Биотрансформацията (метаболизмът) е промяна в химичната структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства под въздействието на ензими на организма. Основният фокус на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (не се реабсорбират в бъбречните тубули). По време на процеса на биотрансформация, като правило, се наблюдава намаляване на активността (токсичността) на изходните вещества.
Биотрансформацията на липофилните лекарства се извършва главно под въздействието на чернодробни ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат ​​микрозомални ензими, защото
те се оказват свързани с малки субклетъчни фрагменти на гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които се образуват по време на хомогенизирането на чернодробна тъкан или тъкани на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (утаени в т.нар. „микрозомна” фракция ).
В кръвната плазма, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има немикрозомни ензими, локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими могат да участват в метаболизма на хидрофилни вещества.
Има два основни типа метаболизъм на лекарството (етапи):
несинтетични реакции (метаболитна трансформация);
синтетични реакции (конюгация).

биотрансформация (метаболитни реакции на 1-ва фаза) се извършва под действието на ензими - окисление, редукция, хидролиза.

конюгация (метаболитни реакции на 2-ра фаза), при които остатъци от други молекули (глюкуронова, сярна киселина, алкилови радикали) се добавят към молекулата на веществото, образувайки неактивен комплекс, който лесно се екскретира от тялото с урина или изпражнения.

Лекарствата могат да претърпят или метаболитна биотрансформация (това произвежда вещества, наречени метаболити), или конюгация (образуване на конюгати). Но повечето лекарства първо се метаболизират с участието на несинтетични реакции с образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакции на конюгация.
Метаболитната трансформация включва следните реакции: окисление, редукция, хидролиза. Много липофилни съединения претърпяват окисление в черния дроб под въздействието на микрозомална ензимна система, известна като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Основните компоненти на тази система са цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 хемопротеин, който свързва лекарствените молекули и кислорода в своя активен център. Реакцията протича с участието на NADPH. В резултат на това един кислороден атом се свързва със субстрата (лекарството), за да образува хидроксилна група (реакция на хидроксилиране).

Под въздействието на някои лекарства (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтез) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, когато други лекарства (например глюкокортикоиди, орални контрацептиви) се предписват едновременно с индуктори на микрозомални ензими, скоростта на метаболизма на последните се увеличава и ефектът им намалява. В някои случаи скоростта на метаболизма на самия индуктор може да се увеличи, което води до намаляване на неговите фармакологични ефекти (карбамазепин).
Някои лекарства (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността (инхибитори) на метаболизиращите ензими. Например, циметидинът е инхибитор на микрозомалното окисление и чрез забавяне на метаболизма на варфарин може да увеличи неговия антикоагулантен ефект и да провокира кървене. Известно е, че веществата (фуранокумарини), съдържащи се в сока от грейпфрут, инхибират метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазолам, алпразолам и следователно засилват техния ефект. Когато се използват лекарства едновременно с индуктори или инхибитори на метаболизма, е необходимо да се коригират предписаните дози от тези вещества.

12. Пътища на елиминиране на лекарства от организма, значение, концепция за елиминационна квота, полуживот (T 1/2) и общ плазмен клирънс. Зависимост на действието на лекарствата от пътя на елиминиране, примери.

Екскрецията на непромененото лекарство или неговите метаболити се извършва от всички отделителни органи (бъбреци, черва, бели дробове, млечни, слюнчени, потни жлези и др.).

Основният орган за отстраняване на лекарствата от тялото са бъбреците. Екскрецията на лекарството чрез бъбреците става чрез филтриране и активен или пасивен транспорт. Липидоразтворимите вещества лесно се филтрират в гломерулите, но в тубулите отново се абсорбират пасивно. Лекарствата, които са слабо разтворими в липиди, се екскретират по-бързо в урината, тъй като те се реабсорбират слабо в бъбречните тубули. Киселата реакция на урината насърчава отделянето на алкални съединения и усложнява отделянето на киселинни. Следователно, при интоксикация с киселинни лекарства (например барбитурати) се използва натриев бикарбонат или други алкални съединения, а при интоксикация с алкални алкалоиди се използва амониев хлорид. Възможно е също така да се ускори отстраняването на лекарства от тялото чрез предписване на мощни диуретици, например осмотични диуретици или фуроземид, като същевременно се въвежда голямо количество течност в тялото (принудителна диуреза). Отстраняването на основи и киселини от тялото става чрез активен транспорт. Този процес протича с разход на енергия и с помощта на определени ензимни транспортни системи. Чрез създаване на конкуренция за носител с всяко вещество е възможно да се забави елиминирането на лекарството (например етамид и пеницилин се секретират с помощта на едни и същи ензимни системи, така че етамидът забавя елиминирането на пеницилин).

Лекарствата, които се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт, се екскретират от червата и се използват при гастрит, ентерит и колит (например адстрингенти, някои антибиотици, използвани при чревни инфекции). Освен това от чернодробните клетки лекарствата и техните метаболити навлизат в жлъчката и заедно с нея навлизат в червата, откъдето се реабсорбират, доставят в черния дроб и след това с жлъчката в червата (ентерохепатална циркулация) или се екскретират от тялото с изпражнения. Не може да се изключи директна секреция на редица лекарства и техните метаболити от чревната стена.

Летливите вещества и газове (етер, азотен оксид, камфор и др.) се елиминират през белите дробове. За да се ускори освобождаването им, е необходимо да се увеличи обемът на белодробната вентилация.

Много лекарства могат да се екскретират в млякото, особено слаби основи и неелектролити, което трябва да се има предвид при лечението на кърмачки.

Някои лекарства се екскретират частично от жлезите на устната лигавица, като имат локален (например дразнещ) ефект върху пътищата на екскреция. Така тежките метали (живак, олово, желязо, бисмут), секретирани от слюнчените жлези, предизвикват дразнене на устната лигавица, причинявайки стоматит и гингивит. В допълнение, те причиняват появата на тъмна граница по гингивалния ръб, особено в областта на кариозните зъби, което се дължи на взаимодействието на тежките метали със сероводорода в устната кухина и образуването на практически неразтворими сулфиди. Тази „граница“ е диагностичен знак за хронично отравяне с тежки метали.

При продължителна употреба на дифенин и натриев валпроат (антиконвулсанти), дразненето на лигавицата на венците може да причини хипертрофичен гингивит („дифенинов гингивит"). Нивото на елиминиране на всяко лекарство се оценява с помощта на два основни теста:

• първо, те определят времето, през което половината от приложената доза химиотерапия се елиминира, т.е. те намират полуживота на последния (T 1/2);
• второ, те изчисляват процента на тази част от единична доза от лекарството, която се елиминира през деня (коефициентът или квотата на елиминиране).

Тези два критерия за елиминиране на всяко лекарствено вещество не са стабилни, защото зависят от набор от условия. Сред последните важна роля играят свойствата на самото лекарство и състоянието на тялото. Те зависят от скоростта на метаболизма на лекарството в тъканите и течностите на тялото, интензивността на екскрецията му, функционалното състояние на черния дроб и бъбреците, начина на приложение на химиотерапевтичното лекарство, продължителността и условията на съхранение, липидна разтворимост, химическа структура и др.
Елиминирането на мастноразтворими, йонизирани, свързани с протеини лекарства е по-бавно от това на водоразтворими, йонизирани, несвързани с протеини лекарства. При прилагане на високи дози лекарства елиминирането им се удължава, което се дължи на интензифицирането на всички процеси, свързани с транспорта, разпределението, метаболизма и екскрецията на химиотерапевтичните лекарства.
Елиминирането на повечето лекарства при деца е значително по-ниско, отколкото при възрастни. Особено бавен е при недоносените бебета през първите месеци от живота. Елиминирането е рязко удължено при вродени и придобити ензимопатии (дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, N-ацетилтрансфераза и др.), Чернодробни и бъбречни заболявания, които протичат с недостатъчност на техните функции.
Други фактори също оказват влияние върху скоростта на елиминиране:пол на пациента, телесна температура, физиологични биоритми, престой на детето в леглото и др. Данните за полуживота на лекарствата позволяват на лекаря по-разумно да предпише единична и дневна доза от определено лекарство и честотата на неговото приложение.

Хепатолог → За черния дроб → Промени в чернодробните ензими при различни патологии, тяхното диагностично значение

Група протеинови вещества, които повишават активността на различни метаболитни процеси, се наричат ​​ензими.

Успешното протичане на биологични реакции изисква специални условия - повишена температура, определено налягане или наличие на определени метали.

Ензимите помагат за ускоряване на химичните реакции, без да отговарят на тези условия.

Какво представляват чернодробните ензими

Въз основа на функцията си ензимите се намират вътре в клетката, върху клетъчната мембрана, част са от различни клетъчни структури и участват в реакциите в нея. В зависимост от изпълняваната функция се разграничават следните групи:

хидролази - разграждат молекулите на веществата; синтетази - участват в молекулярния синтез; трансферази - транспортни участъци на молекули; оксиредуктази - влияят на редокс реакциите в клетката; изомерази - променят конфигурацията на молекулите; лиази - образуват допълнителни молекулни връзки.

Функционирането на много ензими изисква наличието на допълнителни кофактори. Тяхната роля играят всички витамини и микроелементи.

Какво представляват чернодробните ензими?

Всяка клетъчна органела има свой собствен набор от вещества, които определят нейната функция в живота на клетката. Ензимите на енергийния метаболизъм са разположени в митохондриите, гранулираният ендоплазмен ретикулум участва в синтеза на протеини, гладкият ретикулум участва в липидния и въглехидратния метаболизъм, лизозомите съдържат хидролизни ензими.

Ензимите, които могат да бъдат открити в кръвната плазма, условно се разделят на три групи:

Секреторна. Те се синтезират в черния дроб и се освобождават в кръвта. Пример за това са ензимите за съсирване на кръвта, холинестераза, индикатор или клетъчен (LDH, глутомат дехидрогеназа, кисела фосфатаза, ALT, AST). Обикновено в серума се откриват само следи от тях, т.к местоположението им е вътреклетъчно. Увреждането на тъканите причинява освобождаване на тези ензими в кръвта, по тяхното количество може да се прецени дълбочината на увреждането.Еккреторните ензими се синтезират и освобождават заедно с жлъчката (алкална фосфатаза). Нарушаването на тези процеси води до повишаване на нивата им в кръвта.

Какви ензими се използват в диагностиката

Патологичните процеси са придружени от появата на синдроми на холестаза и цитолиза. Всеки от тях се характеризира със собствени промени в биохимичните параметри на серумните ензими.

Холестатичният синдром е нарушение на жлъчната секреция. Определя се от промени в активността на следните показатели:

повишаване на екскреторните ензими (алкална фосфатаза, GGTP, 5-нуклеотидаза, глюкуронидаза); повишаване на билирубина, фосфолипидите, жлъчните киселини, холестерола.

Цитолитичният синдром показва разрушаването на хепатоцитите и повишената пропускливост на клетъчните мембрани. Състоянието се развива поради вирусно, токсично увреждане. Характерни промени в индикаторните ензими са ALT, AST, алдолаза, LDH.

Алкалната фосфатаза може да бъде от чернодробен или костен произход. Холестазата се показва от паралелно повишаване на GGTP. Активността се увеличава с чернодробни тумори (жълтеница може да не се появи). Ако няма паралелно повишаване на билирубина, може да се предположи развитието на амилоидоза, чернодробен абсцес, левкемия или гранулом.

GGTP се повишава едновременно с повишаване на алкалната фосфатаза и показва развитието на холестаза. Изолирано увеличение на GGTP може да възникне при злоупотреба с алкохол, когато няма груби промени в чернодробната тъкан. Ако се развие фиброза, цироза или алкохолен хепатит, нивата на други чернодробни ензими едновременно се повишават.

