Коагулация и коагулация на кръвта: концепция, показатели, тестове и норми. Системи за коагулация и антикоагулация на кръвта. Съдови инциденти и тромбози

Съсирване на кръвта (генмостаза): коагулационни и антикоагулационни системи

Терминът хемостаза се отнася до каскада от реакции, които осигуряват спиране на кървенето в случай на увреждане на тъканите и съдовите стени. В тялото на здрав човек кръвта е в състояние да изпълнява многобройните си жизненоважни функции, при условие че остава в течно състояние и непрекъснато циркулира. Течното състояние на кръвта се поддържа в резултат на баланса на системите за коагулация, антикоагулация и фибринолиза. Обикновено кръвните клетки и ендотелиумът на съдовата стена имат отрицателен повърхностен заряд и не взаимодействат помежду си. Непрекъснатото движение на кръвта не позволява на факторите на кръвосъсирването да достигнат критично повишаване на концентрацията и да образуват кръвни съсиреци в области на съдовата система, отдалечени от мястото на нараняване. Микроагрегати от кръвни клетки и микросъсиреци, образувани в съдовото легло, се унищожават от ензимите на системата за фибринолиза. Интраваскуларната коагулация също се предотвратява от съдовия ендотел, който предотвратява активирането на фактор XII - (f. Hageman) и агрегацията на тромбоцитите. На повърхността на ендотела на съдовата стена има слой от разтворим фибрин, който адсорбира коагулационните фактори.

Интраваскуларната коагулация се предотвратява от съдовия ендотел, който предотвратява активирането на фактора Hageman и агрегацията на тромбоцитите. Ендотелът на съдовата стена съдържа слой от разтворим фибрин, който адсорбира факторите на кръвосъсирването. Формените елементи на кръвта и ендотела имат повърхностни отрицателни заряди, което противодейства на тяхното взаимодействие. Процесът на кръвосъсирване се активира при емоционален и болезнен стрес, интраваскуларно разрушаване на кръвни клетки, разрушаване на съдовия ендотел и по-мащабно увреждане на кръвоносните съдове и тъкани.

Същинският процес на кръвосъсирване (коагулация с образуване на червен кръвен съсирек) протича в 3 фази:

1. Образуване на протромбиназа (тромбопластин).

2. Образуване на тромбин.

3. Образуване на фибрин.

Предфазата включва съдово-тромбоцитна хемостаза, постфазата включва два паралелни процеса: ретракция и фибринолиза (лизис) на съсирека. Съдово-тромбоцитната реакция към увреждане на първия осигурява спиране на кървенето от микросъда (първична съдово-тромбоцитна хемостаза), образуването и фиксирането на тромб (вторична коагулационна хемостаза).

Съдово-тромбоцитната хемостаза включва последователни процеси:

1. Спазъм на увредени съдове.

2. Адхезия (залепване) на тромбоцитите към мястото на нараняване.

3. Обратима агрегация (слепване) на тромбоцитите.

4. Необратима тромбоцитна агрегация - "вискозна тромбоцитна метаморфоза".

5. Ретракция на тромбоцитния съсирек.

Първичната (съдово-тромбоцитна) хемостаза започва с вазоконстрикция и завършва с тяхното механично блокиране от тромбоцитни агрегати след 1-3 минути. След увреждане на съда от външен разрушителен фактор възниква първичен вазоспазъм. Поради това в първите секунди често се наблюдава бланширане на тъканите и липса на кървене. Първичният спазъм се причинява от свиване на гладкомускулните клетки на съдовата стена 1) под въздействието на норепинефрин, освободен от окончанията на симпатиковия нерв, инервиращ съда, и 2) като реакция на механичния ефект на травматичен фактор. Той се засилва от циркулиращите в кръвта катихоламини, чиято концентрация е свързана с емоционален и болезнен стрес, който придружава всяко нараняване. Вторичният спазъм е свързан с активиране на тромбоцитите, разрушаването на тромбоцитните гранули е придружено от освобождаване на вазоконстрикторни вещества серотонин, адреналин, тромбоксан А2. Свиването на стената на съда намалява лумена му, което намалява обема на загубата на кръв и понижава кръвното налягане. Понижаването на кръвното налягане намалява шанса тромбоцитната запушалка да бъде измита.

Увреждането на съда създава условия за контакт на тромбоцитите със субендотелиум, колаген, съединителна тъкан. Плазмен и тромбоцитен протеин - факторът на фон Вилебрант (FW) има активни центрове, които се свързват с активирани тромбоцити и колагенови рецептори. По този начин тромбоцитите се свързват един с друг и с мястото на увреждане на съдовата стена - възниква процесът на адхезия.

В процеса на адхезия тромбоцитите изтъняват, появяват се бодливи процеси. Процесът на адхезия (залепване) на тромбоцитите към мястото на нараняване е придружен от образуването на техните агрегати. Агрегационните фактори са АДФ, адреналин. фибриноген, комплекс от протеини и полипептиди, наречен "интегрини". В началото агрегацията е обратима, т.е. тромбоцитите могат да напуснат агрегатите. Необратимата агрегация на тромбоцитите възниква под въздействието на тромбин, който се образува под действието на тъканния тромбопластин. Тромбинът предизвиква фосфорилиране на вътреклетъчни протеини в тромбоцитите и освобождаване на калциеви йони. В резултат на активирането на фосфолипаза А2 се катализира образуването на арахидонова киселина. Под влияние на циклооксигеназата се образуват простагландини G2 и H2 и тромбоксан А2. Тези съединения инициират необратима агрегация, увеличават разграждането на тромбоцитите и освобождаването на биологично активни вещества. Степента на съдова контракция се увеличава, мембранните фосфолипопротеини активират коагулацията на кръвта. Тромбопластинът, калциевите йони се освобождават от колабиращите тромбоцити, тромбинът, фибриновите нишки се появяват, образува се тромбоцитен съсирек, в който се задържат кръвни клетки. Под въздействието на контрактилния протеин на тромбоцитите - тромбостенин, настъпва ретракция (намаляване) на съсирека, тромбоцитите се приближават един към друг, тромбоцитната запушалка се удебелява. Важен регулатор на адхезията и агрегацията на тромбоцитите е съотношението в кръвта на концентрацията на простагландин I2 (простациклин) и тромбоксан А2. Обикновено действието на простациклин преобладава над ефектора на тромбоксан и няма процес на взаимодействие на тромбоцитите в съдовото легло. На мястото на увреждане на съдовата стена се синтезира простациклин, което води до образуването на тромбоцитна запушалка.

По време на вторичната хемостаза процесите на коагулация на фибрин осигуряват плътно запушване на увредените съдове от тромб с червен кръвен съсирек, който съдържа не само тромбоцити, но и други клетки и протеини на кръвната плазма. Коагулационната хемостаза спира кървенето поради образуването на фибринови тромби.

При физиологични условия повечето от факторите на кръвосъсирването се съдържат в него в неактивно състояние под формата на неактивни форми на ензими (с изключение на фактор IV - калциеви йони). Плазмените фактори са обозначени с римски цифри I-XIII.

Плазмените и клетъчните фактори участват в коагулационната хемостаза.

Плазмени коагулационни фактори:

I. Фибриноген. Глобуларният протеин се синтезира в черния дроб. Под влияние на тромбина той се превръща във фибрин. Агрегирани тромбоцити. Образува фибриларна мрежа от кръвен съсирек. Стимулира регенерацията на тъканите.

II. Протромбин. Гликопротеин. Под влияние на протромбиназата се превръща в тромбин, който има протеолитична активност срещу фибриноген.

III. ромбоплоча. Състои се от протеин апопротеин III и фосфолипиди. Той е част от мембраните на кръвните клетки и тъканите. Това е матрица, върху която протичат реакциите на образуване на протромбиназа.

IV. Ca2+ йони. Участва в образуването на комплекси, които са част от протромбиназата. Стимулира ретракцията на съсирека, агрегацията на тромбоцитите, свързва хепарина, инхибира фибринолизата.

V. Акцептор. Протеин, необходим за образуването на тромбин. Свързва Xa фактора с тромбина.

VI. Изключено.

VII. Проконвертин. Гликопротеин. Необходим за образуването на протромбиназа.

VIII. Антихемофилният глобулин А (ATG) образува сложна молекула с фактора на von Willebrant. Той е необходим за взаимодействието на Ixa с X. При липсата му се развива хемофилия А.

F.W. Образуван от съдовия ендотел, той е необходим за адхезията на тромбоцитите и стабилизирането на фактор VIII.

IX. Коледен фактор. Антихемофилен глобулин В. Гликопротеин. Активира X фактора. При липсата му се развива хемофилия В.

Фактор на Х. Стюарт. Прауер. Гликопротеин. Xa е протромбиназа. Активира се от фактори VIIa и IXa. Преобразува протромбина в тромбин.

