Алгоритъм за създаване на ново лекарство

Разработването на ново лекарство обикновено включва следните стъпки:

1. идея;

2. лабораторен синтез;

3. биоскрининг;

4. клинични изпитвания;

Търсенето на нови лекарства се развива в следните области:

аз Химичен синтез на лекарства

А. Насочен синтез:

1) възпроизвеждане на хранителни вещества;

2) създаване на антиметаболити;

3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;

4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;

5) комбинация от структурни фрагменти на две съединения с необходимите свойства;

6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, които влияят на механизмите на биотрансформация на веществата).

Б. Емпиричен начин:

1) случайни находки; 2) скрининг.

II. Получаване на препарати от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:

1) животински произход;

2) растителен произход;

3) от минерали.

III. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми; биотехнологии (клетъчно и генно инженерство)

В момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за целенасочен синтез е възпроизвеждането на биогенни вещества, образувани в живи организми или техни антагонисти. Например са синтезирани епинефрин, норепинефрин, у-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения. Един от най-разпространените начини за намиране на нови лекарства е химическата модификация на съединения с известна биологична активност. Напоследък активно се използва компютърно моделиране на взаимодействието на вещество със субстрат като рецептори, ензими и т.н., тъй като структурата на различни молекули в тялото е добре установена. Компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и подходящи статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва определена стойност. Една от разновидностите на емпиричното търсене е скринингът (доста трудоемък тест за ефекта на лекарството при плъхове, след това при хора).

При фармакологичното изследване на потенциалните лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на екскреция. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.

От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при подходящи патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори.

Резултатите от изследването на вещества, обещаващи като лекарства, се представят на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се предава на клиники с необходимия опит в изследването на лекарствени вещества.

Клинично изпитване - научно изследване на ефикасността, безопасността и поносимостта на медицински продукти (включително лекарства) при хора. Има международен стандарт "Добра клинична практика". Националният стандарт на Руската федерация GOSTR 52379-2005 "Добра клинична практика" съдържа пълен синоним на този термин - клинично изпитване, което обаче е по-малко за предпочитане поради етични съображения.

Основа за провеждане на клинични изпитвания (тестове) е документът на международната организация "Международна конференция по хармонизация" (ICG). Този документ се нарича „Ръководство за добра клинична практика“ („Описание на стандарта GCP“; Good Clinical Practice се превежда като „Добра клинична практика“).

В допълнение към лекарите обикновено има и други специалисти по клинични изследвания, работещи в областта на клиничните изследвания.

Клиничните изследвания трябва да се провеждат в съответствие с основополагащите етични принципи на Декларацията от Хелзинки, стандарта GCP и приложимите регулаторни изисквания. Преди началото на клинично изпитване трябва да се направи оценка на връзката между предвидимия риск и очакваната полза за субекта и обществото. На преден план е принципът за приоритет на правата, безопасността и здравето на субекта пред интересите на науката и обществото. Пациентът може да бъде включен в изследването само въз основа на доброволно информирано съгласие (ДЗ), получено след подробно запознаване с материалите на изследването. Това съгласие се удостоверява с подписа на пациента (изследван, доброволец).

Клиничното изпитване трябва да бъде научно обосновано и описано подробно и ясно в протокола на изследването. Оценката на баланса на рисковете и ползите, както и прегледът и одобрението на протокола от изследването и другата документация, свързана с провеждането на клиничните изпитвания, са отговорности на Експертния съвет на Организацията/Независимата комисия по етика (IEC/IEC). След одобрение от IRB/IEC клиничното изпитване може да продължи.

В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.

1-ва фаза.Провежда се върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дози, които предизвикват желания ефект. Препоръчват се също така фармакокинетични изследвания относно абсорбцията на веществата, техния период на полуживот и метаболизъм. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.

2-ра фаза.Провежда се на малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага лекарството. Фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на веществата се изследват подробно и се записват възникналите странични ефекти. Тази фаза на тестване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.

3-та фаза.Клинично (рандомизирано контролирано) изпитване върху голям контингент от пациенти (до няколко хиляди). Ефикасността (включително "двоен сляп контрол") и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и лекарствена токсичност. Извършва се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.

4-та фаза.Обширно проучване на лекарството върху възможно най-голям брой пациенти. Най-важни са данните за страничните ефекти и токсичността, които изискват особено дългосрочно, внимателно и широкомащабно проследяване. Освен това се оценяват дългосрочните резултати от лечението. Получените данни се изготвят под формата на специален доклад, който се изпраща на организацията, която е дала разрешение за освобождаване на лекарството. Тази информация е важна за по-нататъшната съдба на лекарството (използването му в широката медицинска практика).

Качеството на лекарствата, произведени от химико-фармацевтичната промишленост, обикновено се оценява чрез химични и физико-химични методи, посочени в Държавната фармакопея. В някои случаи, ако структурата на активните вещества е неизвестна или химичните методи не са достатъчно чувствителни, се прибягва до биологична стандартизация. Това се отнася до определяне на активността на лекарствата върху биологични обекти (по най-характерните ефекти).

Според световноизвестния информационен ресурс "Уикипедия", в момента в Русия се изследват главно нови лекарства в областта на лечението на рак, на второ място е лечението на заболявания на ендокринната система. Така в наше време създаването на нови лекарства е напълно контролирано от държавата и управляваните от нея институции.

Разработването на нови лекарства се осъществява чрез съвместните усилия на много клонове на науката, като основна роля играят специалисти в областта на химията, фармакологията и фармацията. Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавните институции - Комитета по фармакопея, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.

Процесът на създаване на нови лекарства се извършва в съответствие с международните стандарти GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) и GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Знак за съответствие на разработваното ново лекарство с тези стандарти е официалното одобрение на процеса IND (Investigation New Drug) за тяхното по-нататъшно изследване.

Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.

Разходи за създаване на нови лекарства: от 5 до 15 години q от $1 милион до $1 милиард q 2

Основните етапи в създаването на лекарства: n n n Създаване на биологично активно вещество (екстракт от растения или животински тъкани, биотехнологичен или химичен синтез, използване на естествени минерали) Фармакологични изследвания (фармакодинамични, фармакокинетични и токсикологични изследвания) Здраве и социално развитие (FGU) "Научен център за експертиза на лекарствени продукти") Клинични изпитвания (1-4 фази) Разглеждане на документи за клинични изпитвания във Федералната служба за надзор на здравеопазването и социалното развитие (FGU "Научен център за експертиза на медицински продукти") Заповед на Министерството на здравеопазването и Руската федерация и вписване в държавния регистър на лекарствата Въвеждане в медицинската практика (организиране на производството и употребата в лечебни заведения) 4

Идентифициране на биологично активни вещества (лечебни вещества) А. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини. Б. Химичен синтез на лекарства В. Биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство) 5

A. Изолиране на лекарства от естествени лекарствени суровини n n n растения животински тъкани от минерални източници 6

B. Химичен синтез на лекарства: n Емпиричен път q n Случайни находки Скрининг Насочен синтез q q q q Енантиомери (хирален преход) Антисенс пептиди Антиидиопатични антитела Антисенс нуклеотиди Създаване на пролекарства Създаване на биопрепарати Клонирани лекарства (аз също) C. Биотехнологични методи (клетъчни и генетични) инженерство) 7

