Подробно описание на синдрома на Рихтер. Причини и диагноза на синдрома на Рихтер. Адювантно лечение на синдрома на Reiter

Лимфопролиферативните заболявания, особено В-клетъчните левкемии, протичат бавно. Те често използват тактиката „гледай и чакай“. При някои пациенти тази патология може да бъде усложнена от синдрома на Рихтер. По някаква причина, успоредно със съществуващата лимфоцитна левкемия, пациентите развиват втори дифузен едроклетъчен тумор. Патологията се проявява като влошаване на общото състояние и появата на симптоми на развитие на голям клетъчен тумор. В повечето случаи синдромът на Рихтер влошава прогнозата на пациента, дори при адекватна химиотерапия.

Причини за развитие на синдрома на Рихтер

Един от факторите, предразполагащи към развитието на синдрома на Рихтер, е инфекцията на тялото с вируса на Epstein-Barr.

Първият случай на голямоклетъчен дифузен тумор при пациент с хроничен рак е описан от Рихтер през 1928 г. Все още не е известно със сигурност дали полученият тумор е клонинг на първичния или това са две независимо възникващи злокачествени образувания. Според имунологични и генетични изследвания, в 1/3 от случаите дифузен голям клетъчен тумор се развива от клонални клетки на зрял клетъчен лимфом, а в 2/3 от случаите тяхната връзка не е доказана. Съответно точната причина, поради която някои пациенти развиват втори тумор, не е надеждно известна. Смята се, че предразполагащи фактори са:

1. Вирус. При изследване на едроклетъчни лимфоми при пациенти със синдром на Рихтер е идентифицирана ДНК, която е предразполагащ фактор за развитието на други видове лимфоми.
2. Имуносупресия поради интензивна химиотерапия. Честотата на синдрома на Рихтер при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия се увеличава при приема на флударабин. При приемането на пуринови аналози такъв модел не е открит.
3. Прогресия на лимфопролиферативно заболяване. Някои изследователи смятат, че синдромът на Рихтер е следствие от развитието на хронична лимфоцитна левкемия. Среща се при пациенти с индивидуална предразположеност към такова усложнение.

Няма достатъчно проучвания, които да потвърдят или опровергаят тези причини за развитието на синдрома на Рихтер.

В допълнение, синдромът на Рихтер е изключително рядък. Развива се при 3-10% от пациентите със зрели клетъчни лимфопролиферативни патологии. Появата на едроклетъчен лимфом влошава състоянието на пациента и се придружава от определени симптоми.

Симптоми на патология

По-често синдромът на Рихтер се развива в по-късните етапи и значително усложнява хода на хроничната лимфоцитна левкемия. Проявява се:

• масивна лимфаденопатия;
• бързо увеличаване на лимфните възли.

При някои пациенти, когато се развие едроклетъчен дифузен лимфом, основният симптом на лимфоцитна левкемия - повишен брой лимфоцити в кръвта - изчезва. При други, напротив, лимфоцитозата се увеличава значително.

Освен това пациентите проявяват симптоми на туморна интоксикация и признаци на отслабен хуморален имунитет. Пациентите се оплакват:

• в обилни количества през нощта;
• интензивно безпричинно;
• повишена телесна температура;
• често срещан;
• постоянно възникващи;
• дълго зарастващи кожни рани.

Болката се появява там, където са разположени засегнатите лимфни възли.

Протичането на заболяването става по-сложно, ако костният мозък и други хемопоетични органи са включени в патологичния процес. Често лекарят идентифицира синдрома на Рихтер. И тогава пациентите се оплакват от болка, усещане за натиск в коремната кухина.

За точна диагноза е необходима биопсия на лимфен възел. За хистологично изследване се взема материал от най-подозрителните зони. Биопсични проби се вземат от различни места.

Прогноза за синдрома на Рихтер

По-нататъшното развитие на заболяването зависи от тактиката на лечение и индивидуалните характеристики на пациента. Някои пациенти умират в рамките на шест месеца след появата на едроклетъчен лимфосарком, дори ако се използват комбинирани терапевтични методи, които са подходящи за агресивни лимфоми.

Синдромът на Рихтер не винаги води до незабавна смърт. Особено ако здравето ви не се промени. В този случай продължителността на живота със синдрома на Рихтер варира значително. Пациентът може да живее от 3,5 месеца до 9 години.

При синдрома на Рихтер пациентите се нуждаят от:

• в палиативни грижи;
• спленектомия (със значително увеличен далак);
• комбинирано лечение.

При избора на режим на химиотерапия се взема предвид вида на лимфома. Често цитостатиците и цитотоксините се допълват с противовъзпалителни лекарства.

Пациентите с лимфоми, особено тези с развитие на синдром на Рихтер, трябва да избягват инфекциозни заболявания. Често причината за смъртта не е самият тумор, а неспособността на имунната система да устои на патогените.

Към кой лекар да се обърна?

За пациентите със синдром на Рихтер е важно да се предотврати развитието на инфекциозни заболявания, тъй като те често са причина за смъртта с тази диагноза.

Синдромът на Рихтер се развива при пациенти с лимфопролиферативни заболявания. Такива пациенти са под наблюдението на хематолози и онкохематолози. Трябва периодично да се подлагате на необходимите прегледи и ако здравето ви се влоши, не забравяйте да се консултирате с Вашия лекар, за да идентифицирате навреме синдрома на Рихтер и да промените тактиката на лечение.

18.02.2017

Хроничната лимфоцитна левкемия е често срещан рак в западните страни.

Този рак се характеризира с високо съдържание на зрели абнормни B-левкоцити в черния дроб и кръвта. Далакът и костният мозък също са засегнати. Характерен признак на заболяването е бързото възпаление на лимфните възли.

В началния етап лимфоцитната левкемия се проявява под формата на увеличение на вътрешните органи (черен дроб, далак), анемия, кръвоизливи и повишено кървене.

Също така има рязко намаляване на имунитета и се появяват чести инфекциозни заболявания. Окончателната диагноза може да бъде установена само след провеждане на цял набор от лабораторни изследвания. След това се предписва терапия.

Причини за развитие на хронична лимфоцитна левкемия

Хроничната лимфоцитна левкемия принадлежи към групата на онкологичните заболявания неходжкинови лимфоми. Именно хроничната лимфоцитна левкемия съставлява 1/3 от всички видове и форми на левкемия. Струва си да се отбележи, че заболяването се диагностицира по-често при мъжете, отколкото при жените. А пиковата възраст за хронична лимфоцитна левкемия се счита за 50-65 години.

В по-млада възраст симптомите на хроничната форма се появяват много рядко. По този начин хроничната лимфоцитна левкемия се диагностицира на 40-годишна възраст и се проявява само при 10% от всички пациенти с левкемия. През последните няколко години експертите говорят за известно „подмладяване“ на болестта. Поради това винаги съществува риск от развитие на болестта.

Що се отнася до хода на хроничната лимфоцитна левкемия, той може да бъде различен. Има както дългосрочна ремисия без прогресия, така и бързо развитие с фатален край през първите две години след откриване на заболяването. Към днешна дата основните причини за CLL все още не са известни.

Това е единственият вид левкемия, който няма пряка връзка между появата на заболяването и неблагоприятните условия на околната среда (канцерогени, радиация). Лекарите са идентифицирали един основен фактор за бързото развитие на хронична лимфоцитна левкемия. Това е фактор на наследствеността и генетичното предразположение. Също така е потвърдено, че в тялото възникват хромозомни мутации.