Трансаминазите са представени от ALT и AST фракции. Аспартат аминотрансферазата се намира в митохондриите на черния дроб, сърцето, бъбреците и скелетните мускули. Увреждането на техните клетки е придружено от освобождаване на големи количества ензим в кръвта. Аланин аминотрансферазата е цитоплазмен ензим. Абсолютното му количество е малко, но съдържанието му в хепатоцитите е най-голямо в сравнение с миокарда и мускулите. Следователно повишаването на ALT е по-специфично за увреждане на чернодробните клетки.

Промяната в съотношението AST/ALT е важна. Ако е 2 или повече, това означава хепатит или цироза. Особено високи ензими се наблюдават при хепатит с активно възпаление.

Лактат дехидрогеназата е цитолитичен ензим, но не е специфичен за черния дроб. Може да се увеличи при бременни жени, новородени и след тежки физически натоварвания. LDH се увеличава значително след инфаркт на миокарда, белодробна емболия, обширни наранявания с мускулна релаксация и с хемолитична и мегалобластна анемия. Нивото на LDH се използва при диференциалната диагноза на болестта на Gilbert - синдромът на холестаза е придружен от нормално ниво на LDH. При други жълтеници LDH остава непроменен в началото и след това се повишава.

Чернодробно ензимно изследване

Подготовката за анализ започва 24 часа предварително. Трябва напълно да изключите алкохола и да избягвате да ядете мазни и пържени храни вечер. Не пушете един час преди теста.

Венозна кръв се взема сутрин на гладно.

Чернодробният профил включва определяне на следните показатели:

ALT; AST; алкална фосфатаза; GGTP; билирубин и неговите фракции.

Обръщат внимание и на общия протеин, отделно нивото на албумин, фибриноген, нива на глюкоза, 5-нуклеотидаза, церулоплазмин, алфа-1-антитрипсин.

Диагностика и норми

Нормалните биохимични параметри, характеризиращи чернодробната функция, са показани в таблицата

Индекс	норма
Общ протеин	65-85 g/l
Холестерол	3,5-5,5 mmol/l
Общ билирубин	8,4-20,5 µmol/l
Директен билирубин	2,2-5,1 µmol/l
Индиректен билирубин	До 17,1 µmol/l
ALT	При мъжете до 45 U/l При жените до 34 U/l
AST	При мъже до 37 U/L При жени до 30 U/L
Коефициент на Ritis (съотношение AST/ALT)	0,9-1,7
Алкална фосфатаза	До 260 U/l
GGTP	При мъжете 10-71 U/l При жените 6-42 U/l

Чернодробни ензими по време на бременност

Повечето лабораторни параметри по време на бременност остават в нормални граници. Ако възникнат незначителни колебания в ензимите, те изчезват скоро след раждането. През третия триместър е възможно значително повишаване на алкалната фосфатаза, но не повече от 4 норми. Това се дължи на секрецията на ензима от плацентата.

Увеличаването на други чернодробни ензими, особено през първата половина на бременността, трябва да бъде свързано с развитието на чернодробна патология. Това може да е увреждане на черния дроб, причинено от бременност - интрахепатална холестаза, мастна хепатоза. Също така, промени в тестовете ще се появят в случай на тежка гестоза.

Цироза и промени в биохимията

Патологията на черния дроб, свързана с преструктурирането на тъканите, причинява промени във всички функции на органа. Има увеличение на неспецифичните и специфичните ензими. Високото ниво на последното е характерно за цирозата. Това са ензимите:

аргиназа, фруктозо-1-фосфат алдолаза, нуклеотидаза.

При биохимичния анализ можете да забележите промени в други показатели. Албуминът намалява до под 40 g/l, глобулините могат да се повишат. Холестеролът става под 2 mmol/l, уреята под 2,5 mmol/l. Възможно повишаване на хаптоглобина.

Билирубинът се увеличава значително поради растежа на директната и свързаната форма.

Микрозомални ензими

Ендоплазменият ретикулум на хепатоцитите произвежда кухини образувания - микрозоми, съдържащи върху мембраните си група микрозомални ензими. Целта им е да неутрализират ксенобиотиците и ендогенните съединения чрез окисление. Системата включва няколко ензима, включително цитохром Р450, цитохром b5 и други. Тези ензими неутрализират лекарства, алкохол и токсини.

Окислявайки лекарствените вещества, микрозомалната система ускорява тяхното елиминиране и намалява времето на действие върху организма. Някои вещества могат да повишат активността на цитохрома, след което говорят за индукция на микрозомални ензими. Това се проявява чрез ускоряване на разграждането на лекарството. Индукторите могат да бъдат алкохол, рифампицин, фенитоин, карбамазепин.

Други лекарства инхибират мирозомалните ензими, което се проявява чрез удължаване на живота на лекарството и повишаване на неговата концентрация. Флуконазол, циклоспорин, дилтиазем, верапамил, еритромицин могат да действат като инхибитори.

внимание! Като се има предвид възможността за инхибиране или индуциране на микрозомални реакции, само лекар може правилно да предпише няколко лекарства едновременно, без да навреди на пациента.

Ролята на микрозомалното окисление в живота на тялото е трудно да се надцени или пренебрегне. Инактивирането на ксенобиотиците (токсични вещества), разграждането и образуването на надбъбречни хормони, участието в протеиновия метаболизъм и запазването на генетичната информация е само малка известна част от проблемите, които се решават благодарение на микрозомалното окисление. Това е автономен процес в организма, който започва след навлизането на задействащото вещество и завършва с неговото елиминиране.

Определение

Микрозомалното окисление е каскада от реакции, включени в първата фаза на ксенобиотичната трансформация. Същността на процеса е хидроксилирането на вещества с помощта на кислородни атоми и образуването на вода. Поради това структурата на оригиналното вещество се променя и неговите свойства могат да бъдат потиснати или подобрени.

Микрозомалното окисление ни позволява да преминем към реакцията на конюгация. Това е втората фаза на ксенобиотичната трансформация, в края на която молекулите, произведени в тялото, ще се присъединят към вече съществуващата функционална група. Понякога се образуват междинни вещества, които причиняват увреждане на чернодробните клетки, некроза и онкологична дегенерация на тъканите.

Окисляване тип оксидаза

Реакциите на микрозомално окисление протичат извън митохондриите, така че те консумират около десет процента от целия кислород, постъпващ в тялото. Основните ензими в този процес са оксидазите. Тяхната структура съдържа метални атоми с променлива валентност, като желязо, молибден, мед и други, което означава, че те са способни да приемат електрони. В клетката оксидазите се намират в специални везикули (пероксизоми), които се намират върху външните мембрани на митохондриите и в ER (гранулиран ендоплазмен ретикулум). Когато субстратът достигне пероксизомите, той губи водородни молекули, които се свързват с водна молекула и образуват пероксид.

Има само пет оксидази:

Моноаминооксигеназа (МАО) – подпомага окисляването на адреналин и други биогенни амини, произведени в надбъбречните жлези;

Диаминоксигеназа (DAO) - участва в окисляването на хистамин (медиатор на възпаление и алергии), полиамини и диамини;

L-аминокиселинна оксидаза (т.е. леви молекули);

D-аминокиселина (дясновъртящи се молекули) оксидаза;

Ксантин оксидаза - окислява аденин и гуанин (азотни бази, включени в молекулата на ДНК).

Значението на микрозомалното окисление от типа оксидаза е елиминирането на ксенобиотиците и инактивирането на биологично активни вещества. Образуването на пероксид, който има бактерициден ефект и механично почистване на мястото на увреждане, е страничен ефект, който заема важно място сред другите ефекти.

Окисляване от оксигеназен тип

Реакции от типа на оксигеназата в клетката възникват и върху гранулирания ендоплазмен ретикулум и върху външните мембрани на митохондриите. За това са необходими специфични ензими - оксигенази, които мобилизират кислородна молекула от субстрата и я въвеждат в окисленото вещество. Ако се въведе един кислороден атом, ензимът се нарича монооксигеназа или хидроксилаза. В случай на въвеждане на два атома (т.е. цяла кислородна молекула), ензимът се нарича диоксигеназа.

Окислителните реакции от типа на оксигеназата са част от трикомпонентен мултиензимен комплекс, който участва в преноса на електрони и протони от субстрата с последващо активиране на кислорода. Целият този процес протича с участието на цитохром Р450, който ще бъде разгледан по-подробно.

Примери за реакции от оксигеназен тип

Както бе споменато по-горе, монооксигеназите използват само един от двата налични кислородни атома за окисление. Те добавят втората към две водородни молекули и образуват вода. Един пример за такава реакция е образуването на колаген. В този случай донорът на кислород е витамин С. Пролин хидроксилазата отнема кислородна молекула от него и я предава на пролин, който от своя страна се включва в молекулата на проколагена. Този процес придава здравина и еластичност на съединителната тъкан. При недостиг на витамин С в организма се развива подагра. Проявява се със слабост на съединителната тъкан, кървене, хематоми, загуба на зъби, т.е. качеството на колагена в организма става по-ниско.

Друг пример са хидроксилазите, които превръщат молекулите на холестерола. Това е един от етапите в образуването на стероидни хормони, включително полови хормони.

Ниско специфични хидроксилази

Това са хидролази, необходими за окисляването на чужди вещества като ксенобиотици. Целта на реакциите е да направят такива вещества по-податливи на елиминиране и по-разтворими. Този процес се нарича детоксикация и се случва най-вече в черния дроб.

Поради включването на цяла молекула кислород в ксенобиотиците, реакционният цикъл се нарушава и едно сложно вещество се разпада на няколко по-прости и достъпни метаболитни процеса.

Реактивни кислородни видове

Кислородът е потенциално опасно вещество, тъй като по същество окисляването е процес на горене. Като молекула O2 или вода, тя е стабилна и химически инертна, защото нейните електрически нива са запълнени и нови електрони не могат да се присъединят. Но съединенията, в които кислородът няма всички свои електрони, имат двойка, имат висока реактивност. Затова се наричат ​​активни.

Такива кислородни съединения:

При монооксидните реакции се образува супероксид, който се отделя от цитохром Р450.При оксидазните реакции се образува пероксиден анион (водороден пероксид).При реоксигенирането на тъкани, претърпели исхемия.

Най-мощният окислител е хидроксилният радикал, той съществува в свободна форма само за една милионна част от секундата, но през това време успява да претърпи много окислителни реакции. Неговата особеност е, че хидроксилният радикал засяга веществата само на мястото, където се образува, тъй като не може да проникне през тъканите.

Супероксиден анион и водороден пероксид

Тези вещества са активни не само на мястото на образуване, но и на известно разстояние от тях, тъй като могат да проникнат през клетъчните мембрани.

Хидроксилната група причинява окисление на аминокиселинни остатъци: хистидин, цистеин и триптофан. Това води до инактивиране на ензимните системи, както и до нарушаване на транспортните протеини. В допълнение, микрозомалното окисление на аминокиселините води до разрушаване на структурата на нуклеинови азотни бази и в резултат на това страда генетичният апарат на клетката. Мастните киселини, които изграждат билипидния слой на клетъчните мембрани, също се окисляват. Това засяга тяхната пропускливост, работата на мембранните електролитни помпи и местоположението на рецепторите.

Инхибиторите на микрозомалното окисление са антиоксиданти. Те се намират в храните и се произвеждат в тялото. Най-известният антиоксидант е витамин Е. Тези вещества могат да инхибират микрозомалното окисление. Биохимията описва взаимодействието между тях на принципа на обратната връзка. Тоест, колкото повече оксидази, толкова повече се потискат и обратното. Това помага да се поддържа баланс между системите и последователността на вътрешната среда.

