Лекарства на базата на протеини и олигонуклеотиди. Антисенс олигонуклеотиди. Методи за защита на лекарства на базата на антисенс олигленуклеотиди от разрушаване от вътреклетъчни нуклеази. Парентерален начин на приложение на ASO

Неотложността на проблема. Основните причини за недостатъчната ефективност на химиотерапевтичното лечение на онкологични заболявания са ниската бионаличност на противотуморните агенти за тумора, необходимостта от използване на високи дози лекарства и неселективния характер на тези лекарства. Ограниченото проникване на лекарства в биологично хетерогенни тумори води до оцеляване на част от туморните клетки, дори след продължително лечение с цитостатици. Лечението с високи дози, необходими за пълна ремисия, причинява тежки системни странични ефекти, което често принуждава пациентите да спрат лечението. В допълнение, дългосрочната употреба на химиотерапевтични средства е изпълнена с развитие на резистентност към множество лекарства, което прави използваните лекарства неефективни. Феноменът на лекарствена резистентност се основава на вътреклетъчни механизми от различно естество, като намаляване на транспорта на лекарства през плазмената мембрана, нарушение на нивото на онкогенна експресия, увреждане на системите за сигнална трансдукция и др. За повишаване на ефективността на туморна терапия, е необходимо да се увеличи селективността на действието на лекарствата. Тук могат да се разграничат две посоки: разработването на нови високоселективни лекарства и създаването на нови системи за регулиран транспорт на добре познати противотуморни съединения в таргетните клетки.

Селективността на действието на лекарството може да се увеличи чрез използване на таргетни агенти в системите за доставяне - молекули, които могат да се свързват със специфични детерминанти на клетъчната повърхност. По този начин използването на целевия компонент определя взаимодействието на системата за селективно доставяне със строго определени клетки и тъкани, по-специално туморни клетки. Физиологичните лиганди на рецептори на растежен фактор или онкофетални протеини могат да действат като целеви агенти или вектори; самите растежни фактори и онкофеталните протеини. Противораковото лекарство може да бъде свързано с вектора ковалентно за образуване на конюгат или нековалентно за образуване на силен комплекс. Свързването на целева молекула със специфичен рецептор на клетъчната повърхност индуцира процеса на рецепторно-медиирана ендоцитоза, която осигурява натрупването на лекарство от туморни клетки, чиято молекулярна мишена е разположена вътре в клетката.

Трябва да се отбележи, че в някои случаи използването на селективни системи за доставяне е единственият начин да се използва терапевтичният потенциал на някои силно токсични противотуморни антибиотици, например антибиотици от серията ендиин. Пример за това е лекарството Mylotarg, което е конюгат на калихемиацин Xi с хуманизирани антитела срещу CD33. В допълнение, използването на високоефективни системи за доставяне може значително да увеличи терапевтичния ефект на антисенс олигонуклеотидите, които, за съжаление, все още не са намерили приложение в клиничната практика.

Успешното решаване на проблема с целевия транспорт на лекарства на базата на рецепторно-медиирана ендоцитоза се определя преди всичко от избора на векторна молекула. Протеиновите вектори трябва да отговарят на редица основни изисквания, включително висок афинитет на векторите към съответните рецептори на повърхността на туморните таргетни клетки, висока стабилност, възможност за тяхната химическа модификация чрез конюгиране с химиотерапевтични лекарства без загуба на биологични свойства и наличие на протеини в препаративни количества. Най-точно на тези изисквания отговаря онкофеталният протеин алфа-фетопротеин. Важни фактори при проектирането на системи за селективно доставяне са също изборът на лекарство (цитостатично средство, фотосенсибилизатор, антисенс олигонуклеотид) и линкер, свързващ таргетните и цитостатичните компоненти. Скринингът на създадените конструкции в системата in vitro и изследването на тяхното вътреклетъчно поведение дава възможност да се идентифицират най-оптималните варианти на системи за доставка.

Целта на тази работа беше да се разработят принципи за създаване на системи за селективно доставяне на противоракови лекарства и терапевтични олигонуклеотиди до туморни клетки на базата на естествени и рекомбинантни протеини и пептиди и да се идентифицират модели, които определят тяхната ефективност. Цели на изследването:

Селекция на протеинови и пептидни векторни молекули за селективно доставяне на противоракови лекарства и антисенс олигонуклеотиди;

Създаване на конструкции за селективно доставяне на противоракови лекарства до целевите клетки на базата на алфа-фетопротеин и неговите пептидни фрагменти,

Изследване на интернализацията и вътреклетъчното разпределение на лекарствата в зависимост от вида на конструкцията за оптимизиране на системите за доставка;

Разработване на подходи за преодоляване на мултилекарствена резистентност с помощта на целеви системи за доставяне; Разработване на конструкции на базата на алфа-фетопротеин и епидермален растежен фактор за селективно доставяне на антисенс олигонуклеотиди и оценка на тяхната ефективност.

Научна новост и практическо значение.

Наличието на AFP рецептори е доказано както на повърхността на клетки от човешки туморни линии, така и върху хистологични срезове на човешки злокачествени тумори (яйчници, гърди, черен дроб, стомах, черва). На срезове от доброкачествени тумори и нормални тъкани, както и на повърхността на лимфоцити в покой, изолирани от кръвта на здрави доброволци, AFP рецепторът не е открит. Така AFP рецепторът може да се използва като туморен маркер за широк спектър от злокачествени тумори, а антителата към рецептора могат да се използват за диагностициране на тумори.

Формулирана и разработена е концепцията за система за целенасочена доставка на биологично активни съединения към целевите клетки, използваща AFP и неговите пептидни фрагменти като целеви мотив.

Разработени са методи, които позволяват in vitro експерименти в клетъчни култури да предскажат ефективността на лекарства със селективно действие.

За първи път беше установено, че рекомбинантният С-терминален фрагмент на AFP (от 357 до 590 a.a.) се свързва специфично с AFP рецептора, ендоцитизира се от туморни клетки като AFP и подобно на AFP инхибира индуцирания от естрадиол растеж на хормона -зависими туморни клетки. По този начин този рекомбинантен протеин може да се използва като векторна молекула в целеви системи за доставяне.

Създадени генни конструкции за индуцирана биосинтеза на С-терминални фрагменти на AFP в Е. coli. Разработени са високоефективни методи за изолиране на рекомбинантни AFP фрагменти.

За първи път е показана способността на биологично активния фрагмент на AFP-октапептида GIP8 (472-479 а.а.) селективно да се свързва с повърхността на туморните клетки и да се интернализира от тях с висока ефективност, което отваря възможността за използване на GIP8 като вектор в целеви системи за доставка.

Доказана е ефикасността и селективността на антитуморната активност на AFP, AFP-ZVS и GIP8 конюгатите in vitro срещу широк спектър човешки туморни клетъчни линии. Изследвани са закономерностите на тяхната вътреклетъчна транслокация, показана е зависимостта на ефективността на действието на конюгата от лабилността на химичната връзка между протеина и цитостатика.

При използване на целеви системи за доставяне, базирани на AFP, беше открита възможността за преодоляване на мултилекарствената резистентност на туморните клетки поради активността на Pgpl70.

Високата антитуморна ефикасност на AFP конюгата с есперамицин Aib беше демонстрирана за първи път in vivo.

Разработени са системи за селективно доставяне на терапевтични олигонуклеотиди и е демонстрирана фундаменталната възможност и обещание за използване на протеинови вектори (AFP и епидермален растежен фактор) за тяхното целево доставяне до туморни клетки.

Основните разпоредби за защита:

1. AFP рецепторът е уникален тумор-специфичен антиген, който присъства на повърхността на туморните клетки и липсва в повечето нормални клетки.

2. Алфа-фетопротеиновият рецептор може да служи като мишена за селективна антитуморна терапия. Чрез специфично свързване към неговия рецептор, алфа-фетопротеинът се интернализира от туморните клетки заедно с молекули от лекарствени съединения, ковалентно свързани с него, като по този начин се осигурява селективно доставяне на лекарства до туморните клетки.

3. Използването на целеви системи за доставяне на базата на алфа-фетопротеин прави възможно преодоляването на мултилекарствената резистентност на туморните клетки, причинена от ABC транспортерите на плазмената мембрана.

4. Рекомбинантни алфа-фетопротеинови фрагменти, съдържащи рецептор-свързващ мотив, могат да бъдат използвани в системи за селективно доставяне вместо естествения протеин с пълна дължина.

5. Използването на протеинови вектори (AFP и епидермален растежен фактор) може значително да увеличи ефективността на вътреклетъчното доставяне на антисенс олигонуклеотиди.

Личният принос на автора се състои в разработването на идеята, организацията и провеждането на експериментални изследвания, анализ, обобщение и интерпретация на получените резултати. Всички експерименти с клетъчни култури са извършени директно от автора. Апробация на работата.

Основните резултати от работата бяха докладвани на V Международен симпозиум по биология и клинична полезност на туморните маркери (1995 г., Барселона, Испания), XVI Intern.

Конгрес по клинична химия, (1996, Лондон), взаимозависимостта на туморната биология и клиничната онкология (1996, Коронадо, САЩ), стр. 121. Среща на Международното общество за онкоразвиваща се биология и медицина (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Европейската конференция за ракови заболявания ECCO (1997, Франция), Руски национален конгрес "Човекът и лекарството" (2000, 2005, Москва), 37-ма годишна научна среща на Европейското дружество за клинични изследвания (2003, Верона, Италия), 1-ва конференция на EUFEPS за оптимизиране на доставката и формулирането на лекарства: Нови предизвикателства в доставката на лекарства (2003, Версай, Франция), 5-ти семинар на ISTC/Корея по биотехнологии (2004 г., Chungbuk, Корея), Световна конференция за магически куршуми (2004 г., Нюрнберг, Германия), Международна конференция по молекулярна медицина и биобезопасност (2005 г., Москва), III Московски международен конгрес „Биотехнологии: състояние и перспективи за развитие" (2005 г., Москва), Московска международна конференция "Биотехнологии и медицина" (2006 г., Москва), 19-та среща на Европейската асоциация за изследване на рака (EACR), Будапеща, Унгария, 1 -4 юли 2006 г., конференция " Нова технологична платформа за биомедицински изследвания (биология, здравеопазване, фармация)" (2006 г., Ростов на Дон), I Международна научно-практическа конференция "Постгеномни методи за анализ в биологията, лабораторията и клиничната медицина" (2010 г., Москва) .

Структура и обхват на дисертационния труд. Работата е представена на 256 машинописни страници и се състои от въведение, преглед на литературата, описание на методите на изследване, представяне и обсъждане на резултатите, заключение, заключения и списък с литература, който включва 406 източника. Дисертационният труд съдържа 94 фигури и 14 таблици.