XI. Плазмен прекурсор на тромбопластин. Гликопротеин. Активиран от фактор XIIa, капипреин, кининоген с високо молекулно тегло (HMC).

XII. фактор Хагеман. Протеин. Образува се от ендотел, левкоцити, макрофаги. Активира се при контакт с чужда повърхност, адреналин, капипреин. Започва процеса на образуване на протромбиназа, активира фибринолизата, активира фактор XI.

XIII. Фибрин стабилизиращ фактор (FSF), фибриназа. Синтезира се от фибробласти, мегакариоцити. Стабилизира фибрина, активира регенерацията.

Фактор на Флетчър. Активира фактор XII, плазминоген.

Фактор на Фицджералд, кининоген с високо молекулно тегло. Образува се в тъканите, активира се от капипреин. Активира фактори XII, XI, фибринолиза.

Тромбоцитни, ламелни коагулационни фактори

3. Тромбоцитен тромбопластин или тромбопластичен фактор. Това е фосфолипид от мембрани и гранули, освободен след разрушаването на плочите.

4. Антихепаринов фактор - свързва хепарина и по този начин ускорява процеса на съсирване на кръвта.

5. Факторът на кръвосъсирването или фибриногенът определя адхезията (лепкавостта) и агрегацията (слепването) на тромбоцитите.

6. Тромбостенин - осигурява уплътняване и намаляване на кръвния съсирек. Състои се от субединици А и М, подобни на актин и миозин. Тъй като е АТФ-аза, тромбостенинът се редуцира поради енергията, освободена по време на разграждането на АТФ.

10. Вазоконстриктор - серотонин. Предизвиква вазоконстрикция и намалява загубата на кръв.

11. Коефициент на агрегиране - ADP.

Червените кръвни клетки съдържат фактори, подобни на тромбоцитните: тромбопластин, ADP, фибриназа.Разрушаването на червените кръвни клетки допринася за образуването на тромбоцитна запушалка и фибринов съсирек. Масовото разрушаване на еритроцитите (при трансфузия на несъвместими кръвни групи или Rh-фактор) е голяма опасност поради възможността за вътресъдова коагулация на кръвта.

Моноцитите и макрофагите синтезират фактори на коагулационната система II, VII, IX, X и апопротеин III, който е компонент на тромбопластина. Следователно, при инфекциозни и обширни възпалителни процеси е възможна вътресъдова коагулация (DIC), което може да доведе до смърт на пациента.

Сред тъканните фактори най-важната роля принадлежи на тъканния тромбопластин (f III). Те са богати на мозъчна тъкан, плацента, бели дробове, простата, ендотел. Следователно разрушаването на тъканите също може да доведе до развитие на DIC.

Схема на последователно активиране на факторите на кръвосъсирването

В началото на тази реакция в кръвта, в областта на увредения съд, се образува активна протромбиназа, която превръща неактивния протромбин в тромбин, активен протеолитичен ензим, който разцепва 4 мономерни пептида от молекулата на фибриногена. Всеки от мономерите има 4 свободни връзки. Свързвайки ги един с друг, от край до край, от страна до страна, те образуват фибринови влакна в рамките на няколко секунди. Под въздействието на активен фибрин-стабилизиращ фактор (фактор XIII - активиран от тромбин в присъствието на калциеви йони) във фибрина се образуват допълнителни дисулфидни връзки и фибриновата мрежа става неразтворима. Тромбоцитите, левкоцитите, еритроцитите и плазмените протеини остават в тази мрежа, образувайки фибринов тромб. Неензимните протеини - ускорители (фактори V и VII) ускоряват процеса на образуване на тромби с няколко порядъка.

Процесът на образуване на протромбиназа е най-дълъг и ограничава целия процес на кръвосъсирване. Има два начина за образуване на протромбиназа: външен, активиран, когато съдовата стена и околните тъкани са повредени, и вътрешен - когато кръвта влезе в контакт със субендотела, компонентите на съединителната тъкан на съдовата стена или когато самите кръвни клетки са повредени. При външния път комплекс от фосфолипиди (тъканен тромбопластин или фактор III) се освобождава от клетъчните мембрани на увредената тъкан в плазмата, който заедно с фактор VII действа като протеолитичен ензим върху фактор X.

Вътрешният механизъм се задейства от появата на разрушени и увредени кръвни клетки или от контакта на фактор XII със субендотелиума.

Първата стъпка в активирането на вътрешната система е, че фактор XII влиза в контакт с "чужди" повърхности. Кининоген с високо молекулно тегло, тромбин или трипсин също участват в активирането и действието на фактор XII.

Това е последвано от активиране на фактори XI и IX. След образуването на фактор 1Ха се образува комплекс: "фактор 1Ха + фактор VIII (антихемофилен глобулин А) + тромбоцитен фактор 3 + калциеви йони." Този комплекс активира фактор X.

Фактор Xa образува нов комплекс с фактор V и тромбоцитен фактор 3, наречен протромбиназа, който в присъствието на Ca++ йони превръща протромбина в тромбин. Активирането на протромбокиназата по външния път отнема около 15 секунди, по вътрешния път - 2-10 минути.

Антикоагулантна система

Поддържането на течното състояние на кръвта се осигурява от естествени антикоагуланти и фибринолиза (разтваряне на съсиреци). Естествените антикоагуланти се делят на първични и вторични. Първичните присъстват постоянно в кръвта, вторичните се образуват по време на разделянето на коагулационните фактори и при разтварянето на фибриновия съсирек.

Първичните са разделени на 3 групи:

Физиологичните антикоагуланти поддържат кръвта в течно състояние и ограничават процеса на тромбоза. Антитромбин III представлява 75% от цялата плазмена антикоагулантна активност. Той е основният плазмен кофактор на хепарина, инхибира активността на тромбина, факторите Xa, 1Xa, VIIa, XIIa. Хепаринът е сулфатиран полизахарид. Той образува комплекс с антитромбин III, превръщайки го в незабавен антикоагулант и усилвайки ефектите му чрез активиране на неензимната фибринолиза.

Ендотелните клетки на непокътната съдова стена предотвратяват адхезията на тромбоцитите към нея. Това се противодейства от хепариноподобни съединения, секретирани от мастоцитите на съединителната тъкан, както и простациклин, синтезиран от ендотелни и гладкомускулни клетки на съда, активиране на протеин "С" върху ендотела на съда. Хепариноподобните съединения и кръвният хепарин повишават антикоагулантната активност на антитромбин III. Тромбомодулинът е тромбинов рецептор на съдовия ендотел, взаимодействайки с тромбина, активира протеин "С", който има способността да освобождава тъканен плазминогенен активатор от съдовата стена.

Вторичните антикоагуланти включват фактори, участващи в коагулацията - продукти на разграждане на фибриноген и фибрин, които имат способността да предотвратяват агрегацията и коагулацията, стимулират фибринолизата. По този начин вътресъдовата коагулация и разпространението на тромбозата са ограничени.

В клиниката се използват хепарин, протамин сулфат, епсилон аминокапронова киселина за процесите на регулиране на системата за коагулация, антикоагулация и фибринолиза.

При вземане на кръв за анализ, за ​​да се предотврати нейното съсирване в епруветка, се използва хепарин, съединения, които свързват калциевите йони - лимонени и оксалатни соли на K или Na или EDTA (етилендиаминтетраоцетна киселина).

Способността на кръвта да се съсирва с образуването на съсирек в лумена на кръвоносните съдове, когато те са повредени, е известна от незапомнени времена. Създаването на първата научна теория за коагулацията на кръвта през 1872 г. принадлежи на Александър Александрович Шмид, професор в университета Юриев (сега Тарту). Първоначално се свеждаше до следното: коагулацията на кръвта е ензимен процес; За коагулацията на кръвта е необходимо наличието на три вещества - фибриноген, фибринопластично вещество и тромбин. По време на реакцията, катализирана от тромбин, първите две вещества се комбинират, за да образуват фибрин. Кръвта, циркулираща в съдовете, не се съсирва поради липсата на тромбин в нея.

В резултат на по-нататъшни изследвания на A. A. Schmidt и неговата школа, както и на Moravits, Gammarsten, Spiro и други, беше установено, че образуването на фибрин се дължи само на един прекурсор - фибриноген. Проензимът на тромбина е протромбин; тромбоцитната тромбокиназа и калциевите йони са необходими за процеса на коагулация.

Така 20 години след откриването на тромбина е формулирана класическата ензимна теория за коагулацията на кръвта, която в литературата е наречена теория на Шмид-Моравиц.

В схематична форма теорията на Шмид-Моравиц може да бъде представена по следния начин.