Електрическа транспортна верига

Микрозомалната окислителна система няма компоненти, разтворими в цитоплазмата, поради което всички нейни ензими се събират на повърхността на ендоплазмения ретикулум. Тази система включва няколко протеина, които образуват електрическата транспортна верига:

NADP-P450 редуктаза и цитохром P450;

NAD-цитохром В5 редуктаза и цитохром В5;

Стеаторил-КоА десатураза.

В по-голямата част от случаите донорът на електрони е NADP (никотинамид аденин динуклеотид фосфат). Той се окислява от NADPH-P450 редуктаза, която съдържа два коензима (FAD и FMN) за приемане на електрони. В края на веригата FMN се окислява от P450.

Цитохром Р450

Това е микрозомален окислителен ензим, протеин, съдържащ хем. Свързва кислорода и субстрата (обикновено ксенобиотик). Името му се свързва с поглъщането на светлина с дължина на вълната 450 nm. Биолозите са го открили във всички живи организми. В момента са описани повече от единадесет хиляди протеини, които са част от системата на цитохром Р450. При бактериите това вещество е разтворено в цитоплазмата и се смята, че тази форма е най-еволюционно древната от тази при хората. У нас цитохром Р450 е стенен протеин, фиксиран към ендоплазмената мембрана.

Ензимите от тази група участват в метаболизма на стероиди, жлъчни и мастни киселини, феноли, неутрализиране на лекарства, отрови или лекарства.

Свойства на микрозомалното окисление

Процесите на микрозомално окисление имат широка субстратна специфичност, което от своя страна прави възможно неутрализирането на различни вещества. Единадесет хиляди цитохром P450 протеини могат да се сгънат в повече от сто и петдесет изоформи на този ензим. Всеки от тях има голям брой субстрати. Това позволява на тялото да се освободи от почти всички вредни вещества, които се образуват вътре в него или влизат отвън. Произведени в черния дроб, микрозомалните окислителни ензими могат да действат както локално, така и на значително разстояние от този орган.

Регулиране на микрозомалната окислителна активност

Микрозомалното окисление в черния дроб се регулира на ниво информационна РНК, или по-скоро нейната функция - транскрипция. Всички варианти на цитохром P450, например, са записани върху ДНК молекула и за да се появи в ER, е необходимо да се „пренапише“ част от информацията от ДНК към информационна РНК. След това иРНК се изпраща до рибозомите, където се образуват протеинови молекули. Броят на тези молекули се регулира външно и зависи от обема на веществата, които трябва да бъдат деактивирани, както и от наличието на необходимите аминокиселини.

В момента са описани повече от двеста и петдесет химични съединения, които активират микрозомалното окисление в организма. Те включват барбитурати, ароматни въглехидрати, алкохоли, кетони и хормони. Въпреки това очевидно разнообразие, всички тези вещества са липофилни (разтворими в мазнини) и следователно податливи на цитохром Р450.

Способността на някои естествени полифеноли да повлияват канцерогенезата е тясно свързана с ефекта върху системата на многофункционалните микрозомални оксидази.

Wattenberg и колеги оцениха активността на тази система чрез откриване на въглеводородна арил хидроксилаза (AH). Индуктори на АГ, наред с ПАВ, са фенотиазини, флавони, 2-фенил-бензотиазол и други съединения. Първоначално изследователите вярваха, че определено ниво на антиген съществува предварително в тъканите, което може да се увеличи под въздействието на тези индуктори.

Впоследствие обаче се оказа, че „базалната“ активност на AG е характерна само за черния дроб и откриването на AG в лигавицата на тънките черва или в белите дробове е свързано с наличието на индуктор на тази система в храна за животни. Последният беше част от люцерната - неразделна част от виварната диета на плъхове, която поради това предизвика хипертония в тези тъкани, за разлика от пречистените синтетични диети. Това послужи като отправна точка за интересни изследвания, свързани с откриването на индуктори на хипертония в зеленчукови култури, принадлежащи към семейство Brassicaceae - брюкселски карфиол, зеле и ряпа. Добавянето на брюкселско зеле или зеле към диетата на плъхове подобрява О-деалкилирането на фенацетин и 7-етокси-кумарин в лигавицата на тънките черва на плъхове.

Химическият анализ показва, че фракцията, съдържаща индолови съединения, има индуцираща активност, сред които са идентифицирани индол-3-карбинол, индол-3-ацетонитрил и 3,3´-дииндолил-метан (Loub et al., 1975).

Ензимно образуване на индуктори на арил хидроксилаза
в растението (Brassica oleracea) (Loub e. a., 1975)

За да се предизвика хипертония, тези съединения се прилагат на плъхове в количества от 0,1 mmol индол в 1 ml диметилсулфоксид. В същото време индол-3-карбинолът повишава активността на АГ в сравнение с контролата с 55 пъти в черния дроб и 31 пъти в лигавицата на тънките черва. Две други лекарства по-малко активно предизвикват хипертония в тези тъкани, а индол-3-ацетонитрилът показва токсичност, когато се прилага в посочената доза.

Основното индолово съединение, индолил метил глюкозинолат, се намира в много зеленчуци и когато целостта на растителните клетки е компрометирана, ензимът мирозиназа го превръща в производните, показани на фигурата. Четвъртият от тях, аскорбиген, има слаба индуцираща активност. Наличието на индо-лилметилглюкозинолат в растенията е генетично обусловено и зависи от видовите характеристики, условията на отглеждане, степента на зрялост, съхранение и др.

Wattenberg и сътрудници (Wattenberg et al., 1968) изследват способността на различни флавонови съединения да индуцират BP хидроксилаза в черния дроб и белите дробове на плъхове.

Наред със синтезирания β-нафтофлавон, 5,6,7,8,4´-пентаметоксифлавон (тангеритин) и 5,6,7,8,3´,4´-хексаметоксифлавон (нобилетин), съдържащи се в цитрусовите плодове, се оказват индуктори на ензимната система.

Наличието на метокси групи в тези естествени съединения ги прави индуктори на BP хидроксилазата, а полихидроксилираните форми на флавони, съдържащи се в растенията, нямат тази способност. Когато тези съединения се прилагат на плъхове, активността на BP хидроксилазата се повишава в черния дроб 4-6 пъти, а в белите дробове средно 3 пъти в сравнение със съответните контроли.

Нашите изследвания изследваха индукцията на DMNA деметилаза под въздействието на полифеноли астрозид, кверцетин, кверцетин пентоацетат и квертин, получени в Катедрата по фармацевтична химия на Киевския институт за напреднали медицински изследвания. Предварителните данни показват, че кверцетин, когато се прилага веднъж или три пъти на плъхове, и квертин, когато се хранят в продължение на 10 дни, засилват деметилирането на DMNA. Тези проучвания ще продължат да определят възможния антиканцерогенен ефект на лекарствата.

По този начин се разглеждат някои индоли от хранителни растения, които подобряват метаболизма на канцерогените. Умишлено не засягаме някои други естествени индуктори на MOM в тази глава, които могат да имат вредни ефекти върху тялото. Трябва да се припомни, че индукцията на MOM не винаги корелира с антикарциногенните ефекти на съединенията.

Въпреки това, наскоро Wattenberg (1975a) стигна до заключението, че повечето активни индуктори на тази система намаляват образуването на тумори.

Ако системата за неутрализиране на канцерогена не се активира, а напротив, се появяват активни бластогенни метаболити, тогава излишъкът от последния няма време да взаимодейства с чувствителните мишени в клетката.

Според Ватенберг най-голяма опасност крие процесът на бавно образуване на „проксимални” канцерогени, чийто контакт с биополимерите се оказва по-дълъг. Като доказателство авторът отбелязва 15 индуктора на MOM, които потискат бластомогенния ефект на 9 структурно различни канцерогени.

Антикарциногенните ефекти обаче не са доказани за някои други активни индуктори на MOM, включително редица фенолни и индолови съединения, открити в растенията.

Вярваме, че откриването и идентифицирането на естествени MOM индуктори, които са безвредни за хората, са важни като първа стъпка в избора на съединения с предполагаеми антикарциногенни ефекти. В бъдеще е необходимо да се тества способността на тези съединения да потискат химическата канцерогенеза.

6.2. Стягащи, обвиващи и адсорбиращи агенти

Глава 7 означава стимулиране на окончанията на аферентните нерви

7.1. дразнители

Глава 8 лекарства, действащи върху холинергичните синапси

8.1. Лекарства, които стимулират холинергичните синапси

8.1.1. Холиномиметици

8.1.2. Антихолинестеразни лекарства

8.2. Лекарства, които блокират холинергичните синапси

8.2.1. М-антихолинергици

8.2.2. Ганглиоблокери

8.2.3. Лекарства, които блокират нервно-мускулните синапси

8.2.4. Лекарства, които намаляват освобождаването на ацетилхолин

Глава 9 лекарства, действащи върху адренергичните синапси

9.1. Лекарства, които стимулират адренергичните синапси

9.1.1. Адренергични агонисти

9.1.2. Симпатикомиметични лекарства (симпатикомиметици, индиректни адренергични агонисти)

9.2. Лекарства, които блокират адренергичните синапси

9.2.1. Адренергични блокери

9.2.2. Симпатиколитици

Глава 10 Анестезия (обща анестезия)

10.1 Инхалационни анестетици

10.2. Средства за неинхалационна анестезия

Глава 11 хапчета за сън

11.1. Ненаркотични хипнотици

11.1.1. Бензодиазепинови рецепторни агонисти

11.1.2. H1 рецепторни блокери

11.1.3. Агонисти на мелатониновия рецептор

11.2. Хапчета за сън от наркотичен тип

11.2.1. Производни на барбитуровата киселина (барбитурати)

11.2.2. Алифатни съединения

Глава 12 Антиепилептични лекарства

12.1. Средства, които подобряват ефекта на γ-аминомаслената киселина

12.2. Блокери на натриевите канали

12.3. Т-тип блокери на калциевите канали

Глава 13 Антипаркинсонови лекарства

13.1. Лекарства, които стимулират допаминергичното предаване

13.2. Антихолинергични лекарства

Глава 14 аналгетици (аналгетици)

14.1. Лекарства с преобладаващо централно действие

14.1.1. Опиоидни (наркотични) аналгетици

14.1.2. Неопиоидни лекарства с аналгетично действие

14.1.3. Аналгетици със смесен механизъм на действие (опиоидни и неопиоидни компоненти)

14.2. Аналгетици с преобладаващо периферно действие (нестероидни противовъзпалителни средства)

Глава 15 психотропни лекарства

15.1. Антипсихотици

15.2. Антидепресанти

15.3. Хипотензивни лекарства (литиеви соли)

15.4. Анксиолитици (транквиланти)

15.5. Успокоителни

15.6. Психостимуланти

15.7. Ноотропи

Глава 16 Аналептици

Глава 17 лекарства, повлияващи функциите на дихателната система

17.1. Стимуланти на дишането

17.2. Антитусиви

17.3. Отхрачващи средства

17.4. Лекарства, използвани за бронхиални

17.5. Повърхностноактивни препарати

Глава 18 Антиаритмични лекарства

18.1. Клас I - блокери на натриевите канали

18.2. Клас II - β-блокери

18.3. Клас III - блокери на калиеви канали

18.4. Клас IV - блокери на калциевите канали

18.5. Други лекарства, използвани при тахиаритмии и екстрасистоли

Глава 19 лекарства, използвани при коронарна циркулаторна недостатъчност

19.1. Лекарства, използвани при ангина пекторис (антиангинални лекарства)

19.2. Лекарства, използвани при инфаркт на миокарда

Глава 20 лекарства за артериална хипертония (антихипертензивни лекарства)