Хроничната лимфоцитна левкемия може да има и автоимунна природа. Антителата срещу хемопоетичните клетки започват бързо да се образуват в тялото на пациента. Също така, тези антитела имат патогенен ефект върху зреещите клетки на костния мозък, зрелите кръвни клетки и костния мозък. По този начин се получава пълно унищожаване на червените кръвни клетки. Автоимунният тип CLL се потвърждава чрез извършване на тест на Coombs.

Хронична лимфоцитна левкемия и нейната класификация

Като се вземат предвид всички морфологични признаци, симптоми, бързина на развитие, отговор на лечението, хроничната лимфоцитна левкемия се класифицира в няколко вида. И така, един вид е доброкачествена CLL.

В този случай здравето на пациента остава добро. Нивото на левкоцитите в кръвта се увеличава бавно. От момента на установяване и потвърждаване на тази диагноза до забележимо увеличение на лимфните възли, като правило, минава много време (десетилетия).

В този случай пациентът напълно запазва активната си трудова дейност, ритъмът и начинът на живот не се нарушават.

Също така могат да се отбележат следните видове хронична лимфоцитна левкемия:

• Прогресивна форма. Левкоцитозата се развива бързо, в продължение на 2-4 месеца. В същото време лимфните възли на пациента се увеличават.
• туморна форма. В този случай може да се наблюдава изразено увеличение на размера на лимфните възли, но левкоцитозата е слабо изразена.
• форма на костен мозък. Наблюдава се бърза цитопения. Лимфните възли не се увеличават. Запазват се нормалните размери на далака и черния дроб.
• хронична лимфоцитна левкемия с парапротеинемия. В допълнение към всички симптоми на това заболяване се добавя моноклонална M или G гамапатия.
• прелимфоцитна форма. Тази форма се отличава с факта, че лимфоцитите съдържат нуклеоли. Те се откриват чрез анализ на цитонатривки от костен мозък, кръв и изследване на далак и чернодробна тъкан.
• косматоклетъчна левкемия. Не се наблюдава възпаление на лимфните възли. Но при изследване се откриват спленомегалия и цитопения. Кръвната диагностика показва наличието на лимфоцити с неравна, фрагментирана цитоплазма, с кълнове, наподобяващи власинки.
• Т клетъчна форма. Среща се доста рядко (5% от всички пациенти). Характеризира се с инфилтрация на (левкемичната) дерма. Развива се много бързо и стремително.

Доста често в практиката се среща хронична лимфоцитна левкемия, която е придружена от увеличен далак. Лимфните възли не се възпаляват. Експертите отбелязват само три степени на симптоматичното протичане на това заболяване: начален, етап на развити симптоми, термичен.

Хронична лимфоцитна левкемия: симптоми

Това онкологично заболяване е много коварно. В началния етап протича без никакви симптоми. Може да отнеме много време, докато се появят първите симптоми. И увреждането на тялото ще се случва систематично. В този случай CLL може да бъде открита само чрез кръвен тест.

При наличие на начален стадий на развитие на заболяването пациентът се диагностицира с лимфоцитоза. И нивото на лимфоцитите в кръвта е възможно най-близо до граничното ниво на допустимата норма. Лимфните възли не се увеличават. Увеличението може да се случи само при наличие на инфекциозно или вирусно заболяване. След пълно възстановяване те се връщат към нормалните си размери.

Постоянното увеличаване на лимфните възли без видима причина може да показва бързото развитие на този рак. Този симптом често се комбинира с хепатомегалия. Може да се наблюдава и бързо възпаление на орган като далака.

Хроничната лимфоцитна левкемия започва с увеличени лимфни възли на шията и подмишниците. След това се увреждат възлите на перитонеума и медиастинума. Последно се възпаляват лимфните възли в областта на слабините. По време на изследването палпацията разкрива мобилни, плътни неоплазми, които не са свързани с тъканите и кожата.

В случай на хронична лимфоцитна левкемия размерът на възлите може да достигне до 5 сантиметра или дори повече. Големите периферни възли се спукват, което води до образуването на забележим козметичен дефект. Ако при това заболяване пациентът изпитва увеличение и възпаление на далака и черния дроб, функционирането на други вътрешни органи е нарушено. Тъй като има силно притискане на съседни органи.

Пациентите с това хронично заболяване често се оплакват от следните общи симптоми:

• повишена умора;
• умора;
• намалена работоспособност;
• световъртеж;
• безсъние.

При извършване на кръвен тест при пациенти се наблюдава значително увеличение на лимфоцитозата (до 90%). Нивото на тромбоцитите и червените кръвни клетки обикновено е нормално. Малък брой пациенти имат съпътстваща тромбоцитопения.

Напредналата форма на това хронично заболяване се характеризира със значително изпотяване през нощта, повишена телесна температура и намалено телесно тегло. През този период започват различни имунни нарушения. След това пациентът започва много често да страда от цистит, уретрит, настинки и вирусни заболявания.

Появяват се язви в подкожната мастна тъкан и дори най-безобидните рани се нагнояват. Ако говорим за леталния край на лимфоцитната левкемия, това се дължи на чести инфекциозни и вирусни заболявания. По този начин често се определя пневмония, което води до намаляване на белодробната тъкан и нарушена вентилация. Можете също така да наблюдавате заболяване като ексудативен плеврит. Усложнение на това заболяване е разкъсване на лимфния канал в гръдния кош. Много често пациентите с лимфоцитна левкемия развиват варицела, херпес и херпес зостер.

Някои други усложнения включват влошаване на качеството на слуха, шум в ушите, инфилтрация на обвивката на мозъка и нервните коренчета. Понякога ХЛЛ се развива в синдром на Рихтер (дифузен лимфом). В този случай се наблюдава бързо нарастване на лимфните възли и лезиите се разпространяват далеч извън границите на лимфната система. Не повече от 5-6% от всички пациенти оцеляват до този стадий на лимфоцитна левкемия. Смъртта, като правило, настъпва от вътрешно кървене, усложнения от инфекции и анемия. Може да възникне бъбречна недостатъчност.

Диагностика на хронична лимфоцитна левкемия

В 50% от случаите това заболяване се открива случайно, по време на рутинен медицински преглед или при оплаквания за други здравословни проблеми. Диагнозата се поставя след общ преглед, преглед на пациента, изясняване на проявите на първите симптоми и резултатите от кръвните изследвания. Основният критерий, който показва хронична лимфоцитна левкемия, е повишаването на нивото на левкоцитите в кръвта. В същото време има известни нарушения в имунофенотипа на тези нови лимфоцити.

Микроскопската кръвна диагностика за това заболяване показва следните аномалии:

• малки В лимфоцити;
• големи лимфоцити;
• сенките на Гумпрехт;
• атипични лимфоцити.

Етапът на хронична лимфоцитна левкемия се определя на фона на клиничната картина на заболяването и резултатите от диагностиката на лимфните възли. За да се състави план и принцип на лечение на заболяването и да се оцени прогнозата, е необходимо да се проведе цитогенетична диагностика. Ако се подозира лимфом, е необходима биопсия. Непременно, за да се определи основната причина за тази хронична онкологична патология, се извършва пункция на костния мозък и микроскопско изследване на взетия материал.

