Антикоагулантите са една от групите лекарства, които влияят на системата за съсирване на кръвта, предотвратявайки образуването на кръвни съсиреци в съдовете. В зависимост от механизма на действие тези лекарства обикновено се разделят на 2 подгрупи: директни и индиректни антикоагуланти. По-долу ще говорим за първата група антикоагуланти - директно действие.

Системата за коагулация на кръвта: основите на физиологията

Коагулацията на кръвта е набор от физиологични и биохимични процеси, насочени към спиране на кървене, което е започнало по-рано. Това е защитна реакция на тялото, предотвратяваща масивна загуба на кръв.

Съсирването на кръвта протича на 2 етапа:

• първична хемостаза;
• ензимно нагъване.

Първична хемостаза

В този сложен физиологичен процес участват три структури: съдовата стена, централната нервна система и тромбоцитите. Когато съдовата стена е повредена и започне кървене, гладките мускули, разположени в нея около мястото на перфорация, се притискат и съдовете се спазмират. Природата на това събитие е рефлексна, т.е. възниква неволно, след съответния сигнал на нервната система.

Следващата стъпка е адхезията (залепването) на тромбоцитите към мястото на увреждане на съдовата стена и тяхното агрегиране (залепване) един към друг. След 2-3 минути кървенето спира, тъй като мястото на увреждане е запушено с тромб. Този тромб обаче все още е свободен и кръвната плазма на мястото на нараняване е все още течна, така че при определени условия кървенето може да се развие с нова сила. Същността на следващата фаза на първичната хемостаза е, че тромбоцитите претърпяват серия от метаморфози, в резултат на което от тях се освобождават 3 фактора на кръвосъсирването: тяхното взаимодействие води до появата на тромбин и предизвиква редица химични реакции - ензимна коагулация .

Ензимно сгъване

Когато се появят следи от тромбин в областта на увреждане на съдовата стена, се задейства каскада от реакции на взаимодействие между тъканни коагулационни фактори и кръвосъсирващи фактори, появява се друг фактор - тромбопластин, който взаимодейства със специално вещество протромбин, за да образува активен тромбин. Тази реакция протича и с участието на калциеви соли.Тромбинът взаимодейства с фибриногена и се образува фибрин, който е неразтворимо вещество - нишките му се утаяват.

Следващият етап е компресирането или прибирането на кръвния съсирек, което се постига чрез уплътняването му, компресирането му, в резултат на което се отделя чист, течен кръвен серум.
И последният етап е разтварянето или лизиране на предварително образувания тромб. По време на този процес много вещества взаимодействат помежду си и резултатът е появата в кръвта на ензима фибринолизин, който разрушава нишките на фибрина и го превръща във фибриноген.
Трябва да се отбележи, че някои от веществата, участващи в процесите на коагулация, се образуват в черния дроб с прякото участие на витамин К: дефицитът на този витамин води до нарушения на процесите на коагулация.

Показания и противопоказания за употребата на антикоагуланти с директно действие

Използвайте лекарства от тази група в следните ситуации:

• за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци или ограничаване на тяхната локализация по време на всички видове хирургични интервенции, по-специално на сърцето и кръвоносните съдове;
• в случай на прогресивно и остро;
• с емболия и и периферни артерии, очи, белодробни артерии;
• с дисеминирана вътресъдова коагулация;
• с цел предотвратяване на съсирването на кръвта при редица лабораторни изследвания;
• за поддържане на намалено кръвосъсирване по време на или в кардиопулмонарни байпасни устройства.

Всеки от антикоагулантите с директно действие има свои собствени противопоказания за употреба, главно:

• хеморагична диатеза;
• кървене от всяка локализация;
• повишена съдова пропускливост;
• подостра бактериална;
• онкологична патология или;
• анемия - хипо-и;
• остра аневризма на сърцето;
• изразен и бъбрек;

Препоръчва се повишено внимание, когато се предписват тези лекарства на много недохранени пациенти, по време на бременност, в първите 3-8 дни след раждане или операция, в случай на високо кръвно налягане.

Класификация на директните антикоагуланти

В зависимост от характеристиките на структурата и механизма на действие, лекарствата от тази група се разделят на 3 подгрупи:

• препарати на нефракциониран хепарин (хепарин);
• препарати на хепарин с ниско молекулно тегло (надропарин, еноксапарин, далтепарин и други);
• хепариноиди (сулодексид, пентозан полисулфат);
• директни инхибитори на тромбина - хирудинови препарати.

Препарати с нефракциониран хепарин

Основният представител на този клас лекарства е директно Хепарин.
Антитромботичният ефект на това лекарство се дължи на способността на неговите вериги да инхибират основния ензим на кръвосъсирването, тромбин. Хепаринът се свързва с коензима - антитромбин III, в резултат на което последният се свързва по-активно с група плазмени коагулационни фактори, намалявайки тяхната активност. С въвеждането на хепарин в големи дози, той също инхибира превръщането на фибриноген във фибрин.

В допълнение към горното, това вещество има редица други ефекти:

• забавя агрегацията и адхезията на тромбоцитите, левкоцитите и еритроцитите;
• намалява степента на съдовата пропускливост;
• подобрява кръвообращението в съседни съдове, колатерали;
• намалява спазма на съдовата стена.

Хепаринът се предлага под формата на инжекционен разтвор (1 ml от разтвора съдържа 5000 IU от активното вещество), както и под формата на гелове и мехлеми за локално приложение.

Хепаринът се прилага подкожно, интрамускулно и интравенозно.

Лекарството действа бързо, но, за съжаление, за сравнително кратко време - при еднократно интравенозно инжектиране започва да действа почти веднага и ефектът продължава 4-5 часа. При мускулно инжектиране ефектът се развива след половин час и продължава до 6 часа, а при подкожно - съответно след 45-60 минути и до 8 часа.

Хепаринът често се предписва не самостоятелно, а в комбинация с фибринолитици и антиагреганти.
Дозировките са индивидуални и зависят от характера и тежестта на заболяването, както и от неговите клинични прояви и лабораторни показатели.

Действието на хепарина трябва да се проследява чрез определяне на APTT - активираното частично тромбопластиново време - най-малко 1 път на 2 дни през първата седмица от лечението, а след това по-рядко - 1 път на 3 дни.

Тъй като на фона на въвеждането на това лекарство е възможно развитието на хеморагичен синдром, то трябва да се прилага само в болница под постоянното наблюдение на медицинския персонал.
В допълнение към кръвоизливите, хепаринът може да провокира развитието на тромбоцитопения, хипералдостеронизъм и хиперкалиемия.

Хепаринови препарати за локално приложение са Лиотон, Линовен, Тромбофоб и др. Използват се за профилактика, както и в комплексното лечение на хронична венозна недостатъчност: предотвратяват образуването на кръвни съсиреци в подкожните вени на долните крайници, а също така намаляват, премахват тежестта в тях и намаляват силата на болката. синдром.

Хепаринови препарати с ниско молекулно тегло

Това са лекарства от ново поколение, които имат свойствата на хепарина, но имат редица полезни свойства. Инактивирайки фактор Ха, те намаляват в по-голяма степен риска от образуване на кръвни съсиреци, като антикоагулантната им активност е по-слабо изразена, което означава, че хеморагията е по-малка. В допълнение, хепарините с ниско молекулно тегло се абсорбират по-добре и действат по-дълго, т.е. за постигане на ефекта е необходима по-малка доза от лекарството и по-малка честота на инжекции. Освен това те причиняват тромбоцитопения само в изключителни случаи, изключително рядко.

Основните представители на нискомолекулните хепарини са Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Нека разгледаме всеки от тях по-подробно.

Далтепарин (Фрагмин)

Съсирването на кръвта леко се забавя. Потиска агрегацията, практически не влияе на адхезията. Освен това в известна степен има имуносупресивни и противовъзпалителни свойства.

Лекарството се инжектира във вена или подкожно. Интрамускулното инжектиране е забранено. Дозира се по схема, в зависимост от заболяването и тежестта на състоянието на пациента. При използване на далтепарин е възможно намаляване на нивото на тромбоцитите в кръвта, развитие на кръвоизливи, както и локални и общи алергични реакции.
Противопоказанията са подобни на тези на други антикоагуланти с директно действие (изброени по-горе).

Еноксапарин (Клексан, Новопарин, Фленокс)

Бързо и напълно се абсорбира в кръвта при подкожно приложение. Максималната концентрация се отбелязва след 3-5 часа. Елиминационният полуживот е повече от 2 дни. Екскретира се с урината.

Предлага се под формата на инжекционен разтвор. Обикновено се инжектира подкожно в коремната стена. Прилаганата доза зависи от заболяването.
Страничните ефекти са стандартни.
Не използвайте това лекарство при пациенти, склонни към бронхоспазъм.

Надропарин (фраксипарин)

Освен директното антикоагулантно действие, има и имуносупресивни и противовъзпалителни свойства. Освен това намалява нивото на β-липопротеините и холестерола в кръвта.
При подкожно приложение се абсорбира почти напълно, максималната концентрация на лекарството в кръвта се наблюдава след 4-6 часа, полуживотът е 3,5 часа за първоначалното и 8-10 часа за повторно приложение на надропарин.

Като правило се инжектира в коремната тъкан: подкожно. Честотата на приложение е 1-2 пъти на ден. В някои случаи се използва интравенозно приложение под контрола на параметрите на кръвосъсирването.
Дозировките се предписват в зависимост от патологията.
Страничните ефекти и противопоказанията са подобни на тези на други лекарства от тази група.

Бемипарин (Cibor)

Има изразено антикоагулантно и умерено хеморагично действие.

Когато се прилага подкожно, лекарството бързо и напълно се абсорбира в кръвта, където максималната му концентрация се наблюдава след 2-3 часа. Полуживотът на лекарството е 5-6 часа. В момента няма информация относно метода на освобождаване.

Форма за освобождаване - инжекционен разтвор. Пътят на приложение е подкожно.
Дозировката и продължителността на терапията зависят от тежестта на заболяването.
Страничните ефекти и противопоказанията са изброени по-горе.

Хепариноиди

Това е група мукополизахариди от полусинтетичен произход, които имат свойствата на хепарин.
Лекарствата от този клас действат изключително върху фактор Xa, независимо от ангиотензин III. Имат антикоагулантен, фибринолитичен и хиполипидемичен ефект.

Те се използват като правило за лечение на пациенти с ангиопатия, причинена от повишени нива на кръвната захар: с. В допълнение, те се използват за предотвратяване на тромбоза по време на хемодиализа и по време на хирургични операции. Използват се и при остри, подостри и хронични заболявания с атеросклеротичен, тромботичен и тромбоемболичен характер. Подобряване на антиангинозния ефект на терапията при пациенти с ангина пекторис (т.е. намаляване на тежестта на болката). Основните представители на тази група лекарства са сулодексин и пентозан полисулфат.

Сулодексин (Wessel Due F)

Предлага се под формата на капсули и инжекционен разтвор. Препоръчително е да се прилага интрамускулно в продължение на 2-3 седмици, след което да се приема през устата още 30-40 дни. Курсът на лечение е 2 пъти годишно и по-често.
На фона на приема на лекарството са възможни повръщане, болка в стомаха, хематоми на мястото на инжектиране и алергични реакции.
Противопоказанията са общи за препаратите с хепарин.

Пентозан полисулфат

Форма на освобождаване - таблетки с покритие и инжекционен разтвор.
Начинът на приложение и дозировката варират в зависимост от характеристиките на заболяването.
Когато се приема перорално, той се абсорбира в малки количества: неговата бионаличност е само 10%, в случай на подкожно или интрамускулно приложение бионаличността клони към 100%. Максималната концентрация в кръвта се наблюдава 1-2 часа след поглъщане, полуживотът е равен на ден или повече.
В противен случай лекарството е подобно на други лекарства от групата на антикоагулантите.

Хирудинови препарати

Веществото, секретирано от слюнчените жлези на пиявиците - хирудин - подобно на хепариновите препарати, има антитромботични свойства. Механизмът му на действие е да се свързва директно с тромбина и да го инхибира необратимо. Той има частичен ефект върху други фактори на кръвосъсирването.

Не толкова отдавна бяха разработени препарати на базата на хирудин - Piyavit, Revask, Gyrologist, Argatroban, но те не са получили широко приложение, поради което досега не е натрупан клиничен опит в тяхното използване.

Отделно бихме искали да споменем две сравнително нови лекарства с антикоагулантно действие - фондапаринукс и ривароксабан.

Фондапаринукс (Arixtra)

Това лекарство има антитромботичен ефект чрез селективно инхибиране на фактор Ха. Веднъж попаднал в тялото, фондапаринукс се свързва с антитромбин III и повишава неговата неутрализация на фактор Xa няколкостотин пъти. В резултат на това процесът на коагулация се прекъсва, тромбинът не се образува, следователно не могат да се образуват кръвни съсиреци.

Резорбира се бързо и напълно след подкожно приложение. След еднократно инжектиране на лекарството, максималната му концентрация в кръвта се наблюдава след 2,5 часа. В кръвта се свързва с антитромбин II, което определя неговия ефект.

Екскретира се главно в урината непроменен. Времето на полуживот е от 17 до 21 часа, в зависимост от възрастта на пациента.

Предлага се под формата на инжекционен разтвор.

Пътят на приложение е подкожно или интравенозно. Не се използва интрамускулно.

Дозировката на лекарството зависи от вида на патологията.

Пациенти с намалена бъбречна функция трябва да коригират дозата на Arixtra в зависимост от креатининовия клирънс.

Пациенти с изразено намаление на чернодробната функция, лекарството се използва много внимателно.
Не трябва да се използва едновременно с лекарства, които повишават риска.

Ривароксабан (Xarelto)

Това е лекарство с висока селективност на действие срещу фактор Ха, което инхибира неговата активност. Характеризира се с висока бионаличност (80-100%), когато се приема перорално (т.е. добре се абсорбира в стомашно-чревния тракт, когато се приема перорално).