Насочени методи за търсене на биологично активни вещества: q q Скрининг Високоефективен скрининг § Въз основа на изследване на зависимостта на биологичното действие от химичната структура (създаване на фармакофор) § Въз основа на зависимостта на биологичното действие от физикохимичните свойства на съединенията. § Регресионни методи за изследване на връзката между химическата структура и биологичната активност § Анализ за разпознаване на образи за прогнозиране на биологичната активност на химични съединения (от молекула до дескриптор) (комбинаторна химия). 8

q Виртуален скрининг § Сравнение на структури с база данни за биологично активни вещества (програми Flex, Catalyst, Pass, Microcosm и др.). § Квантово-химично моделиране на взаимодействието на лекарство с рецептор (изграждане на 3D модел и докинг). § Фрагментно-ориентиран дизайн на лиганди. § Комбинаторен дизайн на лиганди. 9

Методи за скрининг на биологично активни вещества: n n n Върху животни Върху изолирани органи и тъкани Върху изолирани клетки Върху клетъчни фрагменти (мембрани, рецептори) Върху протеинови молекули (ензими) 10

Изследвания във фармакологична лаборатория (GLP-стандарт) n n n Върху непокътнати животни Върху животни с експериментална патология Изследване на механизма на действие Изследване на токсикологичните свойства Количествени аспекти на фармакологията (ED 50, LD 50, IC 50 и др.) 11

12

Изследване в лабораторията на готови лекарствени форми n n Разработване на лекарствени форми на лекарството. Разработване на иновативни лекарствени форми (с продължително действие, целенасочена доставка, със специални фармакокинетични свойства и др.). Изследване на бионаличността на дозираната форма на лекарството Разработване на фармакопейна статия на лекарството и фармакопейна статия на лекарствения стандарт. 13

Изследвания в лабораторията по фармакокинетика на лекарствени форми n n n Разработване на методи за количествено определяне на лекарството в биологични тъкани. Определяне на основните фармакокинетични параметри на лекарството в експериментални изследвания и в клиниката. Определяне на корелацията между фармакокинетичните и фармакологичните параметри на лекарството. 14

Биоетичен преглед на изпитванията на лекарства n n n Правният и етичен контрол на предклиничните изпитвания се основава на международни стандарти. Условия за отглеждане и хранене. Хуманност на отношението. Условия за клане на животни (анестезия). Съгласуване на протокола от изследването с Комисията по биоетика. 15

Изследвания в лабораторията по лекарствена токсикология. n n n n n Определяне на остра токсичност (LD 50, два животински вида и различни начини на приложение). Изследване на способността за натрупване (фармакокинетичен или токсикологичен метод). Изследване на подостра или хронична токсичност (в три дози по начин на приложение според клиничната употреба). Определяне на действието върху мъжките и женските полови жлези (гонадотропно действие). Идентифициране на трансплацентарни ефекти (ембриотоксичност, тератогенност, фетотоксичност и действие в постнаталния период). Изследване на мутагенни свойства. Определяне на алергенност и локален дразнещ ефект на лекарството. Идентифициране на имунотропизма на лекарството. Изследване на канцерогенни свойства. 16

Изисквания за провеждане на клинични изпитвания на нови лекарства n n n n Контролна група пациенти. Рандомизиране на пациентите по проучвателни групи. Използване на "двойно-сляпо" изследване и плацебо. Ясни критерии за включване и изключване на пациенти от проучването (за подбор на хомогенна популация от пациенти с подобна тежест на патология). Ясни критерии за постигнат ефект. Количествено определяне на ефектите. Сравнение с референтен препарат. Спазване на етичните принципи (информирано съгласие). 17

Права на пациентите, участващи в клинични изпитвания. n n n Ø Ø Доброволно участие в изследването (писмено съгласие) Информираност на пациента за изследването Задължителна здравна застраховка на пациента. Право на отказ от участие в изследването. Не се допускат клинични изпитвания на нови лекарства върху непълнолетни. Забранени клинични изпитвания на нови лекарства върху: непълнолетни, бременни жени без родители, военни затворници. 18

Фази на клинични изпитвания на лекарства. n n n 1-ва фаза. Провежда се върху здрави доброволци (оптимални дози, фармакокинетика). 2-ра фаза. Провежда се на малка група пациенти (до 100-200 пациенти). Плацебо-контролирани рандомизирани проучвания. 3-та фаза. Рандомизирани проучвания върху голяма група пациенти (до няколко хиляди) в сравнение с известни лекарства. 4-та фаза. Следрегистрационни клинични проучвания. Рандомизация, контрол. Фармакоепидемиологични и фармакоикономически изследвания. 19

Проследяване на дългосрочните ефекти от употребата на лекарства. n n n Събиране на информация за вредни и токсични свойства. Провеждане на фармакоепидемиологични изследвания (изследване на фармакотерапевтични и токсични свойства). Заявление от производителя или други организации за оттегляне на лекарството от регистрация. 20

Създаването на лекарства е дълъг процес, който включва няколко основни етапа – от прогнозирането до внедряването в аптека.

Създаването на ново лекарство е поредица от последователни етапи, всеки от които трябва да отговаря на определени разпоредби и стандарти, одобрени от държавни институции, Комитета по фармакопея, Фармакологичния комитет, Министерството на здравеопазването на Руската федерация за въвеждане на нови лекарства.

Разработването на нов LP включва следните етапи:

• 1) Идеята за създаване на нов LP. Обикновено възниква в резултат на съвместната работа на учени от две специалности: фармаколози и синтетични химици. Още на този етап се извършва предварителен подбор на синтезирани съединения, които според експертите могат да бъдат потенциално биологично активни вещества.
• 2) Синтез на предварително избрани структури. На този етап се извършва и селекция, в резултат на което вещества и т.н. не се подлагат на по-нататъшно изследване.
• 3) Фармакологичен скрининг и предклинични изпитвания. Основният етап, по време на който се отсяват необещаващи вещества, синтезирани на предишния етап.
• 4) Клинично изпитване. Извършва се само за перспективни биологично активни вещества, преминали всички етапи на фармакологичен скрининг.
• 5) Разработване на технология за производство на ново лекарство и по-рационален лекарствен продукт.
• 6) Изготвяне на нормативна документация, включително методи за контрол на качеството както на самото лекарство, така и на неговия лекарствен продукт.
• 7) Въвеждането на лекарства в промишленото производство и развитието на всички етапи на производството във фабриката.

Получаването на ново активно вещество (активно вещество или комплекс от вещества) протича в три основни направления.

• - Емпиричен път: пресяване, случайни находки;
• - Насочен синтез: възпроизвеждане на структурата на ендогенни вещества, химическа модификация на известни молекули;
• - Целенасочен синтез (рационален дизайн на химично съединение), базиран на разбиране на зависимостта "химична структура - фармакологично действие".

Емпиричният път (от гръцки empeiria - опит) за създаване на лекарствени вещества се основава на метода "проба и грешка", при който фармаколозите вземат редица химични съединения и определят, използвайки набор от биологични тестове (при молекулярни, клетъчни , нива на органи и върху цялото животно), наличието или липсата на определена фармакологична активност. По този начин се определя наличието на антимикробна активност върху микроорганизмите; спазмолитично действие - върху изолирани гладкомускулни органи (ex vivo); хипогликемична активност чрез способността да се понижи нивото на кръвната захар на тестовите животни (in vivo). След това сред изследваните химични съединения се избират най-активните и се сравнява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт. Този начин на подбор на активни вещества се нарича лекарствен скрининг (от англ. screen - пресявам, сортирам). Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. Така беше разкрит антимикробният ефект на азобагрило със сулфаниламидна странична верига (червен стрептоцид), в резултат на което се появи цяла група химиотерапевтични средства, сулфаниламиди.