Хронична лимфоцитна левкемия: лечение

Лечението на различни стадии на заболяването се извършва с помощта на различни методи. Така че за началния стадий на това хронично заболяване лекарите избират изчаквателен подход. Пациентът трябва да се подлага на прегледи на всеки три месеца. Ако през този период няма развитие на заболяването или прогресия, лечението не се предписва. Достатъчни са само редовни прегледи.

Терапията се предписва в случаите, когато броят на левкоцитите се увеличава най-малко два пъти в рамките на само шест месеца. Основният метод за лечение на това заболяване е, разбира се, химиотерапията. Както показва практиката на лекарите, комбинацията от такива лекарства е много ефективна:

• ритуксимаб;
• флударабин;
• циклофосфамид.

Ако прогресията на хроничната лимфоцитна левкемия не спре, лекарят предписва голям брой хормонални лекарства. След това е важно своевременно да се извърши трансплантация на костен мозък. В напреднала възраст химиотерапията и операцията могат да бъдат опасни и трудно поносими. В такива случаи специалистите вземат решение за терапия с моноклонални антитела (монотерапия). В този случай се използва лекарство като хлорамбуцил. Понякога се комбинира с ритуксимаб. Преднизолон може да се предпише в случаи на автоимунна цитопения.

Това лечение продължава до забележимо подобрение на състоянието на пациента. Средно курсът на тази терапия е 7-12 месеца. Веднага щом подобрението се стабилизира, терапията се спира. През целия период след края на лечението пациентът се подлага на редовна диагностика. Ако се наблюдават аномалии в тестовете или в благосъстоянието на пациента, това показва повтарящо се активно развитие на хронична лимфоцитна левкемия. Терапията се възобновява отново безпроблемно.

За облекчаване на състоянието на пациента за кратък период от време се използва лъчева терапия. Ефектът се проявява в областта на далака, лимфните възли и черния дроб. В някои случаи облъчването на цялото тяло, само в малки дози, е високоефективно.

По принцип хроничната лимфоцитна левкемия се счита за нелечимо раково заболяване, което има дълъг курс. При навременно лечение и постоянен преглед от лекар заболяването има сравнително благоприятна прогноза. Само в 15% от всички случаи на хронична лимфоцитна левкемия има бърза прогресия, увеличаване на левкоцитозата и развитие на всички симптоми. В този случай смъртта може да настъпи една година след диагностицирането. За всички останали случаи е характерна бавна прогресия на заболяването. В този случай пациентът може да живее до 10 години след идентифициране на тази патология.

Ако се установи доброкачествен ход на хронична лимфоцитна левкемия, пациентът живее десетилетия. При навременна терапия благосъстоянието на пациента се подобрява в 70% от случаите. Това е много висок процент за рака. Но пълноценните, трайни ремисии са рядкост.

Хроничната лимфоцитна левкемия/дребнолимфоцитен лимфом е заболяване на лимфоидна тъкан, характеризиращо се с клонова пролиферация, дължаща се на постоянно активиране на В-клетъчния рецептор с автономна и лиганд-зависима стимулация на неопластично ангажирани лимфоцити (главно CD5+ „обучени с антиген“ В клетки с различни нива на генни мутации на вариабилен регион имуноглобулинова тежка верига), което води до стабилно натрупване на дългоживеещи туморни клетки в периферната кръв, костния мозък, лимфните възли, далака, черния дроб и впоследствие в други органи и тъкани (сърце, бели дробове, бъбреците, стомаха, червата и др.).

Историята на изследването на хроничната лимфоцитна левкемия започва през 1856 г., когато R. Virchow за първи път свързва увеличението на лимфните възли и далака с лимфоцитоза на периферната кръв, а впоследствие през 1903 г. W. Turk дава подробно описание на клиничната картина на хроничната левкемия. лимфоцитна левкемия.

През 60-те години. XX век от н.е. Galton и W. Dameshek предложиха съвременна концепция за патологичната основа на хроничната лимфоцитна левкемия, основана на предположението, че хроничната лимфоцитна левкемия е хомогенно заболяване, произтичащо от дълготрайни, имунологично некомпетентни лимфоцити, които се натрупват в тялото с течение на времето. Впоследствие на тази основа са разработени системи за клинично стадиране на хронична лимфоцитна левкемия според K. Rai и J. Binet. Въпреки това, непрекъсната поредица от проучвания, започнала през 90-те години на миналия век, естествено доведе до въпроси, свързани с хетерогенността на хода на хроничната лимфоцитна левкемия, и скоро бяха предложени обяснения за някои от биологичните мистерии на това заболяване.

ЕПИДЕМИОЛОГИЯ
Хроничната лимфоцитна левкемия е най-често срещаният тип левкемия, засягаща представителите на бялата раса в западното полукълбо, като представлява 25-30% от всички левкемии, докато в източното полукълбо засяга по-малко от 5%, докато средната възраст на хроничната лимфоцитна левкемия левкемия по време на диагнозата е около 70 години, но при 10-15% от пациентите заболяването се проявява преди 50-годишна възраст.

Според статистическия раков регистър на Националния институт по рака, от 2006 до 2010 г. 30% от всички случаи на хронична лимфоцитна левкемия, открити в Съединените щати, са диагностицирани при пациенти на възраст 45-64 години.

Мъжете боледуват по-често от жените – заболеваемостта е съответно 5,8 и 3,0 на 100 000 мъже и жени.

Броят на новите случаи на хронична лимфоцитна левкемия в Съединените щати през 2014 г. R. Siegel et al. се оценява на 15 720 пациенти, а броят на смъртните случаи от хронична лимфоцитна левкемия е 4600 души. Продължителността на живота на пациентите варира: въпреки факта, че при някои пациенти тя не се различава от популацията, някои пациенти умират доста бързо. До началото на 21-ви век беше постигнат напредък в разбирането на биологията, естествената история и лечението на хроничната лимфоцитна левкемия. Преживяемостта на пациентите с хронична лимфоцитна левкемия варира значително в зависимост от стадия на заболяването: пациентите с нискорискова хронична лимфоцитна левкемия (стадий 0 по Rai) имат средна продължителност на живота от 14,5 години, в сравнение с 2,5 години за пациенти с високорискова хронична лимфоцитна левкемия.

ЕТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗА
Причината за хроничната лимфоцитна левкемия остава неизвестна до днес.

Хроничната лимфоцитна левкемия преобладава при роднини по първа линия (рисков фактор), възниква

В по-млада възраст и нарастваща тежест във всяко следващо поколение, феноменът на антиципацията се свързва и с по-висока честота на автоимунни заболявания при роднини на пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. При роднини от първа степен на пациенти с хронична лимфоцитна левкемия, "моноклонална лимфоцитоза с неопределено значение" или моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза се среща в 13-18% от случаите. Терминът „моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза“ е предложен през 2005 г. и включва откриване на моноклонална В-клетъчна популация в кръвта под 5x109/l без никакви други признаци на лимфопролиферативно заболяване. В-клетъчна лимфоцитоза също се открива при 3% от възрастните над 40 години и 6% над 60 години. Скоростта на прогресиране на В-клетъчната лимфоцитоза до хронична лимфоцитна левкемия, която изисква лечение, е 1-4% годишно.

Фактори на околната среда като йонизиращо лъчение, химични агенти (бензен и разтворители в каучуковата промишленост) и лекарства не играят ясна етиологична роля при хроничната лимфоцитна левкемия.

