска помощ:не се прилагат.

Характеристики на лечението на бременни пациенти
ALI по време на бременност е от особено значение поради високата честота на синдрома на дисеминирана интраваскуларна коагулация.
Известно е, че антрациклините и ретиноидите, използвани за индукция, имат тератогенен ефект (ретиноидна ембриопатия), така че употребата им през първия триместър на бременността е противопоказана. В литературата има ограничени противоречиви доказателства относно употребата на ATRA по време на бременност. Има съобщения за лечение с ATRA през първия триместър на бременността и липса на вродени аномалии при новороденото, други наблюдения съобщават за множество странични ефекти на лекарството - от фетална аритмия до преждевременно раждане. Друго проучване сравнява нивата на ATRA в кръвта от пъпна връв и неонаталния серум и установява, че лекарството отсъства в серума на деца.
Няма консенсус относно употребата на ATRA по време на бременност, но всички изследователи препоръчват започване на лечение и химиотерапия от втория или третия триместър ( Ниво на доказателствад).
Ако заболяването се открие в края на бременността и се планира хирургично раждане преди началото на лечението, трябва да се обърне специално внимание на изследването на параметрите на хемостатичната система. Това се дължи на факта, че ALI се характеризира с ранно развитие на хеморагичен синдром в резултат на дисеминирана интраваскуларна коагулация, често водеща до смърт. Ето защо хирургичната интервенция при бременни жени с APL без лечение крие много висок риск от развитие на тежко коагулопатично кървене.
Резултатът и прогнозата до голяма степен зависят от възрастта на пациента. При APL прогнозата за жените е добра, с 5-годишна преживяемост от 75% или повече. .

Хирургична интервенция:
Хирургическа интервенция, извършвана на амбулаторна база:не се извършва.

Хирургическа интервенция, извършвана в стационарни условия:
С развитието на инфекциозни усложнения и животозастрашаващо кървене пациентите се подлагат на хирургични интервенции по спешни показания.

Допълнително управление:
След завършване на лечението (3 години от момента на постигане на ремисия) пациентите се подлагат на контролен преглед:
· пункция на костен мозък с изследване на цитогенетични и/или молекулярни маркери;
· UAC;
· Ехография на коремни органи и далак;
· Рентгенография на гръдни органи.
Ако няма данни за левкемичен процес, пациентът се отстранява от терапията.
Наблюдението се извършва в продължение на 5 години от момента на постигане на ремисия.
Контролните изследвания на костния мозък се извършват 3 пъти годишно по 2
години (до 5 години от момента на постигане на пълна ремисия).

Показатели за ефективност на лечението:

Критерии за ремисия:

Ремисия:
В UAC
· абсолютен брой неутрофили повече от 1,5 x10 9 /l;
· тромбоцити повече от 100 x 10 9 /l;
· липса на бласти и промиелоцити в периферната кръв.
В миелограмата
по-малко от 5% бласти или атипични промиелоцити в клетъчен костен мозък;
Липса на екстрамедуларни лезии
Невролевкемия
· откриване на бласти/промиелоцити в цереброспиналната течност при цитологично изследване и/или цитоза на повече от 5 клетки/µl.

Рецидив:
Хематологичен рецидив- повече от 5% бласти/промиелоцити в костния мозък.
Екстрамедуларен рецидив- документиран хистологично
/имунохистохимично изследване екстрамедуларна лезия
Молекулярен рецидив- двойно откриване на химерния PML/RAR ген чрез PCR по всяко време след завършване на консолидацията

Лекарства (активни съставки), използвани при лечението

Кръвоспираща гъба

Азитромицин

Човешки албумин

Амброксол

Амикацин

Аминокапронова киселина

Аминокиселини за парентерално хранене+Други лекарства (Мастни емулсии + Декстроза + Мултиминерал)

Аминофилин

Амиодарон

Амлодипин

Амоксицилин

Амфотерицин Б

Анидулафунгин

Антиинхибиторен коагулантен комплекс

Атенолол

Атракуриум безилат

Атропин

Ацетилцистеин

Ацикловир

Бупивакаин

Валацикловир

Валганцикловир

Ванкомицин

Вода за инжектиране

Вориконазол

Ганцикловир

Гентамицин

Хепарин натрий

Хидроксиетил нишесте

Даунорубицин

Дексаметазон

Декстроза

Диазепам

Дифенхидрамин

Добутамин

Допамин

Дротаверин (Drotaverinum)

Идарубицин

Имипенем

Нормален човешки имуноглобулин (IgG+IgA+IgM) (Човешки нормален имуноглобулин (IgG+IgA+IgM))

Нормален човешки имуноглобулин

Итраконазол

Калиев хлорид (калиев хлорид)

