Тъканен плазминогенен активатор алтеплаза. Тъканен плазминогенен активатор. Лечение на пациенти в острия период

Плазминогенните активатори (АР) са силно специфични серинови протеази от регулаторен тип. Има много известни AP, изолирани от кръв и други биологични течности и човешки тъкани. Те се разделят на физиологични активатори, които в зависимост от източника на продукцията могат да бъдат тъканни (органни), съдови (тъканен плазминогенен активатор), плазмени, кръвни, пикочни (урокиназа) и др. и изолиран от микроорганизми (стрептокиназа). Почти всички АП се образуват под формата на проензими (проактиватори на плазминогена).

Активирането на плазминогена може да бъде:

външни - под действието на активатори на тъкани, кръв, съдова стена, които се освобождават в кръвта под въздействието на различни фактори;

вътрешни - с участието на плазмени протеини - фактор на Хагеман, прекаликреин, кининоген с високо молекулно тегло;

екзогенен - ​​след въвеждане в тялото на плазминогенни активатори (стрептокиназа и лекарства, създадени на нейна основа, урокиназа, стрептокиназа-лиз-плазминогенен комплекс; тъканен плазминогенен активатор, получен чрез генно инженерство, и други лекарства) за терапевтични цели.

Вътрешен път на активиране на фибринолизата(Hageman-зависима фибринолиза) се инициира от фактора на Hageman (XP фактор) на кръвната плазма. След фиксиране на фактор XII и комплекса кининоген-прекаликреин с високо молекулно тегло върху чужда или променена повърхност (колаген или други), активният каликреин се образува чрез ограничена протеолиза, която катализира превръщането на фактор XII в неговата активна форма, фактор XIIa . Последният насърчава превръщането на плазминогена в плазмин. Свободният каликреин също е директен активатор на плазминогена.

Зависимата от Хагеман фибринолиза се активира едновременно с включването на каскада от реакции за образуване на протромбиназа по вътрешния механизъм и основната му цел е да очисти съдовото легло от фибринови съсиреци, образувани по време на вътресъдова коагулация на кръвта. В активирането на зависимата от Хагеман фибринолиза може да участва APH, съдържащ се в кръвните клетки.

Външен път на активиране на плазминогена- водещият път в тъканното увреждане, стимулиран от различни тъканни плазминогенни активатори. Най-важният от тях е тъканният плазминогенен активатор (tPA) , който се синтезира от ендотелните клетки на кръвоносните съдове и, ако е необходимо, се изразходва за активиране на фибринолизата (фиг. 13.15).

Фигура 13.15 Схема на структурата на крана

Неговата молитва. маса 70 kDa, има един домен, структурно подобен на EGF, 2 крингъла и домен с форма на пръст, който наподобява структурата на плазмина. Секрецията на tPA от ендотелиоцитите възниква не само по време на съдова тромбоза, но и по време на компресия на маншета, по време на физическо натоварване, под въздействието на вазоактивни вещества (адреналин, норепинефрин) и някои лекарства. Този активатор и неговите инхибитори осигуряват непрекъснато регулиране на фибринолитичната активност. tPA представлява 85% от външната фибринолитична активност на кръвта.

По структура и механизъм на действие tPA е подобен на други активатори на фибринолизата, съдържащи се в различни тъкани, които влизат в кръвта при увреждане на тъканите (травма, разрушаване на тъкани, акушерска патология и др.). Специално място сред тъканните (органни) фактори на фибринолизата заема фибринолизата, произведена от бъбречната тъкан и епитела на пикочните пътища. урокиназа,повечето от които се екскретират в урината. Урокиназата осигурява около 10-15% от външната фибринолитична активност на кръвта. Той е в състояние да проникне в тромба и там да катализира превръщането на плазминогена в плазмин, като по този начин унищожава тромба не само отвън, но и отвътре.

Кръвни активатори на плазминогенсъдържащи се в кръвните клетки (еритроцити, тромбоцити и левкоцити) и се освобождават, когато се активират и унищожават, както и по време на тромбоза, особено индуцирана от ендотоксин.