Естеството на хроничната лимфоцитна левкемия се отразява най-точно от биологичните концепции, които обясняват нарушаването на биологичните процеси в В-клетките въз основа на познаването на механизмите на апоптозата, клетъчния цикъл на В-лимфоцитите, генетичните различия в туморните В-клетки и хромозомните аномалии, свръхекспресията на CD38, ZAP-70 и други сигнални молекули, както и данни за нарушения в процесите на функционална активност на В-клетките и тяхната микрооколна среда в лимфните възли и компютърна томография.

Хроничната лимфоцитна левкемия е модел на заболяване на нарушена апоптоза (програмирана клетъчна смърт). Бавно растящите клетки на хроничната лимфоцитна левкемия се натрупват в тялото, главно във фазата G0 на клетъчния цикъл. Дисбаланс в съотношението на основните про- и антиапоптотични протеини от генното семейство bcl-2, като BAX и BAK (индуктори на апоптоза), BCL-2 (антиапоптотични), BAD, BIK и HRK (анти- апоптотични инхибитори), играе важна роля в хода и в отговор на лечението на хронична лимфоцитна левкемия. Въпреки честата свръхекспресия на BCL-2 протеина, генетични транслокации, причинени от свръхекспресия на BCL-2 гена, като t(14;18), не са идентифицирани при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Повишената свръхекспресия на BCL-2 е свързана с делеция на регулаторни микроРНК miRNA15a и miRNA16-1, което се открива при 70% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия.

Цитокините, произведени и освободени от CLL клетки, като фактор на туморна некроза TNF-алфа, IL-8, както и IL-2, който се произвежда от Т лимфоцити и се поема от CLL клетки чрез специални рецептори, участват в автокринни и паракринни регулиране и карат CLL клетките да оцеляват и да се размножават. Повишените нива на IL-8 са от голямо значение като фактор, свързан с лоша прогноза и висок риск от смърт при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия.

Експресията на CD38 е важен прогностичен фактор за хронична лимфоцитна левкемия и трябва да се има предвид за идентифициране на пациенти, които е най-вероятно да прогресират до хронична лимфоцитна левкемия. С повишена експресия на CD38, открита чрез количествена поточна цитометрия, общата преживяемост на пациентите е 34% за пет години, за разлика от групата без повишена експресия на CD38 (70%). Ниското ниво на експресия на CD38 като добър прогностичен фактор също беше потвърдено в проучване на ко-експресията на CD38 и CD31 върху CD19 клетки на хронична лимфоцитна левкемия.

Не са установени специфични хромозомни аномалии при хронична лимфоцитна левкемия. В същото време, развитието на нови технологии, като флуоресцентна in situ хибридизация (FISH), увеличи откриването на множество структурни хромозомни аномалии при почти 50% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия. Най-честата (51%) намерена делеция е 13q14 (там се намират гените miRNA15a и miRNA16-1); носителите на тази аномалия имат относително индолентен ход на заболяването, което обикновено се проявява като стабилна или бавно нарастваща изолирана лимфоцитоза. Делецията на 11q22 - q23 (при 17-20%) е свързана с тежко засягане на лимфните възли, агресивно заболяване и съкратена обща преживяемост. Тризомия 12 се среща в 15% от случаите и е свързана с атипична морфология и прогресия на заболяването.

Делецията на 17p13 също е свързана с бърза прогресия, кратка ремисия и намалена обща преживяемост поради загуба на супресивната функция на р53 антионкогена. При 8,5% от пациентите се среща p53 мутация без 17p делеция и също води до лоша прогноза. Въпреки факта, че много мутации се считат за надеждни прогностични маркери на хронична лимфоцитна левкемия, важна област на съвременните изследвания е разграничението между мутациите, които действително причиняват развитието на хронична лимфоцитна левкемия (драйвър мутации), и тези, които са вторични и правят не засягат фенотипа и биологията на хроничната лимфоцитна левкемия (пасажерски мутации).мутации).

В края на 90-те години на миналия век беше разкрито съществуването на два генетични варианта на хронична лимфоцитна левкемия, в зависимост от произхода от един от двата вида В-клетки, различаващи се в мутационния статус на гените за вариабилните области на тежките вериги на имуноглобулините ( Vjj-гени) в зародишния (зародишния) център - центърът на възпроизвеждане във вторичен В-клетъчен фоликул в кортикалната зона на лимфния възел. Съществува вариант на хронична лимфоцитна левкемия, произхождаща от наивни В-клетки, които не са претърпели етапа на VH генни мутации в зародишния център (хомологията на VH гените е ≥98% от зародишната последователност), и вариант на хронична лимфоцитна левкемия. левкемия, възникваща от В клетки на паметта, които са претърпели соматични хипермутации на VH гени на имуноглобулини в зародишния център (хомологията на VH гените е
Така средната преживяемост при пациенти с вариант на хронична лимфоцитна левкемия без VH генни мутации и с експресия на CD38 е 8 години, докато наличието на соматични VH генни мутации без експресия на CD38 определя средната преживяемост от 25 години. Въпреки това, по-голямата част от пациентите са били в стадий А. Други публикации също показват, че наличието на мутации в VH гените на В клетките често се свързва с липсата на експресия на CD38 в група пациенти с добър клиничен резултат и по-добра преживяемост. В работата на Е. Никитин и др. Установено е, че 5-годишната обща преживяемост в групата на пациентите с хронична лимфоцитна левкемия без мутации в VH гените на имуноглобулините е 35%, а в групата с мутации - 80% (р = 0,07). В същото време маркерът CD38 се експресира върху повече от 50% от клетките при 7 от 14 пациенти с хронична лимфоцитна левкемия без мутации във VH гените на имуноглобулините и при нито един от 10 пациенти с хронична лимфоцитна левкемия с мутации (p = 0,007 Изследвания, използващи техники на ДНК чипове, показват, че клетките на хроничната лимфоцитна левкемия имат характерен профил на генна експресия, продуктът на един от които е сигнализиращата молекула ZAP-70, която силно корелира с мутационния статус на VH гените. Открива се в подгрупа пациенти с хронична лимфоцитна левкемия без В-клетъчни VH генни мутации и се свързва с лоша прогноза.

В същото време е възможно да се използва относително просто откриване на ZAP-70+ клетки (използвайки полимеразна верижна реакция, имунофлуоресценция, поточна цитометрия) с висока степен на чувствителност и специфичност (съответно 91 и 100%) като заместител за сложен и скъп метод за откриване на VH генни мутации. A. Wiestner и др. в група от 107 пациенти с ХЛЛ показа важната роля на гена ZAP-70 при определяне на мутационния статус на хроничната лимфоцитна левкемия: при пациенти без VH генни мутации ZAP-70 се експресира 5,54 пъти повече, отколкото при пациенти с VH генни мутации. В това проучване експресията на ZAP-70 правилно прогнозира статуса на мутация при 93% от пациентите.

Също така беше разкрито, че мутацията на VH гените на В-клетките е положително свързана с дължината на теломерите: тя е значително по-къса при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия без мутация на този ген. Освен това, скъсяването на теломерите се свързва с по-лоша преживяемост (средно 59 месеца) в сравнение с групата пациенти с дълги теломери (средната обща преживяемост е 159 месеца).