1. Разработена е концепцията за система за целенасочена доставка на биологично активни съединения към туморни клетки, в която алфа-фетопротеинът (AFP) и неговите фрагменти се използват като целеви мотив.

2. Наличието на AFP рецептори е установено както на повърхността на клетки от човешки туморни линии, така и върху клетки от човешки злокачествени тумори (яйчници, гърди, черен дроб, стомах, черва). В срезове от доброкачествени тумори и нормални тъкани, както и на повърхността на лимфоцитите на здрави доброволци, AFP рецепторът не е открит.

3. Доказано е, че не само AFP, но и неговите рекомбинантни С-терминални фрагменти се свързват специфично с AFP рецептора и се ендоцитират от туморни клетки.

4. Установено е, че биологично активният фрагмент на AFP, октапептидът GIP8, селективно се свързва с неизвестен рецептор на повърхността на туморните клетки, интернализира се с висока ефективност и може да се използва като вектор в системи за целево доставяне.

5. Установено е, че конюгатите на противотуморни лекарства с AFP се натрупват селективно от таргетните клетки, имат изразен цитостатичен ефект върху туморните клетки и са с ниска токсичност за нормалните човешки клетки; ефективността на конюгатите се определя от лабилността на химичната връзка между протеина и цитотоксичния агент.

6. Използването на AFP-базирани целеви системи за доставяне прави възможно преодоляването на мултилекарствената резистентност на туморните клетки поради активността на Pgpl70.

7. Ефективността на транспорта на доксорубицин в туморните клетки в състава на конюгати с AFP значително надвишава ефективността на неговия транспорт в състава на конюгати с трансферин и серумен албумин.

8. Високата антитуморна активност на AFP конюгата с есперамицин Aib in vivo беше показана с помощта на трансплантиран миши туморен модел (излекуване -30%, увеличение на продължителността на живота - 163%).

9. Конюгатът на GIP8 AFP фрагмента с доксорубицин селективно се натрупва в чувствителни и резистентни туморни клетъчни линии, има изразен цитостатичен ефект върху туморните клетки и е ниско токсичен за човешки мононуклеарни левкоцити.

Доказано е използването на протеинови вектори, базирани на AFP и епидермален растежен фактор за целево доставяне на антисенс олигонуклеотиди към целевите клетки.

Заключение.

Тази работа е посветена на изследването на закономерностите в дизайна на целеви системи за доставяне на лекарства, базирани на протеинови вектори. Изследването на характеристиките на вътреклетъчната транслокация на изследваните лекарства, тяхното сравнение с биологичната активност срещу туморни и нормални клетки in vitro помага да се предвиди успехът на определена стратегия и по този начин да се оптимизира процеса на създаване на ефективни селективни противоракови лекарства.

Използването на таргетния компонент обуславя взаимодействието на САР със строго определени клетки и тъкани, като по този начин се осигурява селективност на лекарственото действие. Механизмът на рецептор-медиирана ендоцитоза насърчава натрупването на лекарство, чиято молекулярна цел е разположена вътре в клетката.

Сравнението на SAD, които са (векторен протеин)-линкер-(лекарство) конюгати, където серумен албумин, трансферин и алфа-фетопротеин са използвани като векторен протеин, показа предимството на последния както по отношение на способността за натрупване от тумора клетки и по отношение на цитотоксичната активност за тези клетки. Тези конюгати използват хидразид на 3-малеимидобензоена киселина като линкер и доксорубицин като лекарство. Споменатият линкер е киселинно лабилен и може да претърпи хидролиза в клетъчни отделения като ендозоми и лизозоми, като по този начин освобождава лекарството от SAD. Доксорубицин, антибиотик от групата на антрациклините, е ефективен и широко използван терапевтичен агент. Има два основни механизма, чрез които лекарството причинява клетъчна смърт: интеркалиране в ДНК, в резултат на което DOX се вмъква между два съседни нуклеотида, осигурявайки силно взаимодействие с ДНК и нарушавайки репликацията и транскрипцията; свързване и инхибиране на топоизомераза II. Поради наличието на хинонова група в структурата, DOX участва в редокс процеси, което води до образуването на свободни радикали, които предизвикват увреждане на ДНК и липидна пероксидация. Ефективността на DOX терапията зависи от вътреклетъчното му натрупване.

Свободният DOX, поради своята хидрофобност, бързо прониква в клетките и клетъчните ядра. Скоростта на поглъщане от клетките на DOX в състава на конюгата се определя от броя на специфичните рецептори на повърхността на целевите клетки и интензивността на рецептор-медиираната ендоцитоза.

Като векторни протеини (целеви компоненти), в допълнение към AFP, използвахме добре познатите транспортни протеини HSA и Trf, които са активно ендоцитирани от туморни клетки и се използват с различна степен на успех за интратуморно доставяне на лекарства (вижте Преглед на литературата, раздел 1.5). Въпреки това, AFP конюгатът с DOX значително превъзхожда подобни DOX конюгати с HSA и Trf както по отношение на ефективността на натрупване в туморните клетки, така и по отношение на цитотоксичната активност срещу тези клетки.

Изследването на експресията на AFP рецептора върху повърхността на клетки от човешки туморни линии и нормални лимфоцити от периферна кръв, както и върху хистологични срезове на ракови, доброкачествени и нормални тъкани, използвайки моноклонални антитела срещу AFPR, разкри преобладаващото присъствие на този рецептор в злокачествени туморни клетки. По-късно нашите резултати бяха потвърдени от изследване на R. Moro. По този начин AFPR може да служи като уникална мишена на повърхността на туморните клетки, а системите за доставяне, базирани на неговия естествен лиганд, AFP, могат да осигурят селективно доставяне на лекарство до тези клетки. Анализът на свързването и ендоцитозата на флуоресцентно белязан AFP предполага висока ефективност и специфичност на натрупването на AFP в активно пролифериращи туморни клетки и липсата на това натрупване на протеин в непролифериращи лимфоцити.

An in vitro study of the antitumor efficacy of a number of AFP-based conjugates, in which various cytostatics, antitumor antibiotics, antimetabolites, photosensitizers (doxorubicin, daunomycin, calicheamicin, bleomycin, esperamycin, cisplatin, carboxyphosphamide, vinblastine, methotrexate, phthalocyanines) were използвани като цитотоксични компоненти, демонстрират висока селективна антитуморна активност. AFP конюгатът с esperamycin Aib показа значителна ефикасност в in vivo моделни експерименти при лечението на мишки с експериментални тумори, предотвратявайки развитието на тумори и увеличавайки продължителността на живота на животните няколко пъти. Трябва да се отбележи, че този антибиотик, който принадлежи към ендиините, е изключително токсично съединение. Химическата структура на ендииновите антибиотици споделя общ елемент, често наричан "бойна глава", който е 10-членен ендиинов пръстен, съдържащ две ацетиленови връзки в а-позиции към двойната връзка или оксирановия пръстен. При физиологични условия и при определено активиране такава "бойна глава" претърпява пренареждане в реактивен дирадикал. Цитотоксичният ефект на есперамицин се дължи на индуцирането на едно- и двуверижни разкъсвания на ДНК. Клиничните изпитвания на това лекарство завършиха с неуспех поради високата му системна токсичност. Може би единственият начин да се използва потенциалът на този антибиотик е да се увеличи неговата селективност чрез химическо прикрепване към векторни молекули, осигурявайки целенасочена доставка до тумора, което направихме.

Трябва да се отбележи, че изборът на линкер, който свързва векторен протеин с цитотоксичен агент, е от особено значение при проектирането на CAD. Цитостатикът може успешно да бъде доставен до клетката-мишена, но ако не бъде своевременно отцепен от вектора, биологичният ефект или няма да се реализира, или ще бъде слабо изразен. Анализът на ефективността на конюгатите на AFP с DOKS, в който са използвани линкери, различни по своята лабилност, показва, че най-активни са конюгатите, при синтеза на които са използвани глутаралдехид и хидразид на 3-малеимидобензоена киселина. Цитотоксичната активност на AFP конюгатите с DOX корелира с натрупването на DOX в клетъчните ядра: колкото по-бързо се случи това, толкова по-активен беше конюгатът. Когато N-хидроксисукцинимид естер на 3-(2-дитиопиридил)пропионова киселина се използва като линкер, локализацията в DOX клетките е предимно цитоплазмена, дори един ден след приложението на конюгата. В същото време, този конюгат показва много ниска активност (25 пъти по-ниска от свободния DOX). Очевидно силната дисулфидна връзка предотвратява бързото разцепване на DOX в ендозоми. В клетките ензимите, способни да възстановят дисулфидната връзка (тиол-протеин дисулфид редуктаза, тиол-протеин дисулфид редуктаза, тиоредоксин, глутаредоксин, гама-интерферон индуцируема лизозомна тиол редуктаза - GILT) са локализирани в микрозомната кухина, в структурите на Голджи комплекс; тиоредоксин и глутаредоксин катализират редукцията на дисулфидните връзки в ядрото и цитоплазмата; GILT - в късните ендозоми/лизозоми (оптимално pH 4-5). Възстановяването на дисулфидните връзки в протеините става в късните ендозоми/лизозоми след ограничена протеолиза от катепсини. Възстановяването на дисулфидната връзка чрез действието на тиол-протеин дисулфид редуктазата се забавя значително с намаляване на pH. Освобождаването на DOX от конюгати, в които антибиотикът е прикрепен към протеина чрез дисулфидна връзка, изглежда е доста бавно, което обяснява ниската цитотоксична активност на такива конюгати. Вторият фактор, който може да повлияе на ефективността на обсъждания конюгат, е модификацията на аминогрупата на захарния остатък на DOX при въвеждането на тиолова група, използвайки SPDP. Въпреки че редица проучвания демонстрират производството на активни конюгати DOX-антитяло, използвайки тази стратегия за синтез, други проучвания показват, че модификацията на DOX с амино захар намалява цитотоксичната активност на този антибиотик и води до загуба на цитотоксичната активност на антрациклина в конюгат.

Въпреки това, използването на SPDP в синтеза на AFP-EsA конюгати се оказа много ефективно. Наистина, цитотоксичността на конюгата при тестване in vitro е в по-голямата си част по-ниска от тази на свободния EsA. Въпреки това, в резултат на повишаване на селективността на действието на EsA в състава на конюгата, беше възможно да се постигне значителен успех при тестването на конюгата in vivo.