20.1. Антихипертензивни лекарства с невротропно действие

20.1.1. Лекарства, които намаляват тонуса на вазомоторните центрове

20.1.2. Ганглиоблокери

20.1.3. Симпатиколитици

20.1.4. Блокери на адренергичните рецептори

20.2. Лекарства, които намаляват активността на системата ренин-ангиотензин

20.2.1. Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим

20.2.2. Блокери на ангиотензин рецептор тип 1

20.3. Антихипертензивни лекарства с миотропно действие

20.3.1. Блокери на калциевите канали

20.3.2. Активатори на калиеви канали

20.3.3. Донори на азотен оксид

20.3.4. Различни миотропни лекарства

20.4. Диуретици (диуретици)

Глава 21 лекарства, които повишават кръвното налягане (лекарства за хипертония)

Глава 22 означава, че повишава контрактилитета на миокарда. Лекарства, използвани при сърдечна недостатъчност

22.1. Кардиотонични лекарства

22.2. Лекарства, използвани при сърдечна недостатъчност

Глава 23 лекарства, използвани при мозъчно-съдови инциденти

23.1. Блокери на калциевите канали

23.2. Винка алкалоидни производни

23.3. Производни на ергоалкалоиди

23.4. Производни на никотиновата киселина

23.5. Ксантинови производни

23.6. Лекарства, използвани при мигрена

Глава 24 лекарства, използвани за атеросклероза

24.1. Лекарства за понижаване на липидите (антихиперлипопротеинемични лекарства)

Глава 25 Ангиопротектори

26.1. Лекарства, повлияващи еритропоезата

26.2. Лекарства, повлияващи левкопоезата

Глава 27 означава повлияване на хемостазата и образуването на тромби

27.1. Лекарства, които намаляват агрегацията на тромбоцитите (антиагреганти)

27.2. Лекарства, които влияят на съсирването на кръвта

27.2.1. Антикоагуланти (антикоагуланти)

27.2.2. Средства за съсирване на кръвта

27.3. Средства, повлияващи фибринолизата

27.3.1. Фибринолитични (тромболитични) средства

27.3.2. Антифибринолитични средства

Глава 28 Диуретици (диуретици)

28.1. Лекарства, повлияващи функцията на бъбречния тубуларен епител

28.2. Алдостеронови антагонисти

28.3. Осмотични диуретици

28.4. Други диуретици

Глава 29 означава повлияване на тонуса и контрактилната активност на миометриума

29.1. Лекарства, които повишават тонуса и контрактилната активност на миометриума

29.2. Средства за намаляване на тонуса

Глава 30 лекарства, повлияващи функциите на храносмилателните органи

30.1. Лекарства, които влияят на апетита

30.2. Еметици и антиеметици

30.3. Антиациди и средства, които намаляват секрецията на храносмилателните жлези (антисекреторни средства)

30.4. Гастроцитопротектори

30.5. Лекарства, използвани при нарушения на отделителната функция на стомаха, черния дроб и панкреаса

30.6. Инхибитори на протеолизата

30.7. Холеретични средства

30.8. Хепатопротективни средства

30.9. Холелитолитични средства

30.10. Стимуланти на стомашно-чревния мотилитет и прокинетични средства

30.11. лаксативи

30.12. Антидиарични средства

30.13. Средства, които възстановяват нормалната чревна микрофлора

31.1. Хормонални препарати на протеин-пептид

31.1.1. Препарати от хормони на хипоталамуса и хипофизата

31.1.2. Препарати от хормони на епифизната жлеза

31.1.3. Хормонални препарати, които регулират калциевия метаболизъм

31.1.4. Тиреоидни хормони и антитироидни лекарства

31.1.5. Препарати от хормони на панкреаса

31.1.6. Синтетични антидиабетни средства за перорално приложение

31.2. Хормонални лекарства със стероидна структура

31.2.1. Препарати от надбъбречни хормони, техните синтетични заместители и антагонисти

31.2.2. Препарати от полови хормони, техните синтетични заместители и антагонисти

31.2.2.1. Препарати за женски полови хормони

31.2.2.2. Препарати за мъжки полови хормони (андрогенни препарати)

17-Алкиландрогени

31.2.2.3. анаболен стероид

31.2.2.4. Антиандрогенни лекарства

Глава 32 Витамини

32.1. Мастноразтворими витаминни препарати

32.2. Препарати от водоразтворими витамини

32.3. Витаминоподобни вещества

32.4. Билкови витаминни препарати

32.5. Витаминни препарати от животински произход

32.6. Мултивитамини препарати

32.7. Цитамини

33.1. Стероидни противовъзпалителни лекарства

33.2. Нестероидни противовъзпалителни средства

33.3. Бавно действащи антиревматоидни лекарства

Глава 34 лекарства, използвани при подагра (лекарства против подагра)

Глава 35 означава регулиране на имунните процеси (имунотропни лекарства)

35.1. Имуностимулиращи средства (имуностимуланти)

35.2. Антиалергични лекарства

Глава 36 Антисептици и дезинфектанти

Глава 37 Антибактериални химиотерапевтични средства

37.1. антибиотици

37.2. Синтетични антибактериални средства

37.3. Антисифилитични лекарства

37.4. Антитуберкулозни лекарства

10 mg). Глава 38 Противогъбични средства

Глава 39 Антивирусни средства

Глава 40 средства за лечение на протозойни инфекции

40.1. Антималарийни средства

40.2. Лекарства за лечение на трихомониаза, лайшманиоза, амебиаза и други протозойни инфекции

Глава 41 антихелминтни (противоглистни) лекарства

41.1. Антинематодни лекарства

41.2. Антицестодозни лекарства

41.3. Лекарства, използвани за извънчревни хелминтиази

42.1. Цитотоксични средства

42.2. Хормонални и антихормонални лекарства

42.3. цитокини

42.4. Ензимни препарати

Глава 43 Общи принципи на лечение на отравяне

Глава 44 Плазмозаместващи и детоксикиращи агенти

Глава 45 Различни фармацевтични продукти

45.1. Хомеопатични лекарства

45.2. Биологично активни хранителни добавки

45.3. Коректори на метаболизма на костната и хрущялната тъкан

IV. Комбинирани лекарства

II. Стимулатори на синтеза на гликозаминогликани в матрицата на хрущялната тъкан:

Глава 46 основни лекарствени форми

1.4. Биотрансформация на лекарствени вещества

Биотрансформация (метаболизъм)- промени в химичната структура и физикохимичните свойства на лекарствата под въздействието на ензимите на тялото. Основният фокус на този процес е отстраняването на чужди съединения, включително лекарства, от тялото чрез преобразуване неполярни липофилнивещества в полярен хидрофиленвръзки. Тъй като полярните хидрофилни вещества, за разлика от липофилните, не се реабсорбират в бъбречните тубули, те бързо се екскретират от бъбреците, а някои от тях се екскретират с жлъчката в чревния лумен.

Биотрансформацията на липофилните лекарства се извършва главно под действието на чернодробни ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат ​​микрозомални, защото са свързани с малки субклетъчни фрагменти на гладкия ендоплазмен ретикулум. (микрозоми),които се образуват при хомогенизирането на чернодробна тъкан или тъкани на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (утаени в т.нар. „микрозомална” фракция). Основното място на локализиране на микрозомалните ензими са хепатоцитите, но те се намират и в други органи (черва, бъбреци, бели дробове, мозък).

В кръвната плазма, както и в черния дроб, чревната стена, бъбреците, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има немикрозомни ензими, локализирани в цитозола или митохондриите.

Има два основни типа метаболизъм на лекарствата:

несинтетични реакции (метаболитна трансформация);

биосинтетични реакции (конюгация).

Повечето лекарства първо се метаболизират с участието на реакции на метаболитна трансформация с образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакции на конюгация.

По време на конюгацията, остатъци от ендогенни съединения (глюкуронова киселина и др.) или химични групи (ацетил, метил) се добавят към лекарствата или техните метаболити, поради което реакциите на конюгация се обозначават с термина „биосинтетична трансформация“.

Метаболитна трансформация

Реакциите на метаболитна трансформация включват окисление, редукция, хидролиза.

Окисляване.Много липофилни съединения претърпяват окисление в черния дроб под действието на микрозомална ензимна система, известна като оксидази със смесена функция (или монооксигенази), чийто основен компонент е цитохром Р-450 (хемопротеин, който свързва лекарства и кислород в активното си място) . Реакцията протича с участието на цитохром Р-450 редуктаза и NADPH, който е донор на електрони. В резултат на това, след редукция на молекулярен кислород, един кислороден атом се прикрепя към субстрата (DS) с образуването на окислен метаболит и включването на друг кислороден атом във водната молекула.

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +,

където RH е лекарственото вещество и ROH е метаболитът.

Кислородът може да бъде включен в молекулата на субстрата като част от хидроксилната група (реакция хидроксилиране),епоксидна група (реакция епоксидиране),може да замести аминогрупата (реакция дезаминиране)или серен атом. В реакциите деалкилиранеметаболитите се образуват чрез включването на кислород в алкилова група, която се отделя от молекулата на субстрата. Примери за реакции на микрозомално окисление са дадени в табл. 1-1.

Реакции на биотрансформация. Лекарствени вещества
Микрозомално окисление
	Фенобарбитал, фенитоин, пропранолол, варфарин
Алифатно хидроксилиране	Толбутамид, ибупрофен, дигитоксин, барбитурати
N-окисление	Морфин, хинидин, парацетамол
S-окисление	Хлорпромазин, циметидин
Дезаминиране	Диазепам, амфетамин, ефедрин
Деалкилиране	Морфин, кодеин, кофеин, теофилин
Немикрозомално окисление
Окислително дезаминиране	Норепинефрин, серотонин
Ароматно хидроксилиране	Алопуринол
Декарбоксилиране	Леводопа
Възстановяване
Нитро групи	Хлорамфеникол, нитразепам
Карбонилна група	Налоксон
Дехалогениране
Хидролиза
Естери	Прокаин, ацетилсалицилова киселина, еналаприл, суксаметониев бромид
Амидов Прокаинамид, индометацин
Биосинтетични реакции
Конюгация с остатък от глюкуронова киселина(образуване на естери, тиоестери или амиди на глюкуроновата киселина)	Парацетамол, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин, салицилова киселина
Конюгиране с остатък от сярна киселина(сулфатно образуване)	Парацетамол, стероиди
Конюгация с глицин	Салицилова киселина
Конюгация с глутатион	Етакринова киселина, доксорубицин
Ацетилиране	Сулфонамиди, изониазид
Метилиране	Катехоламини, каптоприл

състав, са групирани в семейства и са обозначени с арабски цифри (CYP1, CYP2, CYP3 и т.н.). Подсемейства, обозначени с латински букви, групови изоформи с аминокиселинна идентичност

състав повече от 55% (CYP2D, CYP3A и др.) Отделните изоензими са обозначени с арабски цифри след латински букви (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Лекарствата могат да бъдат субстрати на два или повече изоензими, с различни изоензими, способни да метаболизират едно вещество в различни части на неговата молекула. В табл Таблици 1-2 показват основните изоензими на човешкия чернодробен цитохром Р-450, които участват в метаболизма на лекарствата, и примери за лекарства, които са субстрати на тези изоензими. Най-голямото количество лекарства се метаболизира с участието на CYP3A4.

Окисляването на някои лекарства става с участието немикрозомалниензими, локализирани в цитозола, митохондриите, лизозомите и цитоплазмените мембрани на клетките. Тези ензими се характеризират със субстратна специфичност. Така моноаминооксидазата тип А (МАО-А) извършва окислително дезаминиране на катехоламини (норепинефрин, адреналин, серотонин и др.), Под действието на алкохолна дехидрогеназа, етанолът се окислява до ацеталдехид и под действието на ксантиноксидазата, хидроксилиране на пуринови съединения (алопуринол, теофилин).