При пациенти с хронична лимфоцитна левкемия с мутантни VH гени на В-клетки, полиморфизмът на P2X7 рецепторния ген (участващ в процеса на апоптоза на хематопоетичните клетки и клетките на хроничната лимфоцитна левкемия) допринася за значително по-добра преживяемост на тези пациенти (медиана - 151 месеца спрямо 98 месеца при пациенти без P2X7 полиморфизъм).

В допълнение, немска група изследователи предложиха разделяне на пациентите с хронична лимфоцитна левкемия според нивото на серумната тимидин киназа, което е значително повишено при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия с ранна прогресия на заболяването и при изследване на способността за предсказване на мутационните статуса на s-CD23 молекулата и серумната тимидин киназа, се оказа, че те са значително по-често (р = 0,03) се определят при пациенти без VH генни мутации и определят лоша прогноза Друг предиктор за лоша прогноза при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия е мутационно активиране на гена NOTCH-1 (или NOTCH1). Открива се при 8,3% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия при диагностициране, значително се увеличава при химиорезистентни пациенти - до 20,8%, а също и с прогресия на заболяването с трансформация в синдром на Рихтер - при 31%. При 5-10% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия при диагностициране се откриват мутации на друга група гени, които допринасят за влошаване на преживяемостта - SF3B1 и BIRC3 - ​​​​с увеличение до 20-25% в групата на резистентни към флударабин пациенти.

Наскоро отново беше потвърдена хипотезата за значителната роля на микросредата в патогенезата на хроничната лимфоцитна левкемия, поне в началните етапи, когато левкемичните клетки получават сигнали за оцеляване от локалната среда с помощта на антигени, цитокини и хемокини. . Доказано е, че клетките на хронична лимфоцитна левкемия без активиращи сигнали претърпяват бърза апоптоза in vitro, докато in vivo са идентифицирани различни начини на взаимодействие на туморната микросреда (стромални клетки на костен мозък, дендритни фоликуларни клетки, моноцитни клетки-сестри или клетки-сестри, макрофаги и Т-клетки) с левкемична клетка чрез сигнална трансдукция през В-клетъчния рецептор или активиране на киназния път.

Туморната клетка рециркулира между периферната кръв и тъканите (костен мозък и лимфни органи), в които се намират пролиферативни центрове или псевдофоликули, където се извършва пролиферацията на туморния клонинг, както е показано, със скорост от 1-2% на ден (от целият клонинг). Ключова роля в туморната пролиферация в лимфната тъкан играе механизмът на предаване на сигнала през VCR. VCR се състои от антиген-специфичен имуноглобулин върху повърхностната мембрана (smIg) и хетеродимери на имуноглобулини - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Свързването на антиген към smIg индуцира фосфорилиране на аминокиселинните остатъци на ITAMs на имуноглобулини CD79A и CD79B от Lyn тирозин киназа. Това от своя страна активира SYK, BTK и PI3Kδ кинази и сигнални пътища надолу по веригата, включително мобилизация на калций, активиране на гама-2 фосфолипаза С, протенкиназа Cβ, NF-kB, MAP кинази и ядрена транскрипция.

Точният механизъм за задействане на активирането на VCR остава спорен. Основният механизъм на VCR стимулация е лиганд-зависимото взаимодействие. Като цяло, SCR в клетки на хронична лимфоцитна левкемия с немутирал генотип има нисък афинитет на свързване към широк спектър от автоантигени, докато зрелият афинитет SCR в CLL клетки с мутирал генотип се свързва с ограничени, по-специфични антигени. Установено е също, че VCR при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия може да индуцира антиген-независимо сигнализиране, свързано с региона на тежката верига HCDR3 и вътрешния епитоп на VCR. Тази форма на автономно VCR активиране, заедно с външна лиганд-медиирана стимулация, допринася за растежа и оцеляването на туморни клетки на хронична лимфоцитна левкемия. Данните за структурата и функцията на VCR върху левкемични клетки на хронична лимфоцитна левкемия служат за разработване на целенасочена противотуморна терапия.

КЛИНИЧНА КАРТИНА
Около 40-60% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия се диагностицират при липса на симптоми, свързани с болестта, дори при много висок брой циркулиращи лимфоцити (>100x109/l). Често наличието на лимфаденопатия или повишен брой бели кръвни клетки по време на рутинен физически преглед е единствената причина да се подозира диагноза хронична лимфоцитна левкемия. Останалите пациенти могат да имат слабост, умора, продължително (повече от месец) нощно изпотяване, субфебрилна температура или треска за няколко седмици без признаци на инфекция, инфекциозни или автоимунни заболявания. Физикалният преглед обикновено разкрива увеличени, твърди, безболезнени и подвижни лимфни възли, спленомегалия (30-54% от случаите) и хепатомегалия (10-20%). Може също да са налице метаболитни аномалии (хиперурикемия) или механични аномалии (обструкция на дихателните пътища), свързани с компресия на тумора.

Клетките на хроничната лимфоцитна левкемия могат да инфилтрират всяка част от тялото, включително кожата и менингеалните мембрани, но такива открития са редки. Проява на компютърна томография, особено тежка анемия (хемоглобин под 110 g/l) или тромбоцитопения (брой на тромбоцитите под 100x109/l), се отбелязва по време на диагностицирането при 15% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия. Положителен директен антиглобулинов тест (тест на Coombs) се установява при 20% от пациентите по време на диагностицирането, но обикновено не е свързан с хемолитична анемия.

Ходът на хроничната лимфоцитна левкемия често се усложнява от автоимунни заболявания (хемолитична анемия, тромбоцитопения), инфекция и появата на вторични тумори.

Появата на хронична лимфоцитна левкемия при пациенти с предварително диагностицирана хронична миелоидна левкемия с Ph" хромозома е докладвана от R. Salim et al. Комбинацията от първична миелофиброза и хронична лимфоцитна левкемия е рядка; до края на 2003 г. са описани 8 случая в литературата , В един от тях появата на хронична лимфоцитна левкемия през 13 години след диагностицирането на първична миелофиброза се комбинира със стабилно състояние на пациента по време на 16 години проследяване.Хроничната лимфоцитна левкемия може да се появи при пациенти с есенциална тромбоцитемия.

ДИАГНОСТИКА
С развитието на способността за диагностициране на хронична лимфоцитна левкемия с все по-нисък брой лимфоцити е необходимо да сме уверени в правилната диагноза и да правим разлика между хронична лимфоцитна левкемия и В-клетъчна лимфоцитоза. Пациенти с лимфоцитоза под 5x109/L и лимфаденопатия без цитопения може да имат малък лимфоцитен лимфом, който трябва да се диагностицира чрез биопсия на лимфен възел.

Отличителна черта и диагностичен критерий за хронична лимфоцитна левкемия, препоръчан от работната група, спонсорирана от Националния институт по рака (NCI-WG), е прагова стойност на броя на лимфоцитите в периферната кръв, равна на най-малко 5x109/l, което морфологично трябва да бъдат представени от зрели форми. В допълнение, кръвта се характеризира с откриването на "сенките" на Gumprecht (унищожени по време на подготовката на цитонамазка от лимфоцити).