Друг начин за създаване на лекарствени вещества е получаването на съединения с определен тип фармакологична активност. Нарича се насочен синтез на лекарствени вещества.

Първият етап от такъв синтез е възпроизвеждането на вещества, образувани в живите организми. Така са синтезирани епинефрин, норепинефрин, редица хормони, простагландини и витамини.

Химическата модификация на известни молекули дава възможност за създаване на лекарствени вещества с по-изразен фармакологичен ефект и по-малко странични ефекти. По този начин промяната в химичната структура на инхибиторите на карбоанхидразата доведе до създаването на тиазидни диуретици, които имат по-силен диуретичен ефект.

Въвеждането на допълнителни радикали и флуор в молекулата на налидиксовата киселина направи възможно получаването на нова група антимикробни средства, флуорохинолони, с разширен спектър на антимикробна активност.

Целевият синтез на лекарствени вещества предполага създаването на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, където вече са открити вещества с определена посока на действие. Пример за това е създаването на блокери на Н2 хистаминовите рецептори. Известно е, че хистаминът е мощен стимулатор на секрецията на солна киселина в стомаха и че антихистамините (използвани при алергични реакции) не обръщат този ефект. На тази основа се стигна до заключението, че има подтипове хистаминови рецептори, които изпълняват различни функции и тези рецепторни подтипове се блокират от вещества с различна химична структура. Има хипотеза, че модификацията на молекулата на хистамин може да доведе до създаването на селективни антагонисти на стомашния хистамин рецептор. В резултат на рационалното проектиране на молекулата на хистамина, в средата на 70-те години на XX век се появява противоязвеният агент циметидин, първият блокер на хистаминовите Н2 рецептори. Изолиране на лекарствени вещества от тъкани и органи на животни, растения и минерали

По този начин се изолират лекарствени вещества или комплекси от вещества: хормони; галенови, новогаленови препарати, органни препарати и минерални вещества. Изолиране на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми, чрез биотехнологични методи (клетъчно и генно инженерство). Изолирането на лекарствени вещества, които са отпадъчни продукти на гъбички и микроорганизми, се извършва чрез биотехнология.

Биотехнологията използва биологични системи и биологични процеси в индустриален мащаб. Обикновено се използват микроорганизми, клетъчни култури, тъканни култури от растения и животни.

По биотехнологични методи се получават полусинтетични антибиотици. Голям интерес представлява производството на човешки инсулин в индустриален мащаб чрез генно инженерство. Разработени са биотехнологични методи за получаване на соматостатин, фоликулостимулиращ хормон, тироксин и стероидни хормони. След получаване на ново активно вещество и определяне на основните му фармакологични свойства, то се подлага на редица предклинични изследвания.

Различните лекарства имат различни срокове на годност. Срокът на годност е периодът, през който лекарственият продукт трябва напълно да отговаря на всички изисквания на съответния държавен стандарт за качество. Стабилността (резистентността) на лекарственото вещество (DS) и неговото качество са тясно свързани. Критерият за стабилност е запазването на качеството на лекарството. Намаляването на количественото съдържание на фармакологично активното вещество в лекарството потвърждава неговата нестабилност. Този процес се характеризира с константата на скоростта на разлагане на лекарството. Намаляването на количественото съдържание не трябва да бъде придружено от образуване на токсични продукти или промяна във физикохимичните свойства на лекарството. По правило 10% намаление на количеството лекарства не трябва да настъпва в рамките на 3-4 години в готовите лекарствени форми и в рамките на 3 месеца в лекарствата, приготвени в аптека.

Срокът на годност на лекарствата се разбира като период от време, през който те трябва напълно да запазят своята терапевтична активност, безвредност и по отношение на качествени и количествени характеристики да отговарят на изискванията на GF или FS, в съответствие с които са били освободени. и се съхранява при условията, предвидени в тези членове.

След изтичане на срока на годност, лекарственият продукт не може да се използва без качествен контрол и съответна промяна на установения срок на годност.

Процесите, протичащи по време на съхранение на лекарства, могат да доведат до промяна в техния химичен състав или физични свойства (образуване на утайка, промяна в цвета или агрегатното състояние). Тези процеси водят до постепенна загуба на фармакологична активност или до образуване на примеси, които променят посоката на фармакологичното действие.

Срокът на годност на лекарствата зависи от физичните, химичните и биологичните процеси, протичащи в тях. Тези процеси са силно повлияни от температурата, влажността, светлината, pH на околната среда, състава на въздуха и други фактори.

Физическите процеси, протичащи по време на съхранението на лекарствата, включват: абсорбция и загуба на вода; промяна във фазовото състояние, например топене, изпаряване или сублимация, разслояване, огрубяване на частици от диспергирана фаза и др. По този начин, при съхранение на летливи вещества (разтвор на амоняк, бромокамфор, йод, йодоформ, етерични масла), съдържанието на лекарството в лекарствената форма може да се промени.

Химичните процеси протичат под формата на реакции на хидролиза, окисление-редукция, рацемизация, образуване на макромолекулни съединения. Биологичните процеси причиняват промени в лекарствата под въздействието на жизнената активност на микроорганизмите, което води до намаляване на стабилността на лекарствата и инфекция на човека.

Лекарствата най-често са заразени със сапрофити, които са широко разпространени в околната среда. Сапрофитите са в състояние да разлагат органични вещества: протеини, липиди, въглехидрати. Дрождите и нишковидните гъби унищожават алкалоиди, антипирин, гликозиди, глюкоза, различни витамини.

Срокът на годност на лекарствата може да бъде рязко намален поради лошото качество на опаковката. Например, когато съхранявате инжекционни разтвори във флакони или ампули от нискокачествено стъкло, натриевият и калиевият силикат преминават от стъклото в разтвора. Това води до повишаване на рН стойността на средата и образуването на т. нар. "спънгли" (натрошени стъклени частици). С повишаване на рН солите на алкалоидите и синтетичните азотсъдържащи основи се разлагат с намаляване или загуба на терапевтичен ефект и образуване на токсични продукти. Алкалните разтвори катализират окислението на аскорбинова киселина, хлорпромазин, ерготал, викасол, витамини, антибиотици, гликозиди. В допълнение, алкалността на стъклото също насърчава развитието на микрофлора.

Срокът на годност на лекарствата може да се увеличи чрез стабилизиране.

Използват се два метода за стабилизиране на лекарствата - физичен и химичен.

Методите за физическа стабилизация като правило се основават на защитата на лекарствените вещества от неблагоприятните ефекти на външната среда. През последните години бяха предложени редица физични методи за повишаване на стабилността на лекарствата по време на тяхното приготвяне и съхранение. Използва се например сушене чрез замразяване на термолабилни вещества. Така водният разтвор на бензилпеницилин запазва своята активност за 1-2 дни, докато дехидратираното лекарство е активно за 2-3 години. Ампулните разтвори могат да се извършват в поток от инертни газове. Възможно е нанасяне на защитни покрития върху твърди хетерогенни системи (таблетки, дражета, гранули), както и микрокапсулиране.

Методите за физическа стабилизация обаче не винаги са ефективни. Поради това по-често се използват методи за химическа стабилизация, базирани на въвеждането на специални ексципиенти - стабилизатори в лекарства. Стабилизаторите осигуряват стабилността на физикохимичните, микробиологичните свойства, биологичната активност на лекарствата за определен период от тяхното съхранение. Химическата стабилизация е от особено значение за лекарства, подложени на различни видове стерилизация, особено термична. По този начин стабилизирането на лекарствата е сложен проблем, включително изследването на устойчивостта на лекарствата под формата на истински разтвори или диспергирани системи към химични трансформации и микробно замърсяване.