Възстановяванелекарства се състои от добавяне на водороден атом към неговата молекула или премахване на кислороден атом. Тези реакции могат да възникнат с участието на микрозомални (намаляване на хлорамфеникол) и немикрозомални (намаляване на хлоралхидрат) ензими. Някои лекарства (например месалазин) се редуцират в червата под действието на редуктази, произведени от чревни бактерии.

Хидролизаповечето LP изпълняват немикрозомалниензими (естерази, амидази, фосфатази) в кръвната плазма и тъканите (главно в черния дроб). Поради добавянето на вода, етерните, амидните и фосфатните връзки в молекулите на лекарството се разкъсват. Естери (суксаметоний, прокаин, бензокаин, ацетилсалицилова киселина) и амиди (прокаинамид, индометацин) се подлагат на хидролиза. Някои лекарства се хидролизират под влияние микрозомаленензими, като амидази (локални анестетици от групата на амидите). Микрозомният ензим епоксид хидролаза хидролизира силно реактивни метаболити, образувани по време на микрозомалното окисление на някои лекарства (например карбамазепин), за да образуват неактивни съединения.

Изоензими	Субстрати	Индуктори	инхибитори
	Кофеин, теофилин, парацетамол, варфарин, тамоксифен, кломипрамин	Фенобарбитал, омепразол, рифампицин, вещества, открити в цигарения дим и пържени храни (бензопирени, метилхолантрени), броколи, брюкселско зеле	Ципрофлоксацин, циметидин, кларитромицин, еритромицин
	Ибупрофен, фенитоин, толбутамид, варфарин	Рифампин, фенобарбитал	Диклофенак, сулфонамиди циметидин, етанол (еднократна доза)
	Диазепам, напроксен, пропранолол, омепразол	Рифампин, фенобарбитал	Омепразол, флуоксетин
	Кодеин, клозапин, омепразол, метопролол, тимолол, халоперидол, трициклични антидепресанти	Не се знае	Амиодарон, халоперидол, флуоксетин, хинидин, циметидин
	Етанол, парацетамол, халотан, енфлуран	Етанол (хронична употреба), изониазид	Дисулфирам, ритонавир
	Amiodarone, warfarin, verapamil, diazepam, diltiazem, ketoconazole, corticosteroids, cocaine lovastatin, lidocaine, losartan, macrolides, midazolam, nifedipine, progesterone, ritonavir, spironolactone, sulfamethoxazole, testosterone, cyclosporine, quinidine, ethinyl estradiol	Барбитурати, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, глюкокортикоиди, фенилбутазон, жълт кантарион	Кетоконазол, метронидазол, омепразол, циметидин, хинидин, ципрофлоксацин, еритромицин, кларитромицин, хинидин, сок от грейпфрут фуранокумарини

Литите, образувани в резултат на несинтетични реакции, могат да имат същата, а понякога и по-висока активност от изходните съединения. Образуването на активни метаболити осигурява дългосрочния ефект на някои лекарства (например диазепам). Пример за лекарства, които са неактивни в първоначалното състояние и се активират по време на метаболизма, са лекарствените прекурсори (пролекарства).Например антихипертензивните лекарства от групата на инхибиторите на ангиотен-конвертиращия ензим (еналаприл, фозиноприл) се хидролизират в организма до образуване на активни съединения. С помощта на пролекарства могат да бъдат решени проблеми с доставката на лекарството до мястото на неговото действие. По този начин допаминовият прекурсор леводопа, за разлика от допамина, прониква в централната нервна система, където под въздействието на DOPA декарбоксилазата се превръща в допамин.

В някои случаи по време на метаболитната трансформация се образуват токсични съединения. Пример е образуването на междинен токсичен метаболит (N-ацетил-р-бензохинонимин) по време на микрозомалното окисление на аналгетика парацетамол. Инактивирането на този метаболит възниква в резултат на свързване с глутатион, но когато резервите на глутатион са изчерпани (главно поради предозиране на лекарството), той има токсичен ефект върху черния дроб.

Биосинтетична трансформация

В процеса на биосинтетични реакции остатъците от ендогенни съединения (глюкуронова или сярна киселина) се добавят към функционалните групи (аминогрупи, хидроксилни, карбоксилни групи) на лекарствените молекули или техните метаболити, глутатион, глицин и др.) или силно полярен химикал групи (ацетил, метил). Тези реакции протичат с участието на ензими (главно трансферази) на черния дроб, както и ензими на други тъкани (бели дробове, бъбреци). Ензимите се съдържат в ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите (микрозомни ензими) или в цитозолната фракция.

Най-честата реакция е конюгацията с глюкуронова киселина.Добавянето на остатъци от глюкуронова киселина (образуване на глюкурониди) става с участието на микрозомалния ензим уридил дифосфат-глюкуронил трансфераза (ензим, съдържащ цитохром Р-450), който има ниска субстратна специфичност, в резултат на което този ензим метаболизира много лекарства

и техните метаболити (както и някои ендогенни вещества, като билирубин).

В реакцията на конюгиране с глутатионВлизат някои реактивни вещества (епоксиди, хинони), включително междинни метаболити, образувани в резултат на микрозомално окисляване (например парацетамол), в резултат на което тяхната токсичност рязко намалява.

По време на процеса на конюгация се образуват силно полярни хидрофилни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците или с жлъчката в чревния лумен. Конюгатите като правило са по-малко активни и токсични от оригиналните лекарства или техните метаболити.

Фактори, влияещи върху биотрансформацията на лекарствените вещества

Активността на ензимите, които метаболизират лекарствата, и следователно скоростта на тяхната биотрансформация, зависи от пола, възрастта, състоянието на тялото, едновременното приложение на други лекарства, както и от някои вещества, съдържащи се в хранителните продукти.

При мъжете активността на микрозомалните ензими е по-висока, отколкото при жените, тъй като синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони. Вещества като етанол, естрогени, бензодиазепини и салицилати се метаболизират по-бързо при мъжете, отколкото при жените.

В ембрионалния период повечето ензими на лекарствения метаболизъм отсъстват. При новородени през първите 2-4 седмици от живота активността на много ензими (по-специално ензимите, участващи в реакциите на конюгация) намалява и достига достатъчно ниво едва след 1-6 месеца. Поради това не се препоръчва да се предписват лекарства като хлорамфеникол на деца през първите седмици от живота, тъй като поради недостатъчна активност на микрозомалните ензими процесите на конюгиране на неговия токсичен метаболит се забавят.

В напреднала възраст активността на някои микрозомални ензими, чернодробният кръвен поток и чернодробната маса намаляват, в резултат на което се намалява скоростта на метаболизма на много лекарства (за хора над 60 години такива лекарства се предписват в по-ниски дози).

При чернодробни заболявания активността на микрозомалните ензими намалява и биотрансформацията на много лекарства се забавя, което води до увеличаване и удължаване на тяхното действие. Намаляване на скоростта на кръвния поток

Освен това значително забавя метаболизма на някои лекарства (морфин, лидокаин), така че в случай на сърдечна недостатъчност нормалните дози от тези лекарства могат да причинят токсични ефекти. Дисфункцията на щитовидната жлеза увеличава (с хипертиреоидизъм) или намалява (с хипотиреоидизъм) биотрансформацията на лекарствата. Захарният диабет и други заболявания на ендокринната система също оказват влияние върху метаболизма на лекарствата.

Синтезът на микрозомални ензими може да се увеличи (ензимна индукция)под въздействието на различни лекарства, някои вещества, съдържащи се в храната, цигарен дим, околната среда и др. Могат да бъдат индуцирани ензими, участващи както в несинтетични реакции, така и в реакции на конюгация (главно с глюкуронова киселина).

Когато се излага на индуктори на микрозомални ензими, скоростта на биотрансформация на лекарствата, които се метаболизират от тези ензими, се увеличава (виж Таблица 1-2), което води до отслабване на техния терапевтичен ефект. Тъй като CYP3A4 участва в метаболизма на много лекарства (повече от 60% от лекарствата, използвани в клиничната практика), индукцията на този изоензим често може да има нежелани последствия. Някои лекарства (например фенобарбитал, рифампицин) са универсални индуктори, повишават активността на няколко изоензима на цитохром Р-450, включително CYP3A4, и в резултат на това отслабват терапевтичния ефект на много лекарства. Например, ефективността на оралните контрацептиви може да намалее по време на лечение с рифампицин или фенобарбитал поради ускорения метаболизъм на съдържащите се в тях естрогени и прогестини.

Ако по време на биотрансформацията на лекарството се образуват токсични метаболити, индукцията на ензими, които метаболизират това вещество, води до повишен риск от неговия токсичен ефект. По този начин индукцията на CYP2E1 по време на хронична консумация на алкохол (виж Таблица 1-2) повишава токсичността на парацетамола.

По правило ефектът на индукторите на синтеза на микрозомални ензими (включително фенобарбитал) се развива бавно (в продължение на няколко седмици). Рифампицин има по-бърз ефект, значително повишава ензимната активност в рамките на няколко дни от началото на употребата.

Препаратите от някои лечебни растения могат да ускорят метаболизма на лекарствата. Например, препарати от жълт кантарион, използвани в

като леки антидепресанти предизвикват индукция на изоензима CYP3A4 и следователно отслабват или предотвратяват ефекта на лекарства, които се метаболизират с участието на този изоензим.

Полицикличните ароматни въглеводороди (бензопирени, метилхолантрени), съдържащи се в тютюневия дим, някои вещества, използвани в промишлеността (например полихлорирани бифенили) или странични продукти от химичен синтез (диоксин), предизвикват индукция на изоензима CYP1A2. Индукцията на изоензима CYP2E1 се развива при хронична консумация на алкохол (виж Таблица 1-2).

В някои случаи скоростта на метаболизма на самия индуктор може да се увеличи (автоиндукция),в резултат на това неговите фармакологични ефекти са отслабени. Автоиндукцията е много характерна за барбитуратите (по-специално фенобарбитал) и е причина за развитието на толерантност при тяхната продължителна употреба.

Някои лекарства намаляват активността на микрозомалните ензими, което води до повишаване на концентрацията в кръвта на вещества, метаболизирани от тези ензими. Това може да доведе до развитие на токсични ефекти. Например, циметидин, някои макролидни антибиотици, кетоконазол, ципрофлоксацин, чрез инхибиране на цитохром CYP3A4/3A5, забавят микрозомалното окисление на варфарин, което може да засили неговия антикоагулантен ефект и да провокира кървене. Токсичният ефект на теофилин, който се метаболизира с участието на цитохром CYP1A2, рязко се увеличава, когато се прилага едновременно с антибактериалното лекарство ципрофлоксацин, което инхибира този ензим. Фуранокумарините, съдържащи се в сока от грейпфрут, инхибират CYP3A4/3A5, което може да доведе до повишени ефекти на много

LV (вижте Таблица 1-2).

За разлика от метаболитните индуктори, ензимните инхибитори действат по-бързо (ефектът на инхибиране е отбелязан 24 часа след приема на съответното лекарство).

Когато се използват лекарства едновременно с индуктори или инхибитори на техния метаболизъм, е необходимо да се коригират предписаните дози от тези вещества.