Максималната концентрация на ривароксабан в кръвта се наблюдава 2-4 часа след еднократно перорално приложение.

Екскретира се от тялото наполовина с урина, наполовина с изпражнения. Времето на полуживот е от 5-9 до 11-13 часа, в зависимост от възрастта на пациента.

Форма на освобождаване - таблетки.
Приема се перорално, независимо от приема на храна. Както при другите антикоагуланти с директно действие, дозировката на лекарството варира в зависимост от вида на заболяването и неговата тежест.

Rivaroxaban не се препоръчва при пациенти, лекувани с определени противогъбични или противогъбични лекарства, тъй като те могат да повишат концентрацията на Xarelto в кръвта, което може да причини кървене.

Пациенти с тежко бъбречно увреждане изискват корекция на дозата на ривароксабан.
Жените в репродуктивна възраст трябва да бъдат надеждно защитени от бременност по време на лечението с това лекарство.

Както можете да видите, съвременната фармакологична индустрия предлага значителен избор от антикоагуланти с директно действие. В никакъв случай, разбира се, не можете да се самолекувате, всички лекарства, тяхната дозировка и продължителност на употреба се определят само от лекаря въз основа на тежестта на заболяването, възрастта на пациента и други значими фактори.

Catad_tema Клинична фармакология - статии

Catad_tema Хирургични заболявания - статии

Клиничен и икономически анализ на употребата на хепарини с ниско молекулно тегло в рутинната клинична практика

Публикувано в сп.:
Труден пациент № 6, ТОМ 10, 2012 г

В. В. Ряженов, С. Г. Горохова Първи Московски държавен медицински университет. И. М. Сеченов

Проблемите на профилактиката и лечението на тромбозата и тромбоемболията са спешен клиничен проблем. Най-често тромбозата се появява след хирургични интервенции. В хода на клиничния и икономически анализ на преките разходи за фармакотерапия на венозна тромбоза и тромбоемболия с хепарини с ниско молекулно тегло в ортопедичната практика беше разкрито, че бемипарин има фармакоикономически и клинични предимства в сравнение с еноксапарин и употребата му може да намали бюджета за здравеопазване разходи.

Ключови думи: фармакоикономически анализ, нискомолекулни хепарини, разходна ефективност, бемипарин, еноксапарин.

Клиничен и икономически анализ на употребата на LMWH в ежедневната клинична практика
В.В.Ряженов, С.Г.Горохова И.М.Сеченов FMSMU, Москва

Превенцията и лечението на тромбоза и емболия са важни клинични проблеми. Тромбозата възниква най-често след операция. Нашият клиничен и икономически анализ на венозна тромбоза и емболия с използване на LMWG в ортопедичната практика показва ползите от беми-парин в сравнение с еноксапарин. Използването на бемипарин намалява разходите за здравеопазване.
ключови думи: фармакоикономически анализ, LMWG, разходна ефективност, бемипарин, еноксапарин.

Венозната тромбоза и свързаната с нея белодробна емболия (PE) са животозастрашаващи състояния при следоперативни пациенти и при други състояния, водещи до неподвижност. На фона на общото намаляване на оперативната смъртност те се превръщат в доминиращи следоперативни усложнения. Те представляват средно 35% от подобни усложнения, водещи до увреждане и смърт. Според чуждестранни данни годишно фаталната венозна тромбоза се регистрира в 25 000 случая във Великобритания, в 150 000-300 000 случая в САЩ. В Европейския съюз сред хоспитализираните пациенти венозната тромбоемболия е причина за приблизително 12% от всички смъртни случаи. Те са от особено значение в травматологията и ортопедията. По време на артропластика на долните крайници без тромбопрофилактика, дълбока венозна тромбоза по време на образни изследвания се открива при 42-57%, PE - 0,9-28%. Рискът от венозен тромбоемболизъм в тези случаи е приблизително 85,0%, PE - 1,5-10,0%. Приблизително една трета от пациентите, които са имали дълбока венозна тромбоза, развиват посттромботичен синдром и белодробна хипертония. Освен това, най-често асимптоматичното развитие на тромбоемболия, при което клиничните прояви могат да бъдат диагностицирани едва след смъртта на пациента. Установено е, че масивна емболична лезия на белодробните артерии не се диагностицира in vivo при 40-70% от пациентите. В същото време венозната тромбоемболия се счита за предотвратима причина за вътреболнична смъртност при пациенти. При провеждане на тромбопрофилактика честотата на тромбоемболията намалява многократно. В тази връзка профилактиката на венозната тромбоза и белодробната емболия и навременното започване на тяхното лечение изглеждат спешни задачи, насочени към намаляване на болничната смъртност.

В клиничната практика профилактиката на тромбоемболичните усложнения се извършва с помощта на антикоагуланти. Антикоагулантите включват лекарства, които са хетерогенни по своите фармакологични характеристики. Те включват нефракционирани хепарини, хепарини с ниско молекулно тегло, както и инхибитори на фактор Ха и директни инхибитори на тромбин, използвани при лечението на индуцирана от хепарин тромбоцитопения. Употребата на тази група лекарства като цяло позволява да се постигне задоволителен резултат, поради което те са включени във всички съвременни клинични ръководства за профилактика и лечение на венозна тромбоза и БЕ. В този случай предпочитание се дава на хепарини с ниско молекулно тегло в сравнение с нефракциониран хепарин. Това се дължи на факта, че антитромботичната активност на хепарина варира в широки граници в зависимост от вродените и придобитите характеристики на синтеза на антитромбин III и следователно е трудно да се предскаже, което изисква постоянно индивидуално лабораторно наблюдение на коагулационните параметри. В 1-3% от случаите, на фона на въвеждането на хепарин, се развива имунна тромбоцитопения, последвана от тромбоза. Група хепарини с ниско молекулно тегло (с молекулно тегло под 6 kD), като бемипарин, далтепарин, надропарин, еноксапарин, имат малко по-различен механизъм на действие, базиран на инхибиране на активността на фактор Ха. В много по-малка степен лекарствата от тази група влияят върху активността на тромбин, фактор 11а, а също така леко се свързват с плазмените протеини и ендотелните клетки. Ползите от хепарините с ниско молекулно тегло включват по-нисък риск от развитие на тромбоцитопения. Тези свойства се изразяват в стабилен антитромботичен ефект и нисък риск от хеморагични усложнения, липса на необходимост от често лабораторно наблюдение в сравнение с нефракционираните лекарства.

През последното десетилетие са проведени значителен брой сравнителни проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на клиничната употреба на нефракционирани и нискомолекулни хепаринови препарати за превенция на венозна тромбоза и тромбоемболизъм. Установено е, че хепарините с ниско молекулно тегло значително превъзхождат нефракционираните хепарини по отношение на фармакологични и фармакокинетични свойства (Таблица 1), имат по-голяма бионаличност при подкожно приложение, по-дълъг полуживот и следователно могат да се прилагат хепаринови препарати с ниско молекулно тегло 1-2 пъти на ден.ден. В същото време лекарствата от тази група се различават един от друг по редица характеристики.

Таблица 1. Предимства и недостатъци на хепариновите препарати за профилактика и лечение на венозна тромбоза и тромбоемболизъм
Недостатъци на нефракционирания хепарин при профилактиката и лечението на дълбока венозна тромбоза и БЕ	Предимства на хепарините с ниско молекулно тегло (LMWH) пред нефракционираните хепарини
Бързо елиминиране от тялото	По-висока клинична ефективност
Необходимостта от многократни инжекции	Удължен ефект, намаляване на честотата на приложение
Ниска бионаличност
Висок риск от хеморагични усложнения	Няма нужда от интензивен лабораторен мониторинг
Необходимостта от интензивен лабораторен мониторинг на коагулационните системи	По-слабо изразен ефект върху функцията на тромбоцитите По-малък шанс за развитие на усложнения и странични ефекти

Сред всички НМХ за лечение и профилактика на венозен тромбоемболизъм и БЕ бемипаринът привлича вниманието, представен на руския фармацевтичен пазар от Cibor®. Това е второ поколение хепарин с ниско молекулно тегло, с най-ниско молекулно тегло - 3000-4200 далтона (средно 3600 далтона) - в сравнение с молекулите на еноксапарин, надропарин, далтепарин и най-дълъг полуживот от повече от 5 часа. Действа като антифактор на коагулационните фактори Xa и IIa в съотношение 8:1, което осигурява висок антитромботичен ефект и нисък риск от кръвоизливи. Резултатите от няколко многоцентрови, рандомизирани, двойно-слепи клинични проучвания, проведени в Европа и САЩ, показват висока ефикасност и висок профил на безопасност на лекарството, което се изразява в намаляване на броя на случаите на дълбока венозна тромбоза и БЕ в хирургични , онкологични и ортопедични пациенти в сравнение с други LMWH или нефракциониран Hepa-rinami (UFH). Според мета-анализ, който включва 21 проучвания, включващи 4605 пациенти, бемипарин има по-нисък риск от дълбока венозна тромбоза в сравнение с еноксапарин и нефракциониран хепарин. Освен това само bemiparin значително намалява риска от БЕ. Установено е, че на фона на тромбопрофилактиката с бемипарин в дози от 2500 и 3500 IU/ден подкожно, честотата на хеморагичните усложнения в периоперативния период е значително по-ниска. Съответно бемипарин се използва за превенция на тромбоемболични усложнения при болнични пациенти със среден, висок или много висок тромбоемболичен риск. Особеността на бемипарин е, че днес той е единственият LMWH, който може да се използва за тромбопрофилактика, започнала не в пред-, а в следоперативния период (с въвеждането на първата доза 6 часа след операцията).

Европейски проучвания показват фармакоикономическото предимство на бемипарин в сравнение с еноксапарин, използван за предотвратяване на венозна тромбоемболия при ортопедични интервенции на коленните стави, както и в сравнение с пероралните антикоагуланти и нефракционирания хепарин при лечението на дълбока венозна тромбоза. Освен това са показани ползи за подобряване на качеството на живот при пациенти, лекувани с бемипарин.

С разликите в механизмите на действие, начините на употреба, клиничните резултати на тези антикоагулантни лекарства, става важно да се проведе фармакоикономически анализ на различни стратегии за превенция и лечение на ТЕ в руската практика. В тази връзка целта на тази работа беше сравнителна оценка на преките разходи за фармакотерапия на тромбоза и емболия с нискомолекулни хепарини бемипарин и еноксапарин в ортопедичната практика при ендопротезиране на колянна става.

Методика

Фармакоикономическият анализ на различни стратегии за лечение на венозна тромбоза при ендопротезиране на колянна става беше извършен чрез моделиране, използвайки методологията за ефективност на разходите като част от анализа на въздействието върху бюджета (Budget Impact Analysis, BIA). При разработването на модела стратегията за терапия с бемипарин (лекарство Cibor®) се разглежда като нова приложена стратегия, а терапията с еноксапарин (лекарство Clexane) се разглежда като алтернативна използвана стратегия.

Моделът е изграден и показателят за ефективност на разходите е определен въз основа на данните от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо сравнително проучване за ефикасността и безопасността на бемипарин и еноксапарин за превенция на венозна тромбоза и емболия по време на ендопротезиране на колянна става при 381 пациенти . По време на това проучване и двете лекарства се прилагат подкожно веднъж дневно: бемипарин в доза от 3500 IU с начало на приложението 6 часа след операцията, еноксапарин в доза от 4000 IU (40 mg) с начало на приложение 12 часа преди операцията . Времевият хоризонт на проучването е 10 дни от началото на терапията.

Коефициентът на разходна ефективност (CER) се изчислява по формулата: CER=C/Ef
където: C - общи преки разходи в групата пациенти (в рубли); Ef е ефективността на терапията в групи.

Дисконтовият процент не е включен в изчисленията в съответствие с препоръките за анализ на въздействието върху бюджета.

Индикатор за ефективността и безопасността на бемипарин и еноксапарин за предотвратяване на венозна тромбоза и емболия по време на ендопротезиране на колянна става е броят на завършените венозни тромбози, определени чрез двустранна венография. Само преките разходи за фармакотерапия с LMWH са включени в изчислението на разходите, като се допуска, че няма разлики в съпътстващата терапия и косвените разходи за тези стратегии за лечение.

Приема се, че цената на бемипарин е равна на цената на лекарството Cibor ® (Berlin-Chemie/A. Menarini), за еноксапарин - лекарството Clexane (Aventis-Pharma). В същото време беше взета предвид цената на Clexane, равна на максималната продажна цена на производителя, регистрирана в съответствие с Постановление на правителството на Руската федерация №. На 15 май 2012 г. цената на Ci-bor ® беше в съответствие с предложената от производителя максимална продажна цена за включване в Списъка с жизненоважни и основни лекарства през същия период от време. Ценовите стойности са дадени в табл. 2.

Таблица 2. Цени за Clexane и Cibor® при условията на разработения модел
лекарствен продукт	Цената на опаковката на лекарството, търкайте.	Цената на дневна доза лекарство, търкайте.
Клексан, разтвор за подкожно инжектиране 10 хиляди анти-Ха IU / ml, 0,4 ml - спринцовки № 10
Cibor®, разтвор за подкожни инжекции 3500 anti-Xa IU / 0,2 ml, спринцовки № 10
Таблица 3. Общи разходи и съотношение цена/ефективност при групи от 100 пациенти с ендопротезиране на колянна става в условията на разработения модел
Група пациенти	Разходи за фармакотерапия, търкайте.

Анализът на чувствителността на резултата е извършен като част от анализа на въздействието върху бюджета, като се приема, че пациентите, подложени на ортопедични интервенции, получават Cibor ® или Clexane за превенция на венозна тромбоза и емболия. В същото време е моделирано съотношението на пропорциите на пациентите, получаващи тези НМХ препарати: от 50% - Cibor® и 50% - Clexane до 100% - Cibor® и 0% Clexane.