ЛЕКАРСТВА, РЕГУЛИРАЩИ ФУНКЦИИТЕ НА ПЕРИФЕРНАТА НЕРВНА СИСТЕМА

A. ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ АФЕРЕНТНАТА ИНЕРВАЦИЯ (ГЛАВИ 1, 2)

ГЛАВА 1

ГЛАВА 2 ЛЕКАРСТВА, КОИТО СТИМУЛИРАТ АФЕРЕНТНИТЕ НЕРВНИ ОКОНАЧЕНИЯ

Б. ЛЕКАРСТВА, ВЛИЯЩИ НА ЕФЕРЕНТНАТА ИНЕРВАЦИЯ (ГЛАВИ 3, 4)

ЛЕКАРСТВА, КОИТО РЕГУЛИРАТ ФУНКЦИИТЕ НА ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА (ГЛАВИ 5-12)

ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ФУНКЦИИТЕ НА ИЗПЪЛНИТЕЛНИТЕ ОРГАНИ И СИСТЕМИ (ГЛАВИ 13-19) ГЛАВА 13 ЛЕКАРСТВА, ПОВЛИЯВАЩИ ФУНКЦИИТЕ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ОРГАНИ

ГЛАВА 14 ЛЕКАРСТВА ВЪЗДЕЙСТВУВАЩИ НА СЪРДЕЧНО-СЪДОВАТА СИСТЕМА

ГЛАВА 15 ЛЕКАРСТВА ВЪРХУ ФУНКЦИИТЕ НА ХРАНОСМИЛАТЕЛНИЯ ОРГАН

ГЛАВА 18

ГЛАВА 19

ЛЕКАРСТВА, КОИТО РЕГУЛИРАТ МЕТАБОЛИТНИТЕ ПРОЦЕСИ (ГЛАВИ 20-25) ГЛАВА 20 ХОРМОНАЛНИ ЛЕКАРСТВА

ГЛАВА 22 ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ХИПЕРЛИПОПРОТЕИНЕМИЯ

ГЛАВА 24 ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ЗА ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА НА ОСТЕОПОРОЗА

ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ И ИМУННИ ЛЕКАРСТВА (ГЛАВИ 26-27) ГЛАВА 26 ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВА

АНТИМИКРОБНИ И ПРОТИВОПАРАЗИТНИ СРЕДСТВА (ГЛАВИ 28-33)

ГЛАВА 29 АНТИБАКТЕРИАЛНИ ХИМИОТЕРАПЕВТИЦИ 1

ЛЕКАРСТВА, ИЗПОЛЗВАНИ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕНИ НЕОПЛАЗМИ ГЛАВА 34 ПРОТИВОТУМОРНИ (АНТИБЛАСТОМНИ) ЛЕКАРСТВА 1

3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА

3. ЗА СЪЗДАВАНЕТО НА НОВИ ЛЕКАРСТВА

Развитието на фармакологията се характеризира с непрекъснато търсене и създаване на нови, по-активни и безопасни лекарства. Пътят им от химическо съединение до лекарство е показан на схема 1.1.

Напоследък фундаменталните изследвания стават все по-важни за получаването на нови лекарства. Те засягат не само химични (теоретична химия, физикохимия и др.), но и чисто биологични проблеми. Напредъкът в молекулярната биология, молекулярната генетика и молекулярната фармакология започна значително да засяга такъв приложен аспект на фармакологията като създаването на нови лекарства. Наистина, откриването на много ендогенни лиганди, вторични предаватели, пресинаптични рецептори, невромодулатори, изолирането на отделни рецептори, разработването на методи за изследване на функцията на йонните канали и свързването на вещества с рецепторите, успехът на генното инженерство и т.н. - всичко това изигра решаваща роля при определянето на най-обещаващите насоки за проектиране на нови лекарства.

Голямото значение на фармакодинамичните изследвания за решаване на приложните проблеми на съвременната фармакология е очевидно. По този начин откриването на механизма на действие на нестероидните противовъзпалителни средства коренно промени начините за търсене и оценка на такива лекарства. Нова посока във фармакологията е свързана с изолирането, задълбочените изследвания и въвеждането на простагландини в медицинската практика. Откриването на системата простациклин-тромбоксан беше сериозна научна основа за целенасочено търсене и практическо приложение на антиагреганти. Освобождаването на енкефалини и ендорфини стимулира изследването на синтеза и изследването на опиоидни пептиди с различни спектри на рецепторно действие. Установяването на ролята на протонната помпа в секрецията на солна киселина в стомаха доведе до създаването на неизвестни досега лекарства - инхибитори на протонната помпа. Откриването на ендотелния релаксиращ фактор (NO) позволи

Схема 1.1.Последователността на създаване и въвеждане на лекарства.

Забележка. Министерство на здравеопазването на Руската федерация - Министерство на здравеопазването на Руската федерация.

обяснете механизма на вазодилатиращото действие на m-холиномиметиците. Тези работи също допринесоха за изясняването на механизма на вазодилатиращия ефект на нитроглицерин и натриев нитропрусид, което е важно за по-нататъшното търсене на нови физиологично активни съединения. Изследването на механизмите на фибринолизата направи възможно създаването на ценен селективно действащ фибринолитик - тъканен активатор на профибринолизин. Има много такива примери.

Създаването на лекарства обикновено започва с изследвания от химици и фармаколози, чиято творческа общност е в основата на "дизайна" на нови лекарства.

Търсенето на нови лекарства се развива в следните области.

аз Химичен синтез на лекарстваА. Насочен синтез:

1) възпроизвеждане на хранителни вещества;

2) създаване на антиметаболити;

3) модификация на молекули на съединения с известна биологична активност;

4) изследване на структурата на субстрата, с който взаимодейства лекарството;

5) комбинация от структурни фрагменти на две съединения с необходимите свойства;

6) синтез, основан на изследване на химичните трансформации на веществата в тялото (пролекарства; агенти, които влияят на механизмите на биотрансформация на веществата).

Б. Емпиричен начин:

1) случайни находки;

2) скрининг.

II. Получаване на препарати от лекарствени суровини и изолиране на отделни вещества:

1) животински произход;

2) растителен произход;

3) от минерали.

III.Изолиране на лекарствени вещества, които са продукти от жизнената дейност на гъбички и микроорганизми; биотехнологии (клетъчно и генно инженерство)

Както вече беше отбелязано, в момента лекарствата се получават главно чрез химичен синтез. Един от важните начини за насочен синтез е възпроизвеждане на биогенни вещества,образувани в живите организми. Например, синтезирани са епинефрин, норепинефрин, γ-аминомаслена киселина, простагландини, редица хормони и други физиологично активни съединения.

Търсене на антиметаболити (естествени метаболитни антагонисти) също доведе до нови лекарства. Принципът на създаване на антиметаболити е да се синтезират структурни аналози на естествени метаболити, които имат противоположен ефект на метаболитите. Например, антибактериалните агенти сулфонамиди са подобни по структура на пара-аминобензоената киселина (виж по-долу), която е необходима за жизнената активност на микроорганизмите, и са нейни антиметаболити. Чрез промяна на структурата на фрагменти от молекулата на ацетилхолин също е възможно да се получат нейните антагонисти. По-долу

дадена е структурата на ацетилхолина и неговия антагонист, ганглиоблокера хигроний. И в двата случая има ясна структурна аналогия във всяка от двойките съединения.