Промените в активността на ензимите на лекарствения метаболизъм могат да се определят от генетични фактори. Такива промени се основават на мутации на гени, кодиращи синтеза на тези ензими, предавани от поколение на поколение. Това явление се нарича

генетичен полиморфизъми води до значителни междуиндивидуални различия в лекарствения метаболизъм. Освен това, при определен процент от пациентите, приемащи това лекарство, активността на метаболизиращите ензими може да се увеличи, процесът на биотрансформация на лекарството се ускорява и ефектът му намалява. Обратно, ензимната активност може да бъде намалена (ензимен дефицит), в резултат на което биотрансформацията на лекарството ще настъпи по-бавно и ефектът му ще се увеличи, докато се появят токсични ефекти. Често се отбелязва генетичен полиморфизъм на изоензимите на цитохром Р-450.

Известни са случаи на генетичен полиморфизъм на ензими, които не са свързани със системата на цитохром Р-450. Например, когато противотуберкулозното лекарство изониазид е ацетилирано, определен процент от пациентите в популацията проявяват дефицит на ензима N-ацетилтрансфераза („бавни ацетилатори“), докато при други пациенти активността на този ензим е повишена („бързи ацетилатори“ “). При "бавните ацетилатори" концентрацията на изониазид в кръвната плазма е 4-6 пъти по-висока, отколкото при "бързите ацетилатори", което може да е причина за токсичния ефект на лекарството. Примери за ефекта на генетичния дефицит на определени ензими върху действието на лекарствата са дадени в табл. 1-3.

Ензим	Специални реакции	Лечебни вещества	Разпространение
Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцити	Хемолиза на еритроцитите поради образуването на хинон. Хемолитична анемия	Хинин, хинидин, сулфонамиди, хлорамфеникол	Тропически и субтропични страни (до 100 милиона души)
трансфераза	Повишена честота на страничните ефекти.	Изониазид, сулфонамиди, прокаинамид	кавказци (до 50% от населението)
Плазмена псевдохолинестераза	Удължаване на релаксиращия ефект върху скелетните мускули (6-8 часа вместо 5-7 минути)	Суксаметоний	кавказци (0,04% от населението), ескимоси (1% от населението)

"

Примери за фактори, които могат да причинят клинично значими взаимодействия: пушене на цигари, хроничен алкохолизъм, рифампицин и някои антиконвулсанти (барбитурати, фенитоин, карбамазепин). Скоростта на развитие и обратимостта на ензимната индукция зависи от индуктора и скоростта на синтез на нови ензими. Този процес на адаптация е относително бавен и може да отнеме от няколко дни до няколко месеца. Може и да ускори метаболизма на самия индуктор – това е автоиндукция.

Две индукторни лекарства се използват широко в практиката на интензивните отделения: рифампицин и фенобарбитал. За разлика от фенобарбитала, чието действие като индуктор изисква поне няколко седмици, за да се развие, рифампицин действа бързо като индуктор и ефектът му може да бъде открит след 2-4 дни и да достигне своя максимум след 6-10 дни. Ензимната индукция, причинена от рифампицин, може да доведе до по-изразени взаимодействия с варфарин, циклоспорин, глюкокортикоиди, кетоконазол, теофилин, хинидин, дигитоксин и верапамил, което изисква внимателно наблюдение на пациента и чести корекции на дозата на целевото лекарство. Цитохромът може също да бъде индуциран от антиконвулсанти, рифампицин, глюкокортикоиди и някои макролидни антибиотици. Това също може да доведе до лекарствени взаимодействия.

ИНХИБИРАНЕ НА ЧЕРНОДРОБНИТЕ МИКРОЗОМНИ ЕНЗИМИ

Инхибирането на цитохромните ензими е най-честият механизъм, отговорен за лекарствените взаимодействия в интензивните отделения. Ако дадено вещество инхибира цитохрома, то променя и метаболизма на лекарството - обекта. Този ефект е да удължи полуживота на лекарствения обект и съответно да увеличи концентрацията му. Някои инхибитори засягат няколко ензимни изоформи наведнъж, например макролидният антибиотик еритромицин. За инхибиране на няколко ензимни изоформи наведнъж може да са необходими големи концентрации на инхибитора. Флуконазол инхибира активността на цитохром 2-9 в доза от 100 mg на ден, но ако дозата се увеличи до 400 mg, активността на цитохром 3-4 ще бъде инхибирана. Колкото по-висока е дозата на инхибитора, толкова по-бързо настъпва и толкова по-изразен е неговият ефект. Инхибирането обикновено се развива по-бързо от индукцията; обикновено може да бъде открито в рамките на 24 часа от момента на предписване на инхибиторите. Времето за развитие на максимално инхибиране на ензимната активност зависи както от самия инхибитор, така и от лекарството - обект. Тъй като ензимните изоформи се различават по гени, влияния на околната среда, възраст на човек и съществуващи заболявания, когато са изложени на един и същ инхибитор, степента на инхибиране на ензимната активност при различните пациенти може да варира. Приблизително 5% от всички жители на САЩ имат генетичен дефицит на изоформата на цитохром 2-6, която участва в метаболизма на бета-блокери, антипсихотици и антидепресанти. Тези пациенти не изпитват инхибиране на тази форма на ензима от хинидин, което се наблюдава при останалата част от популацията. Инхибирането на изоформа 3А е често срещано и се причинява от голям брой лекарства, които обикновено се използват в интензивните отделения. Те могат да бъдат: кетоконазол, флуконазол, циклоспорин, ритонавир, дилтиазем, нифедипин, никардипин, флуоксетин, хинидин, верапамил и еритромицин. Това са бързо обратими инхибитори. Начинът на приложение на лекарството влияе върху скоростта на развитие и тежестта на инхибирането на ензимната активност. Например, ако лекарството се прилага интравенозно, взаимодействието ще се развие по-бързо.

Силно полярните вещества или водоразтворимите метаболити на мастноразтворимите вещества се екскретират от бъбреците, но не трябва да забравяме, че те се екскретират в по-малка степен от черния дроб, с потта и кърмата. Водоразтворимите вещества в кръвта могат да се екскретират в урината чрез пасивна гломерулна филтрация, активна тубулна секреция или чрез блокиране на активната или по-често пасивна тубулна реабсорбция.

Лекарствата, които намаляват скоростта на гломерулна филтрация (GFR), обикновено намаляват филтрационното налягане или поради намаляване на интраваскуларния обем, понижаване на кръвното налягане или понижаване на съдовия тонус на бъбречните артерии. Намаляването на GFR от целево лекарство, като фуроземид, може на свой ред да ограничи пасивната филтрация на целевото лекарство, като аминогликозиди, което води до повишени концентрации в кръвта. В същото време нефротоксичните лекарства, като аминогликозидите, могат да намалят броя на функциониращите нефрони и да намалят GFR, което води до натрупване на други лекарства в тялото, като дигоксин, които се елиминират почти изключително от бъбреците. Въпреки че това е индиректно взаимодействие, то е от голямо значение за пациентите в интензивно отделение и може да бъде избегнато чрез внимателно дозиране.

Много водоразтворими органични киселини се секретират активно предимно в проксималния тубул. Активният енергозависим транспорт на органични аниони и катиони е уникална система. Инхибирането на тези специфични системи от лекарства може да доведе до натрупване на целевото лекарство. Конкуренцията за транспортни системи от ендогенни (напр. пикочна киселина) и екзогенни вещества (пеницилини, пробенецид, нестероидни противовъзпалителни лекарства, метотрексат, сулфонамиди и цефалоспорини) може да доведе до развитие на клинично значими лекарствени взаимодействия. Пример за такова взаимодействие може да се види в примера на хинидин и дигоксин. Както бе споменато по-рано, могат да настъпят промени в метаболизма на дигоксин в органите и тъканите, когато тези две лекарства се прилагат едновременно. Има относителна промяна в обема на разпределение на лекарството и същевременно взаимодействие от друг вид - конкуренция за транспортни системи в бъбреците. Намалената бъбречна екскреция на дигоксин и едновременната промяна в метаболизма на лекарството може да доведе до удвояване на концентрациите на лекарството в кръвта. Този тип лекарствени взаимодействия са били използвани за терапевтични цели в миналото. Лекарството пробенецид се използва за повишаване на концентрацията на пеницилин в организма. Реабсорбцията на филтрирани и екскретирани лекарства се извършва в дисталната част на тубула и в събирателните канали. Този процес се влияе от промените в концентрациите на лекарството, обемната диуреза и рН на урината в сравнение с това на серума. Когато рН на урината се промени в дисталната част на тубулите, транспортът на органични основи и киселини се променя. Тези йонизирани вещества не преминават директно през бъбречната тубулна мембрана, което увеличава скоростта на тяхното отделяне. Важен и клинично значим пример за такива взаимодействия е използването на натриев бикарбонат за алкализиране на урината и ускоряване на елиминирането на аспирин или салицилати в случаи на отравяне с тези вещества. Тъй като рН варира логаритмично, едно увеличение на рН с една единица води до десетократно увеличение на бъбречната екскреция. Урикозуричният ефект на пробенецид се свързва с това, че лекарството блокира активната реабсорбция на ендогенна пикочна киселина от проксималната част на бъбречните тубули.

Аспиринът също инхибира реабсорбцията на пикочна киселина, но ако се използва заедно с пробенецид, тогава аспиринът елиминира урикозуричния ефект на последния. Индиректните лекарствени взаимодействия могат да повлияят както на механизмите на екскреция, така и на реабсорбция. Литият се реабсорбира в бъбреците заедно с натрия по същия механизъм. Когато вътресъдовият обем е намален, например при употребата на тиазидни диуретици, реабсорбцията на натрий и литий в проксималните тубули се увеличава компенсаторно, което в някои ситуации може да доведе до натрупване на токсични количества литий в тялото.

Какво представляват чернодробните ензими, тяхната диагностична стойност и нормални стойности?

Чернодробните ензими, главно аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), осигуряват подробна оценка на нормалното и патологично функциониране на органа.

Ензимите (чернодробните ензими) се произвеждат в големи количества и навлизат в кръвта. Когато функциите на този орган са нарушени, определени ензими се повишават или намаляват в кръвта и това говори за заболяване.

Ензими - какви са те?

Метаболитните процеси се осъществяват благодарение на ензимите, съдържащи се в хепатобилиарната система. Микрозомалните чернодробни ензими в динамично постоянство определят нормалното функциониране на този орган.

По този начин митохондриите съдържат ензими за чернодробния енергиен метаболизъм. Повечето ензими са податливи на протеолиза (разцепване), някои ензими се екскретират в жлъчката.

С помощта на лабораторна диагностика може да се определи един или друг чернодробен ензим. По всяко време може да се направи изследване на чернодробните ензими, има бързи тестове за определяне на необходимите показатели. Днес анализът и обективната оценка на ензимните тестове са важни за клиничната практика.

Обсъждат се ензимни индуктори на цитолиза и индуктори на клетъчно увреждане, холестаза и нарушаване на синтетичната функция на органа.

Какви са различните групи?

Чернодробните ензими се разделят на няколко групи:

• Секреторни (протромбиназа, холинестераза). Те засягат процеса на коагулация на кръвта, ако функциите на хепатобилиарната система са нарушени, тези ензими намаляват;
• Индикатор (AST, ALT, LDH). Те се намират вътре в клетките, когато органът е засегнат, те се отмиват от клетките и нивото им се повишава в кръвта;
• Екскреторна (алкална фосфатаза). Те се синтезират и екскретират в жлъчката. Когато потокът на жлъчката е нарушен, този чернодробен ензим се увеличава.

Какви ензими имат диагностична стойност?

Най-често за диагностициране на заболявания на хепатобилиарната система се използва определянето на AST, ALT, гама-лутамил транспептидаза (GGT), лактат дехидрогеназа (LDH) и алкална фосфатаза (ALP).

Чернодробните ензими GGT и LDH могат да бъдат измерени по време на бременност. Чернодробният ензим алкална фосфатаза е необходим за точна диференциация на заболяванията на хепатобилиарната система.

