Нефротоксичност на антибиотици при новородени. Нефротоксичен ефект на рентгеноконтрастни вещества Отровите, които имат нефротоксичен ефект, се наричат

© Ya.F.Zverev, V.M.Bryukhanov, 1998 UDC 615.254.1.065:616.61

Я. Ф. Зверев, В. М. Брюханов

НЕФРОТОКСИЧНО ДЕЙСТВИЕ НА СЪВРЕМЕННИТЕ ДИУРЕТИЦИ

У а. Ф. Зверев, В. М. Брюханов

НЕФРОТОКСИЧНО ДЕЙСТВИЕ НА СЪВРЕМЕННИТЕ ДИУРЕТИЦИ

Катедра по фармакология, Алтайски държавен медицински университет, Барнаул, Русия

Ключови думи: диуретици, нефротоксичност, тубулоинтерстициална нефропатия, бъбречен карцином.

Ключови думи: диуретици, нефротоксичност, туболо-интерстициална нефропатия, бъбречен карцином.

Диуретичната терапия се използва широко при различни бъбречни заболявания. Достатъчно е да се назове нефротичен синдром, остра и хронична бъбречна недостатъчност. От 80-те години обаче стана ясно, че повечето съвременни диуретици са способни да причинят нефротоксичност при определени условия.

Такива ефекти включват проява на медикаментозно заболяване, морфологично характеризиращо се с развитие на интерстициален нефрит. Заболяването обикновено е преходно с възстановяване на бъбречната функция скоро след спиране на лекарството, но в някои случаи може да доведе до развитие на остра бъбречна недостатъчност (ARF). По този начин прилагането на фуроземид за 2-3 седмици при пациенти с гломерулонефрит доведе до остра бъбречна недостатъчност при 22 от 692 пациенти. Подобни странични ефекти на фуроземид многократно са отбелязвани от други автори. Увреждане на бъбреците също е наблюдавано при употребата на етакринова киселина, ацетазоламид, тикринафен, триамтерен, хидрохлоротиазид и музолимин. В същото време се оказа, че диуретиците могат да засилят нефротоксичността на други лекарства. Например, тиазидните диуретици, фуроземид и етакринова киселина повишават нефротоксичността на цепорин, гентамицин, радиоконтрастни средства, кортикостерон и калий-съхраняващи диуретици.

Преди да обсъдим механизмите на нефротоксичността на диуретиците, е уместно, поне накратко, да разгледаме естеството на бъбречната патология, възникваща при тяхната употреба. Отдавна е известно, че лекарства от различни групи (нестероидни противовъзпалителни средства, редица антибиотици, сулфонамиди, цитостатици и др.) Могат да причинят характерни лезии.

лезии на бъбречната строма със засягане на тубули и интерстициална тъкан, което морфологично отговаря на картината на т.нар. тубулоинтерстициален нефрит (TIN). Проучване на биопсични проби от 20 пациенти с лекарствено индуцирано бъбречно увреждане показва признаци на мембранен гломерулонефрит, който при 6 пациенти е причинен от приема на златни лекарства, при 4 от пенициламин, при 3 от каптоприл и при 7 от диуретици. В същото време основните патоморфологични признаци, отличаващи възникналия нефрит от първичния, са липсата на тотално увреждане на гломерулите и наличието на субепителни и мезангиални отлагания. Описаното бъбречно увреждане може да бъде остро или хронично и се характеризира с развитие на имунно възпаление с разрушаване на тубулите в отговор на първично увреждане на базалната тубулна мембрана от имунни комплекси. Някои автори въвеждат по-широко понятие „тубулоинтерстициални нефропатии“, което включва наред с имуновъзпалителните и метаболитни и токсични увреждания на бъбреците без ясен възпалителен компонент. Резултатът от острия нефрит като правило е обратима остра бъбречна недостатъчност. хроничен - развитие на склеротични процеси.

В патогенезата на тубулоинтерстициалния нефрит основната роля играе увреждането на клетките на проксималните бъбречни тубули, което възниква по време на процеса на реабсорбция на токсичен продукт. Фиксирането на антигенни субстрати се извършва върху базалната мембрана с последващо развитие на имунно възпаление на стената на тубула. Гломерулите също участват в патологичния процес поради развитието на токсична коагулопатия с образуването на неразтворими фибрин-съдържащи отлагания в капсулата на Shumlyansky-Bowman.