От екзогенните активатори най-изучените стрептокиназа -неензимен протеин (молечна маса 47 kDa), произведен от β-хемолитичен стрептокок и отсъстващ в кръвта при нормални условия. Стрептокиназата, като деказа, целиаза, авелизин и други, нямат независима ензимна активност по отношение на плазмина, но когато се комбинират с плазминоген, те образуват комплекс, който инициира превръщането на плазминогена в плазмин. По този начин стрептокиназата активира плазминогена, свързан с фибриновия съсирек, както и плазминогена в разтворимата фаза, което е придружено от образуването на свободен плазмин. При стрептококова инфекция е възможно образуването на стрептокиназа в големи количества, което може да доведе до повишена фибринолиза (фибриногенолиза) и развитие на хеморагична диатеза. Трансформацията на плазминоген в плазмин, както и процесът на лизис на фибринови съсиреци, се случва на повърхността на тези съсиреци. Фибриновите съсиреци селективно адсорбират и задържат плазминоген. Богатите на лизин места (LNs), разположени в централната част на молекулата на фибрин(оген)а, се свързват с домейни на крингъл на плазминоген, като една молекула на плазминоген се свързва с няколко молекули на фибрин(оген)а, което позволява на молекулата на плазмин да действа върху нови непокътнати молекули фибрин, оставайки свързани със субстрата и избягвайки прехода в разтвор и инактивиране при контакт с a2-антиплазмин. Заедно с плазминогена фибриновият съсирек специфично свързва плазминогенните активатори. Тъканните плазминогенни активатори имат ниска каталитична активност в отсъствието на фибрин и се активират при свързване с него. Активаторите от тъканен тип, с изключение на урокиназата, имат по-висок афинитет към фибрина, отколкото към фибриногена, което обяснява преобладаващата фибринолиза и в много ниска степен фибриногенолизата. Едновременното присъствие на плазминоген и неговите активатори на повърхността на фибрина осигурява естественото образуване на плазмин, а фибринът се разцепва на разтворими фрагменти, т.нар. продукти на разграждане на фибрин(PDF).

Различни PDP проявяват антикоагулантни, антиполимеризационни, антиагрегационни и други свойства. Определянето на ранни и късни PDF се извършва за ранна диагностика на промени във фибринолитичната активност, етапи на DIC, диференциране на първична и вторична фибринолиза. Нито плазминът, нито плазминогенният активатор се свързват с PDP и, когато съсирекът се разтваря, те навлизат в плазмата, където се инактивират от естествени инхибитори.

Съдържание на темата "Еозинофили. Моноцити. Тромбоцити. Хемостаза. Коагулационна система. Антикоагулантна кръвна система.":
1. Еозинофили. Функции на еозинофилите. Функции на еозинофилните левкоцити. Еозинофилия.
2. Моноцити. макрофаги. Функции на моноцитите - макрофаги. Нормален брой моноцити - макрофаги.
3. Регулация на гранулоцитопоезата и моноцитопоезата. Гранулоцитни колонии стимулиращи фактори. Кейлони.
4. Тромбоцити. Структурата на тромбоцитите. Функции на тромбоцитите. Функции на гликопротеините. Зоната на зол-гела на хиалоплазмата.
5. Тромбоцитопоеза. регулиране на тромбоцитопоезата. Тромбопоетин (тромбоцитопоетин). Мегакариоцити. тромбоцитопения.
6. Хемостаза. Механизми на кръвосъсирването. Тромбоцитна хемостаза. тромбоцитна реакция. първична хемостаза.
7. Система за кръвосъсирване. Външен начин за активиране на кръвосъсирването. коагулационни фактори.
8. Вътрешен начин за активиране на кръвосъсирването. Тромбин.
9. Антикоагулантна кръвна система. Антикоагулантни механизми на кръвта. Антитромбин. Хепарин. протеини. простациклин. Тромбомодулин.
10. Тъканен плазминогенен активатор. Ектоензими. Ролята на ендотела в антикоагулантната система. тъканен фактор. Инхибитор на плазминогенния активатор. Фактор на Вилебранд. Антикоагуланти.

Тъканен плазминогенен активатор. Ектоензими. Ролята на ендотела в антикоагулантната система. тъканен фактор. Инхибитор на плазминогенния активатор. Фактор на Вилебранд. Антикоагуланти.

Тъканен плазминогенен активаторе протеин, който се възпроизвежда и постоянно се секретира от съдовия ендотел. Осигурява директна локална тромболитична активност срещу образувания тромб. В кръвта се поддържа постоянно ниво на този фактор, което осигурява системна тромболитична активност на кръвта.

