Лечение и профилактика на наследствени заболявания. Принципи, профилактика и лечение на наследствени форми на патология Предклинична диагностика и профилактика на наследствени заболявания

1. Лечение на наследствени заболявания:

1. Симптоматично и патогенетично - въздействие върху симптомите на заболяването (генетичният дефект се запазва и се предава на потомството):

1) диетична терапия, която осигурява приема на оптимални количества вещества в организма, което облекчава проявата на най-тежките прояви на заболяването - например деменция, фенилкетонурия.

2) фармакотерапия (въвеждане на липсващия фактор в тялото) - периодично инжектиране на липсващи протеини, ензими, глобулини с Rh фактор, кръвопреливане, което временно подобрява състоянието на пациентите (анемия, хемофилия)

3) хирургични методи - отстраняване на органи, корекция на увреждане или трансплантация (цепнатина на устната, вродени сърдечни дефекти)

2. Евгенични мерки - компенсиране на естествените човешки недостатъци във фенотипа (включително наследствени), т.е. подобряване на човешкото здраве чрез фенотип. Те се състоят в лечение с адаптивна среда: пренатална и постнатална грижа за потомството, имунизация, кръвопреливане, трансплантация на органи, пластична хирургия, диета, лекарствена терапия и др. Той включва симптоматично и патогенетично лечение, но не елиминира напълно наследствените дефекти и не намалява количеството на мутантната ДНК в човешката популация.

3. Етиологично лечение - въздействие върху причината за заболяването (трябва да доведе до кардинална корекция на аномалиите). В момента не е разработен. Всички програми в желаната посока на фрагменти от генетичен материал, които определят наследствени аномалии, се основават на идеите на генното инженерство (насочени, обратно индуцирани мутации чрез откриване на сложни мутагени или чрез заместване на "болен" хромозомен фрагмент в клетка със "здрав" естествен или изкуствен произход)

2. Профилактика на наследствени заболявания:

Превантивните мерки включват медико-генетични консултации, пренатална диагностика и клиничен преглед. Специалистите в много случаи могат да посочат на родителите вероятността от дете с определени дефекти, хромозомни заболявания или метаболитни нарушения, причинени от генни мутации.

Медицинско генетично консултиране. Тенденцията към увеличаване на тежестта на наследствената и наследствената патология е доста ясно изразена. Резултатите от популационни проучвания през последните години показват, че средно 7-8% от новородените имат някаква наследствена патология или малформации. Най-добрият метод за лечение на наследствено заболяване е да се коригира патологичната мутация чрез нормализиране на хромозомната или генната структура. Експерименти върху "обратна мутация" се провеждат само при микроорганизми. Възможно е обаче в бъдеще генното инженерство да коригира грешките на природата и при хората. Досега основните начини за борба с наследствените заболявания са промените в условията на околната среда, в резултат на което развитието на патологична наследственост става по-малко вероятно и превенцията чрез медицинско генетично консултиране на населението.

Основната цел на медицинското генетично консултиране е да се намали честотата на заболяванията чрез ограничаване на появата на потомство с наследствена патология. И за това е необходимо не само да се установи степента на риск от раждане на болно дете в семейства с обременена наследственост, но и да се помогне на бъдещите родители правилно да оценят степента на реалната опасност.

Следните лица подлежат на насочване към медико-генетична консултация:

1) пациенти с наследствени заболявания и членове на техните семейства;

2) членове на семейства, в които има повтарящи се случаи на заболяване с неизвестна причина;

3) деца с малформации със съмнение за хромозомни нарушения;

4) родители на деца с установени хромозомни нарушения;

5) съпрузи с многократни спонтанни аборти и безплодни бракове;

6) пациенти с нарушено сексуално развитие

7) лица, желаещи да се оженят, ако един от тях или някой от техните роднини страда от наследствени заболявания.

В медико-генетична консултация пациентът се изследва и се съставя родословно дърво. Въз основа на получените данни се предполага типът на наследяване на това заболяване. В бъдеще диагнозата се уточнява или чрез изследване на хромозомния набор (в цитогенетичната лаборатория), или с помощта на специални биохимични изследвания (в биохимичната лаборатория).

При заболявания с наследствено предразположение задачата на медицинското генетично консултиране не е да предскаже заболяването при потомството, а да определи възможността за развитие на това заболяване при роднините на пациента и да разработи препоръки, ако е необходимо лечение или подходящи превантивни мерки. Ранната профилактика, насочена към елиминиране на вредните фактори, които провокират развитието на заболяването, е от голямо значение, особено при висока степен на предразположеност. Болестите, при които такива превантивни мерки са ефективни, включват на първо място хипертонията с нейните усложнения, коронарна болест на сърцето и инсулт, пептична язва и захарен диабет.

Още по темата Лечение и профилактика на наследствени заболявания:

1. Диагностика, лечение и профилактика на наследствени заболявания
2. Т. П. Дюбкова. Вродени и наследствени заболявания при децата (причини, прояви, профилактика), 2008 г
3. Значението на диагностиката и лечението на наследствените заболявания
4. РЕАЛНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НАСЛЕДСТВЕНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ
5. НАСЛЕДСТВЕНОСТ И ПАТОЛОГИЯ - ГЕННИ БОЛЕСТИ. ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ. МЕТОДИ ЗА ИЗУЧАВАНЕ НА НАСЛЕДСТВЕНОСТТА У ЧОВЕКА
6. Профилактика и лечение на изосерологична несъвместимост в зависимост от степента на риск от развитие на хемолитична болест на плода

Познаването на генетичната природа на много вродени биохимични дефекти ни позволява да се доближим до проблема за тяхното лечение и профилактика (фиг. 10). Както споменахме по-рано, последствията от генна мутация за тялото в много случаи се свеждат до натрупването на големи количества вещество в резултат на ензимен дефицит. Така например при фенилкетонурия високите концентрации на фенилаланин и фенилпируват в тъканите водят до потискане на процесите на усвояване на глюкозата и следователно до енергиен глад. За да се намали концентрацията на тези вещества в организма, веднага след откриването на фенилкетонурия, на детето се предписва диета, съдържаща много малки количества фенилаланин. При използване на такава "синтетична" диета в продължение на няколко години клиничните прояви на фенилкетонурия при такива деца са леки или напълно липсват.

Друго лечение е да се стимулира остатъчната активност на мутантния ензим. Така че, с генетичен дефект на глюкозо-6-фосфатаза на черния дроб, една от формите на гликогеноза при деца, се използва индуцирането на 1 анормален ензим с помощта на кортизон, хормона на надбъбречните жлези. При хомоцистинурия са проведени изследвания върху цистатионин синтетазата, ензим, дефектен при това заболяване. В резултат на това е разработен режим на лечение с витамин Wb, базиран на индукция на мутантна ензимна активност, и е постигнато значително клинично подобрение.

За съжаление, в повечето случаи на известни генетични биохимични дефекти не е възможно да се избере подходяща диета или да се индуцира неактивен ензим. В тази връзка непрекъснато се правят опити да се намери начин да се достави нормален ензим до мястото на нормалната му активност в тялото. С редица генни мутации е постигнат временен успех, когато на пациентите се влива маса нормални бели кръвни клетки.

Индукция - стимулиране на синтеза на този ензим в отговор на специфичен ефект.

Понастоящем е възможно да се пречистят и изолират много ензими в достатъчно чиста форма. За да предпазят тези протеини по пътя им към тъканите на пациентите от разрушаване от серумни ензими, се използват различни биологични „капсули“.

"Генно инженерство", неговите принципи и трудности. Микробните генетици отдавна използват феномена на генетичната трансформация и трансдукция. Генетичната трансформация на отделните черти на бактериите се случва, когато към тях се добави ДНК от друг сорт. Например, при пневмококи, които нямат лигавица, тя се появява известно време след третирането им с ДНК препарат, получен от бактерии от линията "мукоза". Генетична трансформация е възможна и за човешки клетки. ДНК, която трансформира генетичните черти, очевидно е включена в клетъчния геном и активно функционира като генетична единица. „Присаждането“ на гени по този начин в цялото тяло на болен мутант обаче е много трудно. Факт е, че в биологичните течности и клетки ДНКазите са силно активни - ензими, които разрушават въведената ДНК.

Доскоро генната трансдукция изглеждаше възможна само в света на бактериите. Понятието "трансдукция" може да се определи като прехвърляне на един или група гени от една клетка в друга с помощта на вирус. Генната трансдукция, включваща един от човешките вируси Escherichia coli, известен като ламбда фаг, е изследвана най-подробно.

Когато бактериална клетка е заразена с ламбда фаг, вирусната ДНК се вмъква в кръговата хромозома на клетката гостоприемник. Заразената клетка не умира и, размножавайки се, възпроизвежда генома на фага в безброй числа. Когато вирусът се активира отново и унищожи клетката гостоприемник, новообразуваните фагови частици, освен техните гени, могат да съдържат и гените на бактерията. Така беше възможно да се получат линиите на "ламбда" фага, които имат в своите

като част от гена за галактозо-1-фосфат уридил трансфераза, важен ензим в метаболизма на захарта.

Трансплантацията на този ген в човешки клетки е успешна през 1971 г. от американските учени Мерил, Гайер и Петриччиани. Обект в тези експерименти са кожни клетки на пациенти с липса на активност на галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза (галактоземия). Гореспоменатият ламбда фаг, съдържащ този ген от микробен произход, служи като донор. В инфектираните клетки на пациенти с галактоземия се наблюдава активност на галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза. Така трансплантацията на ген от бактерия на човек става факт. Ензимната активност, придобита от клетките, е наследена от дъщерните клетки, т.е. трансплантираният ген не е "отхвърлен".