Получените резултати позволяват да се предвиди нивото на ефективност на таргетните лекарства на базата на протеинови векторни молекули. Ефективността на такива лекарства зависи не само от векторния протеин, но до голяма степен от вида на химичната връзка между протеина и антитуморния антибиотик. Тази връзка не трябва да бъде прекалено силна, тъй като това губи предимствата на целевото доставяне: въпреки високата вътреклетъчна концентрация на антибиотика, последният може да няма фармакологичен ефект, ако не достигне целта си. Но връзката не трябва да бъде твърде лабилна, тъй като лекарството трябва да запази целостта си, преди да взаимодейства с целевите клетки. В същото време, когато се създава целева конструкция, трябва да се вземе предвид, че разцепването на лекарството (антибиотик, цитостатик и др.) От протеиновата молекула най-вероятно ще се случи в ендозоми при стойности на рН 5,5-6 , тоест линкерът, който свързва AFP молекулата с лекарството, в идеалния случай трябва да бъде хидролизиран при посочените стойности на pH или да бъде субстрат на ендозомни ензими.

Най-важното свойство на синтезираните базирани на AFP конюгати е способността им да обръщат резистентност към множество лекарства поради активността на ABC транспортерите.

Получените резултати ни позволяват да заключим, че AFP може да се използва ефективно като целеви агент за доставяне на противотуморни лекарства до туморни клетки от различен произход.

Може би единственият значителен недостатък на естествения човешки AFP е източникът на неговата изолация: в препаративни количества AFP може да бъде изолиран само от абортивен материал. В кръвта от пъпна връв, биоматериалът, който използвахме, съдържанието на AFP е много по-ниско и всъщност това също не е най-добрият биологичен източник. Затова си поставихме задачата да получим рекомбинантен протеинов вектор - AFP фрагмент, съдържащ рецепторно-свързващо място, идентично с това в естествената молекула. Полученият рекомбинантен С-краен фрагмент на AFP (gAFP27) се свързва специфично с AFP рецептора на туморните клетки и е ендоцитизиран от тях подобно на човешкия AFP с пълна дължина. hAFP27 също така запазва някои други биологични свойства на протеина с пълна дължина. Използването на hAFP27 като вектор в SAD отваря възможността за практическо използване на потенциала на протеина като лиганд за AFPR.

Трансформираните клетки се характеризират с генни промени, свързани с регулирането на клетъчната пролиферация и апоптозата. Сред многобройните изследвания, посветени на разработването на нови селективни агенти за туморни клетки, специално място принадлежи на антисенс олигонуклеотидите. ASONs са един от клас нови агенти, способни да инхибират синтеза на специфични тумор-асоциирани протеини чрез свързване към иРНК, кодираща тези протеини, като по този начин блокират протеиновия синтез. Много модифицирани (по-специално тиофосфатни) ASON in vitro показаха убедително намаляване на експресията на целевия ген и се очакваше да бъдат успешни срещу широк спектър от тумори. Пречка, която намалява селективността на действието на ASON, е настоящата липса на адекватни и ефективни SAD на тези съединения в прицелните клетки, което е необходимо за реализиране на терапевтичния потенциал на ASON.

Трансформираните клетки се характеризират с генни промени, свързани с регулирането на клетъчната пролиферация и апоптозата. Сред многобройните изследвания, посветени на разработването на нови селективни агенти за туморни клетки, специално място принадлежи на антисенс олигонуклеотидите. Антисенс олигонуклеотидите са един такъв клас нови агенти, способни да инхибират синтеза на специфични тумор-асоциирани протеини чрез свързване към иРНК, кодираща тези протеини, като по този начин блокират протеиновия синтез. През последните десетилетия са разработени и тествани в предклинични и клинични проучвания няколко антисенси. Много от тях показаха убедително намаляване на експресията на целевия ген в in vitro системи и се очакваше да бъдат успешни при широк спектър от тумори. Въпреки това, поради генетичната хетерогенност на туморите, използването на антисенс като единствено лекарство не изглежда ефективно при лечението на заболявания. Антисенс терапиите, насочени към сигналните пътища, участващи в клетъчната пролиферация и апоптозата, са особено обещаващи, когато се комбинират с конвенционалните противоракови лечения.

Доставянето на тиофосфат A8(G) до туморните клетки под формата на конюгати с AFP се оказа изключително ефективно, тъй като направи възможно преодоляването на бариерата на цитоплазмената мембрана, която ограничава проникването на ABOI в клетките.Тази ефективност се прояви или под формата на директен цитостатичен ефект или под формата на сенсибилизация на таргетните клетки към действието на други противоракови лекарства.Установено е, че неспецифичната токсичност на някои последователности (G) не е пречка за използването на тези (G) , тъй като използването на векторна молекула в SAD ограничава тяхната токсичност към туморните клетки.Синтезът на конюгатите обаче се оказва много трудоемък процес, придружен от същата значителна загуба на протеин и ABOB.Алтернативни конструкции, които са нековалентни комплекси на протеини с ABOM, може да са по-технологично напреднали. OB, особено техните тиофосфатни аналози, имат висок отрицателен заряд и са в състояние да образуват силни комплекси с поликатионни молекули. За да се повиши ефективността на образуването на такива комплекси, в молекулите на рекомбинантните протеини (hAFP27 и EuR) беше въведена положително заредена последователност, което осигурява тяхното силно взаимодействие с LBM. Получените конструкции се оказаха успешни SBP, които не само значително повишават ефективността на натрупването на ABOB в клетки, характеризиращи се с повишено съдържание на рецептори за горните протеини, но също така защитават естествените фосфодиестерни GO от разграждане. Въпреки това, използването на митоген, който е EOP, като целеви компонент на SAD, ограничава обхвата на прилаганите ABO, предотвратявайки в някои случаи реализирането на биологичен ефект. Възможно е модификацията на рецептор-свързващия участък на EuR молекулата да помогне за решаването на този проблем, в резултат на което способността на рецептора да се активира (способността за автофосфорилиране) ще бъде загубена, но това не засяга способността на рецептора да бъде интернализиран след свързване с неговия лиганд.

Резултатите от експерименталните изследвания, представени в тази статия, показват високата ефективност и селективност на целеви системи за доставяне, базирани на алфа-фетопротеин, неговите фрагменти и модифициран епидермален растежен фактор.

Напредъкът в изследването на молекулярните механизми на патогенезата на заболяването и появата на нови методи в областта на молекулярната биология и биотехнологиите откриват възможности за разработване на нови лекарства, които селективно засягат различни сигнални пътища, характерни за туморните клетки, и по този начин възможността на целево индивидуално лечение, базирано на уникален комплекс от молекулярни мишени, произведени от тумора на пациента. Лекарствата могат да достигнат целта сами (напр. терапевтични антитела) или като част от системи за доставяне, насочени към специфични органи, засегнати от тумора, или директно на повърхността или в раковите клетки. Разбирането на клетъчната биология на тумора, изучаването на микросредата на туморните клетки ще позволи разработването на ефективни варианти за таргетни лекарства.

1 Джайн Р.К. Доставяне на молекулярно и клетъчно лекарство към солидни тумори. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. Т. 46. № 1-3. С. 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Доставка на лекарства и транспорт до солидни тумори. // Pharm Res. 2003. Т. 20. № 9. С. 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. Преглед на клиничното развитие на ритуксимаб: първото моноклонално антитяло, одобрено за лечение на лимфом. // Semin Oncol. 1999. V. 26. No. 5 Suppl 14. P. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C „ Wilhelm M „ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W „ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab лечение на пациенти с В-клетъчна хронична лимфоцитна левкемия. // Кръв. 2001. Т. 98. № 5. С. 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Преоткриване на алемтузумаб: настоящи и нововъзникващи терапевтични роли. //Br J Haematol. 2009. Т. 144. № 6. С. 818-831.

6. Ravandi F., O "Brien S. Alemtuzumab при CLL и други лимфоидни неоплазми. // Cancer Invest. 2006. V. 24. No. 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Алемтузумаб (Campath-IH) при лечението на хронична лимфоцитна левкемия. // Онкоген. 2007. Т. 26. № 25. P. 3644-3653.

8. Baselga J. Преглед на целевата терапия с EGFR. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. Т. 1. № 4. С. 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Целеви терапии при рак на гърдата: утвърдени лекарства и скорошни разработки. // Curr Clinic Pharmacol. 2008. Т. 3. № 2. С. 85-98.

10. Goldenberg M.M. Трастузумаб, получено от рекомбинантна ДНК хуманизирано моноклонално антитяло, ново средство за лечение на метастатичен рак на гърдата. // Clin Ther. 1999. Т. 21. № 2. С. 309-318.

11. Slamon D.J., Кларк G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Рак на гърдата при хора: корелация на рецидив и преживяемост с усилване на онкогена HER-2/neu. // Наука. 1987. V. 235. № 4785. С. 177-182.

12. Азим Х., Азим Х.А., младши Насочване към Her-2/neu при рак на гърдата: толкова лесно! // Онкология. 2008. Т. 74. № 3-4. С. 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado B., Gascon P. Механизъм на действие на анти-HER2 моноклонални антитела: научна актуализация на трастузумаб и 2C4. // Adv Exp Med Biol. 2003. В. 532. С. 253-268.

14. Stern M., Herrmann R. Преглед на моноклоналните антитела в терапията на рак: настояще и обещание. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. Т. 54. № 1. С. 11-29.

15. Gutheil J. Обещанието за моноклонални антитела за лечение на рак. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. Т. 38. № 1. С. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Моноклонални антитела при лечението на злокачествени тумори. // Практическа онкология. 2003. Т. 4. № 3. Р. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi H. Пролекарствени химиотерапевтици заобикалят р-гликопротеинова резистентност и убиват тумори in vivo с висока ефикасност и целево-зависима селективност. // Онкоген. 2004. Т. 23. № 20. P. 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Technology Insight: имуноконюгати на цитотоксични лекарства за лечение на рак. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. Т. 4. № 4. С. 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) за рецидивиращи CD30-позитивни лимфоми. // New England Journal of Medicine. V. 363. № 19. С. 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Фаза I проучване на Trastuzumab

21. DM1, конюгат HER2 антитяло-лекарство, даван на всеки 3 седмици на пациенти с HER2-положителен метастатичен рак на гърдата. // Вестник по клинична онкология. Т. 28. № 16. P. 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: анти-CD33 имуноконюгат за лечение на остра миелоидна левкемия. // Expert Opin Biol Ther. 2008. Т. 8. № 4. С. 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O'Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. Ролята на гемтузумаб озогамицин в терапията на остра левкемия. // Br J Haematol. 2006. V. 132. No. 4. P 398-409.

24. Гао З., МакАлистър В.К., Уилямс Г.М. Репопулация на чернодробен ендотел от клетки, получени от костен мозък. // Ланцет. 2001. V. 357. № 9260. С. 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Калихеамицин гама II: противотуморен антибиотик, който разцепва специфично мястото на двойноверижната ДНК. // Наука. 1988. V. 240. № 4856. С. 1198-1201.