Ектоензими- това са АДФаза, АТФаза и аденозин-конвертиращ ензим, образуван от ендотела. Ендотелната ADP-аза бързо разцепва проагреганта ADP, секретиран от активираните тромбоцити.

Съдови ендотелни клеткисинтезират и протромботични фактори: тъканен фактор, инхибитори на плазминогенния активатор, фактор на фон Вилебранд.

Ориз. 7.11. Ролята на ендотела на кръвоносните съдове в кръвосъсирването.Под надписа "Антикоагуланти" са ендотелни фактори, които имат антикоагулантен ефект поради инхибирането на агрегацията на тромбоцитите, образуването на фибринов съсирек и активирането на фибринолизата. Под името "Прокоагуланти" са ендотелните фактори, участващи в образуването на тромбоцитен тромб, фибринов съсирек и потискане на фибринолизата (

тъканен факторе сложен протеин на клетъчната мембрана с маса 46 kDa. Част от неговата молекула, когато клетката е увредена, се свързва здраво с коагулационния фактор Vila, запазвайки функцията си на ускорител във външния път на кръвосъсирването.

Инхибитор на плазминогенния активатор-I е 52 kDa протеин, открит в циркулиращата кръв. Свързвайки се тясно с плазминогенния активатор, той го инактивира, като по този начин участва в регулацията на фибринолизата в организма.

Фактор на Вилебранде многоизмерна молекула с маса от 1-20 милиона Da, синтезирана от ендотела и съхранявана в ендотелни секреторни гранули. Освобождавайки се от тях, той изпълнява функцията на адхезивна молекула за тромбоцитите, подпомага тяхната агрегация. Повишеното освобождаване на фактора на von Willebrand от ендотела се индуцира от тромбина.

Съсирване на кръвта в съдгладката повърхност на ендотела също предотвратява включването на вътрешния път за образуване на активна протромбиназа. Мономолекулният протеинов слой, адсорбиран върху повърхността на ендотела, отблъсква коагулационните фактори и тромбоцитите и също така предотвратява съсирването на кръвта.

Антикоагулантиизползвани в клиничната практика. Например, за намаляване на повишеното съсирване на кръвта при пациенти с коронарна болест на сърцето, за поддържане на кръвта в течно състояние при използване на апарат сърце-бял дроб, причинявайки травма на кръвните клетки, в резултат на което се активира вътрешният път на кръвосъсирването.

(Алтеплаза, Активаза, Актилиза)

Механизъм на действие: Тъканният плазминогенен активатор (TPA) е физиологичен директен плазминогенен активатор. Има фибринова специфичност, т.к. причинява превръщането на плазминогена в плазмин главно в присъствието на фибрин - в областта на тромба. Активирането на плазминогена в системното кръвообращение е много по-бавно и бързо се неутрализира от антиплазмини. Въпреки това, въвеждането на големи дози tPA, необходими за пълното разтваряне на тромба, често е придружено от плазминемия, която може да причини усложнения, включително вътречерепен кръвоизлив. В клиничната практика се използват рекомбинантни tPA.

Действието се развива веднага след включване / въвеждане, пикът на ефекта настъпва след 90-120 минути.

Приготвяне на лекарството: разтворете съдържанието на флакона в предоставената вода за инжекции (получената концентрация е 1 mg / ml), ако е необходимо, полученият разтвор може да се разреди с 0,9% NaCL до минимална концентрация от 0,2 mg / ml .

Едновременно с TAP се предписва хепарин, без да се комбинират в един разтвор. Аспиринът се прилага перорално преди началото на тромболизата или веднага след края на tPA.

Предимства: висока ефективност (повече от SC), висока специфичност, добра поносимост, ниска антигенност, многократна употреба.

Недостатъци: висока цена, повишен риск от вътречерепен кръвоизлив в сравнение със SC, неудобство при употреба в предболничния етап (необходимост от продължителна интравенозна инфузия).

Анизоилиран активаторен комплекс на стрепткиназа с плазминоген

(APSAC) (APSAC, Anistreplaza, Eminase)

Механизъм на действие: APSAK - комплекс "стрептокиназа-ацилиран човешки плазминоген". В този комплекс плазминогенът се активира след деацилиране, което се случва доста бързо само в присъствието на фибрин, т.е. в областта на тромба. По този начин се осигурява частична специфичност на действието на APSAK. Фракцията на лекарството, циркулираща в кръвта, претърпява по-бавно деацилиране, отколкото в областта на тромба, причинявайки много умерена системна фибринолиза.