Протромбинът преминава в активния ензим тромбин под въздействието на тромбокиназата, съдържаща се в тромбоцитите и освободена от тях по време на разрушаването на тромбоцитите, и калциевите йони (фаза 1). След това, под въздействието на образувания тромбин, фибриногенът се превръща във фибрин (фаза 2). Въпреки това теорията на Шмид-Моравиц, която е сравнително проста по своята същност, впоследствие се усложнява изключително много, придобива нова информация, "превръщайки" коагулацията на кръвта в най-сложен ензимен процес, който в бъдеще ще бъде напълно разбран.

Съвременни концепции за кръвосъсирването

Установено е, че в процеса на кръвосъсирване участват компоненти на плазмата, тромбоцитите и тъканите, които се наричат ​​фактори на кръвосъсирването. Факторите на кръвосъсирването, свързани с тромбоцитите, обикновено се означават с арабски цифри (1 2, 3 ....), а факторите на кръвосъсирването, които са в кръвната плазма - с римски цифри (I, II, III ...).

Плазмени фактори

• Фактор I (фибриноген) [покажи] .

  Фактор I (фибриноген)- най-важният компонент на системата за коагулация на кръвта, тъй като, както знаете, биологичната същност на процеса на коагулация на кръвта е образуването на фибрин от фибриноген. Фибриногенът се състои от три двойки неидентични полипептидни вериги, които са свързани с дисулфидни връзки. Всяка верига има олигозахаридна група. Връзката между протеиновата част и захарите се осъществява чрез свързване на аспарагиновия остатък с N-ацетилглюкозамин. Общата дължина на молекулата на фибриногена е 45 nm, mol. м. 330 000-340 000. По време на електрофоретичното разделяне на протеините на кръвната плазма върху хартия, фибриногенът се движи между β- и γ-глобулините. Този протеин се синтезира в черния дроб, концентрацията му в човешката плазма е 8,2-12,9 µmol/l.

• Фактор II (протромбин) [покажи] .

  Фактор II (протромбин)е един от основните протеини на кръвната плазма, които определят коагулацията на кръвта. При хидролитичното разцепване на протромбина се образува активен кръвосъсирващ ензим тромбин.

  Ролята на тромбина в процеса на кръвосъсирване не се ограничава до неговото действие върху фибриногена. В зависимост от концентрацията, тромбинът може да активира или инактивира протромбина, да разтваря фибриновия съсирек и също така да превръща проакцелерин в акцелерин и т.н.

  Концентрацията на протромбин в кръвната плазма е 1,4-2,1 µmol/l. Това е гликопротеин, който съдържа 11-14% въглехидрати, включително хексози, хексозамини и невраминова киселина. Според електрофоретичната подвижност протромбинът принадлежи към α 2 -глобулините, има кей. м. 68000-70 000. Размерите на голямата и малката ос на неговата молекула са съответно 11,9 и 3,4 nm. Изоелектричната точка на пречистения протромбин е в диапазона на рН от 4,2 до 4,4. Този протеин се синтезира в черния дроб, в синтеза му участва витамин К. Една от особеностите на протромбиновата молекула е способността да свързва 10-12 калциеви йони, докато настъпват конформационни промени в протеиновата молекула.

  Превръщането на протромбин в тромбин е свързано с драматична промяна в молекулното тегло на протеина (от 70 000 до ~35 000). Има причина да се смята, че тромбинът е голям фрагмент или фрагмент от молекулата на протромбина.

• [покажи] .

  Фактор III (тъканен фактор или тъканен тромбопластин)образувани при увреждане на тъканите. Това сложно съединение от липопротеинова природа се характеризира с много високо молекулно тегло - до 167 000 000.

• Фактор IV (калциеви йони) [покажи] .

  Фактор IV (калциеви йони). Известно е, че отстраняването на калциевите йони от кръвта (утаяване с натриев оксалат или флуорид), както и прехвърлянето на Ca 2+ в нейонизирано състояние (използвайки натриев цитрат), предотвратяват съсирването на кръвта. Трябва също да се помни, че нормалната скорост на съсирване на кръвта се осигурява само от оптимални концентрации на калциеви йони. За коагулация на човешка кръв, декалцифицирана с йонообменници, оптималната концентрация на калциеви йони се определя като 1,0-1,2 mmol/L. Концентрацията на Ca 2+ под и над оптималната предизвиква забавяне на процеса на коагулация. Калциевите йони играят важна роля в почти всички фази (етапи) на коагулацията на кръвта: те са необходими за образуването на активен фактор X и активен тъканен тромбопластин, те участват в активирането на проконвертин, образуването на тромбин, лабилизирането на тромбоцитните мембрани и в други процеси.

• Фактор V (проакселерин) [покажи] .

  Фактор V (проакселерин)се отнася до глобулиновата фракция на кръвната плазма. Той е предшественик на акселерин (активен фактор).

  Фактор V се синтезира в черния дроб, така че ако този орган е повреден, може да възникне дефицит на проакцелерин. Освен това има вроден дефицит на фактор V в кръвта, който се нарича парахемофилия и е една от разновидностите на хеморагичната диатеза.

• Фактор VII (проконвертин) [покажи] .

  Фактор VII (проконвертин)- прекурсор на конвертин (или активен фактор VII). Механизмът на образуване на активен конвертин от проконвертин е слабо разбран. Биологичната роля на фактор VII се свежда предимно до участие във външния път на кръвосъсирването.

  Фактор VII се синтезира в черния дроб с участието на витамин К. Намаляване на концентрацията на проконвертин в кръвта се наблюдава в по-ранните стадии на чернодробно заболяване, отколкото намаляване на нивото на протромбин и проакселерин.

• [покажи] .

  Фактор VIII (антихемофилен глобулин А)е необходим кръвен компонент за образуването на активен фактор X. Той е много лабилен. При съхранение на цитратна плазма активността й намалява с 50% за 12 часа при температура 37°C. Вроденият дефицит на фактор VIII е причина за тежко заболяване – хемофилия А – най-честата форма на коагулопатия.

• [покажи] .

  Фактор IX (антихемофилен глобулин B). Хеморагичната диатеза, причинена от дефицит на фактор IX в кръвта, се нарича хемофилия B. Обикновено при дефицит на фактор IX хеморагичните нарушения са по-слабо изразени, отколкото при дефицит на фактор VIII. Понякога фактор IX се нарича Крисмас фактор (по името на първия прегледан пациент с хемофилия B). Фактор IX участва в образуването на активния фактор X.

• [покажи] .

  Фактор X (фактор на Прауър-Стюарт)наречен на имената на пациенти, при които за първи път е открит неговият дефицит. Принадлежи към α-глобулините, има кей. м. 87 ООО. Фактор X участва в образуването на тромбин от протромбин. При пациенти с дефицит на фактор X времето за съсирване на кръвта се увеличава, използването на протромбина е нарушено. Клиничната картина при дефицит на фактор X се изразява в кървене, особено след оперативни интервенции или наранявания. Фактор X се синтезира от чернодробните клетки; неговият синтез зависи от съдържанието на витамин К в организма.

• Фактор XI (фактор Розентал) [покажи] .

  Фактор XI (фактор Розентал)- антихемофилен фактор от протеинова природа. Дефицитът на този фактор при хемофилия С е открит през 1953 г. от Розентал. Фактор XI се нарича още плазмен прекурсор на тромбопластин.

• Фактор XII (фактор Хагеман) [покажи] .

  Фактор XII (фактор Хагеман). Вроденият дефицит на този протеин причинява заболяване, което Ратнов и Колопи през 1955 г. наричат ​​болест на Хагеман, по името на първия прегледан от тях пациент, който страда от тази форма на нарушена коагулационна функция на кръвта: увеличено време на съсирване на кръвта при липса на кръвоизливи.

  Фактор XII участва в задействащия механизъм на кръвосъсирването. Той също така стимулира фибринолитичната активност, кининовата система и някои други защитни реакции на организма. Активирането на фактор XII възниква предимно в резултат на взаимодействието му с различни "чужди повърхности" - кожа, стъкло, метал и др.

• [покажи] .

  Фактор XIII (фибрин стабилизиращ фактор)е протеин на кръвната плазма, който стабилизира образувания фибрин, т.е. участва в образуването на здрави междумолекулни връзки във фибриновия полимер. Молекулното тегло на фактор XIII е 330 000-350 000. Състои се от три полипептидни вериги, всяка от които има мол. м. около 110 000.

Тромбоцитни фактори

В допълнение към плазмените и тъканните фактори, факторите, свързани с тромбоцитите, участват в процеса на коагулация на кръвта. Понастоящем са известни около 10 отделни тромбоцитни фактора.