Лимфоцитната клоналност трябва да се потвърди чрез поточна цитометрия. Клетките на хроничната лимфоцитна левкемия експресират CD19, CD20 и CD23 антигени, както и CD5 антиген в отсъствието на други пан-Т клетъчни маркери; В лимфоцитите са моноклонални в експресията на капа или ламбда леки вериги на имуноглобулини. Трябва да се отбележи, че 7-20% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия нямат CD5, чието наличие е свързано с автоимунни реакции. При изследване на две групи пациенти в проучване случай-контрола с наличие на CD5 клетки на хронична лимфоцитна левкемия и без CD5 клетки на хронична лимфоцитна левкемия (по-малко от 5% от клетките експресират CD5), беше установено, че в ранните стадии на хронична лимфоцитна левкемия, спленомегалия, лимфаденопатия и хемолитична анемия са открити при CD5 + пациенти в значително по-висок процент, отколкото при CD5 пациенти. Средната преживяемост при CD5- пациенти е 97.2 (22-130) месеца, значително надвишаваща тази при CD5+ пациенти - 84.0 (19-120) месеца, p = 0.0025. CD5-позитивните пациенти имат по-лек ход на заболяването и имат благоприятна прогноза в сравнение с CD5-експресиращите пациенти.

Въпреки че костният мозък е засегнат при всички пациенти, получаването на аспират от костен мозък и биопсия обикновено не е необходимо за поставяне на диагнозата хронична лимфоцитна левкемия, въпреки че тези процедури трябва да се извършат за идентифициране на цитогенетични аномалии и преди започване на миелосупресивна терапия или при цитопения с неизвестен произход . Ако има аспират, лимфоидните клетки в цитонамазката трябва да представляват поне 30% от всички ядрени клетки. При изследване на диагностичната стойност на аспират от компютърна томография, трефин биопсия и поточна цитометрия беше показано, че поточната цитометрия и трефин биопсията позволяват по-добро определяне на В-клетъчната инфилтрация, а самата поточна цитометрия позволява по-добър мониторинг на минимално остатъчно заболяване.

Компютърната томография не е задължителен метод за диагностициране и стадиране на хронична лимфоцитна левкемия, както е позитронно-емисионната томография, освен в случаите, когато е необходимо да се избере най-метаболитно активният лимфен възел за биопсия при трансформация в синдром на Рихтер.

КЛАСИФИКАЦИЯ НА ХРОНИЧНАТА ЛИМФОЛНА ЛЕВКЕМИЯ
В тези системи откриването на изолирана цитопения може не винаги да показва стадий III или IV на заболяването, тъй като пациентите с хронична лимфоцитна левкемия могат да имат имунни цитопении (тромбоцитопения или анемия), които не увеличават стадия на заболяването. Според системата J. Binet наличието само на лимфоцитоза изобщо не се класифицира и нито една от системите не включва откриването само на спленомегалия. Друго ограничение е малкият брой пациенти, на базата на които се базират и двете системи за стадиране.

В тази връзка А.И. Воробьов и М.Д. Даймънд предложи класификация на хроничната лимфоцитна левкемия, в която беше направен опит, въз основа на морфологични и клинични признаци, включително отговор на терапията, да се идентифицират форми на хронична лимфоцитна левкемия: доброкачествена, класическа (прогресивна), туморна, спленомегална, костномозъчна, пролимфоцитна, хронична лимфоцитна левкемия, усложнена от цитолиза, хронична лимфоцитна левкемия, протичаща с парапротеинемия, косматоклетъчна левкемия, Т-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия. В ревизираната класификация на хроничната лимфодеиоза последните четири форми са изключени и е добавена абдоминалната форма на хронична лимфоцитна левкемия.

Въпреки това, като се вземат предвид новите знания за природата на хроничната лимфоцитна левкемия, това разделение може да не е напълно оправдано, тъй като смесва няколко различни заболявания в една група или служи като отражение на клиничната динамика при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Тъй като клиничните прояви на естествения ход на хроничната лимфоцитна левкемия са хетерогенни, ние вярваме, че разделението на хроничната лимфоцитна левкемия по хода на курса може да бъде включено в класификацията, тъй като в клиничната практика два варианта на хронична лимфоцитна левкемия, които са фундаментално различни по прояви най-често се срещат - бавно (много години и дори десетилетия) текуща хронична лимфоцитна левкемия и сравнително бързо развиваща се с постоянна прогресия. Стабилен поток все още I.A. Kassirsky го описва като "замразена" форма на хронична лимфоцитна левкемия. Е. Монсерат и др. предложи да се прави разлика между „тлееща“ или „безсимптомна“ хронична лимфоцитна левкемия. Терминът миелобластна левкемия също се използва, отразявайки както групата пациенти, изследвани с моноклонална В-лимфоцитоза с неопределено значение, така и предклиничния стадий на хронична лимфоцитна левкемия, често развиваща се в хронична лимфоцитна левкемия след дълъг период от време.

В резултат на идентифицирането на два вида хронична лимфоцитна левкемия въз основа на мутационния статус на VH гените на имуноглобулините, които са поразително различни по отношение на преживяемостта, има основание да се смята, че пациентите с хронична лимфоцитна левкемия със стабилен курс (застояла хронична лимфоцитна левкемия ) принадлежат към групата с мутации на VH гените (и без ZAP сигнализиращ протеин -70), а при пациенти с прогресираща хронична лимфоцитна левкемия няма VH генни мутации и се експресира ZAP-70 протеин.

Данните за мутационния статус на хроничната лимфоцитна левкемия дори водят до обсъждане на въпроса дали хроничната лимфоцитна левкемия е едно или две заболявания. Известно е, че подтипът на хроничната лимфоцитна левкемия с VH генни мутации е еднакво разпространен сред мъжете и жените, докато хроничната лимфоцитна левкемия без VH генни мутации е 3 пъти по-честа при мъжете. Въпреки че усложнения като автоимунна хемолитична анемия и хипогамаглобулинемия възникват при пациенти с VH генни мутации в късен стадий, се смята, че двата подтипа В клетки при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия са фундаментално различни и не се трансформират един в друг.

В същото време дори мутациите на VH гените не винаги са надежден предиктор, тъй като сред пациентите със соматични мутации е идентифициран нов подтип CLL клетки с мутации в VH 3-21 имуноглобулинови гени, при които процентът на преживяемост от тези пациенти съответства на това без соматични мутации. В същото време при пациенти с генотип VH 3-21 се открива скъсяване на хипервариабилния регион CDR3, който заедно с CDR1, CDR2 и CDR4 е отговорен за физическото комплементарно свързване на антигена. В допълнение, тази група има преобладаваща експресия на леки вериги на имуноглобулин λ. Едно възможно обяснение за клиничния ход на хроничната лимфоцитна левкемия при пациенти с малко или никакви VH генни мутации може да бъде по-честото наличие на цитогенетични промени, които предсказват лош изход (11q22-23 и 17p делеции, тризомия 12 или дисфункция на p53), докато клетъчните пациенти с биологично значим брой VH генни мутации по-често имат 13q14 делеция, което е свързано с благоприятно клинично протичане.

Така, въз основа на литературни данни и нашите наблюдения, през 2004 г. ние (O. Rukavitsyn, V. Pop) предложихме да разграничим следните варианти на хода на хроничната лимфоцитна левкемия:
1) бавнодействаща хронична лимфоцитна левкемия (индолентна);
2) прогресивна хронична лимфоцитна левкемия;
3) хронична лимфоцитна левкемия с трансформация в едроклетъчен лимфом (синдром на Рихтер) или пролимфоцитна левкемия.