Сензационното съобщение на американски учени предизвика широк интерес. Перспективата за лечение на тежки вродени метаболитни грешки се отвори. Работата в тази посока обаче не обещава бърз успех. Проблемът е да се получи достатъчен набор от вируси, носещи определени гени, които могат да се интегрират в генома на човешки клетки в тялото.

Напоследък са разработени техники за синтез на отделни гени. И така, полирибозомите са изолирани от заешки червени кръвни клетки, а от тях - глобинова иРНК (белтъчната част на хемоглобина). От тези диференцирани клетки е сравнително лесно да се изолира. Освен това, използвайки вирусния ензим РНК-зависима ДНК полимераза, американски учени за първи път синтезираха ДНК копие на тази иРНК. Този метод обаче може да получи само структурна област на гена без важни регулаторни "придатъци". Въпреки това, методите за получаване на гени "ин витро" са от голям интерес.

Медико-генетична консултация. Въпреки значителния напредък в лечението на наследствените заболявания, водеща роля в борбата с тях принадлежи на превенцията. В тази посока е постигнат значителен напредък.

Превантивните мерки могат да се извършват в различни посоки. Това включва изследване на специфични механизми на мутационния процес, контрол върху нивото на радиация и излагане на различни мутагени. Патологичното развитие на организма, смъртта на ембриона, плода или детето може да бъде причинено от всеки от известните видове мутации. Мутации, които водят до смърт на плода по време на пренаталния период или малко след раждането, се наричат ​​летални. Изследването на механизмите на смъртоносните ефекти на хромозомните и генните мутации е едва започнало, но е от голямо значение за профилактиката на наследствената патология.

Не по-малко важно е предотвратяването на инфекции и наранявания, които в много случаи допринасят за проявата или влошаването на хода на наследствено заболяване. Вредното въздействие на факторите на околната среда, взаимодействащи с генетичните фактори, е особено силно изразено в ембрионалния период от развитието на организма. Напредналата възраст на майката също значително влияе върху риска от раждане на болно потомство в нея.

В момента медико-генетичното консултиране е от най-голямо значение за профилактиката на наследствените заболявания. За тази цел в големи медицински и превантивни асоциации са разгърнати специални медико-генетични консултации или медико-генетични кабинети, където е възможно да се провеждат специални методи на изследване - цитологични, биохимични и имунологични.

Генетичното консултиране за превантивни цели е най-ефективно не когато хората кандидатстват след раждането на болно дете, а когато се оценява степента на риск от раждане на деца с някакви генетични дефекти в родителската двойка, особено в случаите, когато семейството има или има съмнение за наследствена патология.

Въпроси относно медико-генетичната прогноза за потомството могат да възникнат и при лица, които са в родствен брак, при съпрузи, които имат несъответствие в Rh фактора на кръвта, както и в случаите, когато жените имат повтарящи се спонтанни аборти и мъртвородени. Понастоящем е доказана значителна роля на хромозомните аномалии при мъртвородени и спонтанни аборти.

Медицинското генетично консултиране се основава на установяване на естеството на наследството във всеки отделен случай. Определя се изчисляване на риска от заболяване

степента на неговата наследствена обусловеност и вида на наследственото предаване. При доминантно унаследяване на патологичен ген 50% от децата ще бъдат болни и ще предадат заболяването си на следващото поколение. Останалите 50% ще останат здрави и ще имат доста здраво потомство.

При автозомно рецесивно наследяване, в случаите, когато и двамата родители са хетерозиготни носители на мутантния ген, 25% от техните деца ще бъдат болни (хомозиготи), 50% са фенотипно здрави, но са хетерозиготни носители на същия мутантен ген, който могат да предадат на своето потомство, 25% остават свободни от заболяването. При рецесивно предавани заболявания кръвнородствените бракове са противопоказани. От тази гледна точка е важна задача да се идентифицира хетерозиготността в членовете на обременено семейство и в популацията като цяло, тъй като хетерозиготните носители на мутантния ген поддържат постоянната му концентрация в популацията.

При унаследяване на болести, свързани с пола (Х-хромозома), фенотипно здрава жена предава заболяването на половината си синове, които са болни. Половината от дъщерите й също са носители на мутиралия ген, като външно са здрави.

Понякога даването на заключение е много трудно. Това се дължи на факта, че има редица заболявания, подобни по своята проява на наследствените, но причинени от влиянието на факторите на околната среда (т.нар. фенокопии); много наследствени заболявания имат значителни вариации в проявата си (т.нар. полиморфизъм).

Не всяко вродено и не всяко фамилно заболяване е наследствено, както не всяко заболяване с наследствена етиология е вродено или фамилно. Това важи особено за вродените малформации, които в някои случаи могат да бъдат причинени не от генетични механизми, а от патогенни ефекти върху плода по време на бременност. Така че в някои чужди страни жените, които са приемали сънотворни по време на бременност, са родили деца с деформации.

Вероятността за наследяване на патологичен ген в обременено семейство остава за всяко следващо дете, независимо дали роденото преди това дете е било здраво или болно.

В случаите, когато видът на наследственото предаване на мутантен ген не може да бъде установен или има полигенен характер, медицинското генетично консултиране се основава на емпирично установената вероятност за риск от раждане на болно дете. Медико-генетичното консултиране, основано на изчисляване на степента на риск от заболяване при роднини на пациенти, напоследък става все по-уточнено поради разширяването на възможностите за диагностициране на хетерозиготно носителство. Методите за откриване на хетерозиготно носителство са разработени отдавна, но надеждното му определяне стана възможно само във връзка с напредъка на биохимичните диагностични методи. В момента при повече от 200 заболявания е установено хетерозиготно носителство, което е необходимо за научно обоснована медико-генетична консултация.

Пренаталната диагностика може да се счита за много обещаващ метод за профилактика на наследствени заболявания. При съмнение за раждане на дете с наследствен дефект се извършва амниоцентеза на 14-16 седмица от бременността и се получава определено количество околоплодна течност. Съдържа десквамирани епителни клетки на ембриона. Изследването на този материал ви позволява да определите наследствения дефект още преди раждането на детето. В момента този метод може да диагностицира повече от 50 наследствени метаболитни заболявания и всички хромозомни заболявания.

Лекарят, даващ медико-генетични консултации, разяснява на консултираното лице степента на риск от заболяването при неговите деца или роднини. Окончателното решение принадлежи на самия консултиран човек, лекарят не може да му забрани да има деца, а само помага да се оцени реалистично степента на опасност. При правилно медицинско генетично обяснение пациентът обикновено сам стига до правилното решение. В този случай важна роля играе не само степента на риск, но и тежестта на наследствената патология:

значителни деформации, дълбока деменция. В тези случаи, особено ако има такова дете в семейството, дори и с рядко заболяване, съпрузите ограничават по-нататъшното раждане. Понякога се случва и така, че степента на риск от раждане на дете с наследствена патология е преувеличена от членовете на семейството и съветът на лекаря разсейва неоснователните страхове.

1. Лечение на наследствени заболявания:

1. Симптоматично и патогенетично - въздействие върху симптомите на заболяването (генетичният дефект се запазва и се предава на потомството):

1) диетична терапия, която осигурява приема на оптимални количества вещества в организма, което облекчава проявата на най-тежките прояви на заболяването - например деменция, фенилкетонурия.

2) фармакотерапия (въвеждане на липсващия фактор в тялото) - периодично инжектиране на липсващи протеини, ензими, глобулини с Rh фактор, кръвопреливане, което временно подобрява състоянието на пациентите (анемия, хемофилия)

3) хирургични методи - отстраняване на органи, корекция на увреждане или трансплантация (цепнатина на устната, вродени сърдечни дефекти)

2. Евгенични мерки - компенсиране на естествените човешки недостатъци във фенотипа (включително наследствени), т.е. подобряване на човешкото здраве чрез фенотип. Те се състоят в лечение с адаптивна среда: пренатална и постнатална грижа за потомството, имунизация, кръвопреливане, трансплантация на органи, пластична хирургия, диета, лекарствена терапия и др. Той включва симптоматично и патогенетично лечение, но не елиминира напълно наследствените дефекти и не намалява количеството на мутантната ДНК в човешката популация.

3. Етиологично лечение - въздействие върху причината за заболяването (трябва да доведе до кардинална корекция на аномалиите). В момента не е разработен. Всички програми в желаната посока на фрагменти от генетичен материал, които определят наследствени аномалии, се основават на идеите на генното инженерство (насочени, обратно индуцирани мутации чрез откриване на сложни мутагени или чрез заместване на "болен" хромозомен фрагмент в клетка със "здрав" естествен или изкуствен произход)

2. Профилактика на наследствени заболявания:

Превантивните мерки включват медико-генетични консултации, пренатална диагностика и клиничен преглед. Специалистите в много случаи могат да посочат на родителите вероятността от дете с определени дефекти, хромозомни заболявания или метаболитни нарушения, причинени от генни мутации.