• Тромбоцитният фактор 1 е проакцелерин или Ас-глобулин, адсорбиран върху повърхността на тромбоцитите. Около 5% от целия кръвен проакселерин е свързан с тромбоцитите.
• Фактор 3 е един от най-важните компоненти на системата за кръвосъсирване. Заедно с редица плазмени фактори, той е необходим за образуването на тромбин от протромбин.
• Фактор 4 е антихепаринов фактор, който инхибира антитромбопластиновите и антитромбиновите ефекти на хепарина. В допълнение, фактор 4 участва активно в механизма на агрегацията на тромбоцитите.
• Фактор 8 (тромбостенин) участва в процеса на ретракция на фибрина, много е лабилен и има АТФазна активност. Той се освобождава при залепване и разрушаване на тромбоцитите в резултат на промени във физикохимичните свойства на повърхностните мембрани.

Все още няма общоприета схема, която да отразява напълно сложния, многоетапен процес на коагулация на кръвта. Без да навлизаме в редица все още недостатъчно проучени подробности, тя може да бъде представена по следния начин.

Когато кръвоносните съдове са увредени, възниква вид верижна реакция, първата връзка от която е активирането на фактора на Хагеман (фактор XII). Този фактор при контакт с повредената повърхност на съда или всяка намокрена чужда повърхност се превръща в активна форма. Активирането на фактор XII може да възникне и при взаимодействие с хиломикрони, когато в кръвния поток се появи излишък на адреналин, както и при някои други условия.

Таблица 51. Участие на коагулационните фактори във "вътрешните" и "външните" пътища на кръвосъсирването
Фактори		коагулационен път
пълно заглавие	съкращение	"интериор"	"външен"
фибриноген	аз	+	+
Протромбин	II	+	+
Тъканен фактор (или тъканен тромбопластин)	III	-	+
Калциеви йони	IV	+	+
Проацелерин	V	+	+
Проконвертин	VII	-	+
Антихемофилен глобулин А	VIII	+	-
Коледен фактор	IX	+	-
Фактор на Прауър-Стюарт	х	+	+
фактор Розентал	XI	+	-
фактор Хагеман	XII	+	-
фибрин стабилизиращ фактор	XIII	+	+
Тромбоцитен фосфоглицерид	3	+	+
Тромбостенинови тромбоцити	8	+	+
Забележка: Активният фактор V (акселерин) често се разглежда като независим фактор, който се обозначава като фактор VI.

Активният фактор XII (фактор XIIa) предизвиква серия от последователни реакции на активиране, които включват други протеинови фактори в кръвната плазма (фактори VIII, IX, X и др.). В допълнение, фактор XIIa допринася за промяна в свойствата на тромбоцитната мембрана и освобождаването на тромбоцитен фактор 3.

Общоприето е, че тъканният фактор (фактор III), който преминава в кръвната плазма, когато тъканите са увредени, а също и, очевидно, тромбоцитният фактор 3 създават предпоставки за образуването на минимално (зародишно) количество тромбин (от протромбин) . Това минимално количество тромбин е недостатъчно за бързото превръщане на фибриногена във фибрин и, следователно, за съсирването на кръвта. В същото време следи от получения тромбин катализират превръщането на проакселерин и проконвертин в акселерин (фактор Va) и съответно в конвертин (фактор VIIa).

В резултат на сложното взаимодействие на тези фактори, както и Ca 2+ йони, се образува активният фактор X (фактор Xa). След това, под въздействието на комплекс от фактори: Xa, Va, 3 и калциеви йони (фактор IV), тромбинът се образува от протромбин.

Редица изследователи разграничават "вътрешни" и "външни" системи за коагулация на кръвта. Очевидно и двете системи са способни, независимо една от друга, да превръщат протромбина в тромбин. Физиологичното значение на участието на двете системи в процеса на кръвосъсирване все още не е окончателно разкрито.Под "външна" система се разбира образуването на активен тъканен фактор (фактор III) и участието му, заедно с редица други фактори, в процесите на хемокоагулация. Освен това, под въздействието на ензима тромбин, два пептида А и два пептида В се разцепват от фибриноген (мол. m. Пептид А -2000 и пептид В -2400). Установено е, че тромбинът разрушава пептидната връзка аргинин-лизин.

След разцепване на пептиди, наречени "фибринови пептиди", фибриногенът се превръща във фибринов мономер, който е силно разтворим в кръвната плазма, който след това бързо се полимеризира в неразтворим фибринов полимер. Превръщането на фибриновия мономер във фибриновия полимер протича с участието на фибрин-стабилизиращ фактор - фактор XIII в присъствието на Ca 2+ йони.

Известно е, че след образуването на фибринови нишки настъпва тяхното свиване. Наличните в момента данни показват, че отдръпването на съсирека е процес, който изисква енергията на АТФ. Необходим е също тромбоцитен фактор (тромбостенин). Последният по своите свойства прилича на мускулен актомиозин и има АТФазна активност. Това са основните етапи на кръвосъсирването.

В табл. 51 показва участието на факторите на кръвосъсирването във "вътрешния" и "външния" път на хемокоагулация

Започвайки от етапа на образуване на активен фактор X (фактор Xa), "вътрешният" (a) и "външният" (b) път на кръвосъсирване съвпадат (виж диаграмата).

Антикоагулантна кръвна система

Въпреки наличието на много мощна коагулационна система, кръвта е в жив организъм в течно състояние. Многобройни изследвания, насочени към изясняване на причините и механизмите за поддържане на кръвта в течно състояние по време на нейната циркулация в кръвния поток, позволиха до голяма степен да се изясни естеството на антикоагулантната система на кръвта. Оказа се, че в неговото образуване, както и в образуването на системата за кръвосъсирване, участват редица фактори на кръвната плазма, тромбоцитите и тъканите. Те включват различни антикоагуланти - антитромбопластини, антитромбини, както и фибринолитичната кръвна система. Смята се, че в тялото има специфични инхибитори за всеки фактор на кръвосъсирването (антиакселерин, антиконвертин и др.). Намаляването на активността на тези инхибитори повишава съсирването на кръвта и насърчава образуването на кръвни съсиреци. Увеличаването на активността на инхибиторите, напротив, усложнява съсирването на кръвта и може да бъде придружено от развитие на кръвоизливи. Комбинацията от явления на дисеминирана тромбоза и кръвоизлив може да се дължи на нарушение на регулаторната връзка между коагулационните и антикоагулационните системи.

Най-бързо действащите компоненти на антикоагулантната система са антитромбините. Те спадат към така наречените директни антикоагуланти, тъй като са в активна форма, а не под формата на прекурсори. Смята се, че има около шест различни антитромбини в плазмата. Най-изследваният от тях е хепаринът, който предотвратява действието на тромбина върху фибриногена и инхибира превръщането на протромбина в тромбин. Хепаринът предотвратява съсирването на кръвта както in vitro, така и in vivo. Действието на хепарина в случай на предозиране може да се елиминира чрез свързването му с редица вещества - хепаринови антагонисти. Те включват предимно протамин сулфат.

В кръвоносните съдове има хеморецептори, които могат да реагират на появата на активен тромбин в кръвта, свързан с неврохуморалния механизъм, който регулира образуването на антикоагуланти. По този начин, ако тромбинът се появи в циркулиращата кръв при условия на нормален неврохуморален контрол, тогава в този случай той не само не предизвиква коагулация на кръвта; но, напротив, рефлексивно стимулира образуването на антикоагуланти и по този начин изключва коагулационния механизъм.

Също толкова важно е използването на така наречените изкуствени антикоагуланти. Например, като се има предвид, че витамин К стимулира синтеза на протромбин, проакцелерин, проконвертин, фактор на Прауер-Стюарт в черния дроб, за намаляване на активността на системата за кръвосъсирване се предписват антикоагуланти като антивитамин К. Това са преди всичко дикумарол, неодикумарол, маркумар , пелентан, синкумар и др. Антивитамините К инхибират синтеза на горните коагулационни фактори в чернодробните клетки. Този метод на излагане не дава ефект веднага, а след няколко часа и дори дни.

В тялото има и мощна фибринолитична система, която осигурява възможност за разтваряне (фибринолиза) на вече образувани кръвни съсиреци (тромби). Механизмът на фибринолизата може да бъде представен като диаграма.

Отдръпнатият фибринов съсирек в човешкото и животинското тяло претърпява постепенна резорбция под въздействието на протеолитичния ензим на кръвната плазма - плазмин (фибринолизин) с образуването на редица водоразтворими хидролизни продукти (пептиди). Обикновено плазминът се намира в кръвта под формата на неактивен прекурсор - плазминоген (фибринолизиноген или профибринолизин). Превръщането на плазминоген в плазмин е придружено от разцепване на 25% от аминокиселинните остатъци в полипептидната верига. Тази реакция се катализира както от кръвни, така и от тъканни активатори. Активаторите на тъканния плазминоген са най-изобилни в белите дробове, матката и простатата. Следователно, по време на операции на тези органи, поради освобождаването на значително количество от активатора от тъканта в кръвния поток, може да възникне остра фибринолиза.