Един от най-често срещаните начини за откриване на нови лекарства е химическа модификация на съединения с известна биологична активност.Основната задача на такова изследване е да се създадат нови лекарства (по-активни, по-малко токсични), които да се сравняват благоприятно с вече известните. Изходните съединения могат да бъдат естествени вещества от растителен (фиг. I.8) и животински произход, както и синтетични вещества. И така, на базата на хидрокортизон, произведен от надбъбречната кора, са синтезирани много много по-активни глюкокортикоиди, които влияят на водно-солевия метаболизъм в по-малка степен от техния прототип. Известни са стотици синтезирани сулфонамиди, барбитурати и други съединения, от които в медицинската практика са въведени само отделни вещества, чиято структура осигурява необходимите фармакотерапевтични свойства. Подобни изследвания на редица съединения също са насочени към решаването на един от основните проблеми на фармакологията - изясняване на връзката между химичната структура на веществата, техните физикохимични свойства и биологична активност. Установяването на такива закономерности дава възможност за по-целенасочено осъществяване на синтеза на препарати. В този случай е важно да се установи кои химични групи и структурни характеристики определят основните ефекти от действието на изследваните вещества.

През последните години се очертаха нови подходи към създаването на лекарства. Основата не е биологично активно вещество, както беше направено по-рано, а субстратът, с който взаимодейства (рецептор, ензим и др.). Такива изследвания изискват най-подробни данни за триизмерната структура на тези макромолекули, които са основната "мишена" за лекарството. В момента има банка от такива данни, която включва значителен брой ензими и нуклеинови киселини. Редица фактори допринесоха за напредъка в тази посока. На първо място, беше подобрен рентгеновият дифракционен анализ и беше разработена спектроскопия, базирана на ядрено-магнитен резонанс. Последният метод разкри принципно нови възможности, тъй като направи възможно установяването на триизмерната структура на веществата в разтвор, т.е. в некристално състояние. Друг важен момент беше, че с помощта на генното инженерство беше възможно да се получат достатъчен брой субстрати за подробни химични и физикохимични изследвания.

Използвайки наличните данни за свойствата на много макромолекули, е възможно да се моделира тяхната структура с помощта на компютри. Това дава ясна представа за геометрията не само на цялата молекула, но и на нейните активни центрове, взаимодействащи с лигандите. Изучават се особеностите на релефа на повърхността

Ориз. I.8.(I-IV) Получаване на лекарства от растителни материали и създаване на техни синтетични заместители (например курареподобни лекарства).

азПървоначално от редица растения в Южна Америка индианците отделят отрова за стрели - кураре, която причинява парализа на скелетните мускули.

а, б - растения, от които се получава кураре;V - сушени тиквени саксии с кураре и индийски ловни инструменти;Ж - лов с кураре. В дълги тръби (въздушни пушки) индианците поставяли малки светли стрели с върхове, намазани с кураре; с енергично издишване ловецът изпрати стрела в целта; от точката на удара на стрелата, кураре се абсорбира, настъпва мускулна парализа и животното става плячка на ловците.

II.През 1935 г. е установена химичната структура на един от основните алкалоиди на кураре, тубокурарин.

III.В медицината пречистеното кураре, съдържащо смес от алкалоиди (препарати курарин, интокострин), започва да се използва от 1942 г. След това те започват да използват разтвор на алкалоида тубокурарин хлорид (лекарството е известно още като "тубарин"). Тубокурарин хлорид се използва за отпускане на скелетните мускули по време на операция.

IV.Впоследствие са получени много синтетични курареподобни агенти. При създаването им те изхождат от структурата на тубокурарин хлорида, който има 2 катионни центъра (N + - N +), разположени на определено разстояние един от друг.

субстрат, естеството на неговите структурни елементи и възможните видове междуатомни взаимодействия с ендогенни вещества или ксенобиотици. От друга страна, компютърното моделиране на молекулите, използването на графични системи и подходящи статистически методи позволяват да се получи доста пълна картина на триизмерната структура на фармакологичните вещества и разпределението на техните електронни полета. Такава обобщена информация за физиологично активните вещества и субстрата трябва да улесни ефективното проектиране на потенциални лиганди с висока комплементарност и афинитет. Досега за такива възможности можеше само да се мечтае, сега това се превръща в реалност.

Генното инженерство открива допълнителни възможности за изследване на значението на отделните рецепторни компоненти за специфичното им свързване с агонисти или антагонисти. Тези методи позволяват създаването на комплекси с индивидуални рецепторни субединици, субстрати без предполагаеми места за свързване на лиганди, протеинови структури с нарушен аминокиселинен състав или последователност и др.

Няма съмнение, че сме на прага на фундаментални промени в тактиката за създаване на нови лекарства.

Обръща внимание на възможността за създаване на нови лекарства въз основа на изследването на химичните им трансформации в организма.Тези изследвания се развиват в две посоки. Първото направление е свързано със създаването на т. нар. пролекарства. Те са или комплекси носител-активно вещество, или са биопрекурсори.

При създаването на комплекси "вещество-носител-активно вещество" най-често се има предвид насочен транспорт. "Веществото носител" обикновено се свързва с активното вещество чрез ковалентни връзки. Активното съединение се освобождава под въздействието на съответните ензими на мястото на действие на веществото. Желателно е носителят да бъде разпознат от целевата клетка. В този случай може да се постигне значителна селективност на действието.

Функцията на носители може да се изпълнява от протеини, пептиди и други съединения. Така например можете да получите моноклонални антитела към специфични антигени на епитела на млечните жлези. Такива антитела-носители в комбинация с антибластомни агенти очевидно могат да бъдат тествани при лечението на дисеминиран рак на гърдата. От пептидните хормони β-меланотропинът, който се разпознава от злокачествените меланомни клетки, представлява интерес като носител. Гликопротеините могат доста селективно да взаимодействат с хепатоцитите и някои хепатомни клетки.

Селективно разширяване на бъбречните съдове се наблюдава при използване на γ-глутамил-DOPA, който претърпява метаболитни трансформации в бъбреците, което води до освобождаване на допамин.

Понякога "веществата носители" се използват за транспортиране на лекарства през биологични мембрани. По този начин е известно, че ампицилинът се абсорбира слабо от червата (около 40%). Неговият естерифициран липофилен пролекарство бакампицилин се абсорбира от храносмилателния тракт с 98-99%. Самият бакампицилин е неактивен; антимикробната активност се проявява само когато ампицилинът се разцепва от естеразите в кръвния серум.

Липофилните съединения обикновено се използват за улесняване на преминаването през биологични бариери. В допълнение към вече дадения пример може да се посочи цетилов естер на γ-аминомаслената киселина (GABA), който за разлика от GABA лесно прониква в мозъчната тъкан. Фармакологично инертният дипивалинов етер на адреналина преминава добре през роговицата на окото. В тъканите на окото претърпява ензимна хидролиза, което води до локално образуване на адреналин. В това отношение дипивалиновият естер на адреналина, наречен дипивефрин, се оказа ефективен при лечението на глаукома.

Друго разнообразие от пролекарства се нарича биопрекурсори (или метаболитни прекурсори). За разлика от комплекса "вещество-носител-активно вещество", който се основава на временната връзка на двата компонента, биопрекурсорът е ново химично вещество. В тялото от него се образува друго съединение - метаболит, който е активното вещество. Примери за образуване на активни метаболити в организма са добре известни (пронтозил-сулфаниламид, имипрамин-дезметилимипрамин, L-DOPA-допамин и др.). Синтезирани по същия принцип про-2-RAM,което за разлика от 2-RAMпрониква добре в централната нервна система, където се освобождава активният реактиватор на ацетилхолинестераза 2-PAM.