резултати

Въз основа на разработения модел са изчислени разходите за лекарства в две групи от по 100 пациенти, всяка получаваща еноксапарин (Clexane) и бемипарин (Cibor®) за превенция на венозна тромбоза и емболия по време на ендопротезиране на колянна става (Таблица 3). Според изчисленията общите преки разходи за сравняваните лекарства са по-ниски в групата, лекувана с Cibor ® в сравнение с групата, лекувана с Clex-san. Разликата в разходите между групите възлиза на 26183,6 рубли.

Ефективността на еноксапарин и бемипарин в модела, оценена по честотата на венозния тромбоемболизъм, в групата на бемипарин (Cibor®) е 32,1%, в групата на еноксапарин (Clexan) - 36,9%. Проксимална венозна тромбоемболия се наблюдава в групите, лекувани с Cibor® и Clexane в 1,8 и 4,2%, диастолна - съответно в 30,3 и 32,1% от случаите. В същото време няма нито един случай на БЕ в групата на Cibor ®, докато това усложнение се наблюдава в 1,2% от случаите в групата на Clexane. Честотата на кървенето като усложнение на терапията е еднаква в групите, като няма разлики в честотата на малките и големи кръвоизливи. И в двете групи няма смъртни случаи.

Въз основа на тези данни за ефективността на антитромботичната терапия бяха изчислени и сравнени стойностите на CER в разглежданите групи. Съотношението цена-ефективност за групата лекарства Cibor ® е 3282,87 рубли / единица, за групата лекарства Clexane - 3947,55 рубли / единица. Тоест bemiparin (Cibor®) има както клинични, така и фармакоикономически предимства, което му позволява да се счита за доминираща алтернатива в превенцията на венозна тромбоза и емболия при пациенти, подложени на ендопротезиране на колянна става.

Когато моделирахме употребата на хепарини с ниско молекулно тегло като част от анализа на въздействието върху бюджета, ние предположихме, че Cibor ® все още не се използва за превенция на венозна тромбоза и емболия. Ако приемем, че пациентите, подложени на ортопедични интервенции, получават Cibor ® или Clexane за профилактика на венозна тромбоза и емболия, честотата на предписване беше променена. Оказа се, че използването на Cibor ® и Clexane в съотношение 50%/50% в група от 1000 пациенти може да намали бюджетните разходи за здравеопазване със 130 918 рубли, а преминаването към 100% използване на Cibor ® - с 261 836 рубли. Спестените средства ще дадат възможност за долекуване на 117 пациенти за сметка на бюджета.

Заключение

Хепарините с ниско молекулно тегло са ефективни средства за профилактика на венозна тромбоза и емболия при пациенти от различни клинични групи с висок риск от тези усложнения. Сред тях се отличава бемипарин, второ поколение LMWH, който има специални свойства, поради които може да се използва не само в пред-, но и в следоперативния етап (през първите 6 часа след операцията). Освен това, както е показано в клинични проучвания, той има по-висока превантивна способност по отношение на БЕ в сравнение с еноксапарин и други НМХ. Европейските проучвания показват, че употребата на бемипарин е свързана с по-ниски разходи в сравнение с варфарин, еноксапарин. Нашите изчисления, базирани на фармакоикономическо моделиране, също разкриват по-ниски разходи за бемипарин (Cibor ®) в сравнение с еноксапарин (Clexane) при превенцията на венозна тромбоза и емболия при пациенти с ендопротезиране на колянна става. В същото време в тези изчисления са взети предвид само преките разходи за тези лекарства. Имайки предвид данни от други проучвания, показващи намаляване на болничния престой с бемипарин, може да се предположи, че разликата в разходите ще бъде по-голяма от изчислената в нашето проучване чрез намаляване на бюджета за допълнителни леглодни и други свързани разходи. Като се вземат предвид произведенията, които показват недостатъчно спазване на приетите препоръки за превенция на тромбоемболизъм в хирургическата, включително ортопедичната практика, може да се приеме, че стратегията за превенция на венозна тромбоза и емболия с помощта на бемипарин, като се вземат предвид неговите клинични и фармакоикономически характеристики, може да подобри ситуацията. В същото време може да се очаква двоен ефект: намаляване на броя на клинично значимите и фатални тромбоемболични усложнения и запазване на бюджетните средства, предназначени за хирургични, включително ортопедични, отделения на болниците.

Литература

1. Kirienko A.I. Тромбоемболия на белодробните артерии: диагностика, лечение и профилактика. Consilium medicum. 2001 г.; 3:6:224-228.
2. Ряженов В.В., Горохова С.Г., Бунятян Н.Д. Анализ на въздействието върху бюджета: особености на прилагането на метода. Фармация: Научно-практическо списание. 2011 г.; 1:41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Клиничен опит с бемипарин. лекарства. 14 декември 2010 г.; 70 Допълнение 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Нива на тромбопрофилактиката в американските медицински центрове: успех или провал? J Thromb Haemost. 2007 август; 5(8): 1610-6.
5. Чапман Н.Х., Брайтън Т., Харис М.Ф., Каплан Г.А., Брейтуейт Дж., Чонг Б.Х. Венозна тромбоемболия - лечение в общата практика. Aust Fam лекар. 2009 януари-февруари; 38 (1-2): 36-40.
6. Коен А.Т., Аниели Г., Андерсън Ф.А. и др. Венозна тромбоемболия (ВТЕ) в Европа. Броят на случаите на ВТЕ и свързаните с тях заболеваемост и смъртност. Тромбен кръвоизлив. 2007 октомври; 98(4): 756-64.
7. Коен А.Т., Тапсън В.Ф., Бергман Дж.Ф. и др. Риск от венозен тромбоемболизъм и профилактика в условията на спешна болнична помощ (проучване ENDORSE): мултинационално кръстосано проучване. Ланцет. 2 февруари 2008 г.; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Ефективност и безопасност на бемипарин спрямо хепарини с ниско молекулно тегло в ортопедичната хирургия. Pharm World Sci. юни 2002 г.; 24(3):87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. и др. Профилактика на венозен тромбоемболизъм: Насоки за клинична практика, базирани на доказателства, на Американския колеж по гръден кош (8-мо издание). Гръден кош. юни 2008 г.; 133:6: Добавка: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Разходна ефективност на бемипарин натрий спрямо нефракциониран хепарин и перорални антикоагуланти при остро и дългосрочно лечение на дълбока венозна тромбоза. Фармакоикономика. 2006 г.; 24 (1): 81-92.
11. Хейт Дж.А., Коен А.Т., Андерсън Ф.А. и др. Прогнозен годишен брой инциденти и повтарящи се, нефатални и фатални събития на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ) в САЩ. Кръв. 2005 г.; 106:267А.
12. Хейт Дж.А. Епидемиологията на венозната тромбоемболия в общността: последици за превенцията и управлението. Журнал за тромбоза и тромболиза. 2006 г.; 21:23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Фармакоикономически анализ на беми-парин и еноксапарин като профилактика на венозен тромбоемболизъм при тотална хирургия за заместване на коляното. Фармакоикономика. 2004 г.; 22(13):885-94.
14. Здравна комисия към Камарата на общините Превенция на венозна тромбоемболия при хоспитализирани пациенти. 2-ри доклад Лондон: Камара на общините, 2005 г.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. et al. Многоцентрова оценка на употребата на профилактика на венозна тромбоемболия при остро болни медицински пациенти в Канада. Thromb Res. 2007 г.; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: второ поколение хепарин с ниско молекулно тегло за лечение и профилактика на венозен тромбоемболизъм. Expert Rev Cardiovasc Ther. юни 2008 г.; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. et al. Принципи на добра практика за анализ на въздействието върху бюджета: доклад на работната група на ISPOR относно добрите изследователски практики – анализ на въздействието върху бюджета ValueHealth. 2007 г.; 10(5):336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Arthroplasty на коляното. Ефикасност и безопасност на бемипарин в сравнение с еноксапарин при превенцията на венозен тромбоемболизъм след тотална артропластика на коляното: рандомизирано, двойно-сляпо клинично изпитване. J Thromb Haemost. 2003 март; 1(3):425-32.
19. Planes A. Преглед на бемипарин натрий - ново второ поколение хепарин с ниско молекулно тегло - и неговите приложения при венозен тромбоемболизъм. Expert Opin Pharmacother. 2003 г.; 4: 1551-1561.

Състав и форма на освобождаване

в блистера 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,3 ml; в картонена кутия 1 или 5 блистера.

в блистера 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,4 ml; в картонена кутия 1 или 5 блистера.

в блистер 2 спринцовки за еднократна употреба от 0,6 ml; в картонена кутия 1 или 5 блистера.

в блистера 2 спринцовки за еднократна употреба от 1 ml; в картонена кутия 1 или 5 блистера.

Описание на лекарствената форма

Бистър, леко опалесциращ, безцветен или светложълт разтвор.

Характеристика

Хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH).

фармакологичен ефект

фармакологичен ефект- антитромботичен, антикоагулант.

Фармакодинамика

Надропарин калций се характеризира с по-висок анти-Ха фактор в сравнение с анти-IIa фактор или антитромботична активност. Съотношението между двете активности за надропарин е от порядъка на 2,5-4.

В профилактични дози надропарин не предизвиква изразено намаляване на активираното частично тромбиново време (APTT).

При курсово лечение по време на периода на максимална активност APTT може да се увеличи до стойност 1,4 пъти по-висока от стандартната. Това удължаване отразява остатъчния антитромботичен ефект на калциевия надропарин.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните свойства се определят въз основа на промените в активността на плазмения анти-Ха фактор. След s / c приложение почти 100% от лекарството се абсорбира бързо. C max в плазмата се достига между 3 и 4 часа, ако надропарин калций се използва в схема от 2 инжекции на ден. При използване на надропарин калций в режим на 1 инжекция на ден C max се постига между 4 и 6 часа след приложението. Метаболизмът се извършва главно в черния дроб (десулфатизация, деполимеризация). След s / c приложение на Т 1/2 анти-Ха фактор активността на хепарини с ниско молекулно тегло е по-висока, отколкото в случая на нефракционирани хепарини и е 3-4 часа.

По отношение на анти-IIa факторната активност, когато се използват хепарини с ниско молекулно тегло, тя изчезва от плазмата по-бързо от анти-Ха факторната активност.

Екскрецията се извършва предимно чрез бъбреците, в оригиналната или леко модифицирана форма.

Рискови групи

При пациенти в напреднала възраст, тъй като бъбречната функция е физиологично намалена, елиминирането се забавя. Това не засяга дозите и режима на приложение на лекарството за профилактични цели, докато бъбречната функция на тези пациенти остава в допустими граници, т.е. леко разстроен.

Преди започване на лечение с LMWH, бъбречната функция на пациенти в старческа възраст над 75 години трябва да се оценява систематично, като се използва формулата на Cockcroft.

Лека до умерена бъбречна недостатъчност (Cl>30 ml/min): в някои случаи може да е полезно да се следи нивото на активността на анти-Ха фактора в кръвта, за да се изключи възможността от предозиране по време на курса на лекарството.

Хемодиализа: Хепаринът с ниско молекулно тегло се инжектира в артериалната линия на диализната верига в достатъчно високи дози, за да се предотврати съсирването на кръвта в веригата. По принцип фармакокинетичните параметри не се променят, освен в случай на предозиране, когато преминаването на лекарството в системното кръвообращение може да доведе до повишаване на активността на анти-Ха фактора, свързано с краен стадий на бъбречна недостатъчност.

Показания за Fraxiparine

Предотвратяване на тромбоза по време на хирургични интервенции, коагулация на кръвта в екстракорпоралната циркулационна система по време на хемодиализа или хемофилтрация, тромбоемболични усложнения при пациенти с висок риск от тромбоза (с остра респираторна и / или сърдечна недостатъчност в интензивно отделение).

Лечение на тромбоемболизъм, нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q зъбец.

Противопоказания

Свръхчувствителност (включително тромбоцитопения) към Fraxiparine или друг LMWH и / или хепарин в историята; признаци на кървене или повишен риск от кървене, свързан с нарушена хемостаза, с изключение на DIC, непричинен от хепарин; органични лезии на органи с тенденция към кървене (например остра язва на стомаха или дванадесетопръстника); травма или операция на централната нервна система; септичен ендокардит.

Употреба по време на бременност и кърмене

Експериментите с животни не показват тератогенен ефект на калциев надропарин, но през първия триместър на бременността е за предпочитане да се избягва предписването на Fraxiparine както в профилактична доза, така и под формата на курс на лечение.

През II и III триместър на бременността Fraxiparine може да се използва само в съответствие с препоръките на лекаря за профилактика на венозна тромбоза (когато се сравняват ползите за майката с риска за плода). Курсовото лечение през този период не се използва.

Ако има въпрос относно използването на епидурална анестезия, препоръчително е, доколкото е възможно, да се спре профилактичното лечение с хепарин най-малко 12 часа преди анестезията.

Тъй като абсорбцията на лекарството в стомашно-чревния тракт при новородени по принцип е малко вероятна, лечението с Fraxiparine при кърмещи майки не е противопоказано.

Странични ефекти

Най-честата нежелана реакция е образуването на подкожен хематом на мястото на инжектиране. В някои случаи се наблюдава появата на плътни възли, които не показват капсулиране на хепарин, които изчезват след няколко дни.

Големите дози Fraxiparine могат да провокират кървене от различни локализации и лека тромбоцитопения (тип I), която обикновено изчезва по време на по-нататъшно лечение. Може би временно умерено повишаване на нивото на чернодробните ензими (ALT, AST).

Некрозата на кожата и алергичните реакции са редки. Има съобщения за няколко случая на анафилактични реакции и имунна тромбоцитопения (тип II), свързани с артериална и/или венозна тромбоза или тромбоемболизъм.

Взаимодействие

Развитието на хиперкалиемия може да зависи от едновременното наличие на няколко рискови фактора. Лекарства, които причиняват хиперкалиемия: калиеви соли, калий-съхраняващи диуретици, ACE инхибитори, ангиотензин II рецепторни блокери, НСПВС, хепарини (нискомолекулни или нефракционирани), циклоспорин и такролимус, триметоприм. Рискът от развитие на хиперкалиемия се увеличава при комбиниране на горепосочените средства с фраксипарин.