Медицинско генетично консултиране. Тенденцията към увеличаване на тежестта на наследствената и наследствената патология е доста ясно изразена. Резултатите от популационни проучвания през последните години показват, че средно 7-8% от новородените имат някаква наследствена патология или малформации. Най-добрият метод за лечение на наследствено заболяване е да се коригира патологичната мутация чрез нормализиране на хромозомната или генната структура. Експерименти върху "обратна мутация" се провеждат само при микроорганизми. Възможно е обаче в бъдеще генното инженерство да коригира грешките на природата и при хората. Досега основните начини за борба с наследствените заболявания са промените в условията на околната среда, в резултат на което развитието на патологична наследственост става по-малко вероятно и превенцията чрез медицинско генетично консултиране на населението.

Основната цел на медицинското генетично консултиране е да се намали честотата на заболяванията чрез ограничаване на появата на потомство с наследствена патология. И за това е необходимо не само да се установи степента на риск от раждане на болно дете в семейства с обременена наследственост, но и да се помогне на бъдещите родители правилно да оценят степента на реалната опасност.

Следните лица подлежат на насочване към медико-генетична консултация:

1) пациенти с наследствени заболявания и членове на техните семейства;

2) членове на семейства, в които има повтарящи се случаи на заболяване с неизвестна причина;

3) деца с малформации със съмнение за хромозомни нарушения;

4) родители на деца с установени хромозомни нарушения;

5) съпрузи с многократни спонтанни аборти и безплодни бракове;

6) пациенти с нарушено сексуално развитие

7) лица, желаещи да се оженят, ако един от тях или някой от техните роднини страда от наследствени заболявания.

В медико-генетична консултация пациентът се изследва и се съставя родословно дърво. Въз основа на получените данни се предполага типът на наследяване на това заболяване. В бъдеще диагнозата се уточнява или чрез изследване на хромозомния набор (в цитогенетичната лаборатория), или с помощта на специални биохимични изследвания (в биохимичната лаборатория).

При заболявания с наследствено предразположение задачата на медицинското генетично консултиране не е да предскаже заболяването при потомството, а да определи възможността за развитие на това заболяване при роднините на пациента и да разработи препоръки, ако е необходимо лечение или подходящи превантивни мерки. Ранната профилактика, насочена към елиминиране на вредните фактори, които провокират развитието на заболяването, е от голямо значение, особено при висока степен на предразположеност. Болестите, при които такива превантивни мерки са ефективни, включват на първо място хипертонията с нейните усложнения, коронарна болест на сърцето и инсулт, пептична язва и захарен диабет.

Още по темата Лечение и профилактика на наследствени заболявания:

1. Диагностика, лечение и профилактика на наследствени заболявания
2. Т. П. Дюбкова. Вродени и наследствени заболявания при децата (причини, прояви, профилактика), 2008 г
3. Значението на диагностиката и лечението на наследствените заболявания
4. РЕАЛНОСТИ И ПЕРСПЕКТИВИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА НАСЛЕДСТВЕНИТЕ ЗАБОЛЯВАНИЯ
5. НАСЛЕДСТВЕНОСТ И ПАТОЛОГИЯ - ГЕННИ БОЛЕСТИ. ХРОМОЗОМНИ БОЛЕСТИ. МЕТОДИ ЗА ИЗУЧАВАНЕ НА НАСЛЕДСТВЕНОСТТА У ЧОВЕКА
6. Профилактика и лечение на изосерологична несъвместимост в зависимост от степента на риск от развитие на хемолитична болест на плода

Възможността за лечение на наследствени заболявания доскоро предизвикваше скептични усмивки - идеята за фаталността на наследствената патология, пълната безпомощност на лекаря пред наследствен дефект, стана толкова силна. Въпреки това, ако това мнение може да бъде оправдано до известна степен до средата на 50-те години на миналия век, сега, след създаването на редица специфични и в много случаи високоефективни методи за лечение на наследствени заболявания, такова погрешно схващане е свързано или с липса на знания, или, както K. S. Ladodo и S. M. Barashneva (1978) правилно отбелязват, с трудността на ранната диагностика на тези патологии. Те се откриват на етапа на необратими клинични нарушения, когато лекарствената терапия не е достатъчно ефективна. Междувременно съвременните методи за диагностициране на всички видове наследствени аномалии (хромозомни заболявания, моногенни синдроми и мултифакторни заболявания) позволяват да се определи заболяването в най-ранните етапи. Успехът на ранното лечение понякога е удивителен. Въпреки че днес борбата с наследствената патология е работа на специализирани научни институции, изглежда, че не е далеч времето, когато пациентите, след поставяне на диагноза и започване на патогенетично лечение, ще бъдат под наблюдението на лекари в обикновени клиники и поликлиники. Това изисква практическият лекар да познава основните методи за лечение на наследствена патология, както съществуваща, така и развиваща се.

Сред различните наследствени заболявания на човека специално място заемат наследствените метаболитни заболявания, поради факта, че генетичният дефект се проявява или в неонаталния период (галактоземия, кистозна фиброза), или в ранна детска възраст (фенилкетонурия, галактоземия). Тези заболявания заемат едно от първите места сред причините за детската смъртност [Велтищев Ю. Е., 1972]. Изключителното внимание, което се обръща в момента на лечението на тези заболявания, е напълно оправдано. През последните години приблизително 300 от повече от 1500 наследствени метаболитни аномалии са идентифицирани със специфичен генетичен дефект, който причинява функционален дефицит на ензима. Въпреки че възникващият патологичен процес се основава на мутация на един или друг ген, участващ в образуването на ензимни системи, патогенетичните механизми на този процес могат да имат напълно различни изрази. Първо, промяна или липса на активност на "мутантен" ензим може да доведе до блокиране на определена връзка в метаболитния процес, поради което метаболитите или първоначалният субстрат с токсичен ефект ще се натрупат в тялото. Променената биохимична реакция обикновено може да върви по „грешния“ път, което води до появата в тялото на „чужди“ съединения, които изобщо не са характерни за него. Второ, по същите причини може да има недостатъчно образуване на определени продукти в тялото, което може да има катастрофални последици.

Следователно, патогенетичната терапия на наследствените метаболитни заболявания се основава на принципно различни подходи, като се вземат предвид отделните връзки на патогенезата.

ЗАМЕСТИТЕЛНА ТЕРАПИЯ

Смисълът на заместващата терапия при наследствени нарушения на метаболизма е прост: въвеждането на липсващи или недостатъчни биохимични субстрати в тялото.

Класически пример за заместителна терапия е лечението на захарен диабет. Използването на инсулин направи възможно драстично намаляване не само на смъртността от това заболяване, но и на инвалидността на пациентите. Заместителната терапия се използва успешно и при други ендокринни заболявания - йодни и тиреоидинови препарати за наследствени дефекти в синтеза на тиреоидни хормони [Zhukovsky M. A., 1971], глюкокортикоиди за нарушен метаболизъм на стероиди, добре познат на клиницистите като адреногенитален синдром [Tabolin V. A., 1973]. Една от проявите на наследствени имунодефицитни състояния - дисгамаглобулинемия - се лекува доста ефективно чрез въвеждането на гама глобулин и полиглобулин. Лечението на хемофилия А се основава на същия принцип чрез преливане на донорска кръв и въвеждане на антихемофилен глобулин.

Лечението на болестта на Паркинсон с L-3-4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA) се оказа високоефективно; тази аминокиселина служи като прекурсор на допаминовия медиатор в тялото. Въвеждането на L-DOPA или неговите производни на пациентите води до рязко повишаване на концентрацията на допамин в синапсите на централната нервна система, което значително облекчава симптомите на заболяването, особено намалява мускулната ригидност.

Сравнително проста заместителна терапия се провежда при някои наследствени метаболитни заболявания, чиято патогенеза е свързана с натрупването на метаболитни продукти. Това е трансфузия на левкоцитна суспензия или кръвна плазма на здрави донори, при условие че "нормалните" левкоцити или плазма съдържат ензими, които биотрансформират натрупаните продукти. Такова лечение дава положителен ефект при мукополизахаридози, болест на Фабри, миопатии [Davidenkova E.F., Lieberman P.S., 1975]. Заместителната терапия за наследствени метаболитни заболявания обаче е възпрепятствана от факта, че много ензимни аномалии са локализирани в клетките на централната нервна система, черния дроб и др. Доставянето на определени ензимни субстрати до тези целеви органи е трудно, тъй като при въвеждането им в тялото се развиват съответните имунопатологични реакции. В резултат на това настъпва инактивиране или пълно унищожаване на ензима. В момента се разработват методи за предотвратяване на това явление.

ВИТАМИННА ТЕРАПИЯ

Витаминната терапия, т.е. лечението на някои наследствени метаболитни заболявания чрез прилагане на витамини, много напомня на заместителната терапия. Въпреки това, по време на заместителната терапия в тялото се въвеждат физиологични, „нормални“ дози от биохимични субстрати, а с витаминна терапия (или, както се нарича още „мегавитаминна“ терапия), дози, които са десетки или дори стотици пъти по-големи [Барашнев Ю. И. и др., 1979]. Теоретичната основа на този метод за лечение на вродени нарушения на метаболизма и функцията на витамините е следната. Повечето витамини по пътя към образуването на активни форми, т.е. коензими, трябва да преминат през етапите на абсорбция, транспорт и натрупване в целевите органи. Всяка от тези стъпки изисква участието на множество специфични ензими и механизми. Промяната или изопачаването на генетичната информация, която определя синтеза и активността на тези ензими или техните механизми, може да наруши превръщането на витамина в активна форма и по този начин да му попречи да изпълнява функциите си в организма [Spirichev V. B., 1975]. Причините за дисфункция на витамини, които не са коензими, са подобни. Техният дефект, като правило, се медиира от взаимодействие с определен ензим и ако неговият синтез или активност е нарушена, функцията на витамина ще бъде невъзможна. Има и други варианти на наследствени нарушения на функциите на витамините, но те са обединени от факта, че симптомите на съответните заболявания се развиват при пълноценно хранене на детето (за разлика от бери-бери). Терапевтичните дози витамини са неефективни, но понякога (в нарушение на транспорта на витамини, образуването на коензим), парентералното приложение на изключително високи дози витамин или готов коензим, повишавайки до известна степен следовата активност на нарушените ензимни системи, води до терапевтичен успех [Annenkov G. A., 1975; Спиричев B.V.. 1975].