Калциев глюконат

Калциев хлорид

Каптоприл

Каспофунгин

Кетамин

Кетопрофен

Клавуланова киселина

Клотримазол

Колистиметат натрий

Комплекс от аминокиселини за парентерално хранене

Тромбоцитен концентрат (CT)

Лактулоза

Левофлоксацин

Лидокаин

Лизиноприл

Линезолид

Магнезиев сулфат

Манитол

Меркаптопурин

Меропенем

Метилпреднизолон

Метилурацил (диоксометилтетрахидропиримидин)

Метотрексат

Метронидазол

Микафунгин

Моксифлоксацин

Морфин

Арсенов триоксид

Надропарин калций

Натриев ацетат

Натриев хидрокарбонат

Натриев хлорид

Нафазолин

Ницерголин

Норепинефрин

Омепразол

Ондансетрон

Офлоксацин

Пипекурониев бромид

Пиперацилин

Прясно замразена плазма

Повидон - йод

Преднизолон

Прокаин

Пропофол

Ривароксабан

Рокурониев бромид

Салбутамол

Диоктаедричен смектит

Смеси за ентерално хранене

Спиронолактон

Сулфадиметоксин

Сулфаметоксазол

тазобактам

Тигециклин

Тикарцилин

Тиопентал натрий

Тобрамицин

Торасемид

Трамадол

Транексамова киселина

Третиноин

Тримекаин

триметоприм

фамотидин

Фамцикловир

Фенилефрин

Фенобарбитал

Фентанил

Фентанил

Филграстим

флуконазол

Фолиева киселина

Фуроземид

Хлорамфеникол

Хлорхексидин

хлоропирамин

Цефепим

Цефоперазон

Ципрофлоксацин

Цитарабин

Еноксапарин натрий

Епинефрин

Еритромицин

Маса на червените кръвни клетки

Еритроцитна суспензия

Ертапенем

Групи лекарства според ATC, използвани при лечението

Хоспитализация

Показания за хоспитализация:
Показания за спешна хоспитализация:
· новодиагностицирана APL;
фебрилна неутропения;
· хеморагичен синдром;

Показания за планирана хоспитализация:
Необходимостта от продължаване на програмата химиотерапия.

Предотвратяване

Превантивни действия:Не.