Бавнодействащата хронична лимфоцитна левкемия се характеризира със стабилен (хроничен) курс с дългосрочно персистиране на етап 0 (I) според K. Rai или етап А според J. Binet и липса на инфекциозни усложнения. При изследване на мутационния статус на VH гените на имуноглобулините, повечето от тези пациенти разкриват мутации на VH гените и липсата на ZAP-70 протеин. Доказано е, че 50-70% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия имат признаци на соматични хипермутации на VH гените на левкемичните В-клетки. Цитогенетичният анализ често разкрива делеция 13q14, която е свързана с благоприятно клинично протичане.

Прогресивният ход на хроничната лимфоцитна левкемия първоначално се характеризира с относително бързо нарастване на стадиите на заболяването според K. Rai или J. Binet или диагностициране на заболяването вече в напреднал стадий. Този вариант често се свързва с атипична морфология, висока кръвна лимфоцитоза и дифузна инфилтрация на костния мозък. Характеризира се с нарастваща лимфаденопатия, сплено- и хепатомегалия, появата на общи симптоми на туморна интоксикация, чести инфекциозни усложнения на фона на хипогамаглобулинемия, както и развитие на автоимунна хемолитична анемия, тромбоцитопения. Повечето от тези пациенти нямат VH генни мутации при изследване на мутационния статус на имуноглобулиновите VH гени и експресират протеина ZAP-70. Установява се и честото наличие на цитогенетични промени, които предсказват лош изход (делеции 11q22-23 и 17p, тризомия 12 или дисфункция на р53). При пациенти с прогресиращ ход на хронична лимфоцитна левкемия чувствителността към терапията намалява, ефектът от лечението е краткотраен и заболяването прогресира стабилно.

Трансформацията на хронична лимфоцитна левкемия е преход към много по-злокачествено състояние, наречено синдром на Рихтер. При пациенти с хронична лимфоцитна левкемия/дребнолимфоцитен лимфом, синдромът на Рихтер се отнася до развитието на дифузен голям В-клетъчен лимфом, пролимфоцитна левкемия, лимфом на Ходжкин или остра левкемия. Синдромът на Рихтер се развива при 2-10% от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия в хода на заболяването, със скорост на трансформация от 0,5-1% годишно. Описан за първи път през 1928 г. от M. Richter (генерализиран ретикуларен клетъчен сарком), терминът е предложен през 1968 г. Класификацията на СЗО на хематологичните тумори дефинира синдрома на Рихтер като трансформация на хронична лимфоцитна левкемия в по-агресивен лимфом. Големите клетки при синдрома на Рихтер могат да се появят в резултат на трансформация на оригиналните клетки на хронична лимфоцитна левкемия и също така показват появата на нов злокачествен клонинг.

Трансформацията на хронична лимфоцитна левкемия в едроклетъчен лимфом е придружена от клинични признаци на генерализиране на туморния процес, но не винаги показва терминално състояние, по-късен стадий на туморна прогресия и лоша прогноза. За диагностика е необходима биопсия, но поради факта, че синдромът на Рихтер не се развива едновременно във всички лимфни възли, е необходимо да се извърши позитронно-емисионна томография, за да се избере възел за биопсия с най-изразена метаболитна активност (SUV, стандартизирана стойност на поглъщане , стандартизирана стойност на натрупване най-малко 5 , или по-добре - повече от 7). Трансформацията на обикновената зряла клетъчна хронична лимфоцитна левкемия в пролимфоцитна левкемия (5-8% от случаите) се характеризира с появата на агресивен, резистентен на лечение курс на хронична лимфоцитна левкемия с висока лимфоцитоза, представена от пролимфоцити (в кръвта и костите костен мозък), както и спленомегалия. De novo В-клетъчната пролимфоцитна хронична левкемия е по-доброкачествена от тези, свързани с агресивна трансформация.

ПРОГНОСТИЧНИ ФАКТОРИ
Понастоящем възможните рискови фактори се изясняват активно и се обръща голямо внимание на изследването на прогностичните фактори при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Предполага се, че въз основа на това знание може да се подобри подборът на пациенти за започване на терапия и избор (промяна) на стратегия за лечение.

Неблагоприятните прогностични фактори, независимо от клиничния стадий, включват възраст над 55 години, мъжки пол, черна раса, лошо общо физическо състояние и клинично значими съпътстващи заболявания. Много важен е мутационният статус на В-клетките (или наличието на повишена експресия на протеина ZAP-70), който разграничава два вида хронична лимфоцитна левкемия.

В същото време, експресията на ZAP-70 протеин е ограничена в клетките на хронична лимфоцитна левкемия с немутирани VH гени. В различни лаборатории имунофлуоресцентният метод за идентифициране на ZAP-70+ клетки при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия не е напълно стандартизиран, което налага изясняване на стойността на ZAP-70 за рутинната клинична практика. При сравняване на резултатите от ZAP-70 и статуса на мутация в едно сравнително проучване в САЩ беше установено несъответствие от 23%, което е по-високо от две предишни европейски проучвания. Несъответствието може да се обясни с факта, че американското проучване е имало 50% повече пациенти от двете европейски проучвания, както и по-младата възраст на пациентите, изследвани в САЩ.

Въпросът дали тежестта на инфилтрацията на костния мозък и степента на лимфоидна инфилтрация (кръв, лимфни възли и вътрешни органи и тъкани) са независими фактори остава спорен. Прогностичната стойност на генната експресия на bcl-2, fas и мултилекарствената резистентност остава неясна.

Наличието на аберантна експресия на миеломоноцитния антиген CD14 е изследвано от V. Callea et al. като прогностичен фактор при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Освен това, те показаха, че средната обща преживяемост на пациенти с брой CD14+ клетки над 5x109/L е 63 месеца и 136 месеца при пациенти с брой CD14+ клетки под 5x109/L. В допълнение към клиничните и лабораторни данни и генетични характеристики (17p делеция/p53 мутация), според T. Zenz et al., рефрактерност към флударабин и ранен рецидив (в рамките на 24 месеца) или прогресия след R-FC (или R-FC- като) терапия.

Левкемията е рак на белите кръвни клетки. Хроничната лимфоцитна левкемия (C.91 според ICD 10), за разлика от заболяване като остра лимфоцитна левкемия (C.91.0 според ICD 10), има тенденция да прогресира бавно и засяга предимно зрели клетки, които са в състояние да изпълняват функциите си.

Другото му име е хронична лимфоцитна левкемия. Най-често срещаният тип е В-клетъчна лимфоцитна левкемия с увреждане на В-лимфоцитите. Делът на Т-клетките е само 10%.

Хроничната левкемия се класифицира според вида на клетките, засегнати от рака.

Симптоми на заболяването

Ранният стадий на хронична лимфоцитна левкемия обикновено не се характеризира с никакви забележими симптоми и качеството на живот не се променя. Анамнезата показва, че кръвният тест е непроменен. Когато се развие левкемия, се появяват следните признаци:

• повтарящи се инфекции, които се появяват за кратък период от време;
• умора поради липса на червени кръвни клетки (анемия);
• необичайно кървене или синини;
• втрисане или треска;
• изпотяване, особено през нощта;
• болка в костите;
• бърза загуба на тегло;
• спленомегалия;
• уголемяване на лимфните възли.

Какво се случва при хронична левкемия

Костният мозък е гъбесто вещество, намиращо се в костите, което съдържа специализирани клетки, наречени стволови клетки. Тези стволови клетки се развиват във всеки от трите вида кръвни клетки: червени кръвни клетки, бели кръвни клетки и тромбоцити.