Преминавайки към разглеждането на нефротоксичния ефект на диуретиците, е уместно да цитираме проф. Б. И. Шулутко: „... Не е ли удивително, че хроничното лекарствено увреждане на бъбреците се ограничава до кръга на аналгетиците, сулфонамидите... Дори в добре известния списък на причините за развитието на хроничен интерфериращ нефрит T.Murray и M.Goldberg (1975) генезисът на лекарствата засяга само аналгетиците и представлява 20% от всички случаи на това заболяване...” Анализът на литературата показва, че останалите „незаслужено забравени” 80% от случаите включват и медикаментозно увреждане на бъбреците, причинено от диуретици.

Нефротоксичността на диуретиците се проявява главно в клиниката, въпреки че има и експериментални наблюдения. При плъхове, например, високи дози фуроземид, етакринова киселина, пиретанид, музолимин, триамтерен и амилорид са показали нефротоксичност.

Връщайки се към клиниката, подчертаваме, че увреждането на бъбреците най-често възниква в резултат на продължителна (от 2 седмици до 6 месеца) употреба на диуретични лекарства. Пациентите развиват признаци на остра бъбречна недостатъчност под формата на повишаване на концентрацията на плазмения креатинин, намаляване на неговия бъбречен клирънс, олигурия и миоглобинурия. Морфологичната картина съответства на диагнозата интерстициален нефрит и се характеризира с възпалителен процес в интерстициума с образуване на грануломатозна тъкан. Експериментът показа, че при условия на внимателно приложение на фуроземид се активира процесът на образуване на междуклетъчни компоненти на съединителната тъкан, което може да послужи като една от причините за развитието на склероза в бъбречната папила. След спиране на диуретиците бъбречната функция рано или късно (седмици, месеци) се връща в първоначалното си състояние, въпреки че в някои случаи може да не настъпи пълно възстановяване.

Трябва да се отбележи, че преките опити за откриване на наличието на имунни комплекси в описаните ситуации като правило са неуспешни, което дава основание за различни обяснения. Така че, според някои автори, това може да се дължи на едновременната употреба на диуретици с имуносупресивни лекарства. Други смятат, че промените в клетъчния имунитет играят водеща роля в патогенезата на описания страничен ефект. I.E. Tareeva и I.R. Lazovskis са съгласни с твърдението за преобладаването на клетъчните механизми, като отбелязват, че само 1/3 от пациентите с остра тубулоинтерстициална нефропатия могат да бъдат идентифицирани

муноглобулини. Така че, най-вероятно, когато се използват диуретици, се развива, според класификацията на V. V. Serov et al. , тубулоинтерстициален нефрит с имуноцелуларен произход.

Една от основните причини за нефротоксичността на диуретиците изглежда са техните метаболитни ефекти, сред които хиперурикемията заслужава специално внимание. Има редица причини за подобно твърдение. От една страна, известно е, че нарушенията на метаболизма и бъбречния транспорт на уратите са една от причините за хроничен интерстициален нефрит и нефропатия, а бъбречното увреждане се открива при 75% от пациентите с хиперурикемия. От друга страна, хиперурикемичният ефект на много диуретици е отдавна установен. В условията на хиперурикемия в бъбреците настъпват 2 вида промени: кръглоклетъчна инфилтрация на интерстициалната тъкан с развитие на фиброза, тубулна атрофия и съдова склероза, както и натрупване на кристали от соли на пикочната киселина в интерстициума, лумена на дистални тубули и събирателни канали. Нарушеният бъбречен транспорт на урати може да доведе до интратубулни отлагания на уратни кристали, запушване на уретера, както и нефротоксичния ефект на самата хиперурикемия. Така беше установено, че от 54 пациенти с хиперурикозурия, 48 са имали прояви на уратна нефропатия, а повечето бъбречни биопсии разкриват тубулоинтерстициални промени, характерни за различни видове гломерулонефрит. Очевидно е, че нефротоксичността на урикозуричния диуретик тикринафен е свързана с повишаване на съдържанието на пикочна киселина в бъбреците.