След като направи анализа, пациентът ще може да отиде с данните при лекаря, който ще оцени функциите на засегнатия орган. По време на бременност е особено важно да се направи биохимичен анализ за наблюдение на жената и плода, за да се идентифицира патологията в ранните етапи.

Всяка лаборатория има свой стандарт, вероятно показателите се измерват в U/l, mol/l, µmol/l.

Съотношението AST и ALT

Аминотрансферазното съотношение е патогномонично за заболяване на хепатобилиарната система. Самият чернодробен ензим AST също се намира в миокарда, скелетните мускули и бъбреците. Чернодробният ензим ALT се намира само в този орган.

Нормата на ALT е U/l, нормата на AST е U/l.

Съотношение ALT:AST = 1 (ниво на аланин аминотрансфераза по-високо или равно на аспартат аминотрансфераза) показва остър хепатит. Ако ALT:AST е по-високо от 2:1, това съотношение показва алкохолно заболяване. Съотношение AST:ALT по-голямо от 1 (AST надвишава ALT) показва цироза.

Повишената активност на AST и ALT възниква при некроза на хепатоцити от всякаква етиология, обструктивна жълтеница и мастна дегенерация. Намаляването на активността е характерно за обширна некроза и цироза.

В допълнение, тези чернодробни ензими играят важна роля при определяне на хепатотоксичността на лекарствата. Така AST и ALT се повишават при продължителна употреба на антикоагуланти, барбитурати, хормонални контрацептиви, антиепилептични лекарства, аскорбинова киселина, кодеин, морфин, еритромицин, гентамицин, линкомицин. По време на бременност се наблюдава намаляване на активността.

Наскоро прочетох статия, в която се говори за Leviron Duo за лечение на чернодробно заболяване. С този сироп можете да излекувате черния си дроб ЗАВИНАГИ в домашни условия.

Не съм свикнал да вярвам на информация, но реших да проверя и поръчах пакет. Забелязах промени в рамките на една седмица: постоянната болка, тежест и изтръпване в черния дроб, които ме измъчваха преди, намаляха и след 2 седмици изчезнаха напълно. Настроението ми се подобри, отново се появи желанието да живея и да се наслаждавам на живота! Опитайте и вие, а ако някой се интересува, долу има линк към статията.

Какви други чернодробни тестове има?

В допълнение към основните AST и ALT се определят нивата на GGT, ALP и LDH.

Нормата на GGT е до 40 U/l. В допълнение към основния орган, GGT се намира в големи количества в бъбреците, панкреаса и стените на жлъчните пътища. Определянето на GGT е особено чувствителен тест по време на бременност и при деца. Повишена активност на GGT се наблюдава при хепатит, цироза, тумори, холестаза, алкохолна интоксикация, обструктивна жълтеница, холангит.

Динамика на ALT, AST, GGT, алкална фосфатаза в зависимост от възрастта

Намалена активност на GGT – при декомпенсирана цироза. GGT е високочувствителен индикатор, особено при наличие на токсични ефекти. Ако анализът е направен и нивата на аминотрансферазите са нормални, тогава нивата на GGT ще бъдат повишени.

Увеличаване на показателя се наблюдава при холестаза, обструктивна жълтеница, билиарна цироза и хепатит. Повишена по време на бременност (през третия триместър), с употребата на хепатотоксични лекарства. Ако направите тест и нивото на алкалната фосфатаза е ниско, това показва употребата на глюкокортикостероиди.

Нормата на лактатдехидрогеназата е до 250 U/l. Има няколко LDH, така че LDH 1-2 се намира в миокарда и еритроцитите, LDH 5 е в черния дроб, LDH 4-5 е в скелетните мускули. В случай на дисфункция на хепатобилиарната система се извършва анализ на LDH 5. Повишена активност се наблюдава при остър хепатит, обструктивна жълтеница и тумори. Налице е и повишена активност по време на бременност и масивни физически упражнения.

Заключение

Най-показателни за заболявания на хепатобилиарната зона са аминотрансферазите, но в биохимичния анализ също е важно да се определи алкална фосфатаза, лактатдехидрогеназа и гама-глутамил транспептидаза.

Промените в показателите трябва да се наблюдават по време на бременност. Нормата в този случай ще покаже повишен резултат, тъй като някои показатели намаляват. По време на бременност жената трябва да бъде изследвана няколко пъти на триместър.

За да разпознаете патологията, трябва да знаете каква е нормата за определен ензим. Това има голяма диагностична стойност.

Биотрансформация на лекарствени вещества. Реакции на етапи I и II на метаболизма. Индуктори и инхибитори на микрозомални ензими (примери)

Биотрансформацията (метаболизмът) е промяна в химичната структура на лекарствените вещества и техните физикохимични свойства под въздействието на ензими на организма. Основният фокус на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (не се реабсорбират в бъбречните тубули). По време на процеса на биотрансформация, като правило, се наблюдава намаляване на активността (токсичността) на изходните вещества.

Биотрансформацията на липофилните лекарства се извършва главно под въздействието на чернодробни ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат ​​микрозомални ензими, защото

те се оказват свързани с малки субклетъчни фрагменти на гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които се образуват по време на хомогенизирането на чернодробна тъкан или тъкани на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (утаени в т.нар. „микрозомна” фракция ).

В кръвната плазма, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има немикрозомни ензими, локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими могат да участват в метаболизма на хидрофилни вещества.

Има два основни типа метаболизъм на лекарството (етапи):

Несинтетични реакции (метаболитна трансформация);

Синтетични реакции (конюгация).

биотрансформация (метаболитни реакции на 1-ва фаза) се извършва под действието на ензими - окисление, редукция, хидролиза.

конюгация (метаболитни реакции на 2-ра фаза), при които остатъци от други молекули (глюкуронова, сярна киселина, алкилови радикали) се добавят към молекулата на веществото, образувайки неактивен комплекс, който лесно се екскретира от тялото с урина или изпражнения.

Лекарствата могат да претърпят или метаболитна биотрансформация (това произвежда вещества, наречени метаболити), или конюгация (образуване на конюгати). Но повечето лекарства първо се метаболизират с участието на несинтетични реакции с образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакции на конюгация.

Метаболитната трансформация включва следните реакции: окисление, редукция, хидролиза. Много липофилни съединения претърпяват окисление в черния дроб под въздействието на микрозомална ензимна система, известна като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Основните компоненти на тази система са цитохром Р450 редуктаза и цитохром Р450 хемопротеин, който свързва лекарствените молекули и кислорода в своя активен център. Реакцията протича с участието на NADPH. В резултат на това един кислороден атом се свързва със субстрата (лекарството), за да образува хидроксилна група (реакция на хидроксилиране).

Под въздействието на някои лекарства (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтез) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, когато други лекарства (например глюкокортикоиди, орални контрацептиви) се предписват едновременно с индуктори на микрозомални ензими, скоростта на метаболизма на последните се увеличава и ефектът им намалява. В някои случаи скоростта на метаболизма на самия индуктор може да се увеличи, което води до намаляване на неговите фармакологични ефекти (карбамазепин).

Някои лекарства (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността (инхибитори) на метаболизиращите ензими. Например, циметидинът е инхибитор на микрозомалното окисление и чрез забавяне на метаболизма на варфарин може да увеличи неговия антикоагулантен ефект и да провокира кървене. Известно е, че веществата (фуранокумарини), съдържащи се в сока от грейпфрут, инхибират метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазолам, алпразолам и следователно засилват техния ефект. Когато се използват лекарства едновременно с индуктори или инхибитори на метаболизма, е необходимо да се коригират предписаните дози от тези вещества.

12. Пътища на елиминиране на лекарства от организма, значение, концепция за елиминационна квота, полуживот (T 1/2) и общ плазмен клирънс. Зависимост на действието на лекарствата от пътя на елиминиране, примери.

Екскрецията на непромененото лекарство или неговите метаболити се извършва от всички отделителни органи (бъбреци, черва, бели дробове, млечни, слюнчени, потни жлези и др.).

Основният орган за отстраняване на лекарствата от тялото са бъбреците. Екскрецията на лекарството чрез бъбреците става чрез филтриране и активен или пасивен транспорт. Липидоразтворимите вещества лесно се филтрират в гломерулите, но в тубулите отново се абсорбират пасивно. Лекарствата, които са слабо разтворими в липиди, се екскретират по-бързо в урината, тъй като те се реабсорбират слабо в бъбречните тубули. Киселата реакция на урината насърчава отделянето на алкални съединения и усложнява отделянето на киселинни. Следователно, при интоксикация с киселинни лекарства (например барбитурати) се използва натриев бикарбонат или други алкални съединения, а при интоксикация с алкални алкалоиди се използва амониев хлорид. Възможно е също така да се ускори отстраняването на лекарства от тялото чрез предписване на мощни диуретици, например осмотични диуретици или фуроземид, като същевременно се въвежда голямо количество течност в тялото (принудителна диуреза). Отстраняването на основи и киселини от тялото става чрез активен транспорт. Този процес протича с разход на енергия и с помощта на определени ензимни транспортни системи. Чрез създаване на конкуренция за носител с всяко вещество е възможно да се забави елиминирането на лекарството (например етамид и пеницилин се секретират с помощта на едни и същи ензимни системи, така че етамидът забавя елиминирането на пеницилин).

Лекарствата, които се абсорбират слабо от стомашно-чревния тракт, се екскретират от червата и се използват при гастрит, ентерит и колит (например адстрингенти, някои антибиотици, използвани при чревни инфекции). Освен това от чернодробните клетки лекарствата и техните метаболити навлизат в жлъчката и заедно с нея навлизат в червата, откъдето се реабсорбират, доставят в черния дроб и след това с жлъчката в червата (ентерохепатална циркулация) или се екскретират от тялото с изпражнения. Не може да се изключи директна секреция на редица лекарства и техните метаболити от чревната стена.

Летливите вещества и газове (етер, азотен оксид, камфор и др.) се елиминират през белите дробове. За да се ускори освобождаването им, е необходимо да се увеличи обемът на белодробната вентилация.

Много лекарства могат да се екскретират в млякото, особено слаби основи и неелектролити, което трябва да се има предвид при лечението на кърмачки.

Някои лекарства се екскретират частично от жлезите на устната лигавица, като имат локален (например дразнещ) ефект върху пътищата на екскреция. Така тежките метали (живак, олово, желязо, бисмут), секретирани от слюнчените жлези, предизвикват дразнене на устната лигавица, причинявайки стоматит и гингивит. В допълнение, те причиняват появата на тъмна граница по гингивалния ръб, особено в областта на кариозните зъби, което се дължи на взаимодействието на тежките метали със сероводорода в устната кухина и образуването на практически неразтворими сулфиди. Тази „граница“ е диагностичен знак за хронично отравяне с тежки метали.

При продължителна употреба на дифенин и натриев валпроат (антиконвулсанти), дразненето на лигавицата на венците може да причини хипертрофичен гингивит („дифенинов гингивит"). Нивото на елиминиране на всяко лекарство се оценява с помощта на два основни теста:

• първо, те определят времето, през което половината от приложената доза химиотерапия се елиминира, т.е. те намират полуживота на последния (T 1/2);
• второ, те изчисляват процента на тази част от единична доза от лекарството, която се елиминира през деня (коефициентът или квотата на елиминиране).

Тези два критерия за елиминиране на всяко лекарствено вещество не са стабилни, защото зависят от набор от условия. Сред последните важна роля играят свойствата на самото лекарство и състоянието на тялото. Те зависят от скоростта на метаболизма на лекарството в тъканите и течностите на тялото, интензивността на екскрецията му, функционалното състояние на черния дроб и бъбреците, начина на приложение на химиотерапевтичното лекарство, продължителността и условията на съхранение, липидна разтворимост, химическа структура и др.