26. Reiter Y. Рекомбинантни имунотоксини в целева терапия с ракови клетки. // Adv Cancer Res. 2001. Т. 81. С. 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Включването на чувствителен към фурин спейсер повишава цитотоксичността на риботоксин рестриктоцин, съдържащ рекомбинантни едноверижни имунотоксини. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. Kreitman R.J. Рекомбинантни имунотоксини, съдържащи пресечени бактериални токсини за лечение на хематологични злокачествени заболявания. // Биолекарства. 2009. Т. 23. № 1. С. 1-13.

29. Джейн Р.К., Бакстър Л.Т. Механизми на хетерогенно разпределение на моноклонални антитела и други макромолекули в тумори: значение на повишеното интерстициално налягане. // Cancer Res. 1988. V. 48. No. 24 Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. Терапия с моноклонални антитела при солидни тумори. // Cancer Treat Rev. 2000. Т. 26. № 4. С. 269-286.

31. Brada M. BCL2 ген: текущо значение за клиничната онкология. // Eur J Рак. 1992. Т. 28. № 1. С. 270-272.

32. Yip K.W., Рийд J.C. Протеини от семейство Bcl-2 и рак. // Онкоген. 2008. Т. 27. № 50. P. 6398-6406.

33 Рийд J.C. Семейство протеини Bcl-2: стратегии за преодоляване на химиорезистентността при рак. //Adv Pharmacol. 1997. Т. 41. С. 501-532.

34 Рийд J.C. Bel-2 семейство протеини: регулатори на химиорезистентност при рак. // Toxicol Lett. 1995. Т. 82-83. С. 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen при лечението на метастатичен меланом. // Бъдещ онкол. 2007. Т. 3. № 3. С. 263-271.

36. Облимерсен: Augmerosen, BCL-2 антисенс олигонуклеотид Genta, G 3139, GC 3139, облимерсен натрий. // Лекарства Р Д. 2007. Т. 8. № 5. С. 321-334.

37. Manoharan M. Олигонуклеотидни конюгати като потенциални антисенс лекарства с подобрено усвояване, биоразпределение, насочена доставка и механизъм на действие. /"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. No. 2. P. 103-128.

38. Abels C. Насочване към съдовата система на солидни тумори чрез фотодинамична терапия (PDT). // Photochem Photobiol Sci. 2004. Т. 3. № 8. С. 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Механизми за директно увреждане на тумора на фотодинамичната терапия. // Acta Biochim Pol. 2005. Т. 52. № 2. С. 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Фотодинамична терапия (PDT): кратък преглед на клетъчните механизми и приложенията за изследване на рака за PDT. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. No. 1. С. 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. Ексклузивни свободни радикални механизми за клетъчна фотосенсибилизация. // Фотохимия и фотобиология. 1998. Т. 68. № 3. С. 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Как действа фотодинамичната терапия? // Photochem Photobiol. 1992. Т. 55. № 1. С. 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Нежелана реакция, характеризираща се с болка в гърдите, задух и синкоп, свързани с вертепорфин (visudyne). // Am J Ophthalmol. 2002. Т. 134. № 2. С. 281-282.

44. Cheng Y., A CS, Meyers JD, Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Високоефективно доставяне на лекарства със златни наночастици вектори за in vivo фотодинамична терапия на рак. // J Am Chem Soc. 2008. Т. 130. № 32. P. 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Насочена фотодинамична терапия чрез рецепторно медиирани системи за доставяне. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. Т. 56. № 1. С. 53-76.

46. ​​​​Oleinick N.L., Evans H.H. Фотобиологията на фотодинамичната терапия: клетъчни цели и механизми. // Radiat Res. 1998. Т. 150. № 5 Доп. С. S146-156.

47. Розенкранц А.А., Янс Д.А., Соболев А.С. Целенасочена вътреклетъчна доставка на фотосенсибилизатори за подобряване на фотодинамичната ефективност. // Immunol Cell Biol. 2000. Т. 78. № 4. С. 452-464.

48. Розанова Торшина Н., Джан Дж.З., Хек Д.Е. Каталитична терапия на рак с порфирини и аскорбат. // Cancer Lett. 2007. Т. 252. № 2. С. 216-224.

49. Хорошева E.V., Герасимова G.K., Kaliya O.J1. Изследване на механизма на терафтален транспорт в туморни клетки

50. Руско биотерапевтично списание 2007. Т. 6. № 1. Р. 8.

51. Кулбачевская Н.Ю., Манзюк Л.В., Михайлова JI.M. Клинично и експериментално изследване на токсичността на противотуморната каталитична система "терафтал + аскорбинова киселина" ("TF + AA"). // Руско биотерапевтично списание. 2004. Т. 3. № 2. Р. 70.

52. Рави Кумар М.Н. Нано и микрочастиците като устройства за контролирано доставяне на лекарства. // J Pharm Pharm Sci. 2000. Т. 3. № 2. С. 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Наночастици и целеви системи за лечение на рак. // Adv Drug Deliv Rev. 2012.В.П.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Технологията, свързана с албумин с наночастици (nab), е обещаващ метод за доставяне на противоракови лекарства. // Скорошен Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju VR, Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Насочване на вградени в албумин наночастици паклитаксел към тумори. //Наномедицина. 2009. V, 5. № 1. С. 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paclitaxel за рак на гърдата: нова формула с подобрен профил на безопасност и по-голяма ефикасност. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. Т. 7. № 7. С. 919-943.

57. Морено-Аспитиа А., Перес Е.А. Паклитаксел, свързан с албумин от наночастици (ABI-007): по-нова алтернатива на таксан при рак на гърдата. // Бъдещ онкол. 2005. Т. 1. № 6. С. 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Ендоцитни механизми за целево доставяне на лекарства. // Разширени прегледи за доставка на лекарства. 2007. Т. 59. № 8. С. 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-зависима ендоцитоза. // Biochem J. 2004. V. 377. No. Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Clathrin/AP-2-зависима ендоцитоза: нова площадка за фармакологичния инструментариум? // Handb Exp Pharmacol. 2008. В. № 186. С. 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-зависима ендоцитоза. // Биохимичният журнал. 2004. V. 377. No. Pt 1. P. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Допълнителни фактори в клатрин-зависимата ендоцитоза на синаптичните везикули. //Nat Rev Neurosci. 2000. Т. 1. № 3. С. 161-172.

63. Марш М., Макмеън Х.Т. Структурната ера на ендоцитозата. // Наука. 1999. V. 285. № 5425. С. 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Ендоцитни механизми за целево доставяне на лекарства. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. Т. 59. № 8. С. 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. Dynamin се самосглобява в пръстени, което предполага механизъм за пъпкуване на покрити везикули. // Природа. 1995. V. 374. № 6518. С. 190-192.

66. Ferguson SM, De Camilli P. Dynamin, ремоделираща мембраната GTPase. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. Т. 13. № 2. С. 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Цитоплазмен динеин-зависим везикуларен транспорт от ранни до късни ендозоми. // Вестник за клетъчна биология. 1993. V. 123. No. 6 Pt 1. P. 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. Мултивезикуларни тела и мултивезикуларни ендозоми: "вътрешностите и недостатъците" на ендозомния трафик. // Science "s STKE: среда за знания за сигнална трансдукция. 2002. V. 2002. № 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Късни ендозоми: сортиране и разделяне в мултивезикуларни тела. // Трафик. 2001. Т. 2. № 9. С. 612-621.

70. Pillay CS, Elliott E., Dennison C. Ендолизозомна протеолиза и нейното регулиране. // Биохимичният журнал. 2002. V. 363. No. Pt 3. P. 417-429.

71. Ескелинен Е.-Л. Роли на LAMP-1 и LAMP-2 в лизозомната биогенеза и автофагия. // Молекулярни аспекти на медицината. 2006. Т. 27. № 5-6. С. 495-502.

72. Смарт E.J., Graf GA, McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman JA, Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Кавеолини, течно подредени домейни и сигнална трансдукция. // Mol Cell Biol. 1999. Т. 19. № 11. P. 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​​​Пътища на усвояване и последващ вътреклетъчен трафик при доставка на невирусен ген. // Pharmacol Rev. 2006. Т. 58. № 1. С. 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. Глава 3 Липидни салове, кавеоли и тяхната ендоцитоза. В: Kwang WJ, редактор. Международен преглед на клетъчната и молекулярната биология: Academic Press; 2010.p. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Клатрин- и кавеолин-1-независима ендоцитоза: навлизане на маймунски вирус 40 в клетки, лишени от кавеоли. // J Cell Biol. 2005. Т. 168. № 3. С. 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. Целенасочена вътреклетъчна доставка на терапевтици: преглед. // Die Pharmazie. 2007. Т. 62. № 9. С. 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Гемтузумаб озогамицин: преглед на употребата му при остра миелоидна левкемия. //Наркотици. 2005. Т. 65. № 16. P. 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Нови CD20 моноклонални антитела за лечение на лимфом. // Journal of Hematology & Oncology. 2012. Т. 5. № 1. стр. 64.

79. Чари Р.В.Й. Целева терапия на рак: придаване на специфичност на цитотоксичните лекарства. // Сметки за химически изследвания. 2007. Т. 41. № 1. С. 98-107.

80. Casi G., Neri D. Конюгати антитяло-лекарство: основни понятия, примери и бъдещи перспективи. // Журнал за контролирано освобождаване: официален вестник на Обществото за контролирано освобождаване. 2012. Т. 161. № 2. С. 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Ростостев A., Myers D.E. Цитотоксична активност на епидермален растежен фактор-генистеин срещу клетки от рак на гърдата. // Clin Cancer Res. 1998. Т. 4. № 4. С. 901-912.

82. Рихова Б. Насочване на лекарствата към рецепторите на клетъчната повърхност. // Критични прегледи в биотехнологиите. 1997. Т. 17. № 2. С. 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Последни постижения в конюгатите на противоракови лекарства, насочени към тумор. // Биоорганична и медицинска химия. 2005. Т. 13. .№17. P. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Вътреклетъчно доставяне на противоракови агенти на базата на пролекарство. // Разширени прегледи за доставка на лекарства. 2011. Т. 63. № 1-2. С. 3-23.

85. Сингх Й., Паломбо М., Синко П. Дж. Последни тенденции в дизайна на целеви противоракови пролекарства и конюгати. // Съвременна медицинска химия. 2008. Т. 15. № 18. С. 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M.A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. In vivo стабилност на лекарство-линкер на анти-CD30 дипептид-свързан ауристатин имуноконюгат. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. No. 2 Pt 1. P. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Нелинейна фармакокинетика на терапевтични протеини в резултат на медиирана от рецептор ендоцитоза. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. Т. 36. № 3. С. 239-260.