В допълнение към повишаване на селективността на действие, повишаване на липофилността и, съответно, бионаличността, могат да се използват пролекарства

за създаване на водоразтворими лекарства (за парентерално приложение), както и за премахване на нежелани органолептични и физико-химични свойства.

Второто направление, основано на изучаването на биотрансформацията на веществата, включва изучаването на механизмите на техните химични трансформации. Познаването на ензимните процеси, които осигуряват метаболизма на веществата, ви позволява да създавате лекарства, които променят активността на ензимите. Синтезирани са например ацетилхолинестеразни инхибитори (прозерин и други антихолинестеразни средства), които усилват и удължават действието на естествения медиатор ацетилхолин. Получени са и инхибитори на ензима МАО, участващ в инактивирането на норепинефрин, допамин и серотонин (те включват антидепресанта ниаламид и др.). Известни вещества, които индуцират (засилват) синтеза на ензими, участващи в детоксикацията на химически съединения (например фенобарбитал).

В допълнение към насочения синтез, емпиричният път за получаване на лекарства все още запазва определена стойност. Редица лекарства бяха въведени в медицинската практика в резултат на случайни открития. По този начин намаляването на нивата на кръвната захар, установено при използване на сулфонамиди, доведе до синтеза на техните производни с изразени хипогликемични свойства. Сега те се използват широко при лечението на захарен диабет (бутамид и подобни лекарства). Ефектът на тетурам (антабус), използван при лечението на алкохолизъм, също е открит случайно във връзка с използването му в промишленото производство при производството на каучук.

Една от разновидностите на емпиричното изследване е прожекция 1. В този случай всички химични съединения, които могат да бъдат предназначени за немедицински цели, се тестват за биологична активност, като се използват различни методи. Скринингът е много времеемък и неефективен начин за емпирично търсене на лекарства. Понякога обаче това е неизбежно, особено ако се изследва нов клас химични съединения, чиито свойства въз основа на структурата им е трудно да се предвидят.

В арсенала от лекарства, освен синтетичните лекарства, значително място заемат препарати и отделни вещества от лекарствени суровини(от растителен, животински и минерален произход; таблица I.2). По този начин са получени много широко използвани лекарства не само под формата на повече или по-малко пречистени препарати (галенови, новогаленови, органни препарати), но и под формата на отделни химични съединения (алкалоиди 2, гликозиди 3). И така, алкалоидите морфин, кодеин, папаверин са изолирани от опиум, резерпин от рауволфия серпентин, сърдечни гликозиди дигитоксин, дигоксин от дигиталис и хормони от редица ендокринни жлези.

1 От английски. на екран- пресявам.

2 Алкалоидите са азотни органични съединения, открити главно в растенията. Свободните алкалоиди са основи [оттук и името алкалоиди: ал-кили(арабски) - алкални, ейдос(гръцки) - изглед]. В растенията те обикновено се намират под формата на соли. Много алкалоиди имат висока биологична активност (морфин, атропин, пилокарпин, никотин и др.).

3 Гликозидите са група органични съединения от растителен произход, които се разграждат при излагане на ензими или киселини до захар или гликон (от гръцки. glykys- сладък), и незахарната част, или агликон. Редица гликозиди се използват като лекарства (строфантин, дигоксин и др.).

Таблица I.2.Препарати от естествен произход

Някои лекарствени вещества са отпадъчни продукти от гъбички и микроорганизми.

Успешното развитие на този път доведе до създаването на модерни биотехнология,постави началото на създаването на ново поколение лекарства. Фармацевтичната индустрия вече претърпява големи промени и в близко бъдеще се очакват радикални промени. Това се дължи на бързото развитие на биотехнологиите. По принцип биотехнологиите са известни отдавна. Още през 40-те години на ХХ век. пеницилинът започва да се получава чрез ферментация от култура на определени видове мухъл гъбички penicillium. Тази технология е използвана и при биосинтезата на други антибиотици. Въпреки това, в средата на 70-те години се наблюдава рязък скок в развитието на биотехнологиите. Това се дължи на две големи открития: развитието на хибридомната технология (клетъчно инженерство) и метода на рекомбинантната ДНК (генно инженерство), които определят прогреса на съвременната биотехнология.

Биотехнологията е мултидисциплина, в която молекулярната биология играе важна роля, включително молекулярна генетика, имунология, различни области на химията и редица технически дисциплини. Основното съдържание на биотехнологията е използването на биологични системи и процеси в индустрията. Обикновено за получаване на необходимите съединения се използват микроорганизми, клетъчни култури, растителни и животински тъкани.

Въз основа на биотехнологиите са създадени десетки нови лекарства. Така се получава човешки инсулин; растежен хормон; интерферони; интерлевкин-2; растежни фактори, регулиращи хемопоезата - еритропоетин, филграстим, молграмостим; антикоагулант лепирудин (рекомбинантен вариант на хирудин); фибринолитична урокиназа; тъканен активатор на профибринолизин алтеплаза; антилевкемично лекарство L-аспарагиназа и много други.

Голям интерес представляват и моноклоналните антитела, които могат да се използват при лечението на тумори (например лекарството от тази група трастузумаб е ефективно при рак на гърдата и ритуксимаб при лимфогрануломатоза). Антиагрегантът абциксимаб също принадлежи към групата на моноклоналните антитела. В допълнение, моноклоналните антитела се използват като антидоти, по-специално при интоксикация с дигоксин и други сърдечни гликозиди. Един такъв антидот се продава под името Дигоксинова имунна фабрика (Digibind).

Съвсем очевидно е, че ролята и перспективите на биотехнологиите по отношение на създаването на лекарства от ново поколение са много големи.

При фармакологичното изследване на потенциалните лекарства се изучава подробно фармакодинамиката на веществата: тяхната специфична активност, продължителност на ефекта, механизъм и локализация на действие. Важен аспект на изследването е фармакокинетиката на веществата: абсорбция, разпределение и трансформация в организма, както и пътищата на екскреция. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, токсичност при еднократна и продължителна употреба, тератогенност, канцерогенност, мутагенност. Необходимо е да се сравнят нови вещества с известни лекарства от същите групи. При фармакологичната оценка на съединенията се използват различни физиологични, биохимични, биофизични, морфологични и други методи за изследване.

От голямо значение е изследването на ефективността на веществата при подходящи патологични състояния (експериментална фармакотерапия). По този начин терапевтичният ефект на антимикробните вещества се тества върху животни, заразени с патогени на определени инфекции, антибластомните лекарства - върху животни с експериментални и спонтанни тумори. Освен това е желателно да има информация за характеристиките на действието на веществата на фона на тези патологични състояния, при които те могат да се използват (например при атеросклероза, инфаркт на миокарда, възпаление). Тази посока, както вече беше отбелязано, се нарича "патологична фармакология". За съжаление, съществуващите експериментални модели рядко отговарят напълно на това, което се наблюдава в клиниката. Въпреки това те до известна степен имитират условията, при които се предписват лекарства, и по този начин доближават експерименталната фармакология до практическата медицина.

Резултатите от изследването на вещества, обещаващи като лекарства, се представят на Фармакологичния комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, който включва експерти от различни специалности (главно фармаколози и клиницисти). Ако Фармакологичният комитет прецени, че проведените експериментални изследвания са изчерпателни, предложеното съединение се предава на клиники с необходимия опит в изследването на лекарствени вещества. Това е много важна стъпка, тъй като клиницистите имат последната дума при оценката на нови лекарства. Голяма роля в тези изследвания се възлага на клиничните фармаколози, чиято основна задача е клиничното изследване на фармакокинетиката и фармакодинамиката на лекарствата, включително нови лекарства, и разработването на тази основа на най-ефективните и безвредни методи за тяхното приложение.