Комбинираната употреба на Fraxiparine с лекарства, които повлияват хемостазата, като ацетилсалицилова киселина, НСПВС, антагонисти на витамин К, фибринолитици и декстран, води до взаимно усилване на ефекта.

Освен това трябва да се има предвид, че инхибиторите на тромбоцитната агрегация (с изключение на ацетилсалициловата киселина като аналгетик и антипиретик, т.е. в доза над 500 mg): НСПВС, абциксимаб, ацетилсалицилова киселина в антиагрегантни дози (50-300 mg ) с кардиологични и неврологични показания, берапрост, клопидогрел, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повишават риска от кървене.

Дозировка и приложение

P / c (с изключение на употребата в процеса на хемодиализа).

Тази форма е за възрастни.

Не можете да влезете в / м!

1 ml фраксипарин е еквивалентен на приблизително 9500 IU от анти-Ха факторната активност на надропарин.

Техника на подкожно инжектиране

За предпочитане е пациентът да се инжектира в легнало положение, в подкожната тъкан на предно-латералния или задно-латералния коремен пояс, последователно от дясната и лявата страна.

Иглата трябва да се вкара перпендикулярно (а не под ъгъл) в прищипаната кожна гънка, като се държи между палеца и показалеца до края на инжектирането на разтвора. Градуираните спринцовки са предназначени да избират дозата в зависимост от телесното тегло на пациента.

Профилактика на тромбоемболизъм в хирургията

Честота на приложение. 1 инжекция на ден.

Приложена доза.Дозата се определя от индивидуалното ниво на риск, в зависимост от телесното тегло на пациента и вида на операцията.

Ситуации с умерен тромбогенен риск.При хирургични операции, които представляват умерен тромбогенен риск, както и при пациенти без повишен риск от тромбоемболизъм, ефективна превенция на тромбоемболичното заболяване се постига чрез прилагане на доза от 2850 IU анти-Ха факторна активност на ден (0,3 ml).

Първоначалната инжекция трябва да се направи 2 часа преди операцията.

Ситуации с повишен тромбогенен риск.Операции на тазобедрената става и коляното: дозировката на надропарин зависи от телесното тегло на пациента. Прилага се веднъж дневно: 38 IU анти-Ха факторна активност/kg преди операцията, т.е. 12 часа преди процедурата, след операцията, т.е. започвайки от 12 часа след края на процедурата, след това един ден, до третия ден след операцията включително; 57 IU активност на анти-Ха фактор/kg от четвъртия ден след операцията.

Други ситуации. В случаите, когато тромбоемболичният риск, свързан с вида на операцията (особено при онкологични операции) и/или с индивидуалните характеристики на пациента (особено с анамнеза за тромбоемболично заболяване), изглежда повишен, доза от 2850 IU анти- Активността на Xa фактора на надропарин е достатъчна (0,3 ml).

Продължителност на лечението. Лечението с LMWH, в комбинация с техниката на традиционната еластична компресия на долните крайници, трябва да продължи до пълното възстановяване на двигателната функция на пациента.

В общата хирургия лечението с НМХ трябва да продължи по-малко от 10 дни, при липса на особен риск от венозен тромбоемболизъм, свързан с индивидуалните характеристики на пациента (вижте "Специални инструкции").

При наличие на риск от тромбоемболични усложнения след препоръчания период на лечение е необходимо да се продължи профилактичното лечение, предимно с перорални антикоагуланти.

Въпреки това, клиничната полза от дългосрочното лечение с хепарини с ниско молекулно тегло или антагонисти на витамин К все още не е оценена.

Предотвратяване на коагулацията на кръвта в системата на екстракорпоралното кръвообращение по време на хемодиализа: интраваскуларен(в артериалния шънт на диализния контур).

При пациенти, получаващи повтарящи се сесии на хемодиализа, предотвратяването на коагулация в контура за екстракорпорално пречистване се постига чрез инжектиране на начална доза от 65 IU/kg в артериалната линия на диализния контур в началото на сеанса.

Тази доза, приложена като единична интраваскуларна болус инжекция, е подходяща само за диализни сесии с продължителност не повече от 4 ч. Впоследствие дозата може да се коригира в зависимост от индивидуалния отговор на пациента, който варира значително.

Дозите, използвани при пациенти, в зависимост от телесното тегло, са както следва:

При необходимост дозата може да се променя в зависимост от всеки отделен случай и техническите условия на диализа. При пациенти с повишен риск от кървене диализните сесии могат да се извършват с половин доза от лекарството.

Лечение на дълбока венозна тромбоза (ДВТ)

Всяко подозрение трябва незабавно да бъде потвърдено от резултатите от съответните тестове.

Честота на приложение. 2 инжекции на ден с интервал от 12 часа.

Приложена доза. Дозата на всяка инжекция е 85 IU анти-Ха факторна активност/kg.

Дозировката на LMWH не е проучена в зависимост от телесното тегло на пациенти с тегло над 100 kg или под 40 kg. При пациенти с тегло над 100 kg, ефективността на LMWH може да бъде намалена. От друга страна, при пациенти с тегло под 40 kg рискът от кървене може да се увеличи. В такива случаи е необходимо специално клинично наблюдение.

За това показание дозата, базирана на теглото, която трябва да се използва, е 0,1 ml/10 kg телесно тегло на всеки 12 часа, както е показано в следната таблица:

Телесно тегло на пациента, кг	Обемът на Fraxiparine за едно приложение, ml
40-49	0,4
50-59	0,5
60-69	0,6
70-79	0,7
80-89	0,8
90-99	0,9
≥100	1,0

продължителност на лечението.Лечението с LMWH трябва бързо да се замени с перорални антикоагуланти, освен ако последните не са противопоказани. Продължителността на лечението с LMWH не трябва да надвишава 10 дни, включително периода на преход към антагонисти на витамин К (VKA), освен в случаите, когато има трудности при стабилизиране на INR (вижте "Специални инструкции"). Поради това лечението с перорални антикоагуланти трябва да започне възможно най-рано.

Лечение на нестабилна ангина/миокарден инфаркт без промяна на Q зъбеца

Честота на приложение.Надропарин калций се прилага като две подкожни инжекции на ден (с интервал от 12 часа), всяка в доза от 86 IU анти-Ха факторна активност, в комбинация с аспирин (препоръчителни дози от 75-325 mg перорално, след минимална начална доза от 160 mg).

Приложена доза.Първоначалната доза трябва да се приложи като IV болус от 86 IU anti-Xa/kg, последвано от SC в същата доза.

Телесно тегло на пациента, кг	Инжектиран обем фраксипарин
	Начална доза (IV, болус), ml	S / c инжекция на всеки 12 часа, ml
<50	0,4	0,4
50-59	0,5	0,5
60-69	0,6	0,6
70-79	0,7	0,7
80-89	0,8	0,8
90-99	0,9	0,9
>100	1,0	1,0

Предозиране

Случайното предозиране с п/к приложение на големи дози хепарини с ниско молекулно тегло може да причини кървене.

В случай на поглъщане - дори масивна доза - хепарин с ниско молекулно тегло (засега не е отбелязано), не трябва да се очакват сериозни последствия, като се има предвид много ниската абсорбция на лекарството.

Лечение:при слабо кървене - отложете следващата доза.

В някои случаи може да се посочи употребата на протамин сулфат, като се има предвид следното: неговата ефективност е много по-ниска от описаната във връзка с предозиране на нефракциониран хепарин; Съотношението полза/риск на протамин сулфат трябва да бъде внимателно оценено по отношение на неговите странични ефекти (особено анафилактичен шок).

Ако се реши да се използва такова лечение, неутрализацията се извършва чрез бавно интравенозно приложение на протамин сулфат.

Ефективната доза протамин сулфат зависи от: дозата на прилагания хепарин (100 антихепаринови единици протамин сулфат могат да се използват за неутрализиране на активността на 100 IU анти-Ха факторна активност на НМХ); времето, изминало след въвеждането на хепарин, с възможно намаляване на дозата на антидота.

Въпреки това е невъзможно напълно да се неутрализира активността на анти-Ха фактора.

Освен това, кинетиката на абсорбция на хепарин с ниско молекулно тегло може да направи тази неутрализация временна и да изисква фрагментиране на изчислената обща доза протамин сулфат в няколко инжекции (2-4), разпределени на ден.

специални инструкции

Въпреки факта, че концентрацията на различни лекарства с ниско молекулно тегло хепарини се изразява в международни единици на анти-Ха факторна активност, тяхната ефективност не се ограничава до анти-Ха факторна активност. Замяната на режима на дозиране на един LMWH с друг е опасна и неприемлива, т.к. всяка схема е проверена чрез специални клинични изпитвания. Поради това е необходимо специално внимание и спазване на специфичните инструкции за употреба за всяко лекарство.

Риск от кървене.Необходимо е да се спазват препоръчаните терапевтични схеми (дози и продължителност на лечението). В противен случай може да се появи кървене, особено при рискови пациенти (възрастни хора, пациенти с бъбречна недостатъчност и др.).

Сериозно кървене се наблюдава: при пациенти в напреднала възраст, особено във връзка с отслабването на бъбречната функция с възрастта; с бъбречна недостатъчност; при пациенти с тегло под 40 kg; при продължителност на лечението над препоръчителната (10 дни); в случай на неспазване на препоръчителните условия на лечение (особено продължителността и определянето на дозата въз основа на телесното тегло за курсова употреба); когато се комбинира с лекарства, които повишават риска от кървене.

Във всеки случай е необходимо специално наблюдение при пациенти в напреднала възраст и пациенти с бъбречна недостатъчност, както и при продължителност на употребата на лекарството повече от 10 дни. В някои случаи може да е полезно да се измери активността на анти-Ха фактора, за да се открие натрупването на лекарството.

Риск от индуцирана от хепарин тромбоцитопения (HIT).В случай, че пациент, получаващ лечение с НМХ (в курсови или профилактични дози), има: отрицателна динамика на тромбоза, за която пациентът се лекува, флебит, белодробна емболия, остра исхемия на долните крайници, инфаркт на миокарда или инсулт, те трябва да да се счита за проява на хепарин-индуцирана тромбоцитопения (HIT) и незабавно да се направи анализ на броя на тромбоцитите.

Приложение при деца.Поради липсата на данни не се препоръчва употребата на НМХ при деца.

Функция на бъбреците.Преди започване на лечение с LMWH е необходимо да се следи бъбречната функция, особено при пациенти в старческа възраст над 75 години. Креатининовият клирънс се изчислява с помощта на формулата на Cockcroft и въз основа на действителното телесно тегло на пациента: при мъже, Cl креатинин = (140-възраст) × телесно тегло / (0,814 × серумен креатинин), изразяващо възрастта в години, телесното тегло в kg и серумен креатинин в µmol /l (ако креатининът е изразен в mg/ml, умножете по 8,8).

При жените тази формула се допълва чрез умножаване на резултата по 0,85.

Идентифицирането на тежка бъбречна недостатъчност (Cl креатинин около 30 ml / min) е противопоказание за употребата на LMWH в курсова форма (вижте "Противопоказания").

Лабораторен контрол

Контрол на броя на тромбоцитите

Индуцирана от хепарин тромбоцитопения

Поради риска от развитие на HIT е необходимо да се контролира броят на тромбоцитите, независимо от показанията за употреба и предписаната доза. Броят на тромбоцитите се извършва преди началото на лечението или не по-късно от първия ден след началото на лечението, а след това 2 пъти седмично по време на целия курс на лечение.

Диагнозата HIT трябва да се има предвид, ако броят на тромбоцитите<100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).

Въпреки това, тя може да се появи много по-рано при наличие на анамнеза за тромбоцитопения, свързана с лечение с хепарин, в много редки случаи и след 21 дни. Събирането на такава анамнеза трябва систематично да се извършва по време на интервюто с пациента преди началото на лечението. В допълнение, рискът от HIT при многократно приложение на хепарин може да продължи няколко години или дори за неопределено време (вижте "Противопоказания").

Във всеки случай появата на ХИТ е спешно състояние и изисква консултация със специалист. Всеки значителен спад в броя на тромбоцитите (с 30-50% от първоначалната стойност) трябва да се счита за тревожен сигнал дори преди достигане на критични стойности. В случай на спад в броя на тромбоцитите е необходимо: незабавно проверете броя на тромбоцитите.

Спрете приема на хепарин, ако падането е потвърдено или открито при това проследяване, освен ако няма други очевидни причини.

Вземете кръвна проба в цитратна епруветка за изследване на тромбоцитната агрегация инвитрои имунологичен анализ. В такива ситуации обаче спешните действия не зависят от резултатите от тези тестове, тъй като тези тестове се извършват само от няколко специализирани лаборатории и в най-добрия случай резултатите могат да бъдат получени само след няколко часа. Въпреки това трябва да се направят изследвания за установяване на точна диагноза на усложнението, т.к при продължително лечение с хепарин рискът от тромбоза е много висок.

Профилактика и лечение на тромботични усложнения на HIT.

Ако възникне усложнение, е необходимо да продължите антикоагулантното лечение, хепаринът трябва да бъде заменен с друг клас антитромботични лекарства: данапароид натрий или хирудин, предписани в профилактични или терапевтични дози, в зависимост от ситуацията.

Заместването с антагонисти на витамин К може да се извърши само след нормализиране на броя на тромбоцитите, поради риск от повишен тромботичен ефект.

Замяна на хепарин с антагонист на витамин К. В този случай трябва да се засили клиничното и лабораторно наблюдение, за да се проследят ефектите на антагониста на витамин К.

Тъй като пълният ефект на антагониста на витамин К не е очевиден веднага, хепаринът трябва да продължи в еквивалентна доза толкова дълго, колкото е необходимо, за да се постигне необходимото ниво на INR за това показание в два последователни теста.