88. Малянкар У.М. Тумор-свързани антигени и биомаркери при рак и имунна терапия. // Int Rev Immunol. 2007. Т. 26. № 3-4. С. 223-247.

89. Тюряева И.И. туморни антигени. // Цитология. 2008. Т. 50. № 3. Р. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. Пептид MAGE-A4, представен от HLA-A2, се разпознава от цитолитичните Т лимфоцити. // Eur J Immunol. 1999. Т. 29. № 10. P. 3329-3337.

91. Houghton A.N. Ракови антигени: имунно разпознаване на себе си и променено себе си. // J Exp Med. 1994. Т. 180. № 1. С. 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Ганглиозиди на нормални и неопластични човешки меланоцити. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. Т. 120. № 2. С. 500-504.

93. Tang CK, Katsara M., Apostolopoulos V. Стратегии, използвани за MUC1 имунотерапия: клинични проучвания при хора. // Expert Rev Vaccines. 2008. Т. 7. № 7. С. 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. Роля на семейството HER рецептори в развитието и диференциацията. //J Cell Physiol. 2004. Т. 200. № 3. С. 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. Сигналната мрежа ErbB: хетеродимеризация на рецептора при развитие и рак. // ЕМБО Ж. 2000. Т. 19. № 13. P. 3159-3167.

96. Баришников А.Ю. Връзката между тумора и имунната система на организма. // Практическа онкология. 2003. Т. 4. № 3. Р. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Карциноембрионален антиген като мишена на ваксината. // Expert Rev Vaccines. 2008. Т. 7. № 7. С. 987-993.

98. Singer JW, De Vries P., Bhatt R, Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis RA, Wallace S. Конюгиране на камптотецини с поли-(L-глутаминова киселина). // Ann N Y Acad Sci. 2000. В. 922. С. 136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Цитофлуоресцентно откриване на адриамицин-митохондриални взаимодействия в изолирано, перфузирано сърце на плъх. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. № 1. С. 35-41.

100. Евдокимова V.N., Butterfield L.H. Алфа-фетопротеин и други тумор-асоциирани антигени за имунотерапия на хепатоцелуларен рак. // Expert Opin Biol Ther. 2008. Т. 8. № 3. P. 325336.

101. Абелев G.I., Eraiser T.L. Клетъчни аспекти на повторната експресия на алфа-фетопротеин в тумори. // Semin Cancer Biol. 1999. Т. 9. № 2. С. 95-107.

102. Mizejewski G.J. Структура и функция на алфа-фетопротеин: значение за изоформи, епитопи и конформационни варианти. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. Т. 226. № 5. С. 377-408.

103. Кастели С., Риволтини Л., Андреола Г., Караба М., Ренквист Н., Пармиани Г. Т-клетъчно разпознаване на антигени, свързани с меланома. // J Cell Physiol. 2000. Т. 182. № 3. С. 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. Ново семейство от гени, кодиращи антиген, разпознат от автоложни цитолитични Т лимфоцити върху човешки меланом. // J Exp Med. 1995. Т. 182. № 3. С. 689-698.

105. Люис Дж. Дж., Хаутън А.Н. Дефиниция на туморни антигени, подходящи за конструиране на ваксина. // Semin Cancer Biol. 1995. Т. 6. № 6. С. 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Лекарствено насочване при лечение на рак: активни даунорубицин-протеинови конюгати. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Туморна съдова пропускливост и EPR ефектът в макромолекулната терапия: преглед. // J Контролно освобождаване. 2000. Т. 65. № 1-2. С. 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Ранна фаза на туморно натрупване на макромолекули: голяма разлика в скоростта на изчистване между туморни и нормални тъкани. // Jpn J Cancer Res. 1998. Т. 89. № 3. С. 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. Серумни протеини като лекарствени носители на противоракови агенти: преглед. // Drug Deliv. 1998. Т. 5. № 4. С. 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Приготвяне, характеризиране и in vitro ефикасност на албуминови конюгати на доксорубицин. // Biol Pharm Bull. 1998. Т. 21. № 1. С. 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Албуминови конюгати на противораковото лекарство хлорамбуцил: синтез, характеризиране и in vitro ефикасност. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. Т. 331. № 2. С. 47-53.

112. Асоциация по медицинска онкология на Германското онкологично дружество. // Clin Cancer Res. 1999. Т. 5. № 4. С. 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. Синтез, профил на разцепване и антитуморна ефикасност на албумин-свързващо пролекарство на метотрексат, което се разцепва от плазмин и катепсин B. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. Т. 340. № 8. С. 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Разработване и in vitro ефикасност на нови MMP2 и MMP9 специфични доксорубицин албуминови конюгати. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. Т. 11. № 15. П. 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Лекарствено-полимерни конюгати, съдържащи киселинно разцепващи се връзки. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. Т. 16. № 3. С. 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung DE, Gitzel M. Пролекарства на антрациклини при химиотерапия на рак. // Curr Med Chem. 2006. Т. 13. № 5. С. 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Фаза I и фармакокинетично изследване на (6-малеимидокапроил)хидразон производно на доксорубицин. // Clin Cancer Res. 2007. Т. 13. № 16. P. 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Разработване на албумин-свързващи доксорубицин пролекарства, които се разцепват от специфичен за простатата антиген. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. Т. 338. № 10. С. 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. In vitro и in vivo изследване на албумин-свързващо пролекарство на доксорубицин, което се разцепва от катепсин B. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. Т. 64. № 2. С. 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Разработване на протеин-свързващи бифункционални линкери за ново поколение двойно действащи пролекарства. // Bioconjug Chem. 2009. Т. 20. № 2. С. 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Разработване на пролекарства с двойно действие за заобикаляне на резистентност към множество лекарства. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. Т. 19. № 3. С. 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Рецепторно-медиирана ендоцитоза: вътреклетъчното пътуване на трансферин и неговия рецептор. // Биохимия. 1986. Т. 68. № 3. С. 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez JA, Helguera G., Penichet M.L. Трансфериновият рецептор част I: Биология и насочване с цитотоксични антитела за лечение на рак. // Clin Immunol. 2006. Т. 121. № 2. С. 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: структура, функция и потенциални терапевтични действия. // Drug Discov Today. 2005. Т. 10. № 4. С. 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Трансферин насочено доставяне на адриамицин към човешки клетки. // Anticancer Res. 1998. Т. 18. № 3А. С. 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. Адриамициновите конюгати на човешки трансферин свързват трансфериновите рецептори и убиват клетките K562 и HL60. // Arch Biochem Biophys. 1993. Т. 300. № 1. С. 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. Инхибиране на трансплазмения мембранен електронен транспорт от трансферин-адриамицин конюгати. // Biochim Biophys Acta. 1992. Т. 1105. № 1. С. 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Влияние на конюгацията на доксорубицин с трансферин върху усвояването на желязо от K562 клетки чрез рецептор-медиирана ендоцитоза. // Eur J Biochem. 1993. Т. 213. № 1. С. 427-436.

129 Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Механизъм на действие и спектър на клетъчни линии, чувствителни към конюгат доксорубицин-трансферин. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. Т. 41. № 2. P. 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. Рецепторът за трансферин, част II: целево доставяне на терапевтични агенти в раковите клетки. // Clin Immunol. 2006. Т. 121. № 2. С. 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. In vitro цитотоксичност и in vivo разпределение на комплекс трансферин-платина (II). // J Pharm Sci. 1995. Т. 84. № 2. С. 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. Предварителна оценка на платинов трансферин (MPTC-63) като потенциално нетоксично лечение на рак на гърдата. // Откриване на рак Предишна. 1988. Т. 12. № 1-6. С. 469-480.

133. Head J.F., Wang F., Elliott R.L. Тайландските антинеопластични лекарства пречат на метаболизма на желязото в раковите клетки. //Adv Enzyme Regul. 1997. Т. 37. С. 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Синтез и in vitro ефикасност на трансферинови конюгати на противораковото лекарство хлорамбуцил. // J Med Chem. 1998. Т. 41. № 15. P. 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Туморно насочване въз основа на ефекта на повишена пропускливост и задържане (EPR) и механизма на рецептор-медиирана ендоцитоза (RME). // Int J Pharm. 2004. Т. 277. № 1-2. С. 39-61.

136. Франкел А.Е. Повишена сложност на имунотоксините. // Clin Cancer Res. 2002. Т. 8. № 4. С. 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Имунотоксинова терапия на хематологични злокачествени заболявания. // Semin Oncol. 2003. Т. 30. № 4. С. 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. Ефикасност на имунотоксини, насочени към рецептор на трансферин, в клетъчни линии на мозъчни тумори и педиатрични мозъчни тумори. // Cancer Res. 1993. Т. 53. № 6. С. 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Трансферинов рецепторен лиганд-насочен конюгат на токсин (Tf-CRM107) за терапия на злокачествени глиоми. // J Neuroncol. 2003. Т. 65. № 1. С. 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. Понижаването на c-FLIP сенсибилизира DU145 раковите клетки на простатата към Fas-медиирана апоптоза. // Cancer Biol Ther. 2002. Т. 1. № 4. С. 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. Насочването на хлорин е6, медиирано от епидермален растежен фактор, селективно потенцира неговата фотодинамична активност. // Cancer Res. 2000. Т. 60. № 8. P. 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. EGF-рицин А конюгати: кинетични профили на цитотоксични ефекти и резистентни клетъчни варианти. // Функция на структурата на клетката. 1984. Т. 9. № 3. С. 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. Физико-химични изисквания за клетъчно усвояване на pAntp пептид. Роля на липидосвързващия афинитет. // Eur J Biochem. 2001. Т. 268. № 5. С. 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. TAT пептидна интернализация: търсене на механизма на влизане. // Curr Protein Pept Sci. 2003. Т. 4. № 2. С. 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Нови пептидни конюгати даунорубицин-носител, получени от сегменти на човешки калцитонин. // J Mol Recognit. 2003. Т. 16. № 5. С. 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. Инхибирането на теломерите и разрушаването на теломерите като процеси за насочване на лекарства. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. Т. 43. С. 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Едноетапен метод за изолиране на РНК чрез екстракция с кисел гуанидиниев тиоцианат-фенол-хлороформ. // Аналитична биохимия. 1987. Т. 162. № 1. P. 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Аденокарциномните клетки са насочени от новия химерен токсин GnRH-PE66 чрез специфични места за свързване на гонадотропин-освобождаващ хормон. // J Biol Chem. 1997. Т. 272. № 17. P. 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. Слят протеин на дифтериен токсин-епидермален растежен фактор е цитотоксичен за човешки мултиформени глиобластомни клетки. // Cancer Res. 2003. Т. 63. № 8. С. 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. Насочване към рецептора на епидермалния растежен фактор в клетъчни линии на рак на гърдата с рекомбинантен лиганден слят токсин (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. Т. 2. № 3. С. 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: промяна на биотерапевтичната парадигма при лечението на заболявания, произтичащи от лимфоиди. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. Т. 7. № 1. С. 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukin diftitox като нова таргетна терапия за лимфоидни злокачествени заболявания. // Cancer Invest. 2007. Т. 25. № 6. С. 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Оптимизиране на терапията с денилевкин дифтитокс (Ontak). // Бъдещ онкол. 2008. Т. 4. № 4. С. 457-469.