Информация

Извори и литература

1. Протоколи от заседания на Експертния съвет на RCHR на Министерството на здравеопазването на Република Казахстан, 2015 г.
   1. 20. Списък с препратки: 1) Шотландска мрежа за междууниверситетски насоки (SIGN). SIGN 50: наръчник за разработчици на указания. Единбург: SIGN; 2014. (Публикация на SIGN № 50). . Достъпен от URL: http://www.sign.ac.uk 2) Остра промиелоцитна левкемия V.G. Савченко, E.N. Паровичников. Москва: Издател: LitTera, 2010; 3-45. 3) Раул С. Рибейро и Едуардо Рего Управление на APL в развиващите се страни: Епидемиология, предизвикателства и възможности за международно сътрудничество Хематология 2006: 162-168. 4) OhnoR, AsouN, OhnishiK. Лечение на остра промиелоцитна левкемия: стратегия за по-нататъшно увеличаване на степента на излекуване. левкемия 2003 г.; 17:1454-63. 5) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Дефиниция на риска от рецидив и ролята на неантрациклиновите лекарства за консолидация при пациенти с остра промиелоцитна левкемия: съвместно проучване на кооперативните групи PETHEMA и GIMEMA. Кръв 2000; 96: 1247-1253. 6) Хематология; Най-новият справочник. Под общата редакция на д-р на медицинските науки. Професор К.М. Абдулкадирова. Москва: Издателство Ексмо; Санкт Петербург: Издателство Сова, 2004; 414-422. 7) Warrell RP Jr, de Thé H, Wang ZY, Degos L. Остра промиелоцитна левкемия. N Engl J Med 1993; 329:177. 8) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Влиянието на изцяло транс-ретиновата киселина върху коагулопатията на остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1998; 91:3093. 9) Tallman MS, Kwaan HC. Преоценка на хемостатичното разстройство, свързано с остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1992; 79:543. 10) Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al. Ефект на цялата трансретиноева киселина при новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия. Резултати от многоцентрово рандомизирано проучване. Европейска група APL 91. Кръв 1993; 82:3241. 11) Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, et al. Ранни смъртни случаи и антихеморагични лечения при остра промиелоцитна левкемия. Ретроспективно проучване на GIMEMA при 268 последователни пациенти. Кръв 1990; 75:2112. 12) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Влиянието на изцяло транс-ретиновата киселина върху коагулопатията на остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1998; 91:3093. 13) Sainty D, Liso V, Cantù-Rajnoldi A, et al. Нова морфологична класификационна система за остра промиелоцитна левкемия разграничава случаите с подлежащи пренареждания на PLZF/RARA ген. Group Français de CytogénétiqueHématologique, UK Cancer Cytogenetics Group и BIOMED 1 European Coomunity-Concerted Acion "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignices. Blood 2000; 96:1287. 14) Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Управление на остра промиелоцитна левкемия: препоръки от експертна група от името на European LeukemiaNet. Кръв 2009; 113:1875. 15) Melnick A, Licht JD. Деконструиране на заболяване: RARalpha, неговите партньори за сливане и техните роли в патогенезата на острата промиелоцитна левкемия. Кръв 1999; 93:3167. 16) Kakizuka A, Miller WH Jr, Umesono K, et al. Хромозомна транслокация t(15;17) при човешка остра промиелоцитна левкемия слива RAR алфа с нов предполагаем транскрипционен фактор, PML. Cell 1991; 66:663. 17) Абла О, Йе CC. Остра лимфобластна левкемия с масивна миелофиброза. J Pediatr Hematol Oncol 2006; 28:633-4. 18) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Рандомизирано сравнение на готвени и неготвени диети при пациенти, подложени на терапия за индукция на ремисия за остра миелоидна левкемия. J Clin Oncol. 10 декември 2008 г.; 26(35):5684-8. 19) Carr SE, Halliday V. Изследване на употребата на неутропенична диета: проучване на диетолози в Обединеното кралство. J Hum Nutr диета. 2014 г., 28 август. 20) Boeckh M. Неутропенична диета – добра практика или мит? Биологична трансплантация на кръвен мозък. Септември 2012 г.; 18(9):1318-9. 21) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Поставяне под въпрос на ролята на неутропенична диета след трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Биологична трансплантация на кръвен мозък. 2012 г.; 18: 1387-1392. 22) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. и Jacobs, L.A. Ефектът от неутропеничната диета в амбулаторните условия: пилотно проучване. Форум на OncolNurs. 2006 г.; 33: 337–343. 23) Дългосрочно проследяване на европейско проучване APL 2000, оценяващо ролята на цитарабин, комбиниран с ATRA и Daunorubicin при лечението на пациенти с APL, които не са в напреднала възраст. Лионел Аде, Силви Шевре, Еманюел Рафу, Агнес Герси-Бреслер и др. American Journal of Hematology, 2013; 556-559. 24) Мета-анализ на лечение с арсенов триоксид, свързано с изцяло транс-ретиноева киселина, за остра промиелоцитна левкемия. Ли Чен; Jianmin Wang; Сяоксия Ху; XiaoqianXu, том 19, брой 4 (юни 2014 г.), стр. 202-207. 25) Sanz MA, Martín G, Lo Coco F. Избор на химиотерапия при индукция, консолидация и поддържане при остра промиелоцитна левкемия. Bailliers Best Pract Res ClinHaematol 2003; 16: 433-51. 26) Sanz M, Martin G, Gonzalez M, et al. Адаптирано към риска лечение на остра промиелоцитна левкемия с транс-ретиноева киселина и монохимиотерапия с антрациклин: многоцентрово проучване от групата PETHEMA. Кръв. 2004 г.; 103:1237-43. 27) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Дефиниция на риска от рецидив и ролята на неантрациклиновите лекарства за консолидация при пациенти с остра промиелоцитна левкемия: съвместно проучване на кооперативните групи PETHEMA и GIMEMA. Кръв 2000; 96: 1247-1253. 28) Niu C, Yan H, Yu T, et al. Проучвания за лечение на остра промиелоцитна левкемия с арсенов триоксид: индукция на ремисия, проследяване и молекулярен мониторинг при 11 новодиагностицирани и 47 пациенти с рецидив на остра промиелоцитна левкемия. Кръв 1999; 94:3315. 29) Mathews V, George B, Lakshmi KM, et al. Арсенов триоксид с един агент при лечението на новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия: трайни ремисии с минимална токсичност. Кръв 2006; 107:2627. 30) Hu J, Liu YF, Wu CF и др. Дългосрочна ефикасност и безопасност на терапия, базирана на изцяло транс ретиноева киселина/арсенов триоксид при новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия. ProcNatlAcadSci САЩ 2009; 106:3342. 31) Насоки за кръвопреливане, SV0, 2011 (www.sanquin.nl). 32) Софтуерно лечение на заболявания на кръвоносната система: Колекция от диагностични алгоритми и протоколи за лечение на заболявания на кръвоносната система / Изд. В. Г. Савченко. - М.: Практика, 2012. - 1056 с. 33) Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Насоки за кръвопреливане: кога да се извършва трансфузия. Хематология Am Soc Hematol Educ програма. 2013; 2013: 638-44. 34) Mathews V, George B, Chendamarai E, et al. Арсенов триоксид с един агент при лечението на новодиагностицирана остра промиелоцитна левкемия: данни за дългосрочно проследяване. J ClinOncol 2010; 28:3866. 35) Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al. Автоложна трансплантация на костен мозък за остра промиелоцитна левкемия във втора ремисия: прогностична значимост на претрансплантационна минимална оценка на остатъчното заболяване чрез полимеразна верижна реакция с обратна транскрипция на PML/RAR алфа слят ген. Кръв 1997; 90:1321. 36) Kawamura S., Tsushima K., Sakata Y. Резултат от бременност при дълготрайни оцелели с остра левкемия при възрастни, злокачествен лимфом и рак на гърдата // Gan. До Кагаку. Рьохо. – 1996. – Бд. 23. – No7. – P.821826. 37) Шапира Т., Перег Д., Лишер М. Как лекувам остра и хронична левкемия по време на бременност // Бл. Rew. – 2008. – С. 1-13. 38) Surbone A. Peccatori F., Pavlidis N. et al. Рак и бременност // Springer Verlag Heidelberg, 2008. – P. 254.