Контрол на активността на анти-Ха фактора. Тъй като повечето от клиничните изпитвания, демонстриращи ефективността на LMWH, са проведени в дози, съобразени с телесното тегло на пациента и без специфичен лабораторен контрол, стойността на този тип контрол при оценката на ефективността на LMWH не е установена. Въпреки това, лабораторният мониторинг чрез определяне на активността на анти-Ха фактора може да бъде полезен при риска от кървене в някои клинични ситуации, често свързани с риска от предозиране.

Тези ситуации могат да се отнасят до индикации за курсова употреба на LMWH, във връзка с използваните дози, при лека до умерена бъбречна недостатъчност (Cl, изчислен по формулата на Cockcroft, 30-60 ml / min): наистина, за разлика от нефракционирания стандартен хепарин LMWH се екскретира главно чрез бъбреците и нарушената бъбречна функция може да доведе до относително предозиране. По отношение на тежката бъбречна недостатъчност, това е противопоказание за употребата на LMWH в режима на курс (вижте "Противопоказания"); с екстремно телесно тегло (ниско телесно тегло или дори недохранване, затлъстяване); с необяснимо кървене.

За да се идентифицира възможна кумулация след многократно приложение, се препоръчва да се вземе кръв от пациента, ако е възможно, при максимална активност на лекарството (в съответствие с наличните данни), т.е.

приблизително 4 часа след третата инжекция, ако лекарството се използва под формата на две s / c инжекции на ден, или приблизително 4 часа след втората инжекция, ако лекарството се използва под формата на една s / c инжекция на ден .

Многократно определяне на активността на анти-Ха фактора за измерване на серумните нива на хепарин - на всеки 2 или 3 дни - трябва да се обмисли за всеки отделен случай, в зависимост от резултатите от предишния анализ, като дозата на НМХ се променя, ако е необходимо.

За всеки LMWH и за всеки терапевтичен режим генерираната анти-Ха факторна активност е различна.

В съответствие с показанията и според наличните данни средната активност на анти-Ха фактор (± стандартно отклонение), наблюдавана на четвъртия час след прилагане на надропарин в доза от:

83 IU / kg под формата на две инжекции на ден, беше 1,01 ± 0,18 IU

168 IU/kg като единична инжекция на ден, беше 1,34±0,15 IU

Средната стойност е наблюдавана по време на клинични изпитвания за определяне на активността на анти-Ха фактора, проведени с помощта на хромогенен (амидолитичен) метод.

Активирано частично тромбопластиново време (APTT). Някои LMWH умерено удължават aPTT. (Не е клинично значимо).

Провеждане на спинална/епидурална анестезия при профилактично приложение на НМХ. При употребата на LMWH, както и на други антикоагуланти, по време на спинална или епидурална анестезия, има редки случаи на интраспинален хематом, водещ до продължителна или персистираща парализа.

Рискът от интраспинален хематом изглежда е по-висок при епидурален катетър, отколкото при спинална анестезия.

Рискът от това рядко усложнение може да се увеличи при продължителна употреба на епидурален катетър след операция.

Ако е необходимо предоперативно лечение с LMWH (продължително обездвижване, травма) и ползите от спиналната анестезия са внимателно оценени, тази техника може да се използва при пациент, който е получил инжекция с LMWH преди операцията, ако е изминал период от поне 12 часа изминало между инжектирането на хепарин и използването на спинална анестезия. Поради риска от интраспинален хематом е необходимо внимателно неврологично наблюдение.

В почти всички случаи профилактичното лечение с LMWH може да започне в рамките на 6-8 часа след прилагане на анестетика или отстраняване на катетъра, под неврологичен контрол.

Особено внимание се изисква при комбиниране с други лекарства, които повлияват хемостазата (а именно НСПВС, ацетилсалицилова киселина).

Не повлиява способността за шофиране и работа с машини.

Използване на системата за предпазител на иглата:след въвеждането на лекарството използвайте системата за безопасност за спринцовката Fraxiparine. Като държите използваната спринцовка с една ръка за защитния корпус, с другата ръка дръпнете държача, за да освободите ключалката и плъзнете капака, за да предпазите иглата, докато щракне. Използваната игла е напълно защитена.

производител

Sanofi Winthrop Industry, Франция.

Условия за съхранение на Fraxiparine

При температура не по-висока от 30 °C.

Да се ​​пази далеч от деца.

Срок на годност на Fraxiparine

3 години.

Да не се използва след изтичане срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Синоними на нозологични групи

Категория по МКБ-10	Синоними на заболяванията според МКБ-10
I20.0 Нестабилна стенокардия	Болест на Heberden
	Нестабилна ангина
	Нестабилна ангина
I21.9 Остър миокарден инфаркт, неуточнен	Промени в лявата камера при инфаркт на миокарда
	Промени в лявото предсърдие при миокарден инфаркт
	инфаркт на миокарда
	Инфаркт на миокарда без Q зъбец
	Инфаркт на миокарда без признаци на хронична сърдечна недостатъчност
	Инфаркт на миокарда при нестабилна стенокардия
	Пируетна тахикардия при инфаркт на миокарда
I82.9 Емболия и тромбоза на вена, неуточнена	Венозна емболия
	Венозна тромбоза
	Заболявания, причинени от образуването на кръвни съсиреци в съдовете
	Остра съдова оклузия
	Остра венозна тромбоза
	Остра венозна тромбоза
	Тромбоза
	Тромбоемболизъм
	Флеботромбоза
	Емболия
Z49.1 Грижи, включително екстракорпорална диализа	Хемодиализа
	Тромбоза на хемодиализния шънт
	Хронична хемодиализа
	екстракорпорално кръвообращение

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Отделение по анестезиология и интензивно лечение, MAPO, Санкт Петербург)

През 70-те години на миналия век беше открито, че чрез промяна на физикохимичните свойства на конвенционалния хепарин е възможно значително да се подобри спектърът на неговите фармакологични ефекти, тъй като само приблизително 1/3 от молекулата на хепарина определя неговата антикоагулантна активност. През втората половина на 80-те години няколко фармацевтични компании създават различни препарати от хепарини с ниско молекулно тегло (ардепарин, далтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, еноксапарин). За получаване на хепарини с ниско молекулно тегло се използват методи за химическа или ензимна деполимеризация на конвенционален хепарин. Търговските препарати на хепарини с ниско молекулно тегло имат молекулно тегло от 4000 до 6500 далтона. Хепарините с ниско молекулно тегло (LMWH) се различават от конвенционалния хепарин по по-ниската си способност да катализират инактивирането на тромбина (f. IIa) в сравнение с инактивирането на фактор Ха. При конвенционалния хепарин съотношението на активност срещу фактори Xa и IIa е 1:1; в търговските препарати с НМХ това съотношение варира от 2:1 до 4:1. Натриевите соли на хепарините след подкожно приложение е по-малко вероятно да причинят развитие на подкожни хематоми, отколкото калциевите соли.

Биологичната активност на хепарините зависи от дължината на техните молекули: фракциите с високо молекулно тегло на хепарина еднакво инхибират активността както на тромбина, така и на f.Xa, фракциите с ниско молекулно тегло (молекулно тегло под 5400 далтона) имат само анти-f.Xa дейност.

Установено е, че антитромботичният ефект на AT-III зависи от способността му да инхибира активността на f.Xa, отколкото от способността да инхибира активността на тромбина. Следователно, антикоагулантният ефект на фракциите с ниско и високо молекулно тегло на хепарина теоретично трябва да бъде еднакъв, ако те еднакво катализират инактивирането на f.Xa от антитромбин III. Фракциите с ниско молекулно тегло на хепарина имат висока антикоагулантна активност, въпреки факта, че не повишават APTT, което обикновено се използва за оценка на биологичната активност на конвенционалните хепаринови препарати. Въпреки това, употребата на LMWH е свързана с малко, но статистически значимо увеличение на кървенето.

Еноксапарин(Clexane, Lovenox) е хепарин с ниско молекулно тегло, разработен от отдела за изследване и развитие на Rhone Poulenc Rorer. Лекарството се произвежда чрез контролирана деполимеризация на хепарин бензилов естер и съдържа къси мукополизахаридни вериги със средно молекулно тегло 4500 далтона. Enoxaparin е предназначен да увеличи максимално антитромботичния ефект, така че рискът от кървене да бъде сведен до минимум. Enoxaparin е два пъти по-ефективен от хепарина и три пъти по-ефективен от Dextran 70 за намаляване на честотата на дълбока венозна тромбоза при високорискови случаи, има висок афинитет към AT-III и има двоен механизъм на действие върху каскадата на кръвосъсирването. . Подобно на хепарина, еноксапаринът инхибира тромбина, но също така действа върху протромбиназата (f.Xa, f.V, калций и фосфолипид). Еноксапарин леко повлиява функционалната активност на тромбоцитите, което е от клинично значение, т.к. Смята се, че взаимодействието на хепарина с тромбоцитите допринася за страничните ефекти, свързани с кървене и тромбоза. Има предположение, че антитромботичната активност на хепарините е свързана с инхибирането на f.Xa, а хеморагичната активност се дължи на действието върху f.IIa.

Еноксапаринът се състои от смес от малки мукополизахаридни фрагменти и има молекулно тегло 45 000 далтона.

Процесът на производство и източникът на хепарин играят роля в свойствата на LMWH, влияят върху безопасността на употребата на производни на хепарин (например говеждият хепарин е по-вероятно да причини тромбоцитопения). Еноксапаринът се получава от хепарин в чревната лигавица на прасета. Разработва се под формата на натриева сол, тъй като в тази форма адсорбцията след подкожно инжектиране е най-висока, разликите в индивидуалната чувствителност са най-ниски. Еноксапаринът съдържа 31,2% къси вериги с молекулно тегло под 2500 далтона.

Биологични свойства на еноксапарин

Enoxaparin има подобна на хепарина активност при инхибиране на f.Xa, но неговата активност при инхибиране на f.IIa е намалена. Еноксапарин инхибира протромбиназния комплекс, като блокира образуването на тромбин и директно инхибира тромбина. Enoxaparin практически няма забележим ефект върху функцията на тромбоцитите, слабо се свързва с ендотелните клетки, което води до намаляване на хеморагичното действие и подобрява бионаличността в сравнение с хепарина.

Доказано е, че еноксапарин 1 mg има същата анти-Ха активност като 0,67 mg нефракциониран (NG). След подкожно инжектиране на еноксапарин почти цялата анти-Ха активност е достъпна за пациента, докато при подкожно инжектиране на NG само 1/3 от анти-Ха активността е ефективна. Анти-IIa активността на 1 mg еноксапарин е равна на активността на 0,16 mg NG. Този ефект на еноксапарин върху тромбина е свързан с по-слаб ефект върху активираното парциално тромбопластиново време (APTT). Антикоагулантната активност на 1 mg еноксапарин е приблизително еквивалентна на тази на 0,107 mg NH, когато действа чрез вътрешния път на коагулация.

Когато процесът на коагулация се задейства от външен път, основното действие на хепарина е свързано с блокиране на каталитичната активност на тромбина. Enoxaparin не само инхибира активността на тромбина, но също така предотвратява образуването на нови тромбинови молекули. Късите вериги на еноксапарин не засягат директно тромбина, а само инхибират протромбиназния комплекс.

Международният стандарт за еноксапарин, използван за определяне на биологичната активност по време на производството, е както следва:

1 mg еноксапарин съдържа 100 IU f.Xa инхибитор, 27 IU f.IIa инхибитор, 32 IU инхибитор на коагулацията.

Установено е, че NG индуцира тромбоцитна агрегация при концентрации от 0,25 до 100 µg/ml, а еноксапаринът не предизвиква тромбоцитна агрегация при концентрации под 2,5 µg/ml, което причинява по-ниска тромбоцитопения, водеща до тромбоза и кървене.

NG в концентрации, които почти напълно инхибират образуването на тромбин в бедната на тромбоцити плазма, причинява само забавяне на образуването на тромбин в богатата на тромбоцити плазма, без да повлиява значително количеството образуван тромбин. Това може да се обясни с освобождаването на тромбоцитен фактор 4 (TF4) от активираните тромбоцити, който инхибира хепарина. Еноксапаринът не само причинява забавяне, но също така инхибира образуването на тромбин в богатата на тромбоцити плазма, което предполага, че еноксапаринът е по-малко податлив на действието на TF4. Късите вериги на еноксапарин се свързват с TF4 и го неутрализират. Дългите вериги инхибират тромбина. Еноксапарин инхибира протромбиназния комплекс (който включва f.Xa), инхибира образуването на тромбин и също така директно инактивира тромбина. Инхибирането на протромбиназната активност от еноксапарин се различава от анти-Ха активността, която е просто действието на съединението върху изолиран фактор, а не върху цялата картина in vivo (Hemker, 1987).

Еноксапарин се свързва по-слабо с човешките ендотелни клетки и ги инхибира по-малко.

Не повлиява агрегацията на тромбоцитите, причинена от ADP, адреналин, колаген и арахидонова киселина (Valenga, 1985).

Инхибиторът на пътя на тъканния фактор (TFP) е външен фактор на кръвосъсирването, който е обект на активно изследване през последните пет години. IPTP вероятно действа върху пътя на тъканния фактор в две стъпки: първо се свързва и инактивира f.Xa, а след това се свързва и инхибира комплекса TF-TF/f.VIIIa, за да образува кватернерния инхибиторен комплекс TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. Показано е, че еноксапарин, подобно на хепарина, бързо индуцира освобождаване на IPTP след интравенозно и подкожно приложение (Drugs, 1992).

Експериментална лекарствена фармакология

При примати е установено, че плазмената анти-Ха активност е по-висока и по-стабилна след подкожно инжектиране на 1 mg/kg еноксапарин в сравнение с 1 mg/kg нефракциониран хепарин. 12 и 24 часа след инжектирането се открива анти-Ха активност в плазмата, която не се наблюдава при въвеждането на хепарин. Доказано е при примати, че подкожното приложение на три различни дози еноксапарин (50, 100 и 200 IU анти-Ха/kg) води до дозозависими анти-Ха и анти-IIa активности; докато анти-Ха активността е по-висока от анти-Па активността.