Например, заболяването "урина с мирис на кленов сироп" се наследява по автозомно-рецесивен начин, среща се с честота 1: 60 000. При това заболяване изовалериановата киселина и други метаболитни продукти на кетокиселини се екскретират от тялото в големи количества, което придава на урината специфична миризма. Симптомите се състоят от мускулна ригидност, конвулсивен синдром, опистотонус. Една форма на заболяването се лекува успешно с прекомерни дози витамин В1 от първите дни от живота на детето. Други тиамин-зависими метаболитни нарушения включват подостра некротизираща енцефаломиелопатия и мегалобластна анемия.

В СССР витамин В6-зависимите състояния са най-често срещаните [Tabolin V.A., 1973], които включват ксантуренурия, хомоцистинурия и др. При тези заболявания, свързани с генетични дефекти в пиридоксал-зависимите ензими на кинурениназа и цистатионин синтаза, дълбоки промени в интелекта, неврологични разстройства, конвулсивен синдром, дерматози, всички развиват се ергични прояви и др., високите дози витамин В6 са много обнадеждаващи [Barashnev Yu.I. et al., 1979]. Известни витамин-зависими метаболитни нарушения са както следва [според Ю. И. Барашнев и др., 1979].

ХИРУРГИЯ

Хирургичните методи са намерили широко приложение при лечението на наследствени аномалии, предимно при корекция на такива малформации като цепнатина на устната и небцето, полидактилия, синдактилия, вродена стеноза на пилора, вродена дислокация на тазобедрената става. Благодарение на успеха на хирургията през последните десетилетия стана възможно ефективно да се коригират вродени аномалии на сърцето и големите съдове и да се трансплантират бъбреци в случай на наследствена кистозна лезия. Определени положителни резултати се постигат при хирургично лечение на наследствена сфероцитоза (отстраняване на далака), наследствен хиперпаратиреоидизъм (отстраняване на аденоми на паращитовидните жлези), тестикуларна ферминизация (отстраняване на половите жлези), наследствена отосклероза, болест на Паркинсон и други генетични дефекти.

Специфичен, дори патогенетичен, може да се счита за хирургичен метод при лечението на имунодефицитни състояния. Трансплантацията на ембрионална (за предотвратяване на отхвърляне) тимусна жлеза (тимус) с наследствена имунопатология възстановява до известна степен имунореактивността и значително подобрява състоянието на пациентите. При някои наследствени заболявания, придружени от дефекти в имуногенезата, се извършва трансплантация на костен мозък (синдром на Wiskott-Aldrich) или отстраняване на тимусната жлеза (автоимунни заболявания).

По този начин хирургичният метод за лечение на наследствени аномалии и малформации запазва значението си на специфичен метод.

ДИЕТОТЕРАПИЯ

Диетотерапията (лечебното хранене) при много наследствени метаболитни заболявания е единственият патогенетичен и много успешен метод на лечение, а в някои случаи и метод за превенция. Последното обстоятелство е още по-важно, тъй като при възрастните се развиват само няколко наследствени метаболитни нарушения (например дефицит на чревна лактаза). Обикновено заболяването се проявява или в първите часове (муковисцидоза, галактоземия, синдром на Crigler-Najjar), или в първите седмици (фенилкетонурия, агамаглобулинемия и др.) От живота на детето, което води повече или по-малко бързо до тъжни последици до смърт.

Простотата на основната терапевтична мярка - премахването на определен фактор от диетата - остава изключително примамлива. Въпреки това, въпреки че диетата не е независим и толкова ефективен метод за лечение на други заболявания [Annenkov G. A., 1975], тя изисква стриктно спазване на редица условия и ясно разбиране на сложността на постигането на желания резултат. Тези условия, според Yu. E. Veltishchev (1972), са както следва: "Точна ранна диагностика на метаболитни аномалии, изключвайки грешки, свързани с наличието на фенотипно подобни синдроми; спазване на хомеостатичния принцип на лечение, което означава максимално адаптиране на диетата към изискванията на растящия организъм; внимателен клиничен и биохимичен контрол върху диетотерапията. "

Помислете за това, като използвате примера на едно от най-честите вродени метаболитни нарушения - фенилкетонурия (PKU). Това автозомно-рецесивно наследствено заболяване се среща със средна честота 1:7000. При PKU генна мутация води до дефицит на фенилаланин-4-хидроксилаза и следователно фенилаланинът, когато влезе в тялото, не се превръща в тирозин, а в анормални метаболитни продукти - фенилпирогроздена киселина, фенилетиламин и др. Тези производни на фенилаланин, взаимодействайки с мембраните на клетките на централната нервна система, предотвратяват проникването на триптофан в тях, без който е невъзможен синтезът на много протеини. В резултат на това доста бързо се развиват необратими психични и неврологични разстройства. Заболяването се развива с началото на храненето, когато фенилаланинът започва да навлиза в тялото. Лечението се състои в пълното премахване на фенилаланина от диетата, т.е. в храненето на детето със специални протеинови хидролизати. Фенилаланинът обаче се класифицира като основен, т.е. не се синтезират в човешкото тяло, аминокиселини и трябва да се доставят на тялото в количества, необходими за относително нормалното физическо развитие на детето. Така че, предотвратяването, от една страна, на психическата, а от друга страна, на физическата непълноценност е една от основните трудности при лечението на фенилкетонурия, както и някои други наследствени "грешки" на метаболизма. Спазването на принципа на хомеостатичната диетична терапия при PKU е доста трудна задача. Съдържанието на фенилаланин в храната трябва да бъде не повече от 21% от възрастовата физиологична норма, което предотвратява както патологичните прояви на заболяването, така и нарушеното физическо развитие [Барашнева С. М., Рибакова Е. П., 1977]. Съвременните диети за пациенти с PKU позволяват дозирането на приема на фенилаланин в тялото в точно съответствие с концентрацията му в кръвта според биохимичния анализ. Ранната диагностика и незабавното предписване на диетична терапия (през първите 2-3 месеца от живота) осигуряват нормалното развитие на детето. Успехът на лечението, започнало по-късно, е много по-скромен: за период от 3 месеца до една година - 26%, от година до 3 години - 15% задоволителни резултати [Ladodo K. S., Barashneva S. M., 1978]. Ето защо навременното започване на диетична терапия е ключът към нейната ефективност при предотвратяване на проявата и лечението на тази патология. Лекарят е длъжен да подозира вродено метаболитно разстройство и да проведе биохимично изследване, ако детето има лошо наддаване на тегло, повръщане, патологични "признаци" от нервната система, влошена фамилна обремененост (ранна смърт, умствена изостаналост) [Вулович Д. et al., 1975].

За много наследствени заболявания е разработена корекция на метаболитни нарушения чрез подходяща специфична терапия (Таблица 8). Но откриването на биохимичните основи на все нови метаболитни блокове изисква както адекватни методи на диетична терапия, така и оптимизиране на съществуващите хранителни дажби. Голяма работа в тази посока се извършва от Института по педиатрия и детска хирургия M3 на RSFSR съвместно с Института по хранене на Академията на медицинските науки на СССР.

Таблица 8. Резултатите от диетична терапия за някои наследствени метаболитни заболявания [според G. A. Annenkov, 1975 г.]
болест	Дефектен ензим	Диета	Ефективност на лечението
Фенилкетонурия	Фенилаланин-4-хидроксилаза (комплекс от три ензима и два кофактора)	Ограничение на фенилаланин	Добре е, ако лечението започне през първите 2 месеца от живота
Болест на урината с кленов сироп	Декарбоксилази на страничната верига на кето киселина	Ограничаване на левцин, изолевцин, валин	Задоволително, ако лечението е започнало в неонаталния период
Хомоцистинурия	цистатионин синтаза	Ограничаване на метионин, добавяне на цистин, пиридоксин	Отлични резултати, ако лечението започне преди клиничните прояви на заболяването
хистидинемия	Хистидин дезаминаза	Ограничение на хистидина	Все още неясно
Тирозинемия	n-хидроксифенил-пируват - оксидаза	Ограничение на тирозин и фенилаланин	Един и същ
цистиноза	Вероятно лизозомна цистин редуктаза или мембранни транспортни протеини, които отстраняват цистина от лизозомите	Ограничаване на метионин и цистин (един от видовете терапия)	Един и същ
Глицинемия (някои форми)	Ензимни вериги за превръщане на пропионат в сукцинат; серин хидроксиметил трансфераза	Ограничение на протеини (особено богати на глицин и серин)	добре
Нарушения на цикъла на урея (някои форми)	Орнитин карбамоил трансфераза, карбамоил фосфат синтаза, аргининосукцинат синтетаза	Ограничаване на протеини	Частичен
Галактоземия	Галактозо-1-фосфат уридил трансфераза	без галактоза	Добре е, ако лечението започне в неонаталния период
непоносимост към фруктоза	Фосфофруктокиназа	без фруктоза	Добре е, ако лечението започне в ранна детска възраст
Малабсорбция на ди- и монозахариди	Чревна захараза, лактаза; дефект в транспортните протеини в клетките на чревната стена	Изключване на съответните ди- и монозахариди	добре
Метилмалонова ацидемия и кетонна глицинемия	Изомераза на 1-метилмалонова киселина	Ограничение на левцин, изолевцин, валин, метионин, треонин	добре
Гликогенеза Кори тип I	Глюкозо-6-фосфатаза	Ограничение на въглехидратите	Частичен
Гликогенеза Corey тип V	Мускулна фосфорилаза	Допълнително приложение на глюкоза или фруктоза	Положителен ефект
Хиперлипидемия, хиперхолестеролемия	-	Ниско съдържание на наситени мастни киселини, увеличение на ненаситени	Известен положителен ефект, но опитът не е достатъчен
Болест на Рефсум (церебротендинална ксантоматоза)	-	Диета без растения	успешен