Левкемията кара стволовите клетки да произвеждат излишно количество недоразвити бели кръвни клетки. При хроничната лимфоцитна левкемия тези клетки са лимфоцити.

Това свръхпроизводство на лимфоцити за сметка на други кръвни клетки води до малко червени кръвни клетки и тромбоцити, което може да причини симптоми на анемия като умора и също така увеличава вероятността от тежко кървене.

При някои хора с хронична лимфоцитна левкемия имунната система на организма може да започне да произвежда червени кръвни клетки и да причини друг вид анемия, наречена хемолитична анемия. Това може да изисква дългосрочно лечение през целия ви живот.

Белите кръвни клетки също не се образуват правилно. Тези незрели лимфоцити са много по-малко ефективни в борбата с бактериите и вирусите, което ви прави по-уязвими към инфекции.

Причини за хронична лимфоцитна левкемия

В повечето случаи не е известно какво причинява левкемия. Въпреки това, има някои рискови фактори, които могат да увеличат шансовете ви за развитие на хронична левкемия.

Известните рискови фактори за хронична левкемия включват:

• наследствено предразположение или фамилна обремененост;
• етнически фактор;
• чести инфекции: пневмония, синузит, херпес зостер;
• Левкемията най-често засяга мъжете.

Наследственост

В повечето случаи хроничната лимфоцитна левкемия се предава по наследство. При унаследяване на мутационен ген се увеличава склонността към развитие на заболяването. Това означава, че може да има роднини, които носят определени гени във вашето семейство. Това ще бъде в основата на развитието на хронична лимфоцитна левкемия.

Семейно влияние

Изследванията показват, че развитието на левкемия се влияе от фамилната история, което означава, че хората, които имат родител или брат или сестра с хронична лимфоцитна левкемия, са по-склонни да развият лимфоцитна левкемия.

Етническа принадлежност

Хроничната лимфоцитна левкемия най-често засяга хора от европейски, американски и австралийски произход.Заболяването рядко се среща при хора от Китай, Япония и Югоизточна Азия, а в по-малка степен засяга и хора с черна кожа. Все още не е ясно защо болестта се проявява при хора от определени националности.

Други медицински състояния

Изследванията показват, че наличието на определени състояния значително увеличава риска от развитие на това заболяване. Това са предимно инфекции, автоимунна хемолитична анемия, хронична артроза, простатит.

Доказано е, че в допълнение към факта, че хроничната лимфоцитна левкемия се развива поради тези заболявания, самите изброени заболявания могат да възникнат на фона на левкемия поради намален имунитет. Това е типично, когато има ранен стадий на заболяването.

Хроничната лимфоцитна левкемия възниква, ако човек има заболяване като ХИВ или СПИН, или ако човек приема лекарства след трансплантация на орган. Всичко това също може да увеличи риска от развитие на болестта и да намали продължителността на живота.

Излагане на радиация

Известно е, че излагането на радиация увеличава вероятността от други видове левкемия, но това не се отнася конкретно за появата на хронична лимфоцитна левкемия.

Възраст и пол

По неизвестни причини мъжете са около два пъти по-склонни да развият заболяването, отколкото жените. Рискът от развитие на левкемия нараства с възрастта.

Основни симптоми

По принцип лимфоцитозата се определя в кръвта само до 40-50%, въпреки че общият брой на белите кръвни клетки е в нормални граници. Лимфните възли не са увеличени, но нарастването им се забелязва при различни бактериални и вирусни инфекции. С елиминирането на патологичния фокус те се намаляват до нормални размери.

Нарастването или увеличаването на лимфните възли става постепенно и започва в областта на шията, като впоследствие засяга медиастинума, аксилите, някои области на коремната кухина и ингвиналните гънки. В този случай пациентите се оплакват от слабост и нощно изпотяване. Трябва да се отбележи, че кръвните изследвания не разкриват нито анемия, нито тромбоцитопения.

С течение на времето се наблюдава значително увеличение на лимфоцитите - процентът им достига 80-90%. Но производството на други кръвни клетки може да не бъде засегнато.

Няма стабилност в развитието на промените, ако направите кръвен тест. Изследването идентифицира както В-лимфоцити, така и Т-лимфоцити, като те са зрели, без патологични форми.

Подробно изследване разкрива неспецифични, модифицирани клетки. Но основният симптом на хроничната лимфоцитна левкемия е наличието в кръвта на деформирани лимфоцитни ядра, така наречените сенки на Gumprecht. Колкото повече са, толкова по-изразен е процесът.

С напредване на заболяването кръвен тест показва наличието на пролимфоцити и лимфобласти. Напредналият стадий на заболяването се характеризира с факта, че има доста голям брой от тях.

Диагностика

Рутинният кръвен тест може да помогне за диагностицирането на хронична или остра лимфоцитна левкемия. Въпреки това, определено трябва да посетите Вашия лекар, ако подозирате, че имате признаци или симптоми на левкемия. В този случай лекарят внимателно събира анамнеза, за да определи влиянието на мутирали гени.

Терапевтът също ще извърши физически преглед, за да провери за подути жлези, значително уголемяване на далака и всякакви признаци на необичайно кървене.

Ако вашият лекар подозира левкемия, той ще ви насочи към хематолог, който е специалист по заболявания на кръвта, кръвните клетки и кръвотворните органи. Трябва също да се подложите на някои други тестове, като рентгенова снимка, за да изключите други възможни причини за вашите симптоми, ултразвуково сканиране или компютърна томография, за да проверите органите си.

Хроничната лимфоцитна левкемия се диагностицира след щателно преброяване на лимфоцитите и имунофенотипизиране. Този тест разглежда лимфоцитите по-подробно, за да разграничи хроничната лимфоцитна левкемия от други заболявания, които също могат да причинят висок брой лимфоцити.

Биопсия на костен мозък

В повечето случаи се налага изследване на костен мозък. За да направите това, се извършва биопсия от място на гърба на тазовата кост под локална анестезия. Пробата от костен мозък ще бъде изследвана за ракови клетки. Тяхното присъствие показва заболяване. Това изследване помага при диагностицирането на заболявания: остра лимфоцитна левкемия и хронична лимфоцитна левкемия (според ICD 10). Използват се следните изследвания:

• цитогенетичен анализ;
• поточна цитометрия (използвана за имунофенотипизиране).

Лечението на левкемия зависи от формата и стадия на лезията.

Лечение на хронична лимфоцитна левкемия

Ранният стадий на заболяването, хронична лимфоцитна левкемия, не изисква лечение. Някои хора могат да живеят години или десетилетия с хронична лимфоцитна левкемия, без да развият симптоми. Анамнеза в онкологичен или хематологичен център най-често се събира за пациенти в терминален стадий.

Това е така, защото повечето програми за лечение включват химиотерапия или цитотоксична терапия, която има странични ефекти. В такива случаи се препоръчва политика на „бдително изчакване“, която включва редовни посещения при лекар и кръвни изследвания за внимателно проследяване на общото състояние. Ако е необходимо лечение, обикновено се препоръчва химиотерапия.

Може също да е необходима лъчева терапия за подобряване на качеството на функцията на лимфните възли. Лечението от всякакъв вид не може да излекува напълно хроничната лимфоцитна левкемия, но може да забави нейното прогресиране и да доведе до ремисия (периоди, когато няма признаци или симптоми).