Водещата роля в този процес принадлежи на кръвните активатори. Въпреки това, нормално, активността на активаторите на кръвния плазминоген е изключително ниска, т.е. те са главно под формата на проактиватори. Много бързото превръщане на кръвния проактиватор в плазминогенен активатор става под въздействието на тъканни лизокинази, както и стрептокиназа. Стрептокиназата се произвежда от хемолитичен стрептокок и обикновено не се открива в кръвта. Въпреки това, при стрептококова инфекция е възможно образуването на стрептокиназа в големи количества, което понякога води до повишена фибринолиза и развитие на хеморагична диатеза.

Трябва също така да се има предвид, че наред с фибринолитичната система на човешката кръв има и антифибринолитична система. Състои се от различни антикинази, антиплазмин и други антиактиватори.

В практическата медицина за терапевтични цели ензимните препарати и техните инхибитори се използват широко при нарушаване на коагулационните и антикоагулационните системи на кръвта. От една страна, при тромбоемболична болест се използват ензими, които допринасят или за лизиране на образувания тромб, или за намаляване на повишеното съсирване на кръвта. От друга страна, при състояния, придружени от развитие на фибринолиза, се използват ензимни инхибитори.

Последните проучвания дават основание да се смята, че приложението на плазмин в комбинация с хепарин (антитромбин) може да бъде ефективно не само при белодробна тромбоза, тромбофлебит, но и при лечение на инфаркт на миокарда, ако тези лекарства се прилагат в първите часове на заболяването. . Активаторите на плазминогена - урокиназа и стрептокиназа - също могат да се използват като фибринолитични лекарства при инфаркт на миокарда. Трябва да се помни, че терапията с тромболитични лекарства понякога е свързана с определени опасности и изисква добре организиран лабораторен контрол, тъй като протеолитичният ефект на плазмина не е строго специфичен само за фибрина, основният компонент на тромба: прилагането на плазмин може да причини нежелано разцепване на много вещества, важни за коагулацията на кръвта, което от своя страна може да доведе до сериозни усложнения, по-специално до развитието на хеморагична диатеза.

Регулиране на агрегатното състояние на кръвта (RASK)

Коагулационната система на кръвта.

Това е биологична система, която поддържа течното състояние на кръвта и предотвратява загубата на кръв чрез образуване на кръвен съсирек или тромб.

Има 2 етапа на кръвосъсирването:

Съдово-тромбоцитна хемостаза - вазоконстрикция, намаляване на секрецията на анти-съсирващи фактори от ендотела и адхезия и агрегация на тромбоцитите в областта, което води до образуване на тромбоцитен тромб (или бял тромб)

Коагулация - тук участват тромбоцитни фактори, еритроцитни и плазмени фактори.

Плазмени кръвни фактори.

Класифициран през 1954 г. от Koller. Той описва XIII фактор, по-късно са добавени още 2 фактора. Всички плазмени фактори на коагулационната система, с изключение на IV, са протеини, най-често глобулини и най-често гликопротеини. Те се синтезират в неактивно състояние. Тези фактори се активират по различни механизми:

1. чрез частична протеолиза
2. чрез взаимодействие с кофактори
3. чрез взаимодействие с фосфолипидите на клетъчните мембрани и Ca йони → конформационни пренареждания.

Повечето протеинови фактори са протеолитични ензими в тяхната активна форма. протеазипримери, съдържащи серин в активния център: II, VII, IX, X. Всички фактори на кръвосъсирването се синтезират в черен дроб, за тези фактор (2,7,9,10) е необходимо витамин К.

Всички плазмени фактори, в допълнение към римската цифра, имат тривиално име по имената на най-често пациентите, при които е установен дефицит на тези фактори.

I. Фибриноген - протеин

II. Протромбинът е ензим (протеолитичен). За неговия синтез е необходим витамин К.

III. Тъканните тромбопластинови фрагменти на плазмените мембрани имат голямо молекулно тегло, богати са на липопротеинови протеини, съдържат NK

IV. Ca йони

V. Проакцеверин - кофактор, протеин

VI. Акциверин (V активен) -

VII. Проконвертин - в активната си форма ще бъде ензим, синтезът изисква витамин К

VIII. Антихемофилен глобулин А (AHGA, фактор Виленбранд) - кофактор

IX. Антихемофилен глобулин В (Коледен фактор) - ензим, синтезът изисква витамин К (в активната форма на протеаза)

X. Фактор на Prower-Stewart - в активната форма на ензима, синтезът изисква витамин К (в активната форма на серин протеаза)

XI. Розентал фактор – в активната форма на ензима

XII. Фактор на Хагеман - ензим, гликопротеин

XIII. фибрин стабилизиращ фактор ензим трансамидиназа

XIV. Прекаликреин (f. Lettcher)

XV. Кининоген (f. Fitzgerald)

Диаграма на кръвосъсирването.

Във всички схеми има три основни етапа на хемокоагулация:

1. Образуване на кръвен тромбопластин и тъканен тромбопластин

2. Образуване на тромбин

3. Образуване на фибринов съсирек

Има 2 механизма на хемокоагулация: вътрешен механизъм на съсирваненаречен така, защото включва фактори, които са вътре в съдовото легло и външен механизъм на съсирванев него освен вътресъдови фактори участват и външни фактори.

Вътрешният механизъм на кръвосъсирването (контакт)

Започва, когато съдовият ендотел е увреден, например при атеросклероза, след високи дози катехоламин. В този случай субендотелният слой, в който присъстват колаген и фосфолипиди, се отваря на мястото на увреждане. 12-ият фактор (задействащ фактор) се присъединява към този раздел. Взаимодействайки с променения ендотел, той претърпява конформационни структурни промени и се превръща в много мощен активен протеолитичен ензим. Този фактор активира:

1. система за коагулация на кръвта
2. активира антикоагулантната система
3. активира агрегацията на тромбоцитите
4. активира кининовата система

Фактор 12 при контакт става активен фактор 12 → активира прекаликреин (14) → активира кининоген (15) → повишава активността на фактор 12.

12a → активира 11 → 11 активен → активира 9 → 9a (Christmas f.) → взаимодейства с фактор 8 и Ca йони → (9a + 8 + Ca) → активира 10 (с участието на тромбоцитен фактор P 3) → 10a + 5 + Ca →

P 3 - фрагмент от тромбоцитни мембрани съдържа липопротеини и е богат на фосфолипиди (10a + 5 + Ca + P 3 - кръвен тромбопластин TPK)

TPK стартира етап 2 → активира преход 2 → 2a → активният тромбин забавя етап 3.

Етап на образуване на неразтворим тромбин. 1 (под влияние на АТК) → фибринов мономер → фибринов полимер.

Фибриногенът е протеин, съставен от 6 PPC, включващ 3 домена и изпъкнали пептили. Под действието на тромбин, пептидите А и В се отцепват, образуват се места на агрегация и фибриновите нишки първо се свързват в линейни вериги, а след това в междуверижни ковалентни напречни връзки (в образуването на които участва фактор 13, активиран от тромбин) се образуват между GLU и LYS.

Фибриновият съсирек претърпява компресия (отдръпване) поради енергията на АТФ и фактор Р 8 - ретрактоензим.

Механизмът на коагулация е каскаден по природа, т.е. се усилва от предишния етап в тази схема има и обратна връзка. 2a → активира фактор 13, фактор 5, P 3 и фактор 8.

Външен механизъм на кръвосъсирване (прокоагулация)

Включва се в случай на нараняване, разкъсване на съда и контакт на плазмата с тъканите. Фактор 3 взаимодейства с кръвната плазма → активира 7 → 7a → (TF + 7a + Ca) - тъканен тромбопластин.

2 етап TPT активира 10→(10a + 5+Ca)→2→2a се активира→фибриноген→фибрин. Време на съсирване 10-12 секунди.

Важен витамин за кръвосъсирването е витамин К (нафтахинон, антихеморагичен)Дневната нужда е 10-20 mcg, необходими за синтеза на 2,7,9,10 фактора. В тези фактори се образува γ-карбокси-глутаминова киселина.

Антикоагулантна кръвна система.

Балансира дейността на съсирването, т.е.

Антикоагулантните фактори се отнасят до антикоагуланти:

Антитромбопластини- антикоагуланти, които предотвратяват образуването на тромбопластин. Тези АТФ включват много протеини, фосфолипиди:

Тромбин компонент на антикоагулантната система– активният тромбин задейства антикоагулантен каскаден механизъм. Тромбинът взаимодейства със специфичен протеин в съдовия ендотел тромбомодулин+ Ca → този комплекс води до образуването на активна протеаза (протеин С) → взаимодейства с кофактора протеин S + Ca → този комплекс унищожава фактори 5 и 8.

Има антикоагуланти за тромбин антитромбиникоито инактивират tombin: Антитромбин 3- гликопротеин, синтезиран в черния дроб, ендотел, активиран от хепарин, разрушава фактор 2а → по-малко коагулационна система.