Разгледаните методи за лечение на наследствени заболявания поради установената етиология или патогенетични връзки могат да се считат за специфични. Въпреки това, за абсолютното мнозинство от видовете наследствена патология все още нямаме методи за специфична терапия. Това се отнася например за хромозомните синдроми, въпреки че техните етиологични фактори са добре известни, или за заболявания с наследствена предразположеност като атеросклероза и хипертония, въпреки че индивидуалните механизми за развитие на тези заболявания са повече или по-малко проучени. Лечението и на двете не е специфично, а симптоматично. Да речем, основната цел на терапията за хромозомни нарушения е корекцията на такива фенотипни прояви като умствена изостаналост, бавен растеж, недостатъчна феминизация или маскулинизация, недоразвитие на половите жлези и специфичен външен вид. За тази цел се използват анаболни хормони, андрогени и естрогени, хормони на хипофизата и щитовидната жлеза в комбинация с други методи на лекарствена експозиция. Въпреки това, ефективността на лечението, за съжаление, оставя много да се желае.

Въпреки липсата на надеждни представи за етиологичните фактори на мултифакторните заболявания, лечението им с помощта на съвременни медикаменти дава добри резултати. Без да елиминира причините за заболяването, лекарят е принуден постоянно да провежда поддържаща терапия, което е сериозен недостатък. Но усилената работа на стотици лаборатории, изучаващи наследствената патология и методите за борба с нея, със сигурност ще доведе до важни резултати. Фаталността на наследствените заболявания съществува само докато не се изследват причините и патогенезата им.

ЕФЕКТИВНОСТ НА ЛЕЧЕНИЕТО НА МУЛТИФАКТОРИАЛНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ
В ЗАВИСИМОСТ ОТ СТЕПЕНТА НА НАСЛЕДСТВЕНА ОБРЕМЕНЕНОСТ ПРИ ПАЦИЕНТИТЕ

Основната задача на клиничната генетика в момента е изследването на влиянието на генетичните фактори не само върху полиморфизма на клиничните прояви, но и върху ефективността на лечението на общи многофакторни заболявания. По-горе беше отбелязано, че етиологията на тази група заболявания съчетава както генетични, така и фактори на околната среда, характеристиките на взаимодействието на които осигуряват прилагането на наследствено предразположение или предотвратяват неговото проявление. Още веднъж, накратко припомнете, че многофакторните заболявания се характеризират с общи характеристики:

1. висока честота в популацията;
2. широк клиничен полиморфизъм (от латентни субклинични до изразени прояви);
3. значителни възрастови и полови различия в честотата на отделните форми;
4. сходството на клиничните прояви при пациента и най-близкото му семейство;
5. зависимостта на риска от заболяване за здрави роднини от общата честота на заболяването, броя на болните роднини в семейството, от тежестта на заболяването при болен роднина и др.

Горното обаче не засяга характеристиките на лечението на многофакторна патология, в зависимост от факторите на наследствената конституция на човешкото тяло. В същото време клиничният и генетичният полиморфизъм на заболяването трябва да бъде придружен от голяма разлика в ефективността на лечението, което се наблюдава на практика. С други думи, възможно е да се изложи позиция относно връзката между ефекта от лечението на дадено заболяване и степента на влошаване при конкретен пациент от съответното наследствено предразположение. Детайлизирайки тази разпоредба, ние първо формулирахме [Lil'in E.T., Ostrovskaya A.A., 1988], което въз основа на нея може да се очаква:

1. значителна вариабилност в резултатите от лечението;
2. изразени разлики в ефективността на различните терапевтични методи в зависимост от възрастта и пола на пациентите;
3. сходството на терапевтичния ефект на едни и същи лекарства при пациента и неговите роднини;
4. забавен терапевтичен ефект (при същата тежест на заболяването) при пациенти с по-голяма степен на наследствена обремененост.

Всички тези положения могат да бъдат проучени и доказани на примерите на различни многофакторни заболявания. Но тъй като всички те логично произтичат от основната вероятна зависимост - тежестта на процеса и ефективността на неговото лечение, от една страна, със степента на наследствена обремененост, от друга, именно тази връзка се нуждае от строго проверено доказателство на подходящ модел. Този модел на заболяване трябва от своя страна да отговаря на следните условия:

1. ясно стадиране в клиничната картина;
2. сравнително проста диагноза;
3. лечението се извършва главно по една схема;
4. лекота на регистриране на терапевтичния ефект.

Модел, който в достатъчна степен отговаря на поставените условия, е хроничният алкохолизъм, чиято мултифакторност на етиологията засега не се поставя под въпрос. В същото време наличието на синдром на махмурлук и преяждане надеждно показва прехода на процеса към II (основния) стадий на заболяването, намаляване на толерантността - към прехода към III стадий. Оценката на терапевтичния ефект чрез продължителността на ремисия след терапията също е относително проста. И накрая, в повечето болници се използва унифицираната схема за лечение на хроничен алкохолизъм, приета у нас (терапия на отвращение чрез редуване на курсове). Ето защо, за по-нататъшен анализ, ние проучихме връзката между степента на наследствена обремененост за хроничен алкохолизъм, тежестта на протичането му и ефективността на лечението при групи от хора на една и съща възраст на поява на заболяването.

Според степента на влошаване на наследствеността всички пациенти (1111 мъже на възраст от 18 до 50 години) са разделени на 6 групи: 1-ва - лица без роднини, страдащи от хроничен алкохолизъм или други психични заболявания (105 души); 2-ро - лица, които имат роднини от I и II степен на родство, страдащи от психични заболявания (55 души); 3-то - лица, които имат роднини от втора степен на родство с алкохолизъм (дядовци, баби, лели, чичовци, братовчеди) (57 души); 4-то - лица, които имат баща, болен от хроничен алкохолизъм (817 души); 5-то - лица, чиято майка е болна от хроничен алкохолизъм (46 души); 6-то - лица с двамата болни родители (31 души). Тежестта на протичането на процеса се характеризира с възрастта на пациента в момента на преминаване от една фаза в друга, както и с продължителността на времевите интервали между отделните фази на процеса. Ефективността на лечението се оценява по максималната ремисия по време на процеса.

Таблица 9. Средна възраст (години) на поява на клинични прояви на хроничен алкохолизъм при групи пациенти с различна степен на наследствена обремененост
Симптом	Група
	1-во	2-ро	3-то	4-ти	5-ти	6-ти
Първа алкохолизация	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Начало на случайно пиене	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Началото на системното пиене	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Синдром на махмурлук	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Регистрация и започване на лечение	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Развитие на алкохолна психоза	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Анализ на таблични данни. 9 показва, че средната възраст на първата алкохолизация значително се различава в групи с различна степен на наследствено влошаване. Колкото по-висока е степента на влошаване, толкова по-рано започва алкохолизацията. Естествено е да се предположи, че средната възраст в момента на появата на всички други симптоми също ще бъде различна. Представените по-долу резултати потвърждават това. Разликата, например, между пациентите от двете крайни групи по отношение на средната възраст на първата алкохолизация и началото на епизодичното пиене е 2,5 години, докато разликата между тях по отношение на средната възраст на начало на системното пиене е 7 години, по отношение на средната възраст на поява на синдрома на махмурлук е 10 години, а по отношение на средната възраст на поява на психоза е 13 години. Интервалите между началото на епизодичното пиене и прехода към системно пиене, продължителността на системното пиене преди появата на синдром на махмурлук и алкохолна психоза, е толкова по-кратък, колкото по-висока е степента на наследствена обремененост. Следователно формирането и динамиката на тези симптоми са под генетичен контрол. Това не може да се каже за средната продължителност на интервала от първата алкохолизация до началото на епизодична консумация на алкохол (във всички групи е 3,5 години) и средната продължителност на интервала от формирането на синдром на махмурлук до регистрацията на пациента (във всички групи е 4 години), които, разбира се, зависят единствено от факторите на околната среда.

Обръщайки се към резултатите от изследването на връзката между ефективността на лечението на хроничния алкохолизъм и степента на наследствено влошаване на пациентите, отбелязваме, че при пациентите има значителна тенденция към намаляване на продължителността на ремисия с по-голяма степен на влошаване. Разликата в двете крайни групи (без наследствена обремененост и с максимална обремененост) е 7 месеца (съответно 23 и 16 месеца). Следователно ефективността на провежданите терапевтични мерки също е свързана не само със социални, но и с биологични фактори, които определят патологичния процес.