154. Фос Ф. Клиничен опит с денилевкин дифтитокс (ONTAK). // Semin Oncol. 2006. V. 33. No. 1 Suppl 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. Нови терапии за хронична лимфоцитна левкемия. // Blood Rev. 2004. Т. 18. № 2. С. 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox като нова таргетна терапия при неходжкинов лимфом. // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: кратък клиничен преглед. // Expert Rev Anticancer Ther. 2005. Т. 5. № 1. С. 33-38.

158. Black J.H., McCubrey JA., Willingham MC., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. Дифтериен токсин-интерлевкин-3 слят протеин (DT(388)IL3) удължава преживяемостта без заболяване на левкемични имунокомпрометирани мишки. // Левкемия. 2003. Т. 17. № 1. С. 155-159.

159. Frankel A., Liu JS, Rizzieri D., Hogge D. Фаза I клинично проучване на дифтериен токсин-интерлевкин 3 протеин при пациенти с остра миелоидна левкемия и миелодисплазия. // Leuk лимфом. 2008. Т. 49. № 3. С. 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. IL-4 и IL-13 псевдомонас екзотоксини: нова надежда за терапия на мозъчен тумор. // Неврохирургичен фокус. 2006. Т. 20. № 4. П. Ел 1.

161. Терапия с и без темозоломид при новодиагностицирани злокачествени глиоми: Фаза 1 на проучване на крайните резултати за безопасност. //Неврохирургия. 2008.В.П.

162. Jarboe JS, Johnson KR, Choi Y., Lonser RR, Park J.K. Експресия на интерлевкин-13 рецептор алфа2 в мултиформен глиобластом: последици за целевите терапии. // Cancer Res. 2007. Т. 67. № 17. P. 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: нов прототип на човешки химерни протеини за таргетна терапия. // FEBS Lett. 1999. Т. 457. № 2. С. 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Механизъм на действие на интерлевкин-2 (IL-2)-Bax, индуциращ апоптоза химерен протеин, насочен срещу клетки, експресиращи IL-2 рецептор. // Biochem J. 2003. V. 370. No. Pt 1. P. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Демонстрация на нова протеинова фракция в серум от човешки плод. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. Т. 8. № 2. стр. 174.

166. Абелев Г.И., Перова С.Д., Храмкова Н.И., Постникова З.А., С.И.И. Ембрионален серумен а-глобулин и неговият синтез чрез трансплантирани миши хепатоми. // Биохимия. 1963. Т. 28. № 4. Р. 625-634.

167. Татаринов Ю.С. Откриване на ембрион-специфичен a-глобулин в кръвния серум на пациент с първичен рак на черния дроб. // Въпрос. пчелен мед. химия. 1964. Т. 10. Р. 90-91.

168. Абелев Г.И., Елгорт Д.А. Алфа-фетопротеин като имунологичен маркер на хепатоцелуларен рак и тератокарцином на тестисите и яйчниците. // Онкология. 1978. Т. 10. Р. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Пренатална диагностика на аненцефалия чрез измерване на майчиния серумен алфафетопротеин. // Ланцет. 1973. Т. 2. № 7835. С. 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Дефекти на невралната тръба / алфа-фетопротеин / скрининг на синдрома на Даун. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. No. 2. P. 113-120.

171. Deutsch H.F. Химия и биология на алфа-фетопротеина. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t "t i ng. zjj-j1z.

172 Luft A.J., Lorscheider F.L. Структурен анализ на човешки и говежди алфа-фетопротеин чрез електронна микроскопия, обработка на изображения и кръгов дихроизъм. // Биохимия. 1983. Т. 22. № 25. P. 5978-5981.

173 Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake C., Ho S.K. Структури на специфични за болестта серумни алфа-фетопротеинови изоформи. // Br J Рак. 2000. Т. 83. № 10. С. 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. Наличието на мастни киселини в човешкия алфа-фетопротеин. // J Biol Chem. 1978. Т. 253. № 7. С. 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Тандемно подреждане на гените за албумин и алфа-фетопротеин в човешкия геном. // ген. 1984. Т. 32. № 3. С. 255-261.

176. Лазаревич Н.Л. Молекулярни механизми на регулация на генната експресия на алфа-фетопротеин. // Биохимия. 2000. Т. 65. № 1. Р. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. Специфичен за черния дроб фактор и ядрен фактор I се свързват с алфа-фетопротеиновия промотор на плъх. // J Biol Chem. 1988. Т. 263. № 22. P. 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. Хепатоцитният ядрен фактор 3 облекчава медиираната от хроматин репресия на алфа-фетопротеиновия ген. // J Biol Chem. 1999. Т. 274. № 35. P. 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Алфа 1-фетопротеиновият локус се активира от ядрен рецептор на Drosophila FTZ- F1 семейство. // Mol. клетка. Biol. 1996. Т. 16. № 7. P. 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 е репресор на експресията на а-фетопротеин в човешки хепатомни клетъчни линии. // Вестник за клетъчна и молекулярна медицина. 2008. Т. 12. № 6б. P. 2772-2780.

181 Van Reeth T, Gabant P, Szpirer C, Szpirer J. Стимулиране на алфафеиопроеиновия промотор чрез нелигандиран рецептор на тиреоиден хормон във връзка с протеиново деацетилиране. // Молекулярна и клетъчна ендокринология. 2002. Т. 188. № 1-2. С. 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze PL, Dieu M., Dierick JF, Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Регулиране на алфа-фетопротеиновия промотор: Ku свързване и пространствена конформация на ДНК. // Биохимия. 2006. Т. 88. № 10. С. 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. Биологични роли на алфа-фетопротеина по време на бременност и перинатално развитие. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. Т. 229. № 6. С. 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. Мястото на свързване на мастни киселини на човешки алфа-фетопротеин. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. Т. 196. № 3. С. 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Ефект на алфа-фетопротеин и албумин върху усвояването на полиненаситени мастни киселини от хепатомни клетки на плъх и фетални хепатоцити на плъх. // Biochim Biophys Acta. 1991. Т. 1086. № 1. С. 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. Мастни киселини, алфа-фетопротеин и кистозна фиброза. // Педиатрия. 2001. Т. 108. № 6. С. 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. Ефекти на тежките метали върху алфа-фетопротеина в майчините серуми и амниотичната течност на бременни мишки. // Токсикология. 1990. Т. 64. № 1. С. 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. Пречистен човешки алфа-фетопротеин инхибира стимулираното от фоликулостимулиращия хормон производство на естрадиол от свински гранулозни клетки в култура. // Mol Cell Endocrinol. 1993. Т. 94. № 1. С. 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Естрадиол-активираният алфа-фетопротеин потиска утеротропния отговор към естрогените. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. Т. 80. № 9. P. 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett JA, Mizejewski G.J. Инхибиране на естроген-зависим растеж на рак на гърдата чрез реакционен продукт на алфа-фетопротеин и естрадиол. // Cancer Res. 1990. Т. 50. № 2. С. 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. Алфа-фетопротеинът може да регулира растежа в матката на незрели и възрастни овариектомирани мишки. // J Reprod Fertil. 1989. Т. 85. № 1. С. 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Изследвания на присъщата антиутеротропна активност на миши алфа-фетопротеин. // Туморна биология. 1986. Т. 7. № 1. С. 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., .Agarwal A., Bennett JA, Andersen T.T. Хормони на бременността, алфа-фето протеин и намаляване на риска от рак на гърдата. // Adv Exp Med Biol. 2008. V. 617. P. 477-484.

194. Mizejewski G.J. Биологична роля на алфа-фетопротеина при рак: перспективи за противоракова терапия. // Expert Rev Anticancer Ther. 2002. Т. 2. № 6. С. 709-735.

195 Li M.S., Li P.F., He SP., Du G.G., Li G. Насърчаващият молекулярен механизъм на алфа-фетопротеин върху растежа на човешка хепатомна клетъчна линия Bel7402. // World J Gastroenterol. 2002. Т. 8. № 3. С. 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He SP., Du G.G., Li G. Вътреклетъчният механизъм на алфа-фетопротеин, насърчаващ пролиферацията на NIH 3T3 клетки. // Cell Res. 2002. Т. 12. № 2. P. 151156.

197 Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. Подобряване на пролиферацията на HeLa клетки от алфа-фетопротеина. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Шанхай). 2002. Т. 34. № 6. С. 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Алфа-фетопротеин: нов член на вътреклетъчния сигнал молекули в регулирането на PI3K/AKT сигнализирането в човешки хепатомни клетъчни линии. // Int J Рак. В.П.

199. Chakraborty M., Mandal C. Имуносупресивен ефект на човешки алфафетопротеин: изследване на кръстосани видове. // Имунол Инвест. 1993. Т. 22. № 5. С. 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives AR, Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (алфа)-фетопротеинът уврежда APC функцията и индуцира тяхната апоптоза. // J Immunol. 2004. Т. 173. № 3. С. 1772-1778.

201 Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Облекчаване на автоимунно невровъзпаление чрез рекомбинантен човешки алфа-фетопротеин. // Exp Neurol. 2006. Т. 198. № 1. С. 136-144.

202. Черешнев Б.А., Родионов С.Ю. Черкасов В. А., Малютина Н. Н., Орлов О. А. Алфа-фетопротеин. Екатеринбург: Уралски клон на Руската академия на науките; 2004 г.

203 Dudich E. MM-093, рекомбинантен човешки алфа-фетопротеин за потенциално лечение на ревматоиден артрит и други автоимунни заболявания. // Curr Opin Mol Ther. 2007. Т. 9. № 6. С. 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Инхибирането на апоптозата от алфа-фетопротеин (AFP) и ролята на AFP рецепторите в антиклетъчното стареене. // Anticancer Res. 1994. Т. 14. № 6Б. P. 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. Химиотерапевтична ефикасност на конюгатите протеин-доксорубицин върху мултирезистентна клетъчна линия на хепатом на плъх in vitro. // Br J Рак. 1993. Т. 67. № 2. С. 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. Конюгатът на доксорубицин-трансферин селективно преодолява множествената лекарствена резистентност в клетките на левкемия. // Cell Mol Biol Lett. 2009. Т. 14. № 1. С. 113-127.