Други метаболитни нарушения, които допринасят за индуцирано от лекарството бъбречно увреждане, включват метаболитна ацидоза. Това може да обясни развитието на остра бъбречна недостатъчност в резултат на приема на инхибитори на карбоанхидразата. По този начин прилагането на ацетазоламид на пациент с глаукома води до бърза поява на симптоми на остра бъбречна недостатъчност. В друг случай, вече 2 часа след приема на 250 mg ацетазоламид, се разви масивна хематурия като един от предшествениците на остра бъбречна недостатъчност. Метаболитната ацидоза често възниква при употребата на инхибитори на карбоанхидразата. Ацидозата е една от причините за тубулоинтерстициално увреждане на бъбреците. Смята се, че механизмът на развитие на нефрит в условията на ацидоза се дължи на нарушена бъбречна микроциркулация, което води до стаза и хипоксия, което води до

пропускливостта на капилярите се увеличава и се развива интерстициален оток.

Не трябва обаче да се приема, че ацидозата е единствената причина за нефротоксичността на инхибиторите на карбоанхидразата. При опити с плъхове продължителното приложение на ацетазоламид води до появата на редица морфологични признаци на нарушена бъбречна функция. Тези признаци се определят в бъбречната папила и се характеризират с натрупване на плътни вторични лизозоми в епитела, ендотела и интерстициалните клетки, което според авторите се дължи на дефицит на калий, който се развива в резултат на действието на диуретика. . Наистина, ако електролитният дефицит беше предотвратен чрез добавяне на калиев хлорид към питейната вода, описаните морфологични промени се проявяват в много по-малка степен. Трябва да се отбележи, че в този случай основната роля очевидно играе вътреклетъчното съдържание на йона, тъй като заместването на загубите на калий не води до значително увеличаване на съдържанието му в плазмата.

Тук е необходимо да се отбележи още един важен фактор, допринасящ за развитието на лекарствено индуцирано бъбречно увреждане. Този фактор е електролитен дисбаланс, толкова характерен за употребата на диуретици. Това се отнася преди всичко до промени в съдържанието на калциеви, калиеви и натриеви йони в кръвната плазма и бъбречните клетки. Една от причините за тубулоинтерстициалните нефропатии е нефрокалцинозата, която възниква като следствие от хиперкалциурия. Трябва да се отбележи, че отлагането на калций в лумена на тубулите, в допълнение към нефропатията, допринася за образуването на камъни в бъбреците. Съобщени са случаи на нефрокалциноза и уролитиаза при прием на бримкови диуретици и инхибитори на карбоанхидразата. При използване на фуроземид, например, нефрокалцинозата се причинява от нарушена бъбречна реабсорбция на калций и развитие на хиперкалциурия, в резултат на което концентрацията на този електролит в тубулните клетки се увеличава. При 7 от 11 недоносени деца по време на лечение на хидроцефалия с фуроземид се развива нефрокалциноза с образуване на камъни в бъбреците. Подобна картина е наблюдавана от други изследователи при предписване на фуроземид на деца. Тези клинични данни са потвърдени при експерименти с животни. По този начин продължителното приложение на диуретик на новородени плъхове направи възможно откриването на признаци на нефрокалциноза още през първите 2 седмици, които не изчезнаха напълно през следващите 12 седмици въпреки спирането на лекарството |14|. Ако при подобни условия запасите от натрий не са били изчерпани с помощта на специална диета, тогава

нефрокалциноза не се развива. Подобни резултати са получени преди това от други автори, когато заместването или предотвратяването на загубата на електролити направи възможно избягването на нефротоксичния ефект на диуретиците при експериментални животни. Тези данни показват важната роля на поддържането на цялостния електролитен баланс за превенцията на бъбречно увреждане.

Приемането на инхибитори на карбоанхидразата ацетазоламид и метазоламид също понякога е изпълнено с развитие на нефрокалциноза. Мимоходом отбелязваме, че това увеличава риска от камъни в бъбреците поради ацидоза и алкализиране на урината. Наистина, редица проучвания са документирали развитието на уролитиаза при продължителна употреба на инхибитори на карбоанхидразата за лечение на глаукома и постхеморагична хидроцефалия при недоносени бебета. В едно наблюдение дългосрочната употреба на ацетазоламид при пациенти с миотония и периодична парализа доведе до образуване на камъни в бъбреците при 3 от 20 пациенти, което изискваше хирургично лечение и литотрипсия.

Хипокалиемията, която се появява при приема на много диуретици, може да има определена роля в развитието на TIN. Има мнение, че в условията на хипокалиемия увреждането настъпва предимно в епитела на проксималните тубули, а не в интерстициума, т.е. това е по-вероятно тубулопатия, отколкото тубулоинтерстициален нефрит.