При клинично изпитваненовите лекарства трябва да се основават на редица принципи (Таблица I.3). На първо място, те трябва да бъдат изследвани върху значителен контингент от пациенти. В много страни това често се предхожда от тест върху здрави хора (доброволци). Много е важно всяко ново вещество да се сравнява с добре познати лекарства от същата група (напр.

Таблица I.3.Принципи на клинични изпитвания на нови лекарства (тяхната фармакотерапевтична ефикасност, странични и токсични ефекти)

опиоидни аналгетици - с морфин, сърдечни гликозиди - със строфантин и дигиталисови гликозиди). Новото лекарство трябва задължително да се различава от съществуващите към по-добро.

При клиничните изпитвания на веществата е необходимо да се използват обективни методи за количествено определяне на наблюдаваните ефекти. Цялостно изследване с използване на голям набор от адекватни методи е друго от изискванията за клинични изпитвания на фармакологични вещества.

В случаите, когато елементът на внушението (внушението) може да играе значителна роля в ефективността на веществата, се използва плацебо 1 - лекарствени форми, които по външен вид, мирис, вкус и други свойства имитират приеманото лекарство, но не съдържат лекарствено вещество (състои се само от индиферентни формообразуващи вещества). При „сляп контрол“ в непозната за пациента последователност се редуват лекарственото вещество и плацебото. Само лекуващият лекар знае кога пациентът приема плацебо. При "двойно-сляп контрол" за това се информира трето лице (началник на отделение или друг лекар). Този принцип на изследване на веществата позволява особено обективно да се оцени тяхното действие, тъй като при редица патологични състояния (например при определени болки) плацебото може да има положителен ефект при значителна част от пациентите.

Надеждността на данните, получени чрез различни методи, трябва да бъде потвърдена статистически.

Важен елемент от клиничното изпитване на нови лекарства е спазването на етичните принципи. Например, съгласието на пациентите е необходимо за включване в конкретна програма за изследване на ново лекарство. Не можете да тествате деца, бременни жени, пациенти с психични заболявания. Използването на плацебо е изключено, ако заболяването е животозастрашаващо. Въпреки това не винаги е лесно да се решат тези проблеми, тъй като понякога е необходимо да се поемат определени рискове в интерес на пациентите. За решаването на тези проблеми има специални етични комисии, които

1 От лат. плацео- Харесай го.

да вземат предвид съответните аспекти, когато провеждат изпитвания на нови лекарства.

В повечето страни клиничните изпитвания на нови лекарства обикновено преминават през 4 фази.

1-ва фаза.Провежда се върху малка група здрави доброволци. Установени са оптимални дози, които предизвикват желания ефект. Препоръчват се също така фармакокинетични изследвания относно абсорбцията на веществата, техния период на полуживот и метаболизъм. Препоръчително е подобни изследвания да се извършват от клинични фармаколози.

2-ра фаза.Провежда се на малък брой пациенти (обикновено до 100-200) със заболяването, за което се предлага лекарството. Фармакодинамиката (включително плацебо) и фармакокинетиката на веществата се изследват подробно и се записват възникналите странични ефекти. Тази фаза на тестване се препоръчва да се извършва в специализирани клинични центрове.

3-та фаза.Клинично (рандомизирано 1 контролирано) изпитване върху голям контингент от пациенти (до няколко хиляди). Ефикасността (включително "двоен сляп контрол") и безопасността на веществата се изследват подробно. Специално внимание се обръща на страничните ефекти, включително алергични реакции и лекарствена токсичност. Извършва се сравнение с други лекарства от тази група. Ако резултатите от изследването са положителни, материалите се предават на официалната организация, която дава разрешение за регистрация и освобождаване на лекарството за практическа употреба. В нашата страна това е Фармакологичният комитет на Министерството на здравеопазването на Руската федерация, чиито решения се одобряват от министъра на здравеопазването.

Въведение

Въпреки постиженията на съвременната анестезия, търсенето на по-малко опасни лекарства за анестезия продължава, разработването на различни варианти за многокомпонентна селективна анестезия, което може значително да намали тяхната токсичност и отрицателни странични ефекти.

Създаването на нови лекарствени вещества включва 6 етапа:

Създаване на лекарствено вещество чрез компютърна симулация.

Лабораторен синтез.

Биоскрининг и предклинични изпитвания.

Клинични изпитвания.

Промишлено производство.

Напоследък компютърното моделиране все по-уверено навлиза в практиката на технологията за създаване на нови синтетични наркотици. Предварителният компютъризиран скрининг спестява време, материали и усилия при аналоговото търсене на лекарства. За обект на изследване е избран местният анестетик дикаин, който има по-висока степен на токсичност в редица свои аналози, но е незаменим в офталмологичната и оториноларингологичната практика. За намаляване и поддържане или засилване на локалния анестетичен ефект се разработват съставни формулировки, които допълнително съдържат антихистамини, съдържащи аминоблокери, адреналин.

Дикаинът принадлежи към класа на естерите П-аминобензоена киселина (β-диметиламиноетил етер П-бутиламинобензоена киселина хидрохлорид). C-N разстоянието в групата на 2-аминоетанол определя двуточковия контакт на молекулата на дикаин с рецептора чрез дипол-дипол и йонни взаимодействия.

Базирахме модификацията на молекулата на дикаин за създаване на нови анестетици на принципа на въвеждане на химически групи и фрагменти в съществуващия анестезиофор, които засилват взаимодействието на веществото с биорецептора, намаляват токсичността и дават метаболити с положително фармакологично действие.

Въз основа на това предложихме следните варианти на нови молекулни структури:

В бензеновия пръстен е въведена "облагородяваща" карбоксилна група, диметиламино групата е заменена с по-фармакоактивна диетиламино група.

Алифатни н-бутилов радикал се заменя с адреналин фрагмент.

ароматна основа П-аминобензоената киселина се заменя с никотинова киселина.

Бензеновият пръстен е заменен с пиперидинов пръстен, който е характерен за ефективния анестетик промедол.

В тази работа беше извършена компютърна симулация на всички тези структури с помощта на програмата HyperChem. На следващите етапи на компютърното проектиране биологичната активност на новите анестетици беше изследвана с помощта на програмата PASS.

1. Литературен преглед

1.1 Лекарства

Въпреки огромния арсенал от налични лекарства, проблемът с намирането на нови високоефективни лекарства остава актуален. Това се дължи на липсата или недостатъчната ефективност на лекарствата за лечение на определени заболявания; наличието на странични ефекти на определени лекарства; ограничения върху срока на годност на лекарствата; огромен срок на годност на лекарствата или техните лекарствени форми.

Създаването на всяко ново оригинално лекарствено вещество е резултат от развитието на фундаменталните знания и постиженията на медицинските, биологичните, химичните и други науки, интензивни експериментални изследвания и големи материални инвестиции. Успехите на съвременната фармакотерапия са резултат от дълбоки теоретични изследвания на първичните механизми на хомеостазата, молекулярната основа на патологичните процеси, откриването и изследването на физиологично активни съединения (хормони, медиатори, простагландини и др.). Постиженията в изучаването на първичните механизми на инфекциозните процеси и биохимията на микроорганизмите допринесоха за получаването на нови химиотерапевтични средства.