фибринолитична системаако все още се образува съсирек, той може да претърпи разцепване фибринолизас участието на фибринолитичната система. Основният компонент на FLS е ензим плазмин(фибринолизин) е много активен протеолитичен ензим, способен да разтваря фибринов съсирек. Синтезиран от неактивен прекурсор плазминогенДва вида активатори участват в прехода на PG към P:

1. Директен:

тъканните плазминогенни активатори (TPA) се синтезират в ендотела, особено в плацентата, матката

трипсин

каликреин

12 фактор

урокиназа

2. Проактиватори, които се превръщат в активатори.

Човешкото тяло е удивително сложна и ефективна система с множество механизми за саморегулация. На върха на тази система с право стои хемостазата, великолепен пример за фино настроен механизъм за поддържане на течното състояние на кръвта. Хемостазата има свои собствени закони, правила и изключения, които трябва да се разберат: не става въпрос само за здравето, състоянието на хемостазата е въпрос на живот и смърт на човек.

Висока логистика на полета

Човешкото тяло може да се сравни с модерен индустриален обект (както сега се наричат ​​новите високотехнологични фабрични комплекси). Кръвоносните съдове са магистрали, пътища, алеи и задънени улици. Е, кръвта с право играе ролята на генерален логистичен изпълнител.

Доставянето на кислород и всички хранителни вещества навреме и точно до правилните адреси до всички органи на човешкото тяло е най-важната "логистична" функция на кръвта. За да се извърши това, кръвта трябва да е стабилна в течно състояние. Това не е единственият критерий за нормално функционираща кръвоносна система. Второто, не по-малко важно изискване е запазването.Това се случва с помощта на интересен механизъм за образуване на кръвни съсиреци - защита от загуба на кръв при нарушаване на целостта на кръвоносните съдове. Регулирането на консистенцията на кръвта в зависимост от състоянието на тялото се нарича хемостаза. Той включва много фактори и механизми, които определят както текущото състояние на човешкото здраве, така и медицинските прогнози за бъдещето.

Единство на противоположностите: коагулационни и антикоагулационни системи на кръвта

Динамичният баланс на противоположните функции е най-важният фактор на хемостазата. Това е явно изискване за съдовата и кръвоносната система, изпълнението на което трябва да се следи непременно при всеки човек. Обикновено кръвта е необходима течност - в този случай се осъществява транспортирането на елементи през тъканите.Ако има разкъсване на тъканта и човекът започне да кърви, кръвта се превръща в желе под формата на кръвен съсирек - раната е „запечатана“, защитата е монтирана, пълен ред. В бъдеще този „авариен“ тромб не е необходим, той се разтваря, кръвта отново е течна, логистиката се възстановява и редът се възстановява в тялото.

Коя функция на хемостазата е по-важна за здравето - отговорна за течното състояние (система против съсирване на кръвта) или образуване на защитни кръвни съсиреци (система за съсирване)? На пръв поглед изглежда, че обикновено първата функция преобладава над втората: необходим е кръвен поток без смущения, няма нужда от тромбоза. Всъщност кръвосъсирването е част от многостранен процес, при който антикоагулантната система действа като регулатор на кръвосъсирването. Време е да започнем да описваме процесите на хемостаза.

Когато са необходими кръвни съсиреци: защита срещу загуба на кръв

Обемът на кръвта на възрастен е приблизително пет литра. Този обем трябва да се поддържа във всички ситуации. За да защити този обем, има система за тромбогенеза, но не само. Би било грешка да се мисли, че защитата срещу загуба на кръв е само коагулационна система. Това трябва да включва и разтварянето на тромб, когато той изпълни функцията си и престане да е необходим. Хемостазата е система от функции, интегрирани една в друга.

Два механизма на кръвосъсирване

• Съдово-тромбоцитен механизъм: образуването на кръвен съсирек започва и работи на принципа на доминото - това са последователни процеси, при които предишният стартира следващия. Основните герои и изпълнители на този процес са малки кръвни клетки (тромбоцити) и съдове с малък калибър (главно капиляри). Защитата се извършва съгласно всички правила на конструкцията: съдът се стеснява на мястото на увреждане, тромбоцитите набъбват и променят формата си, за да започнат да се прилепват към съдовата стена (адхезия) и да се слепват (агрегация). Образува се хлабав първичен тромб или тромбоцитна хемостатична тапа.
• коагулационен механизъмкоагулацията възниква при наранявания на по-големи съдове - това са ензимни биохимични процеси. В основата си това е превръщането на фибриноген (водоразтворим протеин) във фибрин (неразтворим протеин), от който се състои вторичният тромб - кръвен съсирек. Фибринът играе в него ролята на плътна армираща мрежа за попадналите в него кръвни клетки.

Синдром на хипокоагулация: кралска история

Всички чуха за нарушение на коагулацията на кръвта под формата на хемофилия - пациентите бяха много известни. Преди това се възприемаше като болест на царската кръв с бедния царевич Алексей, като в приказка. Хемофилията днес е чисто наследствено заболяване с рецесивен ген, който се намира на женската хромозома X. Жените са носители на хемофилия, а мъжете страдат от нея. Благодарение на британската кралица Виктория и нейните потомци, членове на европейските кралски домове (общо шест жени и единадесет мъже), светът има тъжна и надеждна илюстрация за предаването на наследствените признаци на болестта.

Сега за конкретния механизъм. При хемофилия синтезът на тромбоцити и други компоненти на каликреин-кининовата система е нарушен. С генна мутация на фактор VIII те говорят за хемофилия А. С нарушения във фактор IX, хемофилия В. Наличието на хемофилия С зависи от фактор XI.Всички горепосочени опции се отнасят до патологията на първата фаза на нарушения на кръвосъсирването - не се образува активна протромбиназа, което води до значително време на съсирване на кръвта.

Нарушения във втората фаза на кръвосъсирването - недостатъчност на образуването на тромбин (намаляване на синтеза на протромбин и други свързани компоненти). Третата фаза води до засилване на основния процес на "разтваряне" - фибринолизата.

Думата тромбоцити

Тромбоцитите са най-важните и интересни кръвни клетки с много непрезентативен външен вид: неправилна, променлива форма, безцветни. Няма ядро, не живеят дълго - само 10 дни. Те са отговорни за коагулационните и антикоагулационните системи на кръвта. Важните функции на тромбоцитите са:

• Ангиотрофичен - поддържане на резистентността на микросъдовете.
• Адхезивно-агрегативен - способността да се слепват един с друг и да се придържат към стената на съда на мястото на увреждане.

Антикоагулация в нормално състояние

Процесът на кръвосъсирване включва задължителното функциониране на група от уникални инхибитори. Тези протеини не са нищо повече от антикоагулантната система на кръвта. Физиологията се крие в динамичния баланс на противоположни процеси. Физиологичните антикоагуланти са основните борци срещу тромбозата. Тези протеини със специално предназначение са разделени на три групи с имена, които говорят сами за себе си:

• Антитромбопластини.
• Антитромбини.
• Антифибрини.

Протеините от първите две групи изпълняват инхибиторна функция: те инхибират адхезията и агрегацията на тромбоцитите, забавят образуването на фибрин от фибриноген и т.н. Протеините от третата група са специални, те изпълняват съвсем различна работа - те разделят вече образуван фибрин (подсилваща мрежа на кръвния съсирек) в така наречените продукти на разграждане на фибрин - PDF.

В бъдеще тромбът, вече без подсилващи фибринови нишки, се свива (процесът се нарича ретракция) и се разтваря, т.е. завършва краткия си живот с пълен лизис. Разделянето на фибриновите нишки с последващо разтваряне на тромб е толкова важен процес, че в много източници разделянето на фибрин с разрушаването на вече образуван тромб и инхибирането на образуването на тромб се описват като отделни процеси: фибринолитична и антикоагулантна кръвна система. Следователно би било логично да се приемат и възприемат три функционални компонента на хемостазата. Те включват коагулационни, антикоагулационни и фибринолитични кръвни системи.

Когато кръвните съсиреци са вредни: патологична тромбоза

Не бъркайте тромбозата и съсирването на кръвта. Последното може да бъде самостоятелен процес дори извън тялото. Тромбозата е постепенно образуване на кръвен съсирек с образуване на фибрин и нарушено кръвообращение. Има много причини за появата на тромбоза: тумори, инфекции, заболявания на сърдечно-съдовата система и др. Но по всички възможни причини основните условия за раждането на патологични кръвни съсиреци зависят от промените в антикоагулантната кръвна система под формата на :

• хиперкоагулация (липса на антикоагулантни фактори);
• повишен вискозитет на кръвта;
• увреждане на стените на съда (незабавна адхезия - залепване на тромбоцити);
• забавяне на кръвния поток.

Съдови инциденти и тромбоза

Тромбозата е изключително често срещана и сериозна патология. Той е от следните видове:

• Венозна или артериална.
• Остра или хронична.
• Атеротромбоза.