Трябва да се отбележи, че факторите, допринасящи за развитието на TIN, включват не само дефицит на редица електролити в организма, но и техния излишък, например хиперкалиемия. Напълно възможно е нефротоксичността на калий-съхраняващите диуретици амилорид, триамтерен и спиронолактон да е свързана с развитието на хиперкалиемия.

Редица клиницисти приписват водеща роля в развитието на медикаментозния нефрит на хипонатриемията и хиповолемията, които се развиват в резултат на употребата на диуретици. Според горните автори в този случай може да възникне преренална остра бъбречна недостатъчност, често без допълнително увреждане на бъбреците, особено в първите стадии на заболяването. ARF се причинява от намаляване на гломерулната филтрация с последващо повишаване на нивата на серумния креатинин. Ако диуретиците продължават, нарушенията в бъбречната хемодинамика водят до преход на преренална остра бъбречна недостатъчност към бъбречна остра бъбречна недостатъчност с развитие на исхемична тубулна некроза. Това предположение се повтаря от мнението за важната роля на намаления бъбречен кръвоток в патогенезата на развитието на остра бъбречна недостатъчност. Според някои

Според данните за това допринасят следните фактори: напреднала възраст, тежка физическа активност, хипертония, хронична бъбречна недостатъчност, както и употребата на диуретици и лекарства, които пречат на синтеза на простагландини (нестероидни противовъзпалителни средства). Тези фактори или техните комбинации при някои хора водят до намаляване на ефективния обем на кръвообращението, намаляване на бъбречния кръвоток и развитие на бъбречна исхемия. В урината се откриват червени кръвни клетки, а бъбречната биопсия показва признаци на остра тубулна некроза.

Нека накрая споменем възможността, посочена в рецензията на V.G.Pishulina et al. . Авторите отбелязват нефротоксичността на тиоловите отрови, която се дължи на взаимодействие със сулфхидрилни групи на различни ензими, което води до развитие на некроза на бъбречните тубули. С помощта на такъв механизъм е напълно възможно да се обясни нефротоксичността на диуретика етакринова киселина, която, както е известно, е инхибитор на тиоловите ензими, включително и в бъбреците. Тук трябва да се отбележи, че има още един вероятен механизъм на нефротоксичния ефект на етакриновата киселина, който се вписва добре в рамките на наскоро изложената хипотеза на E.A.Coesle! et al. . Според тази хипотеза нефротоксичността на редица ксенобиотици се дължи на наличието на две химични групи в структурата на лекарствата. Един от тях, карбоксил, осигурява натрупването на продукта в клетките на проксималните тубули в рамките на известната система за секреторен транспорт на органични аниони. Втората част на молекулата, акилирането, определя процеса на алкилиране на компонентите на тубулните клетки, което води до тяхното разрушаване. Химическата структура на етакриновата киселина предполага, че нефротоксичността на този диуретик се дължи на горния механизъм.

В заключение на прегледа, посветен на нефротоксичността на диуретиците, не можем да не споменем поредица от скорошни публикации относно възможната канцерогенност на диуретиците. Статистически проучвания, проведени в различни страни през първата половина на 90-те години, базирани на значителен фактически материал, показват, че хората, които са приемали диуретици за дълго време, рискът от бъбречноклетъчен карцином се увеличава значително [16, 20, 23, 25, 27]. В същото време се наблюдават по-чести увреждания на бъбречния паренхим, както и по-висока заболеваемост от рак при жените, сравнима по степен на риск с тютюнопушенето и затлъстяването |28|. Според други коли

Установената връзка обаче не е ограничена до конкретна група диуретици, не зависи от пола, тютюнопушенето или телесното тегло и рискът нараства с увеличаване на продължителността на употребата на диуретици [36].

Изследванията, проведени в Националния институт по рака (САЩ), позволиха донякъде да се изясни проблемът. Оказа се, че рискът от развитие на рак на бъбреците се появява само при продължителна употреба на диуретици (както и други антихипертензивни лекарства) за лечение на хипертония. Възникна въпросът: самата хипертония предразполагащ фактор за развитието на карцином ли е? На дневен ред е трудна задача: да се разграничат възможните рискови фактори, включително хипертония, диуретици и други антихипертензивни лекарства. Все още не може да се каже, че проблемът е решен успешно и е установен (ако има) такъв фактор. Установено е, че самата хипертония увеличава броя на случаите с 40-50%, въпреки че комбинацията на хипертония с диуретици или други антихипертензивни лекарства увеличава риска от развитие на тумори в по-голяма степен)