207. Сарти Д.А., Крандъл Б.Ф., Уинтър Дж., Робъртсън Р.Д., Кабак Н.М., Карп Л.Е. Корелация на бипариеталните и феталните диаметри на тялото: 12-26 гестационна седмица. // AJR. Американско списание по рентгенология. 1981. Т. 137. № 1. С. 87-91.

208 Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha и други маркери за лекарствена резистентност при напреднал недребноклетъчен рак на белия дроб. // Рак на белия дроб. 2001. Т. 32. № 2. С. 117-128.

209 Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Вродена контрактурна арахнодактилия, кератоконус и вероятен синдром на Марфан в същото родословие. // Вестник по педиатрия. 1981. Т. 98. № 4. С. 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Изследвания на късна репликация в човешка X/13 транслокация: корелация с автозомна генна експресия. // Цитогенетика и клетъчна генетика. 1981. Т. 29. № 4. С. 215-220.

211 Uriel J., Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Поемане на радиомаркиран алфа-фетопротеин от карциноми на млечната жлеза на мишка и неговата полезност при туморна сцинтиграфия. // Cancer Res. 1984. Т. 44. № 11. P. 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. Роля на динамин в образуването на покрити с клатрин везикули. // Симпозиуми на Cold Spring Harbor по количествена биология. 1995. Т. 60. С. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Усвояване на алфафетопротеин от клонирани клетъчни линии, получени от индуциран от никел рабдомиосарком на плъх. // Br J Рак. 1983. Т. 48. № 2. С. 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. Усвояването на алфа-фетопротеин от C-1300 миши невробластомни клетки. // Br J Рак. 1985. Т. 51. № 6. С. 791-797.

215. Villacampa MJ, Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Алфа-фетопротеинови рецептори в клетъчна линия на човешки рак на гърдата. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. Т. 122. № 3. С. 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Клетъчно-типови специфични рецептори за алфа-фетопротеин в миша Т-лимфомна клетъчна линия. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. Т. 82. № 10. P. 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Изолиране и частична характеристика на специфичен алфа-фетопротеинов рецептор върху човешки моноцити. // J Clin Invest. 1992. Т. 90. № 4. С. 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Активиране на алфа-фетопротеин (AFP)/рецепторна автокринна верига в НТ-29 клетки на човешки карцином на дебелото черво. // Int J Рак. 1991. Т. 49. № 3. P. 425430.

219. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Експресия на алфа-фетопротеинови рецептори от човешки Т-лимфоцити по време на бластна трансформация. // Mol Immunol. 1989. Т. 26. № 9. С. 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Специфичен цитоплазмен алфа-фетопротеин свързващ протеин в MCF-7 човешки ракови клетки на гърдата и първична тъкан от рак на гърдата. // Лечение на рак на гърдата. 1987. Т. 10. № 3. С. 279-286.

221. Mizejewski G.J. Алфа-фетопротеин свързващи протеини: последици за трансмембранното преминаване и субклетъчна локализация. // Life Sci. 1995. Т. 56. № 1. С. 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Моноклонални антитела, насочени срещу широко разпространен онкофетален антиген: алфа-фетопротеиновия рецептор. // Tumor Biol. 1993. Т. 14. № 2. С. 116-130.

223. Каневски В., Позднякова Л.П., Аксенова О.А., Северин С.Е., Катуков В., Северин Е.С. Изолиране и характеризиране на AFP-свързващи протеини от туморни и фетални човешки тъкани. // Biochem Mol Biol Int. 1997. Т. 41. № 6. С. 1143-1151.

224 Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Специфично поемане на алфа-фетопротеин и албумин от хепатомни клетки на плъх Morris 7777. // Tumor Biol. 1999. Т. 20. № 1. С. 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Алфа-фетопротеин инхибиторни пептиди на растежа: потенциални водещи за терапия на рак. // Mol Cancer Ther. 2003. Т. 2. № 11. С. 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias JA, Hauer CR, Henrikson KP, Gierthy J. Синтетични пептиди, получени от алфа-фетопротеин: анализ на естроген-модифициращ регулаторен сегмент. // Mol Cell Endocrinol. 1996. Т. 118. № 1-2. С. 15-23.

227 Butterstein G.M., Mizejewski G.J. Алфа-фетопротеинът инхибира метаморфозата на жаба: последици за запазването на протеиновия мотив. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. Т. 124. № 1. С. 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Ефект на алфа-фетопротеин и производни пептиди върху инсулин- и естроген-индуцирана фетотоксичност. // Фетална диагностика Ther. 2003. Т. 18. № 5. С. 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett JA, Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Изследвания върху пептид, инхибиращ растежа, получен от алфа-фетопротеин и някои аналози. // J Pept Res. 2001. Т. 57. № 1. С. 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Проучвания върху аналози на пептид, получен от алфа-фетопротеин, притежаващ антирастежни свойства. // J Pept Res. 2001. Т. 57. № 6. С. 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Проучване на функционалните активности на пептиди, инхибиращи растежа, получени от алфа-фетопротеин: преглед и перспективи. // Curr Protein Pept Sci. 2006. Т. 7. № 1. С. 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. Преглед на пептида за инхибиране на растежа като биотерапевтичен агент за туморен растеж, адхезия и метастази. // Cancer Metastasis Rev. 2005. Т. 24. № 3. С. 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. Човешките алфа-фетопротеинови пептиди свързват естрогенния рецептор и естрадиола и потискат рака на гърдата. // Лечение на рак на гърдата. 2000. Т. 63. № 1. С. 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Изследвания върху 99mTc-маркиране на модифицирания фрагмент на човешки алфа-фетопротеин (P149-QY). // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2008. Т. 275. № 1. С. 101-107.

235. Линтън К. Дж., Хигинс К. Ф. Протеините на Escherichia coli ATP-свързваща касета (ABC). // Mol Microbiol. 1998. Т. 28. № 1. С. 5-13.

236. Дийн М., Ржецки А., Аликметс Р. Суперсемейството транспортер на човешка ATP-свързваща касета (ABC). // Genome Res. 2001. Т. 11. № 7. С. 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. Еволюция на ATP-свързващата касета (ABC) транспортер суперсемейство в гръбначни. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. Т. 6. С. 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. Пречистване на P-гликопротеин от везикули на плазмената мембрана на клетъчни мутанти на яйчниците на китайски хамстер с намалена пропускливост на колхицин. // J Biol Chem. 1979. Т. 254. № 24. P. 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transporters: the power to change. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. Т. 10. № 3. С. 218-227.

240. Choi C.H. ABC транспортерите като механизми за резистентност към множество лекарства и разработването на хемосенсибилизатори за тяхното обръщане. // Cancer Cell Int. 2005. Т. 5. С. 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Трансмембранен транспорт на ендо- и ксенобиотици от ATP-свързващи касети на бозайници, мултирезистентни протеини. // Physiol Rev. 2006. Т. 86. № 3. С. 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, химиотерапия и ремоделиране на хроматин. // Cancer Biol Ther. 2004. Т. 3. № 9. С. 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. Транскрипционни регулатори на човешкия ген за множествена лекарствена резистентност 1: скорошни изгледи. // Biochem Pharmacol. 2002. Т. 64. № 5-6. С. 943-948.

244. Breier A., ​​​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-гликопротеин-последствия от метаболизма на неопластични клетки и терапия на рак. // Curr Лекарствени цели за рак. 2005. Т. 5. № 6. С. 457-468.

245. Доз Ф., Руузен Н., Розенблум М.Л. Металотионеин и противоракови агенти: ролята на металотионеин в химиотерапията на рака. // J Neuroncol. 1993. Т. 17. № 2. С. 123-129.

246. Lazo JS, Basu A. Експресия на металотионеин и преходна резистентност към електрофилни антинеопластични лекарства. // Semin Cancer Biol. 1991. Т. 2. № 4. С. 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. ДНК топоизомерази: основни ензими и летални цели. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. Т. 34. С. 191-218.

248. Makin G. Насочване към апоптоза при химиотерапия на рак. // Експертно мнение за целите. 2002. Т. 6. № 1. С. 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2-ри, Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^VJ l/l WUJl W14J.11/ W1. X*A/1/WHO IU WlOUllUlill WlUlUlill пентоксифилин // Cancer Res. 1995. V. 55. No. 8. P. 1649-1654.

251. Саркар Р., Джайн Р.К., Пури П. Мелазма при индийски мъже. // Dermatol Surg. 2003. Т. 29. № 2. стр. 204.

252. Smith DJ, Ng H., Kluck R.M., Nagley P. Митохондриалната врата към клетъчната смърт. // IUBMB Живот. 2008. Т. 60. № 6. С. 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Митохондриални носители и пори: ключови регулатори на митохондриалната апоптотична програма? // Апоптоза. 2007. Т. 12. № 5. С. 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. Преглед на литературата на молекулярни маркери, предсказващи клиничния отговор на цитотоксична химиотерапия при пациенти с рак на гърдата. // Int J Clin Oncol. 2009. Т. 14. № 2. С. 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. Ролята на членовете на семейството на Bcl-2 в туморогенезата. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. № 2-3. С. 229-249.

256 Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. Клинични проучвания на Bcl-2 и полза от лечението при пациенти с рак на гърдата. // Endocr Relat Cancer. 1999. Т. 6. № 1. С. 61-68.

257. Adams JM, Cory S. Bcl-2-регулирана апоптоза: механизъм и терапевтичен потенциал. // Curr Opin Immunol. 2007. Т. 19. № 5. С. 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Директно наблюдение на цитозинов аналог, който образува пет водородни връзки с гуанозин: гуанидино G-скоба. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. Т. 41. № 1. С. 115-117.

259 Cowling V.H., Cole M.D. Механизъм на транскрипционно активиране от онкопротеините Myc. // Semin Cancer Biol. 2006. Т. 16. № 4. С. 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Терапевтика на рака: насочена към тъмната страна на Myc. // Eur J Рак. 2005. Т. 41. № 16. P. 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. Нетранскрипционен контрол на репликацията на ДНК от c-myc. // Природа. 2007. V. 448. № 7152. С. 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. Контрол на регулацията на c-myc в нормални и неопластични клетки. // Adv Cancer Res. 1991. Т. 56. С. 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. MYC онкогени и човешки неопластични заболявания. //Онкоген. 1999. Т. 18. № 19. P. 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Паракринна регулация на ангиогенезата и диференциацията на адипоцитите по време на in vivo адипогенезата. // Circ Res. 2003. Т. 93. № 9. P.e88-97.

265. Сиърс Р.К. Жизненият цикъл на C-myc: от синтез до разграждане. // Клетъчен цикъл. 2004. Т. 3. № 9. С. 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. Отговори на антиангиогенезно лечение на спонтанни автохтонни тумори и техните изотрансплантати. // Cancer Res. 2003. Т. 63. № 4. С. 747-751.