След интравенозно приложение действието на APSAK настъпва незабавно, лизисът на тромба настъпва 45 минути след началото на инфузията, продължителността на действие е около 6 часа (полуживотът е 90-105 минути), така че лекарството може да се прилага като еднократно интравенозно болус.

Приложение за MI: 30 IU в/в за 3-5 минути. Приготвяне на лекарството: бавно добавете 5 ml вода за инжекции в бутилка с 30 IU от лекарството, като избягвате образуването на пяна. Готовият разтвор трябва да е безцветен или да има светложълт оттенък, той се прилага не по-късно от 30 минути след приготвянето.

Предимства: частична селективност, хипотония се появява рядко, няма нужда от съпътстващ хепарин, лекота на употреба в предболничния етап (болус приложение).

Недостатъци: алергенност, невъзможност за повторна употреба в рамките на повече от 5 дни след първоначалното приложение.

Приложения

Библиография

1. Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловски П.И., Полежаев Д.А. Лабораторен контрол на антикоагулантна терапия при хирургични пациенти. Насоки / Ред. проф. В.Л. Емануил и проф. В.В. Гриценко. - Санкт Петербург: Издателство на Санкт Петербургския държавен медицински университет, 2002. - 56 с.

2. Метелица В.И. Наръчник по клинична фармакология на сърдечно-съдови лекарства / 2-ро издание, преработено. и допълнителни - М.: Издателство БИНОМ - Санкт Петербург: Невски диалект, 2002. - 926 с.

Плазминогенен активатор, урокиназа Символи Символи PLAU Entrez Gene ... Wikipedia

I Фибринолитични агенти (фибрин + гръцки lytikos способен да разтваря; синоним на тромболитични агенти) лекарства, които насърчават разтварянето на вътресъдови тромби и се използват при артериална и венозна тромбоза, както и ... Медицинска енциклопедия

- (от фибрин и гръцки lýsis - разлагане, разтваряне) процесът на разтваряне на кръвни съсиреци и кръвни съсиреци, неразделна част от системата за хемостаза, която винаги придружава процеса на коагулация на кръвта и се култивира от факторите, участващи в това ... . .. Уикипедия

Активна съставка ›› Алтеплаза * (Alteplase *) Латинско наименование Actilyse ATX: ›› B01AD02 Алтеплаза Фармакологична група: Фибринолитици Нозологична класификация (МКБ 10) ›› I21 Остър миокарден инфаркт ›› I74 Артериална емболия и тромбоза ... ... Медицински речник

Идиограма на 8-мата човешка хромозома 8-мата човешка хромозома е една от 23-те човешки хромозоми, съдържаща около 145 милиона базови двойки, което е от 4,5% до 5% от общия генетичен материал на клетката. За кратък период ... Уикипедия

ИНФАРКТ НА БЕЛИЯ ДРОБ- пчелен мед. Белодробният инфаркт (ИЛ) е хеморагично уплътняване на белодробния паренхим в резултат на белодробна емболия. Етиология и рискови фактори Хиперкоагулационни състояния Полицитемия Сърповидноклетъчна анемия Флебит Дълбока венозна тромбоза на долните крайници... Наръчник по болести

ИНФАРКТ НА МИОКАРДА- пчелен мед. Инфарктът на миокарда (МИ) е остра фокална некроза на сърдечния мускул, дължаща се на абсолютна или относителна недостатъчност на коронарния кръвен поток. В повече от 95% от случаите МИ се основава на атеросклероза на коронарните артерии, усложнена от ... ... Наръчник по болести

ОСТРИ АРТЕРИАЛНИ ОКЛУЗИИ- пчелен мед. Острата артериална оклузия е остро нарушение на кръвообращението дистално от мястото на артериална оклузия от ембол или тромб. Състоянието се счита за спешно. Проксимално и дистално от мястото на оклузията се нарушава нормалният кръвен поток, което води до ... ... Наръчник по болести

Основният компонент на плазмената фибринолитична система. Активаторите на плазминогена по отношение на тяхното физиологично и патофизиологично значение могат да бъдат от естествен (физиологичен) и бактериален произход.