Атеротромбозата може да се нарече истински съдови катастрофи. Това са инфаркти на органи и инсулти на мозъка поради запушване на артерията от склеротични плаки. Голяма опасност е рискът от разкъсване на кръвен съсирек със запушване на артериите на белите дробове или сърцето, което води до мигновена смърт.

При лечението на такива патологии целта е същата - да се намали, тоест регулирането на коагулацията на кръвта до нормалното. В такива случаи се използват антикоагулантни лекарства, нещо като изкуствена антикоагулантна система. По един или друг начин, патологичното образуване на кръвни съсиреци се лекува с помощта на процеси, които са противоположни по своето действие.

Антикоагулация при патологии

Ролята на антикоагулантната система на кръвта трудно може да бъде надценена. На първо място, това е функцията на фибринолизата - разделянето на фибринов съсирек за поддържане на течното състояние на кръвта и свободния лумен на съдовете. Основният компонент е фибринолизин (плазмин), който разрушава фибриновите нишки и ги превръща в FDP (продукти на разграждане на фибрин), последвано от компресия и разтваряне на тромба.

Антикоагулантната система на кръвта: накратко

Ефективността на хемостазата зависи от взаимосвързани фактори, чието действие трябва да се разглежда само заедно:

• Състоянието на стените на кръвоносните съдове.
• Достатъчен брой тромбоцити и тяхната качествена полезност.
• Състоянието на плазмените ензими, особено фибринолитичните.

Ако говорим за значението и функционалната критичност за човешкото здраве и живот, тогава сред тези фактори има безспорен лидер: биохимията на антикоагулационната система на кръвта е модел за лечение на множество сериозни заболявания, които се състоят в образуването на патологични кръвни съсиреци. На тези принципи се основава действието на съвременните лекарства. Физиологията на антикоагулантната кръвна система е такава, че тя изостава от коагулационната система и се изчерпва по-бързо: антикоагулантите се изразходват по-бързо, отколкото се произвеждат. Следователно основният метод за лечение на тромбоза е да се компенсира липсата на антикоагуланти.

В случай на случайно увреждане на малки кръвоносни съдове, полученото кървене спира след известно време. Това се дължи на образуването на кръвен съсирек или съсирек на мястото на увреждане на съда. Този процес се нарича кръвосъсирване.

В момента съществува класическа ензимна теория за коагулацията на кръвта - Теория на Шмид-Моравиц.Разпоредбите на тази теория са представени на диаграмата (фиг. 11):

Ориз. 11. Характер на кръвосъсирването

Увреждането на кръвоносен съд причинява каскада от молекулярни процеси, в резултат на което се образува кръвен съсирек - тромб, който спира притока на кръв. На мястото на нараняване тромбоцитите се прикрепят към отворената междуклетъчна матрица; възниква тромбоцитна тапа. В същото време се активира система от реакции, водещи до превръщането на разтворимия плазмен протеин фибриноген в неразтворим фибрин, който се отлага в тромбоцитната запушалка и на повърхността му се образува тромб.

Процесът на кръвосъсирване протича в две фази.

В първата фазапротромбинът преминава в активния ензим тромбин под въздействието на тромбокиназата, съдържаща се в тромбоцитите и освободена от тях по време на разрушаването на тромбоцитите, и калциевите йони.

Във втората фазаПод въздействието на образувания тромбин фибриногенът се превръща във фибрин.

Целият процес на кръвосъсирване е представен от следните фази на хемостазата:

а) свиване на увредения съд;

б) образуване на хлабава тромбоцитна запушалка или бял тромб на мястото на увреждане. Съдовият колаген служи като място за свързване на тромбоцитите. По време на агрегацията на тромбоцитите се отделят вазоактивни амини, които стимулират вазоконстрикцията;

в) образуване на червен тромб (кръвен съсирек);

г) частично или пълно разтваряне на съсирека.

От тромбоцити и фибрин се образува бял тромб; има относително малко еритроцити (при условия на висока скорост на кръвния поток). Червеният кръвен съсирек се състои от червени кръвни клетки и фибрин (в области с бавен кръвен поток).

Факторите на кръвосъсирването участват в процеса на съсирване на кръвта. Факторите на кръвосъсирването, свързани с тромбоцитите, обикновено се наричат ​​арабски цифри (1, 2, 3 и т.н.), докато факторите на кръвосъсирването, получени от плазмата, се наричат ​​римски цифри.

Фактор I (фибриноген) е гликопротеин. Синтезира се в черния дроб.

Фактор II (протромбин) е гликопротеин. Синтезира се в черния дроб с участието на витамин К. Способен е да свързва калциевите йони. По време на хидролитичното разцепване на протромбина се образува активен ензим за коагулация на кръвта.

Фактор III (тъканен фактор или тъканен тромбопластин) се образува, когато тъканите са увредени. Липопротеин.

Фактор IV (Ca 2+ йони). Необходим за образуването на активен фактор X и активен тъканен тромбопластин, активиране на проконвертин, образуване на тромбин, лабилизиране на тромбоцитните мембрани.

Фактор V (проакцелерин) - глобулин. Предшественик на акселерин, синтезиран в черния дроб.

Фактор VII (антифибринолизин, проконвертин) е прекурсорът на конвертина. Синтезира се в черния дроб с участието на витамин К.

Фактор VIII (антихемофилен глобулин А) е необходим за образуването на активен фактор X. Вроденият дефицит на фактор VIII е причина за хемофилия А.

Фактор IX (антихемофилен глобулин В, Крисмас фактор) участва в образуването на активния фактор X. Дефицитът на фактор IX води до хемофилия B.

Фактор Х (фактор на Стюарт-Прауър) – глобулин. Фактор X участва в образуването на тромбин от протромбин. Синтезира се от чернодробните клетки с участието на витамин К.

Фактор XI (фактор на Розентал) е антихемофилен фактор с протеинова природа. Дефицит се наблюдава при хемофилия С.

Фактор XII (фактор на Хагеман) участва в механизма на задействане на коагулацията на кръвта, стимулира фибринолитичната активност и други защитни реакции на организма.

Фактор XIII (фибрин стабилизиращ фактор) – участва в образуването на междумолекулни връзки във фибриновия полимер.

тромбоцитни фактори. Понастоящем са известни около 10 отделни тромбоцитни фактора. Например: Фактор 1 - проакцелерин, адсорбиран върху повърхността на тромбоцитите. Фактор 4 - антихепаринов фактор.

При нормални условия в кръвта няма тромбин, той се образува от плазмения протеин протромбин под действието на протеолитичния ензим фактор Xa (индекс а - активна форма), който се образува по време на кръвозагуба от фактор X. Фактор Xa преобразува протромбин в тромбин само в присъствието на Ca 2+ и други фактори на кръвосъсирването.

Фактор III, който преминава в кръвната плазма при увреждане на тъканите, и тромбоцитен фактор 3 създават предпоставки за образуване на зародишно количество тромбин от протромбин. Той катализира превръщането на проакселерин и проконвертин в акселерин (фактор Va) и в конвертин (фактор VIIa).

Взаимодействието на тези фактори, както и Ca 2+ йони, води до образуването на фактор Xa. Тогава тромбинът се образува от протромбин. Под въздействието на тромбин от фибриногена се разцепват 2 пептида А и 2 пептида В. Фибриногенът се превръща в силно разтворим фибринов мономер, който бързо се полимеризира в неразтворим фибринов полимер с участието на фибрин-стабилизиращ фактор фактор XIII (ензим трансглутаминаза) в присъствието на Ca 2+ йони (фиг. 12).

Фибриновият тромб е прикрепен към матрицата в областта на съдовото увреждане с участието на протеин фибронектин. След образуването на фибриновите нишки те се свиват, което изисква енергията на АТФ и тромбоцитен фактор 8 (тромбостенин).

При хора с наследствени дефекти в трансглутаминазата кръвта се съсирва по същия начин, както при здрави хора, но съсирекът е крехък, така че лесно възниква вторично кървене.

Кървенето от капиляри и малки съдове спира вече с образуването на тромбоцитна запушалка. Спирането на кървенето от по-големи съдове изисква бързо образуване на траен съсирек, за да се сведе до минимум загубата на кръв. Това се постига чрез каскада от ензимни реакции с механизми за усилване на много етапи.

Има три механизма на активиране на каскадните ензими:

1. Частична протеолиза.

2. Взаимодействие с протеини активатори.

3. Взаимодействие с клетъчните мембрани.

Ензимите на прокоагулантния път съдържат γ-карбоксиглутаминова киселина. Радикалите на карбоксиглутаминова киселина образуват центрове за свързване на Ca 2+ йони. При липса на Ca 2+ йони кръвта не се съсирва.

Външни и вътрешни пътища на кръвосъсирване.