Информация

Списък на разработчиците на протоколи с подробности за квалификацията:
1) Кемайкин Вадим Матвеевич - кандидат на медицинските науки, АО Национален научен център по онкология и трансплантология, ръководител на отделението по онкохематология и трансплантация на костен мозък.
2) Антон Анатолиевич Клодзински - кандидат на медицинските науки, АД Национален научен център по онкология и трансплантология, хематолог в отделението по онкохематология и трансплантация на костен мозък.
3) Рамазанова Райгул Мухамбетовна - доктор на медицинските науки, професор в АО "Казахстански медицински университет за продължаващо обучение", ръководител на курса по хематология.
4) Габбасова Сауле Телембаевна - RSE в RSE "Казахстански изследователски институт по онкология и радиология", ръководител на отделението по хемобластоза.
5) Каракулов Роман Каракулович - доктор на медицинските науки, професор, академик на MAI RSE към Казахския изследователски институт по онкология и радиология, главен изследовател на отдела по хемобластоза.
6) Табаров Адлет Берикболович - ръководител на отдела за иновативно управление на RSE в RSE „Болница на администрацията на медицинския център на президента на Република Казахстан“, клиничен фармаколог, педиатър.
7) Рапилбекова Гулмира Курбановна, доктор на медицинските науки. АД „Национален научен център по майчинство и детство“ - началник на акушерско отделение № 1.

Разкриване на липса на конфликт на интереси:отсъстващ.

Рецензенти:
1) Афанасиев Борис Владимирович - доктор на медицинските науки, директор на Изследователския институт по детска онкология, хематология и трансплантология на името на R.M. Горбачова, ръководител на катедрата по хематология, трансфузиология и трансплантология, Държавна бюджетна общообразователна институция за висше професионално образование, Първи Санкт Петербургски държавен медицински университет на името на. И.П. Павлова.
2) Гулнара Айбековна Рахимбекова - доктор на медицинските науки, професор, АД Национален научен медицински център, началник на отделение.
3) Пивоварова Ирина Алексеевна - доктор по медицина, магистър по бизнес администрация, главен хематолог на свободна практика на Министерството на здравеопазването и социалното развитие на Република Казахстан.

Посочване на условията за разглеждане на протокола:преразглеждане на протокола след 3 години и/или когато се появят нови диагностични и/или лечебни методи с по-високо ниво на доказателства.

Прикачени файлове

внимание!

• Като се самолекувате, можете да причините непоправима вреда на здравето си.
• Информацията, публикувана на сайта на MedElement и в мобилните приложения „MedElement“, „Лекар Про“, „Даригер Про“, „Заболявания: Наръчник на терапевта“ не може и не трябва да замества консултацията лице в лице с лекар. Не забравяйте да се свържете с медицинско заведение, ако имате някакви заболявания или симптоми, които ви притесняват.
• Изборът на лекарства и тяхната дозировка трябва да се обсъди със специалист. Само лекар може да предпише правилното лекарство и неговата дозировка, като вземе предвид заболяването и състоянието на тялото на пациента.
• Сайтът на MedElement и мобилните приложения "MedElement", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболявания: Справочник на терапевта" са изключително информационни и справочни ресурси. Информацията, публикувана на този сайт, не трябва да се използва за неоторизирана промяна на лекарски предписания.
• Редакторите на MedElement не носят отговорност за каквито и да е лични наранявания или имуществени щети в резултат на използването на този сайт.