Таблица 10. Директен анализ на наследствени заболявания с помощта на генни проби за откриване на интрагенетичен дефект
болест	Опитвам
Дефицит на α 1 -антитрипсин	Синтетичен олигонуклеотид α 1 -антитрипсин
Хиперплазия на надбъбречните жлези	Стероид-21-хидроксилаза
Амилоидна невропатия (автозомно доминантно)	предалбумин
Дефицит на антитромбин III	Антитромбин III
Дефицит на хорионсоматомамотропин	Хорион соматомамотропин
Хронична грануломатоза (ХГ)	"Кандидат" за CG гени
наследствена елиптоцитоза	Протеин 4.1
Дефицит на растежен хормон	Хормон на растежа
Идиопатична хемохроматоза	HLA - DR - бета
Хемофилия А	Фактор VIII
Хемофилия B	Фактор IX
болест на тежката верига	Тежки вериги на имуноглобулин
Наследствена персистентност на феталния хемоглобин	γ-глобулин
Хиперхолестеролемия
Тежък дефицит на цезиев имуноглобулин	Тежки вериги на имуноглобулин
Т-клетъчна левкемия	Т-клетъчни рецептори, алфа, бета и гама вериги
Лимфоми	Тежки вериги на имуноглобулини
	Pro-α 2 (I) колаген, pro-α 1 (I) колаген
Фенилкетонурия	Фенилаланин хидроксилаза
порфирия	Уропорфириноген декарбоксилаза
Болест на Sandhoff, инфантилна форма	β-хексоза аминидаза
Тежък комбиниран имунен дефицит	аденозин деаминидаза
Алфа таласемия	β-глобулин, ε-глобин
бета таласемия	β-глобин
Тирозинемия II	Тирозин аминотрансфераза

Таблица 11. Анализ на хромозомни делеции и анеуплоидия при заболявания според генно клониране и ДНК проби
болест	Опитвам
Аниридия	Каталаза
Синдром на Beckwith-Wiedemann	Инсулин, инсулиноподобен растежен фактор
синдром на котешко око	ДНК сегмент на хромозома 22
Хориодерма	DXY I
	ДНК сегменти на хромозома Х
Синдром на Клайнфелтер	ДНК сегменти на хромозома Х
Болест на Нори	DXS7 (1.28)
Синдром на Прадер-Уили	ДНК сегменти на хромозома 15
Ретинобластом	ДНК сегменти на хромозома 13
Тумор на Wilms (аниридия)	β-субединица на фоликулостимулиращия хормон
Yp-изтриване	ДНК сегменти на Y хромозомата
Изтриване 5p-	ДНК сегменти на хромозома 5
Синдром 5q-	C-fms Фактор, който стимулира гранулоцитите - макрофагите
Синдром 20q-	c-src
Синдром 18p-	Алфа последователност на хромозома 18

Таблица 12. Индиректен анализ на наследствени заболявания с помощта на тясно свързани полиморфни ДНК фрагменти
болест	Опитвам
α 1 -антитрипсин дефицит, емфизем	α 1 -антитрипсин
Синдром на Ehlers-Danlos тип IV	α 3 (I) колаген
Хемофилия А	Фактор VIII
Хемофилия B	Фактор IX
Синдром на Lesch-Nihen	Хипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза
Хиперлипидемия	Апо-липопротеин С2
Синдром на Марфан	α 2 (I) колаген
Дефицит на орнитин карбамоилтрансфераза	Орнитин транскарбамилаза
Несъвършена остеогенеза тип I	α 1 (I) колаген, α 2 (I) колаген
Фенилкетонурия	Фенилаланин хидроксилаза

Таблица 13. Индиректен анализ на наследствени заболявания с използване на свързани ДНК сегменти за изследване на ко-наследени ДНК полиморфизми
болест	Опитвам
Поликистоза на бъбреците при възрастни	HVR регион 3 до α-глобин
Агамаглобулинемия	стр. 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) Х хромозомни ДНК сегменти
Наследствен нефрит на Alport	DXS 17
Анхидротична ектодермална дисплазия	rTAK8
Х-свързана доминантна болест на Charcot-Marie-Tooth	DXYS1
Хориодерма	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Хронична грануломатоза	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
кистозна фиброза	Pro-α 2 (I) колаген, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Мускулни дистрофии на Дюшен и Бекер	PERT 87 (DXS1, 164), разни
Вродена дискератоза	DXS 52, фактор VIII, DXS15
Мускулна дистрофия на Emery-Dreyfus	DXS 15 фактор VIII
Синдром на крехко X умствено изоставане	Фактор IX, St14 (DXS 52)
Хемофилия А	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Хорея на Хънтингтън	CD8 (D4S10)
Дефицит на 21-хидроксилаза	HLA клас I и II
Хиперхолестеролемия	липопротеинов рецептор с ниска плътност
Хипохидротична ектодермална дисплазия	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Доминираща хипофосфатемия	DXS41, DXS43
Синдром на Хънтър	DX13 (DXS 15), разни
Ихтиоза Х-свързана	DXS 143
Болест на Кенеди	DXYS 1
Миотонична дистрофия	ДНК сегменти на хромозома 19 D19 S19; апо-липопротеин С2
Неврофиброматоза	минисателит
Х-свързана невропатия	DXYSl, DXS14 (p58-1)
пигментен ретинит	DXS7 (L 1.28)
Спастична параплегия	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Спиноцеребрална атаксия	ДНК сегменти на хромозома 6
Болест на Уилсън	D13S4, D13S10

По този начин получените резултати ни позволяват да заключим, че съществува реална връзка между тежестта на курса и ефективността на лечението на хроничния алкохолизъм със степента на наследствено влошаване. Следователно анализът на наследственото влошаване и неговата ориентировъчна оценка съгласно схемата, дадена в глава 2, трябва да помогне на семейния лекар да избере оптималната тактика на лечение и да предскаже хода на различни многофакторни заболявания с натрупването на съответните данни.

ЛЕЧЕНИЯ В РАЗРАБОТКА

Обмислете възможностите за методи на лечение, които все още не са напуснали стените на лабораториите и са на един или друг етап на експериментална проверка.

Анализирайки принципите на заместващата терапия по-горе, споменахме, че разпространението на този метод за борба с наследствената патология е ограничено поради невъзможността за целенасочено доставяне на необходимия биохимичен субстрат към органи, тъкани или целеви клетки. Като всеки чужд протеин, въведените "лекарствени" ензими предизвикват имунологична реакция, водеща по-специално до инактивиране на ензима. В тази връзка те се опитаха да въведат ензими под защитата на някакви изкуствени синтетични образувания (микрокапсули), които нямаха особен успех. Междувременно защитата на протеиновата молекула от околната среда с помощта на изкуствена или естествена мембрана остава на дневен ред. За тази цел през последните години са изследвани липозоми - изкуствено създадени липидни частици, състоящи се от рамка (матрица) и липидна (т.е. не предизвикваща имунологични реакции) мембрана-обвивка. Матрицата може да бъде напълнена с всяко биополимерно съединение, например ензим, който ще бъде добре защитен от контакт с имунокомпетентни клетки на тялото чрез външна мембрана. След въвеждане в организма липозомите проникват в клетките, където под действието на ендогенни липази обвивката на липозомите се разрушава и съдържащият се в тях ензим, който е структурно и функционално непокътнат, влиза в подходяща реакция. Същата цел - транспортирането и удължаването на действието на необходимия за клетките протеин - е посветена и на експерименти с така наречените еритроцитни сенки: еритроцитите на пациента се инкубират в хипотонична среда с добавяне на протеин, предназначен за транспорт. След това се възстановява изотоничността на средата, след което част от еритроцитите ще съдържат протеина, присъстващ в средата. Заредените с протеин еритроцити се въвеждат в тялото, където се доставят до органи и тъкани с едновременна защита.

Сред другите разработени методи за лечение на наследствени заболявания, генното инженерство привлича специално внимание не само на медицинската, но и на широката общественост. Говорим за пряко въздействие върху мутантния ген, за неговата корекция. Чрез биопсия на тъкани или вземане на кръвни проби е възможно да се получат клетки на пациента, в които по време на култивирането мутантният ген може да бъде заменен или коригиран, след което тези клетки могат да бъдат автоимплантирани (което би изключило имунологични реакции) в тялото на пациента. Такова възстановяване на загубената функция на генома е възможно с помощта на трансдукция - улавяне и прехвърляне от вируси (фаги) на част от генома (ДНК) на здрава донорна клетка в засегната клетка реципиент, където тази част от генома започва да функционира нормално. Възможността за подобна корекция на генетичната информация in vitro с последващото й въвеждане в тялото е доказана в редица експерименти, което доведе до изключителен интерес към генното инженерство.

В момента, както отбелязва В. Н. Калинин (1987), се появяват два подхода за корекция на наследствения материал, основани на концепциите на генното инженерство. Според първия от тях (генна терапия) от пациента може да се получи клонинг на клетки, в чийто геном се въвежда ДНК фрагмент, съдържащ нормалния алел на мутантния ген. След автотрансплантация може да се очаква производството на нормален ензим в тялото и следователно елиминиране на патологичните симптоми на заболяването. Вторият подход (генохирургия) е свързан с фундаменталната възможност за извличане на оплодена яйцеклетка от тялото на майката и замяна на анормален ген в нейното ядро ​​с клониран „здрав“. В този случай след автоимплантиране на яйцеклетката се развива плод, не само практически здрав, но и лишен от възможността за предаване на патологична наследственост в бъдеще.