в външен път на съсирванеучастват тромбопластин (тъканен фактор, фактор III), проконвертин (фактор VII), фактор на Стюарт (фактор X), проакселерин (фактор V), както и Ca 2+ и фосфолипиди на мембранните повърхности, върху които се образува тромб. Хомогенатите на много тъкани ускоряват кръвосъсирването: това действие се нарича тромбопластинова активност. Вероятно това е свързано с наличието на някакъв специален протеин в тъканите. Факторите VII и X са проензими. Те се активират чрез частична протеолиза, превръщайки се в протеолитични ензими - съответно фактори VIIa и Xa. Фактор V е протеин, който под действието на тромбина се превръща във фактор V, който не е ензим, но активира ензим X по алостеричен механизъм; активирането се засилва в присъствието на фосфолипиди и Ca 2+.

Кръвната плазма постоянно съдържа следи от фактор VIIa. Когато тъканите и съдовите стени са увредени, се освобождава фактор III, мощен активатор на фактор VIIa; активността на последния нараства над 15 000 пъти. Фактор VIIa отцепва част от пептидната верига на фактор X, превръщайки го в ензим, фактор Xa. По подобен начин Xa активира протромбина; полученият тромбин катализира превръщането на фибриногена във фибрин, както и превръщането на прекурсора на трансглутаминазата в активния ензим (фактор XIIIa). Тази каскада от реакции има положителна обратна връзка, която подобрява крайния резултат. Фактор Xa и тромбинът катализират превръщането на неактивен фактор VII в ензим VIIa; тромбинът превръща фактор V във фактор V", който заедно с фосфолипидите и Ca 2+ повишава активността на фактор Xa с 10 4 -10 5 пъти. Благодарение на положителната обратна връзка, скоростта на образуване на самия тромбин и, следователно, превръщането на фибриноген във фибрин нараства като лавина и в рамките на 10-12 коагулира с кръвта.

Съсирването на кръвта в вътрешен механизъме много по-бавно и изисква 10-15 минути. Този механизъм се нарича присъщ, защото не изисква тромбопластин (тъканен фактор) и всички необходими фактори се намират в кръвта. Вътрешният механизъм на коагулация също е каскада от последователни активации на проензими. Започвайки от етапа на превръщане на фактор X в Xa, външният и вътрешният път са еднакви. Подобно на външния път, вътрешният път на коагулация има положителна обратна връзка: тромбинът катализира превръщането на прекурсорите V и VIII в активатори V" и VIII", които в крайна сметка увеличават скоростта на образуване на самия тромбин.

Външните и вътрешните механизми на кръвосъсирването взаимодействат помежду си. Фактор VII, специфичен за външния път, може да се активира от фактор XIIa, който участва във вътрешния път. Това превръща двата пътя в една система за кръвосъсирване.

Хемофилия.Наследствените дефекти в протеините, участващи в съсирването на кръвта, се проявяват чрез повишено кървене. Най-честата болест, причинена от липсата на фактор VIII, е хемофилия А. Генът на фактор VIII е локализиран на X хромозомата; увреждането на този ген се появява като рецесивен белег, така че жените нямат хемофилия А. При мъжете, които имат една Х хромозома, наследяването на дефектния ген води до хемофилия. Признаците на заболяването обикновено се откриват в ранна детска възраст: при най-малкото порязване или дори спонтанно кървене; характерни са вътреставни кръвоизливи. Честата загуба на кръв води до развитие на желязодефицитна анемия. За спиране на кървенето при хемофилия се прилага прясна донорска кръв, съдържаща фактор VIII или препарати с фактор VIII.

Хемофилия B. Хемофилия B се причинява от мутации в гена на фактор IX, който, подобно на гена на фактор VIII, е локализиран върху половата хромозома; мутациите са рецесивни, следователно хемофилия B се среща само при мъже. Хемофилия B е около 5 пъти по-рядко срещана от хемофилия A. Хемофилия B се лекува с препарати с фактор IX.

При повишено съсирване на кръвтамогат да се образуват интраваскуларни тромби, запушващи непокътнати съдове (тромботични състояния, тромбофилия).

фибринолиза.Тромбът се разделя в рамките на няколко дни след образуването. Основната роля в неговото разтваряне принадлежи на протеолитичния ензим плазмин. Плазминът хидролизира пептидните връзки във фибрина, образувани от остатъци от аргинин и триптофан, и се образуват разтворими пептиди. Циркулиращата кръв съдържа прекурсора на плазмина, плазминогена. Активира се от ензима урокиназа, който се съдържа в много тъкани. Пламиногенът може да се активира от каликреин, който също присъства в тромба. Плазминът може също да се активира в циркулиращата кръв без съдово увреждане. Там плазминът бързо се инактивира от α 2 протеиновия инхибитор антиплазмин, докато вътре в тромба той е защитен от действието на инхибитора. Урокиназата е ефективен агент за разтваряне на кръвни съсиреци или предотвратяване на тяхното образуване при тромбофлебит, белодробна емболия, инфаркт на миокарда и хирургични интервенции.

антикоагулантна система.С развитието на системата за кръвосъсирване в хода на еволюцията бяха решени две противоположни задачи: да се предотврати изтичането на кръв при увреждане на съдовете и да се поддържа кръвта в течно състояние в непокътнати съдове. Втората задача се решава от антикоагулантната система, която е представена от набор от плазмени протеини, които инхибират протеолитичните ензими.

Плазменият протеин антитромбин III инхибира всички протеинази, участващи в коагулацията на кръвта, с изключение на фактор VIIa. Той не действа върху факторите, които са в състава на комплексите с фосфолипиди, а само върху тези, които са в плазмата в разтворено състояние. Следователно е необходимо не да се регулира образуването на тромб, а да се елиминират ензимите, които навлизат в кръвния поток от мястото на образуване на тромб, като по този начин се предотвратява разпространението на кръвосъсирването към увредените области на кръвния поток.

Хепаринът се използва като лекарство против съсирване. Хепаринът засилва инхибиторния ефект на антитромбин III: добавянето на хепарин предизвиква конформационни промени, които повишават афинитета на инхибитора към тромбин и други фактори. След комбинирането на този комплекс с тромбин, хепаринът се освобождава и може да се прикрепи към други молекули на антитромбин III. Така всяка молекула хепарин може да активира голям брой молекули на антитромбин III; в това отношение действието на хепарина е подобно на действието на катализаторите. Хепаринът се използва като антикоагулант при лечението на тромботични състояния. Известен е генетичен дефект, при който концентрацията на антитромбин III в кръвта е половината от нормата; тези хора често имат тромбоза. Антитромбин III е основният компонент на антикоагулантната система.

В кръвната плазма има и други протеини - инхибитори на протеиназата, които също могат да намалят вероятността от интраваскуларна коагулация. Такъв протеин е α 2 - макроглобулин, който инхибира много протеинази, а не само тези, които участват в кръвосъсирването. α 2 -макроглобулинът съдържа участъци от пептидната верига, които са субстрати на много протеинази; протеиназите се прикрепят към тези места, хидролизират някои пептидни връзки в тях, в резултат на което конформацията на α 2 -макроглобулина се променя и той улавя ензима като капан. В този случай ензимът не е повреден: в комбинация с инхибитор той е в състояние да хидролизира пептиди с ниско молекулно тегло, но активният център на ензима не е достъпен за големи молекули. Комплексът от α 2 -макроглобулин с ензима бързо се отстранява от кръвта: неговият полуживот в кръвта е около 10 минути. При масивен прием на активирани фактори на кръвосъсирването в кръвния поток, силата на антикоагулантната система може да бъде недостатъчна и съществува риск от тромбоза.

Витамин К.Пептидните вериги на фактори II, VII, IX и X съдържат необичайна аминокиселина - γ-карбоксиглутамин. Тази аминокиселина се образува от глутаминова киселина в резултат на посттранслационна модификация на следните протеини:

Реакциите, включващи фактори II, VII, IX и X, се активират от Ca 2+ йони и фосфолипиди: радикалите на γ-карбоксиглутаминова киселина образуват Ca 2+ места за свързване на тези протеини. Изброените фактори, както и фактори V "и VIII" са прикрепени към двуслойни фосфолипидни мембрани и един към друг с участието на Ca 2+ йони и в такива комплекси се активират фактори II, VII, IX и X. Ca 2+ йон също така активира някои други коагулационни реакции: декалцифицираната кръв не се съсирва.

Превръщането на глутамилов остатък в остатък на γ-карбоксиглутаминова киселина се катализира от ензим, чийто коензим е витамин К. Дефицитът на витамин К се проявява с повишено кървене, подкожни и вътрешни кръвоизливи. При липса на витамин К се образуват фактори II, VII, IX и X, които не съдържат γ-карбоксиглутаминови остатъци. Такива проензими не могат да се превърнат в активни ензими.