Физиологични активатори на плазминоген

Подобно на коагулационната система се разграничават два пътя на активиране на плазминогена - вътрешен и външен.

Вътрешен механизъмзадействан от същите фактори, които инициират кръвосъсирването, а именно фактор XIIa (активиран фактор на Хагеман), който, взаимодействайки с прекаликреини макромолекулни кининогенплазма, активира плазминогена.

Контактът на плазмата с чужда повърхност чрез фактор XII, който активира коагулацията на кръвта, едновременно с това предизвиква активиране на фибринолизата. В същото време, по време на активирането на фактор XII, специфичен плазмен плазминогенен проактиватор, идентичен на прекаликреин (фактор на Fletcher), се превръща в плазминогенен активатор, който активира плазминогена в плазмин.

Освен това се оказа, че преалбуминовите фрагменти се образуват под въздействието на протеолитични ензими върху фактор XII. Те, като прокоагуланти, са по-малко активни от активирания фактор XII, но имат два други вида активност: стимулират фибринолизата и образуването на кинини. Фрагментите на фактор XII превръщат проактиваторите в плазминогенен активатор. Директното активиране на плазминогена се причинява от каликреин. Въпреки това, обикновено няма свободен каликреин в човешката кръв: той е в неактивно състояние или в комбинация с инхибитори, следователно активирането на плазминоген от каликреин е възможно само в случай на значително повишаване на активността на кининовата система.

По този начин вътрешният път на фибринолизата осигурява активирането на плазминовата система не след коагулацията на кръвта, а едновременно с нея. Той работи в „затворен цикъл“, тъй като първите порции каликреин и плазмин, образувани, протеолизират фактор XII, отцепвайки фрагменти, под въздействието на които се увеличава трансформацията на прекаликреин в каликреин.

Активиране на външен пътосъществявани предимно чрез тъканен плазминогенен активатор(TAP), който се синтезира в ендотелните клетки, покриващи съдовете. Идентични или много подобни активатори се намират в много тъкани и телесни течности. Секрецията на тъканния плазминогенен активатор от ендотелните клетки се извършва постоянно и се увеличава под въздействието на различни стимули: тромбин, редица хормони и лекарства (адреналин, вазопресин и неговите аналози, никотинова киселина), стрес, шок, тъканна хипоксия, хирургична травма . Плазминогенът и тъканният плазминогенен активатор имат изразен афинитет към фибрина. Когато се появи фибрин, плазминогенът и неговият активатор се свързват с него, за да образуват троен комплекс (фибрин-плазминоген-тъканен плазминогенен активатор), всички компоненти на който са разположени по такъв начин, че настъпва ефективно активиране на плазминогена. В резултат на това плазминът се образува директно върху фибриновата повърхност; последният допълнително претърпява протеолитично разграждане.

Вторият естествен активатор на плазминогена е урокиназата, синтезирана от бъбречния епител, която, за разлика от тъканния активатор, няма афинитет към фибрина. Активирането на плазминогена в този случай се извършва върху специфични рецептори на повърхността на ендотелните клетки и редица кръвни клетки, пряко участващи в образуването на тромб. Обикновено нивото на урокиназата в плазмата е няколко пъти по-високо от нивото на тъканния плазминогенен активатор; има съобщения за важната роля на урокиназата при заздравяването на увреден ендотел.

Както тъканният плазминогенен активатор, така и урокиназата понастоящем се синтезират чрез рекомбинантни ДНК методи и се използват като лекарства.

Активатори на бактериална фибринолиза

Стрептокиназата и стафилокиназата са бактериални активатори на фибринолизата. Тъй като човек често страда от явни или латентни стрептококови и стафилококови заболявания по време на живота си, съществува възможност за навлизане на стрептокиназа и стафилокиназа в кръвта.

Стрептокиназа- мощен специфичен активатор на фибринолизата. Произвежда се от хемолитични стрептококи групи А, С.

Стрептокиназата е индиректен активатор на плазминогена. Той действа върху проактиватора на плазминогена, превръща го в активатор, който активира плазминогена в плазмин.

Реакцията между стрептокиназа и проактиватор на плазминоген протича на два етапа: в първия от проактиватор I се образува проактиватор II, във втория проактиватор II се превръща в активатор, който активира плазминогена.