Въпреки това, перспективите за използване на генно инженерство за лечение на наследствени метаболитни заболявания изглеждат много далечни, след като разгледаме някои от възникващите проблеми. Нека изброим проблемите, които не изискват специални генетични и биохимични познания [Annenkov G. A., 1975], чието решение все още е въпрос на бъдещето.

Въвеждането на "здрава" ДНК в реципиентна клетка без едновременно отстраняване на "увреден" ген или ДНК сегмент ще означава увеличаване на съдържанието на ДНК в тази клетка, т.е. неговият излишък. Междувременно излишната ДНК води до хромозомни заболявания. Ще повлияе ли излишъкът на ДНК на функционирането на генома като цяло? В допълнение, някои генетични дефекти се реализират не на клетъчно, а на ниво организъм, т.е. при условие на централна регулация. В този случай успехите на генното инженерство, постигнати при експерименти върху изолирана култура, може да не се запазят, когато клетките се "върнат" в тялото. Липсата на методи за прецизен контрол върху количеството въведена генетична информация може да доведе до "предозиране" на определен ген и да причини дефект с обратен знак: например излишъкът на инсулинов ген при диабет ще доведе до развитие на хиперинсулинемия. Въведеният ген не трябва да бъде вграден във всяко, а в определено място на хромозомата, в противен случай междугенните връзки могат да бъдат прекъснати, което ще повлияе на разчитането на наследствената информация.

Метаболизмът на клетка с патологична наследственост е адаптиран към нетипични условия. Следователно вграденият "нормален" ген, или по-скоро неговият продукт - нормален ензим - може да не намери в клетката необходимата метаболитна верига и нейните отделни компоненти - ензими и кофактори, да не говорим за факта, че производството на нормален, но по същество "чужд" протеин от клетката може да предизвика масивни автоимунни реакции.

И накрая, в генното инженерство все още не е открит метод, който да коригира генома на зародишните клетки; това означава възможността за значително натрупване на вредни мутации в бъдещи поколения с фенотипно здрави родители.

Това са накратко основните теоретични възражения срещу използването на генното инженерство за лечение на наследствени метаболитни нарушения. По-голямата част от наследствените метаболитни заболявания са резултат от изключително редки мутации. Разработването на подходящ метод за генно инженерство за всяка от тези често уникални ситуации е не само изключително „тромав“ и икономически неизгоден бизнес, но и съмнително по отношение на момента на започване на конкретно лечение. За повечето често срещани вродени "грешки" на метаболизма са разработени диетични терапии, които при правилно приложение дават отлични резултати. Ние по никакъв начин не се опитваме да докажем безполезността на генното инженерство за лечение на наследствени заболявания или да го дискредитираме като метод за решаване на много общобиологични проблеми. Казаното по-горе се отнася преди всичко до забележителните успехи на генното инженерство в пренаталната диагностика на наследствени заболявания от различен произход. Основното предимство в този случай е определянето на специфично нарушение на структурата на ДНК, т.е. "откриване на първичния ген, който е причината за заболяването" [Kalinin VN, 1987].

Принципите на ДНК диагностиката са относително лесни за разбиране. Първата от процедурите (блотинг) се състои във възможността с помощта на специфични ензими - рестрикционни ендонуклеази, да се раздели молекулата на ДНК на множество фрагменти, всеки от които може да съдържа желания патологичен ген. На втория етап този ген се открива с помощта на специални ДНК "сонди" - синтезирани нуклеотидни последователности, белязани с радиоактивен изотоп. Това "сондиране" може да се извърши по различни начини, описани по-специално от D. Cooper и J. Schmidtke (1986). За илюстрация нека се спрем само на един от тях. Използвайки методите на генното инженерство, се синтезира малка (до 20) нормална нуклеотидна последователност, която припокрива мястото на предложената мутация, и се маркира с радиоактивен изотоп. Тази последователност след това се опитва да хибридизира с ДНК, изолирана от клетките на определен плод (или индивид). Ясно е, че хибридизацията ще успее, ако ДНК, която се тества, съдържа нормалния ген; в присъствието на мутантен ген, т.е. анормална нуклеотидна последователност в изолираната ДНК верига, няма да настъпи хибридизация. Възможностите на ДНК диагностиката на съвременния етап са показани в табл. 10-13 взети от D. Cooper и J. Schmidtke (1987).

Така в редица въпроси на медицинската практика генното инженерство, като се развива и усъвършенства, със сигурност ще постигне още по-впечатляващ успех. Теоретично той остава единственият метод за етиологично лечение на различни човешки заболявания, в чийто генезис по един или друг начин е „застъпена” наследствеността. В борбата срещу смъртността и инвалидността от наследствени болести трябва да се използват всички сили и средства на медицината.

ПРОФИЛАКТИКА НА ВРОДЕНАТА ПАТОЛОГИЯ ПРИ ЖЕНИ ОТ РИСКОВА ГРУПА

Проблемът за борбата с вродената патология на човека във връзка с неговото медицинско и социално-икономическо значение привлича изключително голямо внимание на специалистите. Продължаващото нарастване на честотата на вродените дефекти (до 6-8% сред новородените, включително умствена изостаналост) и най-вече тези, които драстично намаляват жизнеспособността на човека и възможността за социална адаптация, доведе до създаването на редица принципно нови методи за превенция на тези заболявания.

Основният начин за борба с вродените заболявания е тяхната пренатална диагностика чрез специални скъпи методи и прекъсване на бременността при наличие на заболяване или дефект. Съвсем очевидно е, че в допълнение към сериозната психологическа травма, която се нанася на майката, тази работа изисква значителни материални разходи (виж по-долу). Понастоящем в чужбина е общопризнато, че от всички гледни точки е много по-„изгодно“ не толкова да се диагностицира бременността с анормален плод навреме, колкото да се предотврати такава бременност изобщо. За тази цел се изпълняват редица международни програми за превенция на най-тежките видове вродени аномалии – т. нар. дефекти на невралната тръба – липса на мозък (аненцефалия), спина бифида с херния на гръбначния мозък (spina bifida) и други, чиято честота в различните региони на света варира от 1 до 8 на 1000 новородени. Много е важно да се подчертае следното: от 5 до 10% от майките, които са родили такива деца, имат аномално потомство от последваща бременност.

В тази връзка основната задача на тези програми е да предотвратят повторната поява на абнормни деца при жени, които вече са имали дете с малформации при предишна бременност. Това се постига чрез насищане на тялото на жената с някои физиологично активни вещества. По-специално, проучвания, проведени в някои страни (Великобритания, Чехословакия, Унгария и др.), Показват, че приемането на витамини (особено фолиева киселина) в различни комбинации преди зачеването и през първите 12 седмици от бременността намалява честотата на повторно раждане на деца с дефекти на невралната тръба от 5-10% до 0-1%.