При зайци е доказано, че интравенозните инжекции на равни дози нефракциониран хепарин и еноксапарин водят до подобни плазмени нива на анти-Ха активност; Въпреки това, еноксапарин индуцира по-ниска анти-IIa активност.

Когато се прилага подкожно на кучета в доза от 2,5 mg/kg, еноксапарин предизвиква същия антитромботичен ефект, както подкожното приложение на 10 mg/kg хепарин. Въвеждането на 1 mg/kg еноксапарин за 24 часа е придружено от по-изразен и продължителен антитромботичен ефект, отколкото същата тегловна доза хепарин. Въпреки това, когато се прилага интравенозно в същия експериментален модел, стойността на ED50 за еноксапарин е по-висока, отколкото за хепарин (45 μg/kg спрямо 30 μg/kg).

Антитромботичната активност на еноксапарин е изследвана в експерименти с екстракорпорално кръвообращение при овце. В същото време еноксапаринът и хепаринът имат еднаква ефективност за предотвратяване на коагулация при екстракорпорални състояния.

Фармакокинетика на еноксапарин

Няма прост директен метод за оценка на нивото на хепарин или еноксапарин в кръвта. Фармакокинетиката на еноксапарин е изследвана чрез ефекта му върху коагулационните фактори (f. Xa или f. IIa) или чрез общи коагулационни тестове (APTT). Бионаличността на еноксапарин е повече от 90%, а тази на конвенционалния хепарин е 15-30%. При подкожно инжектиране на еноксапарин неговият полуживот е 2-3 пъти по-висок в сравнение със същата доза хепарин, а животът му в кръвния поток е по-дълъг (Does et al., 1985).

След подкожно инжектиране на еноксапарин при хора, анти-Ха активността е максимална след 3-4 часа, големината на пиковата активност зависи от дозата на лекарството. Изследването на индивидуалните вариации в кинетиката на еноксапарин показва висока стабилност на бионаличността на лекарството при пълна липса на индивидуални колебания, докато бионаличността на хепарин е индивидуална и варира значително. Фрагменти от еноксапарин с анти-Ха активност не преминават през съдовата стена.

Полуживотът на анти-Ха активността на еноксапарин е 4 часа и не зависи от дозата. Полуживотът на анти-Ха активността на хепарина при интравенозно инжектиране е около 1 час и зависи от дозата. Полуживотът на анти-IIa активност в еноксапарин е около 2 часа, което води до увеличаване на съотношението анти-Ха/анти-IIa с течение на времето след инжектиране.

Доказано е in vivo и in vitro, че свързването на хепарин и неговите фрагменти със съдовия ендотел неутрализира анти-Ха и анти-IIa активността. Колкото по-високо е молекулното тегло, толкова по-високо е свързването към съдовия ендотел.

Въз основа на изследването на действието на еноксапарин на ниво протеин С и тъканен плазминогенен активатор (TPA), за да се определи профибринолитичният ефект на LMWH, беше установено, че в случай на интравенозно приложение лекарството не повлиява нивото на на протеин С, но има значително увеличение на TPA при тези пациенти, на които са прилагани дози над 7500 анти-Ха единици активност (около 60-80 mg еноксапарин). Активността на tPA е максимална след 3 часа и постепенно се връща към нормалното в рамките на 24 часа. В случай на подкожно приложение, лекарството не повлиява протеин С или tPA през първите 24 часа. При продължителни инжекции се наблюдава повишаване на tPA и нивото на протеин С остава непроменено (Waleng et al., 1994). Тези данни показват, че еноксапаринът е в състояние да улесни механизма на ендотелно освобождаване, което води до значително повишаване на циркулиращия TPA, което допринася за антитромботичния ефект на лекарството.

Хепаринът и еноксапаринът имат същия инхибиторен ефект върху образуването на тромбин в бедната на тромбоцити плазма. За разлика от това, еноксапарин 1 mg/kg подкожно значително инхибира протромбиновото активиране при съсирването на цялата кръв, което не се наблюдава при конвенционален подкожно приложение на хепарин. Това предполага, че хепаринът е изложен на тромбоцитен компонент, който може да бъде TF4 (Bar et al., 1996).

Еноксапарин на практика

При пациенти с висок риск от развитие на тромбоза и тромбоемболия, подкожните инжекции на еноксапарин преди операцията с по-нататъшно продължаване на лечението до пълното премахване на почивката в леглото или състоянието на хемостазата могат да предотвратят тези усложнения. След операцията, при оптимална подкожна доза от 20 или 40 mg веднъж дневно, като се започне 2 часа преди операцията, еноксапаринът е толкова ефективен, колкото и подкожният хепарин в доза от 5000 IU два или три пъти дневно.

В проучване (Sugex., 1985) еноксапарин в дози от 60, 40, 20 mg е сравнен с подкожно приложение на хепарин в доза от 5000 IU три пъти на ден, като първата инжекция е 2 часа преди операцията и се заключава, че приложението от 40 mg веднъж дневно се характеризира с най-високо съотношение ефективност/безопасност при превенцията на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) на долните крайници. Направено е заключение, че s.c. приложение на 40 mg е толкова ефективно, колкото s.c. приложение на 20 mg два пъти дневно (Barsotti., 1994). Честотата на кървене е 1,3% в групата на 20 mg и 2% в групата на 40 mg. Хематоми от рани се развиват съответно при 1,3% и 1,4% от пациентите (Sugex., 1985).

Проучване (Farkas et al., 1993) показва, че еноксапарин подкожно 20 mg преди операция и 40 mg дневно след операция осигурява същата безопасност и ефикасност като нефракционирания хепарин в доза от 5000 - 7500 IU два пъти дневно ден след операцията в предотвратяване на ДВТ след реконструктивна съдова хирургия.

По време на хемодиализа пациентите са изложени на два вида риск - възможно съсирване на кръвта в кръвообращението на хемодиализата и повишен хеморагичен риск поради употребата на антикоагуланти. При доза от 1 mg/kg като IV болус преди операция, той осигурява най-доброто съотношение ефикасност/безопасност. При пациенти с висок риск от кървене при дози от 0,5-0,75 mg/kg, еноксапаринът е най-ефективен и се понася най-добре, за разлика от хепарина, който изисква първоначална IV болус инжекция, последвана от инфузия по време на хемодиализа (Brikel., 1995).

В проучване (Ruzol et al., 1994), за да се определи оптималната ефективна доза еноксапарин, дози от 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg са болусирани в началото на сесията. Всяка сесия продължи 4 часа. Антитромботичната ефикасност на еноксапарин беше висока, всички сесии бяха проведени в продължение на 4 часа без коагулация в апарата и не изискваха втора инжекция с еноксапарин. Броят и размерът на фибриновите пръстени и отлаганията в диализната система намаляват с увеличаване на дозата, особено между първия и четвъртия час при доза от 0,75 mg/kg. Нямаше хеморагични усложнения по време и след диализната сесия. Времето за компресиране на местата на пункция варира от 4,3 до 6 минути в три групи. Оценката на APTT не показва остатъчна намалена коагулация при дози от 0,75 или 1 mg/kg. Въпреки това, при 50% от пациентите, лекувани с 1,25 mg/kg, APTT е умерено повишен.

Анти-Ха активността нараства статистически значимо с увеличаване на дозата според данните, получени на 4-ия час: 0,75 mg/kg - 5,2 μg/ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg / kg - 8,7 mcg / ml. Подобни данни са получени за анти-IIa активност през четвъртия час: 0.75 mg/kg - 4.0 μg/ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg/kg - 7,8 mcg/ml. Връзката доза-отговор е линейна за тези параметри на биологичната активност. Най-доброто съотношение безопасност/активност се постига при доза от 1 mg/kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Употребата на еноксапарин с продължителна хемофилтрация за 15 и 60 дни непрекъснати инжекции на еноксапарин в дози от 0,4-0,6 mg/kg/ден позволява ефективна хемофилтрация без хеморагични усложнения (Lorencyni., 1992).

Според редица статии за употребата на еноксапарин по време на операции за екстракорпорална хемокорекция може да се заключи, че той се понася добре дори при пациенти с повишен риск от хеморагия. Препоръчителната доза е 1 mg/kg, при повишен хеморагичен риск 0,5 - 0,75 mg/kg се инжектира в кръвния поток като болус преди операцията за 4 часа и след това? част от дозата на всеки час, през който сесията продължава (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Пълна коагулация в апарата се наблюдава в 0,6% от случаите, а кръвоизливи в 0,2% от случаите.

В проучване за употребата на еноксапарин във високи дози (1 до 2,2 mg/kg/ден за две подкожни инжекции) при лечение на белодробна емболия и ДВТ на долните крайници (Ganvje., 1992) се стигна до заключението, че при доза от 2 mg/kg/ден подкожно еноксапарин без корекция на дозата или лабораторни изследвания е ефективна и безопасна за лечение на диагностицирана тромбоза.

Екипът на TYPENOX сравнява фиксирана подкожна доза еноксапарин с индивидуална интравенозна доза нефракциониран хепарин, прилагана като непрекъсната IV инфузия в продължение на 10 дни при лечението на 134 пациенти с тромбоза на проксималните вени. Пациентите в групата на хепарин (n = 67) са получавали продължителна инфузия от 500 IU/kg/24 часа хепарин натрий, за да поддържат aPTT 1,5 до 2,5 пъти нормално. Пациентите в групата на еноксапарин (n = 67) са получавали еноксапарин 1 mg/kg подкожно на всеки 12 часа. Значителен или умерен лизис на ДВТ се наблюдава при 60% от пациентите в групата на еноксапарин и само при 31% от пациентите в групата на нефракциониран хепарин. Най-добрият клиничен ефект на еноксапарин не е придружен от увеличаване на броя на големи кръвоизливи. Малко кървене (петехиално) се наблюдава по-често при еноксапарин, отколкото при хепарин. Адекватен и дългосрочен антикоагулантен ефект може да се постигне чрез две подкожни инжекции на еноксапарин в дози, адаптирани към теглото на пациента (1 mg/kg два пъти дневно след 12 часа). Доказано е, че няколко часа след спиране на инфузията на хепарин, когато действието на увреждащия фактор продължава, тромботичният процес в увредената област се активира отново (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

В дози, използвани за профилактика на венозна тромбоза, еноксапарин практически няма ефект върху времето на кървене, VSC, APTT и няма ефект върху тромбоцитната агрегация. Лекарството се метаболизира в малка степен в черния дроб, екскретира се главно в урината непроменена. Пикът на анти-Ха активността на лекарството в кръвната плазма се достига след 3-5 часа и се определя чрез подкожно приложение в рамките на 24 часа след еднократна инжекция. Елиминационният полуживот е около 4 часа, но при пациенти в напреднала възраст и пациенти с бъбречна недостатъчност може да се увеличи до 5-7 часа. По време на хемодиализа елиминирането на еноксапарин не се променя. При назначаване на LMWH може да се развие имуно-алергична тромбоцитопения, която може да се появи между 5 и 21 дни от лечението. При намаляване на броя на тромбоцитите с 30-50% от първоначалната стойност, лечението с еноксапарин трябва да се преустанови. Enoxaparin трябва да се прилага с повишено внимание при случаи с потенциален риск от кървене, хипокоагулация, пациенти с тежко чернодробно заболяване.

В първите дни от лечението с еноксапарин може да се появи умерена преходна асимптоматична тромбоцитопения. Може би асимптоматично и обратимо увеличение на броя на тромбоцитите, повишаване на нивото на чернодробните трансаминази.

При предозиране при интравенозно, подкожно, екстракорпорално приложение са възможни хеморагични усложнения. Въпреки това, дори при високи дози протамин, анти-Ха активността не се неутрализира напълно (с максимум 60%). При хемодиализа еноксапарин се прилага първоначално в доза от 1 mg/kg за 4-часова процедура. При пациенти с висок риск от кървене дозата се намалява до 0,5-0,75 mg / kg. При признаци на отлагане на фибрин и заплаха от тромбоза на системата, при по-дълга процедура, могат да се прилагат допълнителни 0,5-1 mg / kg. Enoxaparin трябва да се използва под строг клиничен и лабораторен контрол (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Характеристики на практическото използване на еноксапарин

Хепарините с ниско молекулно тегло не трябва да се разменят поради разлики в техния производствен процес, молекулно тегло, специфична анти-Ха активност, единици и дозировки.

Описани са редки случаи на хематом на гръбначния мозък при употребата на еноксапарин по време на спинална / епидурална анестезия с развитие на персистираща или необратима парализа. Рискът от това усложнение е по-висок при използване на епидурални катетри след операция.

Еноксапарин не трябва да се прилага интрамускулно.

Рискът от индуцирана от хепарин тромбоцитопения може да продължи няколко години. Назначаването на еноксапарин в такива случаи трябва да се извършва с повишено внимание.

Enoxaparin трябва да се използва с повишено внимание при състояния с повишен риск от кървене, в комбинация със салицилати, нестероидни противовъзпалителни средства, глюкокортикоиди, тромболитици, декстрани.

Обичайната продължителност на лечението е 5-10 дни, в ортопедията е доказана ефективността на терапията с еноксапарин в доза от 0,5 mg / kg веднъж дневно в продължение на три седмици. При лечение на дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, еноксапарин се прилага подкожно в доза от 1,5 mg/kg телесно тегло веднъж дневно или 1 mg/kg два пъти дневно. Терапията се провежда до постигане на достатъчен антикоагулантен ефект.

Сравнение на еноксапарин с конвенционален хепарин при хирургични пациенти

В многоцентровото проучване "Genox" са включени 892 пациенти, претърпели коремни, гинекологични, урологични и гръдни операции. При 30% от пациентите са наблюдавани онкологични заболявания. Еноксапсрин се прилага в дози от 60, 40 и 20 mg веднъж дневно. Първата инжекция е приложена 2 часа преди операцията. Направени са сравнения с нефракциониран хепарин 5000 IU, приложен подкожно 2 часа преди операцията и след това на всеки 8 часа през следващите 7 дни. Проведени са опити за установяване на максималното съотношение на ефикасност и риск, за определяне на честотата на хеморагичните усложнения във всяка група.