267 Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc е метастазен ген за недребноклетъчен рак на белия дроб. //PLOS One. 2009. Т. 4. № 6. P.e6029.

268. Ахмед Ф.Е. Молекулярни маркери, които предсказват отговора на терапията с рак на дебелото черво. // Expert Rev Mol Diagn. 2005. Т. 5. № 3. С. 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Цели надолу по веригата на сигнализиране на растежен фактор и естроген и ендокринна резистентност: потенциалните роли на c-Myc, циклин Dl и циклин Е. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Допълнение 1. P. S47-59.

270. Блекбърн Е.Х. Теломери: структура и синтез. // J Biol Chem. 1990. Т. 265. № 11. P. 5919-5921.

271. Оловников А.М. Теория на маргинотомията. Непълното копиране на границата на шаблона при ензимния синтез на полинуклеотиди и биологичното значение на феномена. // J Theor Biol. 1973. Т. 41. № 1. С. 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. Двустепенният механизъм, контролиращ клетъчното стареене и обезсмъртяване. // Exp Gerontol. 1992. Т. 27. № 4. С. 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere architecture. // EMBO Rep. 2002. Т. 3. № 12. С. 1139-1145.

274. Liu J.P. Изследване на молекулярните механизми в регулацията на теломеразната активност. // FASEB J. 1999. Т. 13. № 15. P. 2091-2104.

275. Wu KJ, Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. Директно активиране на TERT транскрипция от c-MYC. // Nat Genet. 1999. Т. 21. № 2. P. 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Теломера и теломераза като мишени за лечение на рак. // Appl Biochem Biotechnol. Т. 160. № 5. С. 1460-1472.

277 Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. Липозомният състав е важен за задържането на липозомен родамин в свръхекспресиращи Р-гликопротеин ракови клетки. // Drug Deliv. 2009. Т. 16. № 5. С. 261-267.

278 Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Липозомен капсулиран даунорубицин за PGP-свързана мултилекарствена резистентност. // Br J Haematol. 1999. Т. 106. № 1. С. 92-99.

279 Morinaga T., Sakai M., Wegmann T. G., Tamaoki T. Първични структури на човешки алфа-фетопротеин и неговата иРНК. // Сборници на Националната академия на науките на Съединените американски щати. 1983. Т. 80. № 15. P. 4604-4608.

280. Богуш Т., Робърт Дж. Сравнителна оценка на вътреклетъчното натрупване и ДНК свързването на идарубицин и даунорубицин в чувствителни и мултирезистентни човешки левкемични клетки K562. // Anticancer Res. 1996. Т. 16. № 1. С. 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Използване на синтетични пептиди, съдържащи сигнали за ядрена локализация за невирусни системи за трансфер на гени. // Джийн Тер. 2002. Т. 9. № 3. С. 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Сигнали за ядрена локализация: движеща сила за ядрен транспорт на плазмидна ДНК в риба зебра. // Biochem Cell Biol. 1997. Т. 75. № 5. С. 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Read M.L. Фактори, влияещи върху способността на пептидите на последователността на ядрената локализация да подобрят доставката на невирусен ген. // Химия на биоконюгатите. 2003. Т. 15. № 1. С. 152-161.

284. Пракаш Т.П., Кавазаки А.М., Фрейзър А.С., Васкес Г., Манохаран М. Синтез на 2'-0-2-[(N,N-диметиламино)окси.етил] модифицирани нуклеозиди и олигонуклеотиди // J Org Chem. 2002. Т. 67. № 2. С. 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Цитотоксични ефекти на конюгат доксорубицин-трансферин в мултирезистентни KB клетки. // Biochem Pharmacol. 1996. Т. 51. № 4. С. 489-493.

286. Lemieux P., Page M. Чувствителност на мултирезистентни MCF-7 клетки към трансферин-доксорубицин конюгат. // Anticancer Res. 1994. Т. 14. № 2А. С. 397-403.

287 Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Клетъчно натрупване и цитотоксичност на макромолекулни платинови комплекси в резистентни на цисплатин туморни клетки. // J Контролно освобождаване. 2008. Т. 131. № 2. С. 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Чувствителност на мултирезистентни KB-C1 клетки към конюгат антитяло-декстран-адриамицин. // Anticancer Res. 1989. Т. 9. № 3. С. 637-641.

289. Читамбар C.R. Галиеви съединения като антинеопластични средства. // Curr Opin Oncol. 2004. Т. 16. № 6. С. 547-552.

290. Ehrlich P. Частичната функция на клетките. (Обръщение за Нобелова награда, дадено на 11 декември 1908 г. в Стокхолм). // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. Т. 5. № 2. С. 67-86.

291 Butcher E.C., Weissman I.L. Директно флуоресцентно маркиране на клетки с флуоресцеин или родамин изотиоцианат. I. Технически аспекти. // J Immunol Methods. 1980. Т. 37. № 2. P. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. Количествено определяне чрез поточна цитофлуориметрия на HLA клас I молекули на повърхността на миши клетки, трансформирани от клонирани HLA гени. // J Immunol Methods. 1983. Т. 61. № 3. С. 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. В центъра на вниманието на гемтузумаб озогамицин при остра миелоидна левкемия. // BioDrugs: клинична имунотерапия, биофармацевтика и генна терапия. 2006. Т. 20. № 2. С. 137-139.

294 Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Рецепторно-медиирана ендоцитоза и рециклиране на алфа-фетопротеин в човешки В-лимфомни и Т-левкемични клетки. // Int J Рак. 1991. Т. 47. № 1. С. 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Активиране на алфа-фетопротеин/рецепторен път в човешки нормални и злокачествени периферни кръвни мононуклеарни клетки. // Левкемия. 1993. Т. 7. № 11. С. 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. Системата тиоредоксин редуктаза/тиоредоксин: нови редокс цели за лечение на рак. // Cancer Biol Ther. 2005. Т. 4. № 1. С. 6-13.

297. Arunachalam B., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Ензимна редукция на дисулфидни връзки в лизозоми: характеризиране на индуцирана от гама-интерферон лизозомна тиол редуктаза (GILT). // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. Т. 97. № 2. С. 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. Роля на тиолите в разграждането на протеини от катепсини. // Biochem J. 1982. V. 204. No. 2. С. 471-477.

299 Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Разцепване на дисулфидни връзки в ендоцитирани макромолекули. Обработка, която не е свързана с лизозоми или ендозоми. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/. t ^ ■ v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Бенет Дж.А., Семенюк Д.Дж., Джейкъбсън Х.И., Мургита Р.А. Сходство между естествения и рекомбинантния човешки алфа-фетопротеин като инхибитори на естроген-зависим растеж на рак на гърдата. // Лечение на рак на гърдата. 1997. Т. 45. № 2. С. 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycin (NSC-123127): начин и механизъм на действие. // Cancer Chemother. Представител 1975. Т. 6. С. 91-106.

302. Хамза А., Сарма М.Х., Сарма Р.Х. Правдоподобно взаимодействие на алфа-фетопротеинов циклопептид с G-протеин-свързан рецепторен модел GPR30: докинг изследване чрез молекулярна динамика, симулирано отгряване. // J Biomol Struct Dyn. 2003. Т. 20. № 6. С. 751-758.

303 Tan W., Loke Y.H., Stein C.A., Miller P., Colombini M. Фосфоротиоатните олигонуклеотиди блокират VDAC канала. // Biophys J. 2007. V. 93. No. 4. С. 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. Фармакологична цел на G3139 в меланомни клетки може да бъде митохондриалният VDAC. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. No. 19. P. 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein CA, Colombini M. Фосфоротиоатните олигонуклеотиди намаляват пропускливостта на митохондриалната външна мембрана за ADP. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. Т. 292. № 4. P. C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Епидермален растежен фактор. // Annu Rev Biochem. 1979. Т. 48. С. 193-216.

307 Saeki T, Takashima S, Tachibana M, Koga M, Hiyama E, Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. Инхибиторен ефект на теломер-мимичните фосфоротиоатни олигодезокси нуклеотиди (S-ODNS) върху човешки туморни клетъчни линии. // Онкология. 1999. V. 57 Suppl 2. P. 27-36.

308. Page T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. Цитотоксичните ефекти на едноверижни теломери имитират OMA-BL1 клетки. // Exp Cell Res. 1999. Т. 252. № 1. С. 41-49.

309. Berkers JA, van Bergen en Henegouwen PM, Boonstra J. Три класа рецептори на епидермален растежен фактор върху HeLa клетки. // J Biol Chem. 1991. Т. 266. № 2. С. 922-927.

310. Кронинг Р., Джоунс Дж.А., Хорн Д.К., Чуанг К.С., Санга Р., Лос Г., Хауъл С.Б., Кристен Р.Д. Повишаване на лекарствената чувствителност на човешки злокачествени заболявания чрез епидермален растежен фактор. // Br J Рак. 1995. Т. 72. № 3. С. 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Молекулярни прояви и молекулярни детерминанти на покриване на теломерите. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. Т. 65. С. 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. Сигналите за ядрена локализация усилват предаването по зародишна линия на трансген в риба зебра. // Transgenic Res. 1998. Т. 7. № 4. С. 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Нов пептиден вектор за ефективно доставяне на олигонуклеотиди в клетки на бозайници. // Nucleic Acids Res. 1997. Т. 25. № 14. P. 2730-2736.

314 Sinha B.K., Politi P.M. Антрациклини. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. Т. 11. С. 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. Есперамицини, клас мощни антитуморни антибиотици: механизъм на действие. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. Т. 86. № 1. С. 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Селективна цитотоксичност на адриамицин имуноконюгат на моноклонално антитяло MSN-1 към ендометриален аденокарцином in vitro и in vivo. // Oncol Rep. 2000. Т. 7. № 5. С. 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. Ефективност на имуноконюгат на адриамицин, който разпознава продукта C-erbB-2 върху клетъчни линии на рак на гърдата. // SurgToday. 1996. Т. 26. № 7. С. 501-507.

318. Ямамото К., Актън Е.М., Хенри Д.У. Антитуморна активност на някои производни на даунорубицин при функциите на амино и метилкетон. // Вестник по медицинска химия. 2002. Т. 15. № 8. С. 872-875.

319. Arnon R., Sela M. In vitro и in vivo ефикасност на конюгати на дауномицин с антитуморни антитела. // Immunol Rev. 1982. Т. 62. С. 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. Ковалентното свързване на дауномицин и адриамицин с антитела, със запазване на активността на лекарството и антитялото. // Cancer Res. 1975. Т. 35. № 5. С. 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Бъдещето на антисенс терапията: комбинация с противоракови лечения. // Онкоген. 2003. Т. 22. № 42. P. 6579-6588.