1. Андреев И. За фавизма и неговата етиопатогенеза // Съвременни проблеми на физиологията и патологията на детството. - М.: Медицина, 1965. - С. 268-272.
2. Annenkov GA Диетична терапия на наследствени метаболитни заболявания // Vopr. хранене. - 1975. - № 6. - С. 3-9.
3. Annenkov GA Генно инженерство и проблемът с лечението на човешките наследствени заболявания // Вестн. AMS на СССР. - 1976. - № 12. - С. 85-91.
4. Барашнев Ю. И., Велтищев Ю. Е. Наследствени метаболитни заболявания при деца. - Л.: Медицина, 1978. - 319 с.
5. Барашнев Ю. И., Розова И. Н., Семячкина А. Н. Ролята на витамин Ве при лечението на деца с наследствени метаболитни нарушения//Вопр. хранене. - 1979. - № 4. - С. 32-40.
6. Барашнев Ю. И., Русу Г. С., Казанцева Л. 3. Диференциална диагноза на вродени и наследствени заболявания при деца. - Кишинев: Щинца, 1984. - 214 с.,
7. Барашнева С. М., Рибакова Е. П. Практически опит в организирането и прилагането на диетично лечение на наследствени ензимопатии при деца // Педиатрия. - 1977. - № 7. - С. 59-63.
8. Бочков Н. П. Човешка генетика. - М.: Медицина, 1979. - 382 с.
9. Бочков Н. П., Лилин Е. Т., Мартинова Р. П. Двойен метод // BME. - 1976. - Т. 3. - С. 244-247.
10. Бочков Н. П., Захаров А. Ф., Иванов В. П. Медицинска генетика - М .: Медицина, 1984. - 366 с.
11. Бочков Н. П. Профилактика на наследствени заболявания // Клин. пчелен мед. - 1988. - № 5. - С. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI и др.. Фенотипни промени в ацетилирането при пациенти с тумор // Vopr. онкол. - 1978. - Т. 24, № 10. - С. 76-79.
13. Велтищев Ю. Е. Съвременни възможности и някои перспективи за лечение на наследствени заболявания при деца // Педиатрия. - 1982. - № P. -S. 8-15.
14. Велтищев Ю. Е., Каганова С. Ю., Таля В. А. Вродени и наследствени белодробни заболявания при деца. - М.: Медицина, 1986. - 250 с.
15. Генетика и медицина: Резултати от XIV Международен конгрес по генетика / Изд. Н. П. Бочкова. - М.: Медицина, 1979.- 190 с.
16. Гиндилис В. М., Финогенова С. А. Наследствеността на характеристиките на дерматоглифите на човешкия пръст и дланите // Генетика - 1976. - Т. 12, № 8. - С. 139-159.
17. Хофман-Кадошников П. Б. Биологични основи на медицинската генетика. - М.: Медицина, 1965. - 150 с.
18. Гринберг К. Н. Фармакогенетика // Вестник. Всесъюзно. хим. около-ва. - 1970. - Т. 15, № 6. - С. 675-681.
19. Давиденков С. Н. Еволюционни генетични проблеми в невропатологията. - Л., 1947. - 382 с.
20. Давиденкова Е. Ф., Либерман И. С. Клинична генетика. - Л.: Медицина, 1975. - 431 с.
21. Давиденкова Е. Ф., Шварц Е. И., Розеберг О. А. Защита на биополимери чрез изкуствени и естествени мембрани в проблема с лечението на наследствени заболявания // Вестн. AMS на СССР. - 1978.- № 8. - С. 77-83.
22. Джавадов Р. Ш. Към идентифицирането на фавизма в Азербайджанската ССР / / Азерб. пчелен мед. списание - 1966. - № 1. - С. 9-12.
23. Добровская М. П., Санкина Н. В., Яковлева А. А. Състояние на процесите на ацетилиране и някои показатели на липидния метаболизъм при инфекциозен неспецифичен артрит при деца // Vopr. оч. мат. - 1967. - Т. 12, № 10. - С. 37-39.
24. Zamotaev IP Странични ефекти на лекарства. - М.: ЦОЛИУВ, 1977. - 28 с.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Методът на изследванията на близнаци "контрол от партньор" при оценката на хемодинамичните ефекти на ноналазин // Farmakol. и токсикол. - 1981. - № 3.- С. 357.
26. Игнатова М. С., Велтищев Ю. Е. Наследствени и вродени нефропатии при деца. - Л .: Медицина, 1978. - 255 с.
27. Idelson L.I. Нарушения на порфириновия метаболизъм в клиниката. - М.: Медицина, 1968. - 183 с.
28. Кабанов М. М. Рехабилитация на психично болни. - 2-ро изд. - Л.: Медицина, 1985. - 216 с.
29. Калинин VN Постижения в молекулярната генетика // Постиженията на съвременната генетика и перспективите за тяхното използване в медицината. - Серия: Медицинска генетика и имунология. - ВНИИМИ, 1987. - № 2. - С. 38-48.
30. Канаев И. И. Близнаци. Есета по проблемите на многоплодната бременност. - М.-Л.: Изд. Академия на науките на СССР, 1959.- 381 с.
31. Козлова S.I. Медицинско генетично консултиране и профилактика на наследствени заболявания//Превенция на наследствени заболявания (колекция от произведения)/Изд. Н. П. Бочкова. - М.: ВОНТ, 1987.- С. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Идентифициране на генетични рискови фактори за коронарна болест на сърцето и тяхното използване при клиничен преглед // Профилактика на наследствени заболявания (колекция от произведения) / Ed. Н. П. Бочкова.- М.: ВОНЦ, 1987.- С. 103-113.
33. Краснополская К. Д. Постижения в биохимичната генетика // Постиженията на съвременната генетика и перспективите за тяхното използване в медицината. - Серия: Медицинска генетика и имунология. - ВНИИМИ, 1987. - № 2. - С. 29-38.
34. Ладодо К. С., Барашнева С. М. Напредък в диетотерапията при лечението на наследствени метаболитни заболявания при деца // Вестн. Академия на медицинските науки на СССР - 1978. - № 3. - С. 55-60.
35. Лилин Е. Т., Мексин В. А., Ванюков М. М. Фармакокинетика на сулфален. Връзка между скоростта на биотрансформация на сулфален и някои фенотипни признаци // Хим.-фарм. списание - 1980. - № 7. - С. 12-16.
36. Лилин Е. Т., Трубников В. И., Ванюков М. М. Въведение в съвременната фармакогенетика. - М.: Медицина, 1984. - 186 с.
37. Lilyin E. T., Островская A. A. Влияние на наследствената тежест върху хода и ефективността на лечението на хроничен алкохолизъм // Sov. пчелен мед. - 1988. - № 4. - С. 20-22.
38. Медвед Р. И., Луганова И. С. Случай на остра хемолитична анемия - фавизъм в Ленинградска област / / Vopr. хематол. и кръвопреливане. - 1969. -Т. 14, № 10. - С. 54-57.
39. Указания за организиране на медицинско генетично изследване на деца с хромозомни заболявания в Беларус. - Минск, 1976. - 21s.
40. Никитин Ю. П., Лисиченко О. В., Коробкова Е. Н. Клиничен и генеалогичен метод в медицинската генетика. Новосибирск: Наука, 1983. - 100 с.
41. Основи на човешката цитогенетика / Ed. А. А. Прокофиева-Белговская. - М.: Медицина, 1969. - 544 с.
42. Покровски АА Метаболитни аспекти на фармакологията и хранителната токсикология. - М.: Медицина, 1979. - 183 с.
43. Спиричев В. Б. Наследствени нарушения на метаболизма и функцията на витамините // Педиатрия. - 1975. - № 7. - С. 80-86.
44. Столин VV Самосъзнание на личността. - М.: Издателство на Московския държавен университет, 1983. - 284 с.
45. Таболин В.А., Бадалян Л.О. Наследствени заболявания при деца. - М.: Медицина, 1971. - 210 с.
46. Фармакогенетика. Серия от технически доклади на СЗО, № 524. - Женева, 1975 г. - 52 с.
47. Kholodov L.E., Lilyin E.T., Meksin V.A., Vanyukov M.M. Фармакогенетика на сулфален. II Популационно-генетичен аспект//Генетика. - 1979. - Т. 15, № 12. - С. 2210-2214.
48. Шварц Е. И. Итоги науки и техники. Човешка генетика / Изд. Н. П. Бочкова. - М.: ВИНИТИ АН ССР, 1979.-Т. 4.- С. 164-224.
49. Ефроймсон В. П., Блюмина М. Г. Генетика на олигофрения, психоза, епилепсия. - М.: Медицина, 1978. - 343 с.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Генетичен контрол на плазмените нива на нортриптилин при човека: изследване на предложение с висока плазмена концентрация // J. мед. Genet.- 1971. - Vol. 8. - С. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Генетичен контрол на биохимичните реакции в neurospora // Proc. Нац. акад. наука - 1941, - кн. 27.-С. 499-506.
52. Bourne J., Collier H. Somers G. Сукцинилхолинов мускулен релаксант с кратко действие//Lancet.- 1952. - Vol. 1. - С. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Честота и поява на хромозомни синдроми D-тризомия // Amer. Дж. тананикане. Женет. - 1966. - кн. 18. - С. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Диагностика на генетично заболяване с помощта на рекомбинантна ДНК//Hum. генет. - 1987. - кн. 77. - С. 66-75.
55. Costa T., Seriver C. Clulds B. Ефектът на менделската болест върху човешкото здраве: измерване//Amer. J. med. Женет. - 1985. - кн. 21. - С. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Клинични последици от полиморфното ацетилиране на основни лекарства // Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, № 3. - С. 251-253.
57. Evans D. Подобрен и опростен метод за откриване на фенотипа на ацетилатора // J. мед. Женет - 1969 г. - Кн. 6, № 4. - С. 405-407.
58. Falconer D. S. Въведение в количествената генетика. - Лондон: Оливър и Бойд, 1960. - 210 с.
59. Ford C.E., Hamarton J.L. Хромозомите на човека//Acta genet, et statistic, med. - 1956. - кн. 6, N 2. - С. 264.
60. Garrod A. E. Вродени грешки на метаболизма (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - кн. 1, № 72. - С. 142-214.
61. Jacobs P.A., Baikie A.J. Court Brown W.M. et al. Доказателство за съществуването на човешка „супержена” // Ланцет. - 1959. - кн. 2. - С. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Наследственост на клиничните химии при по-възрастен близнак // J. епидемиол. - 1987. - кн. 4, N 1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Афективна фототерапия при вродена необструктивна, нехемолитична жълтеница // New Engl. J. Med. - 1970. - кн. 282. - С. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une chromosome 5//C. Р. акад. Sci.- 1963. - Vol. 257.- С. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Повишена честота на изониазид хепатит при бързи ацетилатори: възможна връзка с хидранизация // Clin. Pharmacol. Там. - 1975. - кн. 18, № 1. - С. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Нова информация за клиничното значение на индивидуалните вариации в метаболитното предаване на противотуберкулозно лекарство, особено изониазид // Транзакции на конференцията по химиотерапия на туберкулоза. - Вашингтон: Ветер. админист., 1958.- кн. 17.- С. 77-81.
67. Мур К. Л., Бар М. Л. Ядрена морфология, според пола, в човешки тъкани // Acta anat. - 1954. - кн. 21. - С. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. хоп (Париж).- 1970.- кн. 46, № 50. - С. 3295-3301.
69. Simpson N.E., Kalow W. "Тихият" ген за серумната холинестераза // Amer. Дж. тананикане. Женет. - 1964. - кн. 16, № 7. - С. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Генетични и географски изследвания върху инактивирането на изониазид // Наука. - 1961. - кн. 134. - С. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Броят на хромозомите на мъжете //Hereditas. - 1956.- кн. 42, № 1, - С. 6.
72. Tocachara S. Прогресивна орална гангрена, вероятно поради липса на каталаза в кръвта (акаталаземия) / / Lancet.- 1952. - Vol. 2.- С. 1101.