Във всички проучвания, при всяка доза еноксапарин, APTT и броят на кръвните клетки не се различават между групите, с изключение на броя на еритроцитите в групата, лекувана с еноксапарин 60 mg подкожно. Анти-Ха активността след операцията е била 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml от плазмата на пациенти, лекувани съответно с 60, 40 и 20 mg еноксапарин. Обратно, плазмената активност при пациенти, лекувани с конвенционален хепарин, е под 0,2 µg/mL. Беше отбелязано, че еноксапаринът е много ефективен при урологични операции. Броят на раневите хематоми не се различава статистически значимо в групите с UFH и LMWH, но с увеличаване на дозата на enoxaparin броят им нараства. В една от клиниките хематоми на раната се развиват при 33% от пациентите, получаващи еноксапарин в дози от 40-60 mg.

Установено е, че оптималната дозировка на еноксапарин в общата хирургия е 20 или 40 mg, като еноксапарин в доза от 20 mg е толкова ефективен, колкото и нефракциониран хепарин в доза от 5000 IU три пъти дневно. При пациенти, получаващи еноксапарин, плазмената анти-Ха амидолитична активност е значително по-висока, отколкото в групата на конвенционален хепарин.

В групата пациенти, които са получили 60 mg еноксапарин, има случаи на системни хеморагични усложнения, които изискват прекратяване на по-нататъшното лечение с еноксапарин (Samama M., Combe S., 1988).

Моля, активирайте JavaScript, за да видите

Препарати, съдържащи надропарин (Nadroparin calcium, ATC код (ATC) B01AB06)
Име	Форма за освобождаване	Опаковка, бр	Държава производител	Цена в Москва, r	Оферти в Москва
Фраксипарин (фраксипарин)	инжекция, 2850 IU (анти-Ха) в 0,3 ml, в спринцовка	10	Франция, Glaxo и Sanofi	2049- (средно 3030↗) -4778	209↘
Фраксипарин (фраксипарин)	инжекция, 3800 IU (анти-Ха) в 0,4 ml, в спринцовка	10	Франция, Glaxo и Sanofi	2000 г. - (средно 2890↗) - 4239	157↘
Фраксипарин (фраксипарин)	инжекция, 5700 IU (анти-Ха) в 0,6 ml, в спринцовка	10	Франция, Glaxo и Sanofi	2900 - (средно 3057↘) - 8950	319↘
Фраксипарин (фраксипарин)	инжекция, 7600 IU (анти-Ха) в 0,8 ml, в спринцовка	10	Франция, Glaxo и Sanofi	2800 - (средно 4734↗) - 6354	102↘
Фраксипарин Форте (Фраксипарин Форте)	инжекция, 11 400 IU (анти-Ха) в 0,6 ml, в спринцовка	10	Франция, Глаксо	2857 - (средно 3330↗) - 6595	7↘
Препарати, съдържащи сулодексид (Sulodexide, ATC код (ATC) B01AB11)
Общи форми на освобождаване (повече от 100 оферти в московските аптеки)
Плавателен съд F	капсули 250 LU	50	Италия, Алфа Васерман	2177 - (средно 2579↗) - 3611	524↘
Плавателен съд F	инжекционен разтвор, 600LE в 2ml, в ампула	10	Италия, Алфа Васерман	1299 - (средата на 1791↗) - 2527	541↘
Препарати, съдържащи еноксапарин (Enoxaparin sodium, ATC код (ATC) B01AB05)
Общи форми на освобождаване (повече от 100 оферти в московските аптеки)
Име	Форма за освобождаване	Опаковка, бр	Държава производител	Цена в Москва, r	Оферти в Москва
Клексан (Clexane)		2	Франция, Авентис	за 2 броя: 374- (средно 369) -1802 ; за 10 бр.: 1609- (средно 1767) - 1876	186↘
Клексан (Clexane)		10	Франция, Авентис	2300 - (средно 2855↗) - 3250	282↘
Клексан (Clexane)		2	Франция, Авентис	650 - (средно 842↗) - 1008	358↘
Клексан (Clexane)	инжекционен разтвор, 8 хиляди IU (анти-Ха) в 0,8 ml, в спринцовка	10	Франция, Авентис	3692 - (средно 4468↘) - 5121	251↘
Редки форми на освобождаване (по-малко от 100 предложения в московските аптеки)
Анфибра (Анфибра)	инжекционен разтвор 10000 anti-Xa IU/ml 0,4 ml	10	Русия, Veropharm	1500- (средно 1999) -2400	48↗
Хемапаксан (Hemapaxan)	инжекционен разтвор, 2 хиляди IU (анти-Ха) в 0,2 ml, в спринцовка	6	Италия, Pharmaco	822 - (средно 910↘) - 1088	54↘
Хемапаксан (Hemapaxan)	инжекционен разтвор, 4 хиляди IU (анти-Ха) в 0,4 ml, в спринцовка	6	Италия, Pharmaco	960 - (средно 1028↘) - 1166	49↗
Хемапаксан (Hemapaxan)	инжекционен разтвор, 6 хиляди IU (анти-Ха) в 0,6 ml, в спринцовка	6	Италия, Pharmaco	1130 - (средно 1294↘) - 1400	54↘
Препарати, съдържащи далтепарин (Dalteparin sodium, ATC код (ATC) B01AB04)
Редки форми на освобождаване (по-малко от 100 предложения в московските аптеки)
Име	Форма за освобождаване	Опаковка, бр	Държава производител	Цена в Москва, r	Оферти в Москва
Fragmin (Fragmin)	инжекционен разтвор, 5 хиляди IU (анти-Ха) в 0,25 ml, в стъклена спринцовка	10	Германия, Фармация	1450 - (средно 2451↗) - 4300	29↘
Fragmin (Fragmin)	инжекция, 2500 IU (анти-Ха) в 0,25 ml, в стъклена спринцовка	10	Германия, Фармация	1127 - (средата на 1289) - 1659	73↘
Fragmin	инжекционен разтвор 7500МЕ 0.3мл	10	Германия, Wetter	8511	1↘
Fragmin (Fragmin)	инжекционен разтвор, 10 хиляди IU (анти-Ха) в 1 ml, в ампула	10	Белгия, Pfizer	2450 - (средно 2451↘) - 4300	29↘
Препарати, съдържащи антитромбин III (Antithrombin III, ATC код (ATC) B01AB02)
Редки форми на освобождаване (по-малко от 100 предложения в московските аптеки)
Име	Форма за освобождаване	Опаковка, бр	Държава производител	Цена в Москва, r	Оферти в Москва
	лиофилизат за инжекционен разтвор, 500 IU във флакон	1	Австрия, Бакстър	7000 - (средно 9139↘) - 19400	47↘
Човешки антитромбин III (Човешки антитромбин III)	лиофилизат за инжекционен разтвор, 1000 IU във флакон	1	Австрия, Бакстър	9592 - (средно 35700↗) - 36700	48↗
Препарати, съдържащи бемипарин (Bemiparin sodium, ATC код (ATC) B01AB12)
Редки форми на освобождаване (по-малко от 100 предложения в московските аптеки)
Име	Форма за освобождаване	Опаковка, бр	Държава производител	Цена в Москва, r	Оферти в Москва
Cibor 2500 (Cibor 2500)	инжекция, 2500 IU (анти-Ха) в 0,2 ml, в стъклена спринцовка	2 и 10	Испания, ROVI	440-2230	22↘
Cibor 3500 (Cibor 3500)	инжекция, 3500 IU (анти-Ха) в 0,5 ml, в стъклена спринцовка	2 и 10	Испания, ROVI	за 2 бр.: 630 -700; за 10 бр.: 2759 - (средно 3160) - 3780	37↗

Fraxiparine (Nadroparin) - официални инструкции за употреба. Лекарство с рецепта, информация, предназначена само за здравни специалисти!

Клинико-фармакологична група:

Директен антикоагулант - нискомолекулен хепарин

фармакологичен ефект

Надропарин калций е хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH), получен чрез деполимеризация от стандартен хепарин, е гликозаминогликан със средно молекулно тегло 4300 далтона.

Показва висока способност да се свързва с плазмения протеин антитромбин III (AT III). Това свързване води до ускорено инхибиране на фактор Ха, което е причината за високия антитромботичен потенциал на надропарин.

Други механизми, които осигуряват антитромботичния ефект на надропарин, включват активиране на инхибитора на преобразуването на тъканния фактор (TFPI), активиране на фибринолизата чрез директно освобождаване на тъканния плазминогенен активатор от ендотелните клетки и модификация на реологичните свойства на кръвта (намаляване на вискозитета на кръвта и увеличаване на мембранна пропускливост на тромбоцитите и гранулоцитите).

Надропарин калций се характеризира с по-висока анти-Ха факторна активност в сравнение с анти-IIa фактор или антитромботична активност и има както незабавна, така и продължителна антитромботична активност.

В сравнение с нефракционирания хепарин, надропарин има по-малък ефект върху тромбоцитната функция и агрегацията и малък ефект върху първичната хемостаза.

В профилактични дози надропарин не предизвиква изразено понижение на APTT.

При курсово лечение в периода на максимална активност е възможно да се повиши APTT до стойност 1,4 пъти по-висока от стандартната. Това удължаване отразява остатъчния антитромботичен ефект на надропарин калций.

Фармакокинетика

Фармакокинетичните свойства се определят въз основа на промените в активността на плазмения анти-Ха фактор.

Всмукване

След s / c приложение Cmax в кръвната плазма се достига след 3-5 часа, надропарин се абсорбира почти напълно (около 88%). При интравенозно приложение максималната анти-Ха активност се постига за по-малко от 10 минути, T1 / 2 е около 2 часа.

Метаболизъм

Метаболизира се главно в черния дроб чрез десулфатизация и деполимеризация.

развъждане

След s / c приложение T1 / 2 е около 3,5 часа, но анти-Xa активността продължава най-малко 18 часа след инжектиране на надропарин в доза от 1900 anti-Xa ME.

Фармакокинетика в специални клинични ситуации

При пациенти в напреднала възраст, поради физиологичното влошаване на бъбречната функция, елиминирането на надропарин се забавя. Възможна бъбречна недостатъчност при тази група пациенти изисква оценка и подходящо коригиране на дозата.

В клинични проучвания върху фармакокинетиката на надропарин, когато се прилага интравенозно при пациенти с бъбречна недостатъчност с различна тежест, е установена корелация между клирънса на надропарин и креатининовия клирънс. При сравняване на получените стойности с тези при здрави доброволци е установено, че AUC и T1 / 2 при пациенти с лека бъбречна недостатъчност (CC 36-43 ml / min) са повишени съответно до 52% и 39%, и плазменият клирънс на надропарин е намален до 63% от нормалните стойности.

При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (CC 10-20 ml / min), AUC и T1 / 2 се повишават съответно до 95% и 112%, а плазменият клирънс на надропарин намалява до 50% от нормалните стойности. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (CC 3-6 ml / min) и на хемодиализа, AUC и T1 / 2 се повишават съответно до 62% и 65%, а плазменият клирънс на надропарин се намалява до 67% от нормалните стойности.

Резултатите от проучването показват, че може да се наблюдава слабо натрупване на надропарин при пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (CC> 30 ml/min и< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

При пациенти с лека или умерена бъбречна недостатъчност, когато се използва Fraxiparine за профилактика на тромбоемболизъм, натрупването на nadroparin не надвишава това при пациенти с нормална бъбречна функция, приемащи Fraxiparine в терапевтични дози. Когато Fraxiparine се използва за предотвратяване на намаляване на дозата при тази категория пациенти, не е необходимо. При пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, получаващи Fraxiparine в профилактични дози, е необходимо намаляване на дозата с 25%.

LMW хепарин се инжектира в артериалната линия на диализната верига в достатъчно високи дози, за да се предотврати съсирването на кръвта в диализната верига. Фармакокинетичните параметри не се променят фундаментално, освен в случай на предозиране, когато преминаването на лекарството в системното кръвообращение може да доведе до повишаване на активността на анти-Ха фактора поради крайната фаза на бъбречна недостатъчност.

Показания за употреба на лекарството FRAXIPARIN

• предотвратяване на тромбоемболични усложнения (по време на хирургични и ортопедични интервенции; при пациенти с висок риск от тромбоза при остра дихателна и / или сърдечна недостатъчност в интензивно отделение;
• лечение на тромбоемболизъм;
• предотвратяване на съсирването на кръвта по време на хемодиализа;
• лечение на нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q зъбец.

Дозов режим

Когато се прилага подкожно, лекарството за предпочитане се прилага в легнало положение на пациента, в подкожната тъкан на предно-латералната или задно-латералната повърхност на корема, последователно от дясната и лявата страна. Разрешено е поставянето в бедрото.

За да се избегне загуба на лекарството при използване на спринцовки, въздушните мехурчета не трябва да се отстраняват преди инжектиране.

Иглата трябва да се вкара перпендикулярно, а не под ъгъл, в прищипаната гънка на кожата, образувана между палеца и показалеца. Гънката трябва да се поддържа през целия период на приложение на лекарството. Не търкайте мястото на инжектиране след инжектиране.

За профилактика на тромбоемболизъм в общата хирургична практика препоръчителната доза Fraxiparine е 0,3 ml (2850 anti-Xa ME) подкожно. Лекарството се прилага 2-4 часа преди операцията, след това 1 път на ден. Лечението продължава най-малко 7 дни или през целия период на повишен риск от тромбоза, докато пациентът не бъде прехвърлен на амбулаторен режим.