Лекарственият продукт е еднокомпонентен или комплексен състав с превантивна и терапевтична ефикасност. Лекарствено вещество - индивидуално химично съединение, използвано като лекарство.

Лекарствена форма - физическото състояние на лекарството, удобно за употреба.

Лекарствен продукт - дозиран лекарствен продукт в дозирана форма, подходяща за индивидуална употреба и оптимален дизайн с анотация за неговите свойства и употреба.

В момента всяко потенциално лекарствено вещество преминава през 3 етапа на изследване: фармацевтичен, фармакокинетичен и фармакодинамичен.

На фармацевтичния етап се установява наличието на благоприятен ефект от дадено лекарствено вещество, след което то се подлага на предклинично изследване на други показатели. На първо място се определя острата токсичност, т.е. летална доза за 50% от опитните животни. След това се открива субхронична токсичност при условия на продължително (няколко месеца) приложение на лекарството в терапевтични дози. В същото време се наблюдават възможни странични ефекти и патологични промени във всички системи на тялото: тератогенност, ефекти върху репродуктивната и имунната система, ембриотоксичност, мутагенност, канцерогенност, алергенност и други вредни странични ефекти. След този етап лекарството може да бъде одобрено за клинични изпитвания.

На втория етап - фармакокинетичен - изучават съдбата на лекарството в организма: начините на неговото приложение и абсорбция, разпределение в биофлуиди, проникване през защитни бариери, достъп до целевия орган, начините и скоростта на биотрансформация на пътя на отделяне от тялото (с урина, изпражнения, пот и дъх).

На третия - фармакодинамичен - етап се изучават проблемите на разпознаването на лекарствено вещество (или неговите метаболити) от мишени и тяхното последващо взаимодействие. Мишени могат да бъдат органи, тъкани, клетки, клетъчни мембрани, ензими, нуклеинови киселини, регулаторни молекули (хормони, витамини, невротрансмитери и др.), както и биорецептори. Разглеждат се въпросите на структурната и стереоспецифичната комплементарност на взаимодействащите си структури, функционалното и химическото съответствие на лекарствено вещество или метаболит с неговия рецептор. Взаимодействието между лекарството и рецептора или акцептора, което води до активиране (стимулиране) или дезактивиране (инхибиране) на биомишената и е придружено от реакцията на организма като цяло, се осигурява главно от слаби връзки - водородни, електростатични, ван дер Ваалс, хидрофобен.

1.2 Създаване и изследване на нови лекарства. Основна посока на търсене

Създаването на нови лекарствени вещества се оказа възможно въз основа на постиженията в областта на органичната и фармацевтичната химия, използването на физикохимични методи, технологични, биотехнологични и други изследвания на синтетични и природни съединения.

Общоприетата основа за създаване на теория за целенасочено търсене на определени групи лекарства е установяването на връзки между фармакологичното действие и физическите характеристики.

В момента търсенето на нови лекарства се извършва в следните основни области.

1. Емпирично изследване на един или друг вид фармакологична активност на различни вещества, получени по химичен път. Това изследване се основава на метода "проба-грешка", при който фармаколозите вземат съществуващи вещества и чрез набор от фармакологични методи определят принадлежността им към една или друга фармакологична група. След това сред тях се избират най-активните вещества и се установява степента на тяхната фармакологична активност и токсичност в сравнение със съществуващите лекарства, които се използват като стандарт.

2. Второто направление е изборът на съединения с определен вид фармакологична активност. Тази посока се нарича насочено откриване на лекарства.

Предимството на тази система е по-бързият избор на фармакологично активни вещества, а недостатъкът е липсата на откриване на други, които могат да бъдат много ценни видове фармакологична активност.

3. Следващата линия на изследване е модифицирането на структурите на съществуващите лекарства. Този начин на търсене на нови лекарства вече е много разпространен. Синтетичните химици заместват един радикал с друг в съществуващо съединение, въвеждат други химични елементи в състава на оригиналната молекула или правят други модификации. Този път ви позволява да увеличите активността на лекарството, да направите действието му по-селективно, както и да намалите нежеланите аспекти на действието и неговата токсичност.

Целевият синтез на лекарствени вещества означава търсене на вещества с предварително определени фармакологични свойства. Синтезът на нови структури с предполагаема активност най-често се извършва в класа химични съединения, където вече са открити вещества, които имат определена посока на действие върху даден орган или тъкан.

За основния скелет на желаното вещество могат да бъдат избрани и онези класове химични съединения, които включват природни вещества, участващи в изпълнението на функциите на тялото. Целенасоченият синтез на фармакологични вещества е по-труден за извършване в нови химични класове съединения поради липсата на необходимата първоначална информация за връзката между фармакологичната активност и структурата на веществото. В този случай са необходими данни за ползите от веществото или елемента.

Освен това към избрания основен скелет на веществото се добавят различни радикали, които ще допринесат за разтварянето на веществото в липиди и вода. Препоръчително е синтезираната структура да бъде разтворима както във вода, така и в мазнини, за да се абсорбира в кръвта, да премине от нея през хематотъканните бариери в тъканите и клетките и след това да влезе в контакт с клетъчните мембрани или да проникне през тях в клетка и се свързват с молекули на ядрото и цитозола.

Целенасоченият синтез на лекарствени вещества става успешен, когато е възможно да се намери структура, която по размер, форма, пространствено положение, електронно-протонни свойства и редица други физикохимични параметри да съответства на живата структура, която трябва да се регулира.

Целенасоченият синтез на вещества преследва не само практическа цел - получаване на нови лекарствени вещества с необходимите фармакологични и биологични свойства, но е и един от методите за разбиране на общите и частни закономерности на жизнените процеси. За да се изградят теоретични обобщения, е необходимо допълнително да се проучат всички физикохимични характеристики на молекулата и да се изяснят решителните промени в нейната структура, които причиняват прехода от един вид активност към друг.

Компилацията от комбинирани лекарства е един от най-ефективните начини за намиране на нови лекарства. Принципите, въз основа на които се възстановяват многокомпонентните лекарства, могат да бъдат различни и да се променят заедно с методологията на фармакологията. Разработени са основните принципи и правила за съставяне на сборни фондове.

Най-често комбинираните лекарства включват лекарствени вещества, които оказват влияние върху етиологията на заболяването и основните звена в патогенезата на заболяването. Комбинираното лекарство обикновено включва лекарствени вещества в малки или средни дози, ако има явления на взаимно усилване на действието между тях (потенциране или сумиране).

Комбинираните лекарства, съставени като се вземат предвид тези рационални принципи, се отличават с факта, че предизвикват значителен терапевтичен ефект при липса или минимум на негативни явления. Последното им свойство се дължи на въвеждането на малки дози от отделни съставки. Съществено предимство на малките дози е, че те не нарушават естествените защитни или компенсаторни механизми на организма.

Комбинираните препарати също се съставят според принципа на включване на такива допълнителни съставки в тях, които елиминират отрицателния ефект на основното вещество.

Комбинираните препарати се съставят с включването на различни коригиращи агенти, които елиминират нежеланите свойства на основните лекарствени вещества (миризма, вкус, дразнене) или регулират скоростта на освобождаване на лекарството от лекарствената форма или скоростта на абсорбцията му в кръв.

Рационалното приготвяне на комбинирани лекарства ви позволява целенасочено да увеличите фармакотерапевтичния ефект и да премахнете или намалите възможните негативни аспекти на действието на лекарствата върху тялото.

При комбиниране на лекарства отделните компоненти трябва да са съвместими помежду си във физикохимично, фармакодинамично и фармакокинетично отношение.