За профилактика на тромбоемболия по време на ортопедични операции Fraxiparine се прилага подкожно в доза, определена в зависимост от телесното тегло на пациента, при скорост от 38 anti-Xa IU / kg, която може да бъде увеличена до 50% на 4-ия следоперативен ден. Началната доза се предписва 12 часа преди операцията, втората доза - 12 часа след края на операцията. Освен това Fraxiparine продължава да се използва 1 път на ден през целия период на повишен риск от тромбоза, докато пациентът не бъде прехвърлен на амбулаторен режим. Минималната продължителност на терапията е 10 дни.

При пациенти с висок риск от тромбоза (обикновено в отделения за интензивно лечение / дихателна недостатъчност и / или инфекция на дихателните пътища и / или сърдечна недостатъчност /), Fraxiparine се предписва подкожно 1 път на ден в доза, определена в зависимост от телесното тегло на пациента. Fraxiparine се използва през целия период на риск от тромбоза.

Доза на фраксипарин, когато се прилага веднъж дневно:

При лечение на нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q зъбец Fraxiparine се прилага подкожно 2 пъти дневно (на всеки 12 часа). Продължителността на лечението обикновено е 6 дни. В клинични проучвания на пациенти с нестабилна стенокардия/миокарден инфаркт без Q зъбец Fraxiparine е предписван в комбинация с ацетилсалицилова киселина в доза от 325 mg на ден.

Първоначалната доза се прилага като единична интравенозна болус инжекция, следващите дози се прилагат подкожно. Дозата се определя в зависимост от телесното тегло в размер на 86 anti-Xa IU / kg.

При лечението на тромбоемболизъм пероралните антикоагуланти (при липса на противопоказания) трябва да се дават възможно най-рано. Терапията с Fraxiparine не се спира до достигане на таргетните стойности на показателя протромбиново време. Лекарството се предписва подкожно 2 пъти на ден (на всеки 12 часа), обичайната продължителност на курса е 10 дни. Дозата зависи от телесното тегло на пациента в размер на 86 anti-Xa IU/kg телесно тегло.

Доза при приложение 2 пъти дневно, продължителност 10 дни

Предотвратяване на коагулацията на кръвта в системата на екстракорпоралното кръвообращение по време на хемодиализа

Дозата Fraxiparine трябва да се определя индивидуално за всеки пациент, като се вземат предвид техническите условия на диализата.

Фраксипарин се прилага еднократно в артериалната линия на диализната верига в началото на всяка сесия. За пациенти без повишен риск от кървене препоръчваните начални дози се определят в зависимост от телесното тегло, но са достатъчни за 4-часова диализна сесия.

Инжектиране в артериалната линия на диализната верига в началото на диализната сесия

При пациенти с повишен риск от кървене може да се използва половината от препоръчителната доза от лекарството.

Ако диализният сеанс продължава повече от 4 часа, могат да се приложат допълнителни малки дози Fraxiparine.

При провеждане на последващи сесии на диализа дозата трябва да бъде избрана в зависимост от наблюдаваните ефекти.

Пациентът трябва да се наблюдава по време на диализната процедура за възможно кървене или признаци на образуване на тромби в диализната система.

При пациенти в напреднала възраст не се налага коригиране на дозата (с изключение на пациенти с нарушена бъбречна функция). Преди започване на лечение с Fraxiparine се препоръчва да се следят показателите за бъбречната функция.

При пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (CC> 30 ml/min и< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Страничен ефект

Нежеланите реакции са представени в зависимост от честотата на поява: много често (> 1/10), често (> 1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

От системата за коагулация на кръвта: много често - кървене от различни локализации, по-често при пациенти с други рискови фактори.

От страна на хемопоетичната система: рядко - тромбоцитопения; много рядко - еозинофилия, обратима след спиране на лекарството.

От храносмилателната система: често - повишена активност на чернодробните трансаминази (обикновено преходна).

Алергични реакции: много рядко - ангиоедем, кожни реакции.

Местни реакции: много често - образуване на малък подкожен хематом на мястото на инжектиране; в някои случаи се наблюдава появата на плътни възли (които не показват капсулиране на хепарин), които изчезват след няколко дни; много рядко - кожна некроза, обикновено на мястото на инжектиране. Развитието на некроза обикновено се предшества от пурпура или инфилтрирано или болезнено еритематозно петно, което може или не може да бъде придружено от общи симптоми (в такива случаи лечението с Fraxiparine трябва да се спре незабавно).

Други: много рядко - приапизъм, обратима хиперкалиемия (свързана със способността на хепарините да потискат секрецията на алдостерон, особено при рискови пациенти).

Противопоказания за употребата на лекарството FRAXIPARIN

• тромбоцитопения при използване на надропарин в историята;
• признаци на кървене или повишен риск от кървене, свързан с нарушена хемостаза (с изключение на DIC, който не е причинен от хепарин);
• органични заболявания с тенденция към кървене (например остра язва на стомаха или дванадесетопръстника);
• наранявания или хирургични интервенции на главния и гръбначния мозък или на очите;
• интракраниален кръвоизлив;
• остър септичен ендокардит;
• тежка бъбречна недостатъчност (KK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• деца и юноши (до 18 години);
• свръхчувствителност към надропарин или други компоненти на лекарството.

Фраксипарин трябва да се използва с повишено внимание в ситуации, свързани с повишен риск от кървене: с чернодробна недостатъчност, с бъбречна недостатъчност, с тежка артериална хипертония, с анамнеза за пептична язва или други заболявания с повишен риск от кървене, с нарушено кръвообращение в хориоидеята и ретината, в следоперативния период след операции на главния и гръбначния мозък или на очите, при пациенти с тегло под 40 kg, с продължителност на терапията, надвишаваща препоръчителната (10 дни), в случай на несъответствие с препоръчителните условия на лечение (особено увеличаване на продължителността и дозата за курсова употреба), когато се комбинира с лекарства, които повишават риска от кървене.

Употребата на лекарството FRAKSIPARIN по време на бременност и кърмене

Понастоящем има само ограничени данни за проникването на надропарин през плацентарната бариера при хора. Поради това не се препоръчва употребата на Fraxiparine по време на бременност, освен ако потенциалната полза за майката не надвишава риска за плода.

Понастоящем има ограничени данни за екскрецията на надропарин в кърмата. В тази връзка не се препоръчва употребата на надропарин по време на кърмене (кърмене).

При експериментални проучвания върху животни не е установен тератогенен ефект на надропарин калций.

Приложение при нарушения на чернодробната функция

При пациенти с нарушена чернодробна функция не са провеждани специални проучвания за употребата на лекарството.

Заявление за нарушения на бъбречната функция

При пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност (CC> 30 ml/min и< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

При пациенти с лека до умерена бъбречна недостатъчност за лечение на тромбоемболизъм или за профилактика на тромбоемболизъм при пациенти с висок риск от тромбоза (с нестабилна стенокардия и миокарден инфаркт без Q зъбец), дозата трябва да се намали с 25%, при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, лекарството е противопоказано.

специални инструкции

Особено внимание трябва да се обърне на специфичните инструкции за употреба за всяко лекарство, принадлежащо към класа хепарини с ниско молекулно тегло, т.к. те могат да се използват в различни дозирани единици (ED или mg). Поради това редуването на Fraxiparine с други LMWH по време на продължително лечение е неприемливо. Също така е необходимо да се обърне внимание кое лекарство се използва - Fraxiparine или Fraxiparine Forte, т.к. това се отразява на режима на дозиране.

Градуираните спринцовки са предназначени да избират дозата в зависимост от телесното тегло на пациента.

Fraxiparine не е предназначен за интрамускулно приложение.

Тъй като при употребата на хепарини съществува вероятност от развитие на тромбоцитопения (индуцирана от хепарин тромбоцитопения), по време на целия курс на лечение с Fraxiparine е необходимо да се следи нивото на тромбоцитите. Съобщавани са редки случаи на тромбоцитопения, понякога тежка, която може да бъде свързана с артериална или венозна тромбоза, което е важно да се има предвид в следните случаи: с тромбоцитопения; със значително намаляване на нивото на тромбоцитите (с 30-50% в сравнение с нормалните стойности); с отрицателна динамика от тромбоза, за която пациентът се лекува; с DIC. В тези случаи лечението с Fraxiparine трябва да се прекрати.

Тромбоцитопенията е имуноалергична по природа и обикновено се появява между 5-ия и 21-ия ден от лечението, но може да се появи и по-рано, ако пациентът има анамнеза за индуцирана от хепарин тромбоцитопения.

При наличие на индуцирана от хепарин тромбоцитопения в анамнезата (на фона на употребата на конвенционални или нискомолекулни хепарини), ако е необходимо, може да се предпише фраксипарин. Въпреки това, в тази ситуация е показано стриктно клинично наблюдение и най-малко ежедневно измерване на броя на тромбоцитите. Ако възникне тромбоцитопения, приемът на Fraxiparine трябва да се преустанови незабавно. Ако тромбоцитопенията се появи на фона на хепарини (обикновени или с ниско молекулно тегло), трябва да се обмисли възможността за предписване на антикоагуланти от други групи. Ако не са налични други лекарства, може да се използва друг хепарин с ниско молекулно тегло. В този случай броят на тромбоцитите в кръвта трябва да се следи ежедневно. Ако след смяна на лекарството продължат да се наблюдават признаци на първоначална тромбоцитопения, лечението трябва да се спре възможно най-скоро.

Трябва да се помни, че контролът на тромбоцитната агрегация въз основа на in vitro тестове е с ограничена стойност при диагностицирането на индуцирана от хепарин тромбоцитопения.

При пациенти в напреднала възраст, преди започване на терапия с Fraxiparine, е необходимо да се оцени бъбречната функция.

Хепарините могат да потиснат секрецията на алдостерон, което може да доведе до хиперкалиемия, особено при пациенти с повишени нива на калий в кръвта или при пациенти с риск от развитие на хиперкалиемия (захарен диабет, хронична бъбречна недостатъчност, метаболитна ацидоза или едновременна употреба на лекарства, които могат да причинят хиперкалиемия по време на продължителна терапия). При пациенти с повишен риск от развитие на хиперкалиемия трябва да се следи нивото на калий в кръвта.

Рискът от спинални/епидурални хематоми се повишава при пациенти с епидурални катетри или при едновременна употреба на други лекарства, които повлияват хемостазата (НСПВС, антиагреганти, други антикоагуланти). Рискът също е вероятно да се увеличи при травматични или повтарящи се епидурални или спинални пункции. Въпросът за комбинираното използване на невроаксиална блокада и антикоагуланти трябва да се решава индивидуално, след оценка на съотношението ефикасност / риск. При пациенти, които вече получават антикоагуланти, трябва да се обоснове необходимостта от спинална или епидурална анестезия.

При пациенти, които са планирани за планова операция със спинална или епидурална анестезия, необходимостта от въвеждане на антикоагуланти трябва да бъде обоснована. Ако пациентът е подложен на лумбална пункция или спинална или епидурална анестезия, трябва да се спазва достатъчен интервал от време между приложението на Fraxiparine и поставянето или отстраняването на спиналния/епидурален катетър или игла. Необходимо е внимателно наблюдение на пациента, за да се идентифицират признаци и симптоми на неврологични разстройства. Ако се открият нарушения в неврологичния статус на пациента, е необходима спешна подходяща терапия.

За профилактика или лечение на венозен тромбоемболизъм, както и за предотвратяване на коагулация на кръвта в екстракорпоралната циркулационна система по време на хемодиализа, не се препоръчва едновременното приложение на Fraxiparine с лекарства като ацетилсалицилова киселина, други салицилати, НСПВС и антиагреганти, защото това може да увеличи риска от кървене.

Fraxiparine трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи перорални антикоагуланти, системни кортикостероиди и декстрани. Когато се предписват перорални антикоагуланти на пациенти, получаващи Fraxiparine, употребата му трябва да продължи, докато протромбиновото време се стабилизира до необходимата стойност.

Влияние върху способността за шофиране и управление на механизми

Няма данни за ефекта на Fraxiparine върху способността за шофиране или други механизми.

Предозиране

Симптоми: основният признак на предозиране е кървене; необходимо е да се следи броят на тромбоцитите и други параметри на системата за коагулация на кръвта.

Лечение: леко кървене не изисква специална терапия (обикновено е достатъчно да се намали дозата или да се отложи последващото приложение). Протамин сулфатът има изразен неутрализиращ ефект по отношение на антикоагулантните ефекти на хепарина, но в някои случаи анти-Ха активността може да бъде частично възстановена. Използването на протамин сулфат е необходимо само в тежки случаи. Трябва да се има предвид, че 0,6 ml протамин сулфат неутрализира около 950 анти-Ха ME надропарин. Дозата на протамин сулфат се изчислява, като се вземе предвид времето, изминало след въвеждането на хепарин, с възможно намаляване на дозата на антидота.

лекарствено взаимодействие

Рискът от развитие на хиперкалиемия се увеличава с употребата на Fraxiparine при пациенти, получаващи калиеви соли, калий-съхраняващи диуретици, ACE инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти, НСПВС, хепарини (с ниско молекулно тегло или нефракционирани), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Fraxiparine може да потенцира действието на лекарства, които повлияват хемостазата, като ацетилсалицилова киселина и други НСПВС, антагонисти на витамин К, фибринолитици и декстран.

Инхибитори на тромбоцитната агрегация (с изключение на ацетилсалициловата киселина като аналгетик и антипиретик, т.е. в доза над 500 mg; НСПВС): абциксимаб, ацетилсалицилова киселина като антиагрегант (т.е. в доза 50-300 mg) за сърдечни и неврологични показания, берапрост, клопидогрел, ептифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повишават риска от кървене.

Условия за отпускане от аптеките

Лекарството се отпуска по лекарско предписание.

Условия за съхранение

Списък Б. Лекарството трябва да се съхранява на място, недостъпно за деца, далеч от нагревателни уреди при температура не по-висока от 30 ° C; не замразявайте. Срок на годност - 3 години.

Инструкциите за Fraxiparine са цитирани от материалите на фармацевтичния сайт Vidal.

Информацията за цените на лекарствата се анализира според сайта