Елиминирането на мастноразтворими, йонизирани, свързани с протеини лекарства е по-бавно от това на водоразтворими, йонизирани, несвързани с протеини лекарства. При прилагане на високи дози лекарства елиминирането им се удължава, което се дължи на интензифицирането на всички процеси, свързани с транспорта, разпределението, метаболизма и екскрецията на химиотерапевтичните лекарства.

Елиминирането на повечето лекарства при деца е значително по-ниско, отколкото при възрастни. Особено бавен е при недоносените бебета през първите месеци от живота. Елиминирането е рязко удължено при вродени и придобити ензимопатии (дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа, N-ацетилтрансфераза и др.), Чернодробни и бъбречни заболявания, които протичат с недостатъчност на техните функции.

Скоростта на елиминиране се влияе и от други фактори: пол на пациента, телесна температура, физиологични биоритми, престой на детето в леглото и др. Данните за полуживота на лекарствата позволяват на лекаря по-разумно да предпише единична и дневна доза от конкретно лекарство, честотата на неговото приложение.

Микрозомалното окисление повишава реактивността на молекулите

Микрозомалното окисление е последователност от реакции с участието на оксигенази и NADPH, водещи до въвеждане на кислороден атом в състава на неполярна молекула и появата на хидрофилност в нея и повишаване на нейната реактивност.

Реакциите на микрозомално окисление се осъществяват от няколко ензима, разположени върху мембраните на ендоплазмения ретикулум (in vitro те се наричат ​​микрозомални мембрани). Ензимите организират къса верига, която завършва с цитохром Р 450. Цитохром Р 450 взаимодейства с молекулярния кислород и включва един кислороден атом в молекулата на субстрата, допринасяйки за появата (увеличаването) на неговата хидрофилност, а другият - във водната молекула.

Микрозомалните окислителни реакции принадлежат към фаза 1 реакции и са предназначени да придадат полярни свойства на хидрофобна молекула и/или да увеличат нейната хидрофилност, повишавайки реактивността на молекулите да участват във фаза 2 реакции. При окислителните реакции се образуват или освобождават хидроксилни, карбоксилни, тиолови и амино групи, които са хидрофилни.

Микрозомалните окислителни ензими се намират в гладкия ендоплазмен ретикулум и са оксидази със смесена функция (монооксигенази).

Основният протеин на този процес е хемопротеинът - цитохром Р 450. В природата има до 150 изоформи на този протеин, които окисляват около 3000 различни субстрата. Съотношението на различните изоформи на цитохром Р 450 варира поради генетични характеристики. Смята се, че някои изоформи участват в биотрансформацията на ксенобиотиците, докато други метаболизират ендогенни съединения (стероидни хормони, простагландини, мастни киселини и др.).

Основните реакции, извършвани от цитохром Р 450 са:

• окислително деалкилиране, придружено от окисление на алкиловата група (при N, O или S атоми) до алдехид и неговото елиминиране,
• окисляване (хидроксилиране) на неполярни съединения с алифатни или ароматни пръстени,
• окисляване на алкохолите до съответните алдехиди.

Работата на цитохром Р 450 се осигурява от два ензима:

Схема на взаимното разположение на микрозомалните окислителни ензими и техните функции

И двете оксидоредуктази получават електрони от съответните редуцирани еквиваленти и ги прехвърлят към цитохром Р 450. Този протеин, след като преди това е прикрепил молекула от редуцирания субстрат, се свързва с кислородна молекула. След като получи друг електрон, цитохром Р 450 включва първия кислороден атом в хидрофобния субстрат (окисление на субстрата). В същото време се получава редукцията на втория кислороден атом до вода.

Последователността на реакциите на хидроксилиране на субстрати с участието на цитохром Р 450

Съществена характеристика на микрозомалното окисление е способността да индуцира или инхибира, т.е. до промяна в мощността на процеса.

Индукторите са вещества, които активират синтеза на цитохром Р 450 и транскрипцията на съответната иРНК. Те са

1. Широк спектър на действие, които имат способността да стимулират синтеза на цитохром Р450 и NADPH-цитохром Р-450 оксидоредуктаза, глюкуронилтрансфераза. Класическите представители са производни на барбитуровата киселина - барбитурати, към които спадат още диазепам, карбамазепин, рифампицин и др.

2. Тесен спектър на действие, т.е. стимулират една от формите на цитохром Р450 - ароматни полициклични въглеводороди (метилхолантрен, спиронолактон и много други)

Инхибиторите на микрозомалното окисление се свързват с протеиновата част на цитохрома или хем желязото. Те се делят на:

• директно действие – въглероден окис (CO), антиоксиданти,
• непряко действие, т.е. влияние чрез междинни продукти от метаболизма им, които образуват комплекси с цитохром Р-450 - еритромицин.

Оценка на фаза 1 реакции

Микрозомалното окисление може да се оцени по следните начини:

• определяне на микрозомалната ензимна активност след биопсия,
• върху фармакокинетиката на лекарствата,
• използване на метаболитни маркери (антипиринов тест).

Микрозомалните ензими са

Хепатолог → За черния дроб → Промени в чернодробните ензими при различни патологии, тяхното диагностично значение

Група протеинови вещества, които повишават активността на различни метаболитни процеси, се наричат ​​ензими.

Успешното протичане на биологични реакции изисква специални условия - повишена температура, определено налягане или наличие на определени метали.

Ензимите помагат за ускоряване на химичните реакции, без да отговарят на тези условия.

Какво представляват чернодробните ензими

Въз основа на функцията си ензимите се намират вътре в клетката, върху клетъчната мембрана, част са от различни клетъчни структури и участват в реакциите в нея. В зависимост от изпълняваната функция се разграничават следните групи:

хидролази - разграждат молекулите на веществата; синтетази - участват в молекулярния синтез; трансферази - транспортни участъци на молекули; оксиредуктази - влияят на редокс реакциите в клетката; изомерази - променят конфигурацията на молекулите; лиази - образуват допълнителни молекулни връзки.

Функционирането на много ензими изисква наличието на допълнителни кофактори. Тяхната роля играят всички витамини и микроелементи.

Какво представляват чернодробните ензими?

Всяка клетъчна органела има свой собствен набор от вещества, които определят нейната функция в живота на клетката. Ензимите на енергийния метаболизъм са разположени в митохондриите, гранулираният ендоплазмен ретикулум участва в синтеза на протеини, гладкият ретикулум участва в липидния и въглехидратния метаболизъм, лизозомите съдържат хидролизни ензими.

Ензимите, които могат да бъдат открити в кръвната плазма, условно се разделят на три групи:

Секреторна. Те се синтезират в черния дроб и се освобождават в кръвта. Пример за това са ензимите за съсирване на кръвта, холинестераза, индикатор или клетъчен (LDH, глутомат дехидрогеназа, кисела фосфатаза, ALT, AST). Обикновено в серума се откриват само следи от тях, т.к местоположението им е вътреклетъчно. Увреждането на тъканите причинява освобождаване на тези ензими в кръвта, по тяхното количество може да се прецени дълбочината на увреждането.Еккреторните ензими се синтезират и освобождават заедно с жлъчката (алкална фосфатаза). Нарушаването на тези процеси води до повишаване на нивата им в кръвта.

Какви ензими се използват в диагностиката

Патологичните процеси са придружени от появата на синдроми на холестаза и цитолиза. Всеки от тях се характеризира със собствени промени в биохимичните параметри на серумните ензими.

Холестатичният синдром е нарушение на жлъчната секреция. Определя се от промени в активността на следните показатели:

повишаване на екскреторните ензими (алкална фосфатаза, GGTP, 5-нуклеотидаза, глюкуронидаза); повишаване на билирубина, фосфолипидите, жлъчните киселини, холестерола.

Цитолитичният синдром показва разрушаването на хепатоцитите и повишената пропускливост на клетъчните мембрани. Състоянието се развива поради вирусно, токсично увреждане. Характерни промени в индикаторните ензими са ALT, AST, алдолаза, LDH.

Алкалната фосфатаза може да бъде от чернодробен или костен произход. Холестазата се показва от паралелно повишаване на GGTP. Активността се увеличава с чернодробни тумори (жълтеница може да не се появи). Ако няма паралелно повишаване на билирубина, може да се предположи развитието на амилоидоза, чернодробен абсцес, левкемия или гранулом.

GGTP се повишава едновременно с повишаване на алкалната фосфатаза и показва развитието на холестаза. Изолирано увеличение на GGTP може да възникне при злоупотреба с алкохол, когато няма груби промени в чернодробната тъкан. Ако се развие фиброза, цироза или алкохолен хепатит, нивата на други чернодробни ензими едновременно се повишават.

Трансаминазите са представени от ALT и AST фракции. Аспартат аминотрансферазата се намира в митохондриите на черния дроб, сърцето, бъбреците и скелетните мускули. Увреждането на техните клетки е придружено от освобождаване на големи количества ензим в кръвта. Аланин аминотрансферазата е цитоплазмен ензим. Абсолютното му количество е малко, но съдържанието му в хепатоцитите е най-голямо в сравнение с миокарда и мускулите. Следователно повишаването на ALT е по-специфично за увреждане на чернодробните клетки.

Промяната в съотношението AST/ALT е важна. Ако е 2 или повече, това означава хепатит или цироза. Особено високи ензими се наблюдават при хепатит с активно възпаление.

Лактат дехидрогеназата е цитолитичен ензим, но не е специфичен за черния дроб. Може да се увеличи при бременни жени, новородени и след тежки физически натоварвания. LDH се увеличава значително след инфаркт на миокарда, белодробна емболия, обширни наранявания с мускулна релаксация и с хемолитична и мегалобластна анемия. Нивото на LDH се използва при диференциалната диагноза на болестта на Gilbert - синдромът на холестаза е придружен от нормално ниво на LDH. При други жълтеници LDH остава непроменен в началото и след това се повишава.

Чернодробно ензимно изследване

Подготовката за анализ започва 24 часа предварително. Трябва напълно да изключите алкохола и да избягвате да ядете мазни и пържени храни вечер. Не пушете един час преди теста.

Венозна кръв се взема сутрин на гладно.

Чернодробният профил включва определяне на следните показатели:

ALT; AST; алкална фосфатаза; GGTP; билирубин и неговите фракции.

Обръщат внимание и на общия протеин, отделно нивото на албумин, фибриноген, нива на глюкоза, 5-нуклеотидаза, церулоплазмин, алфа-1-антитрипсин.

Диагностика и норми

Нормалните биохимични параметри, характеризиращи чернодробната функция, са показани в таблицата

/ лекции по фармакология / Лекция №1. Въведение във фармакологията. Обща фармакология (начало)

Изброените механизми на абсорбция (абсорбция) "работят", като правило, паралелно, но преобладаващият принос обикновено се прави от един от тях (пасивна дифузия, филтрация, активен транспорт, пиноцитоза). Така в устната кухина и в стомаха се осъществява предимно пасивна дифузия и в по-малка степен филтрация. Други механизми практически не участват.

В тънките черва няма пречки за осъществяването на всички механизми на абсорбция; кой е доминиращ зависи от лекарството.

В дебелото черво и ректума преобладават процесите на пасивна дифузия и филтрация. Те са и основните механизми за абсорбиране на лекарства през кожата.

Използването на всяко лекарство за терапевтични или профилактични цели започва с въвеждането му в тялото или прилагането му върху повърхността на тялото. Скоростта на развитие на ефекта, неговата тежест и продължителност зависят от начина на приложение. Съществуващите пътища на приложение обикновено се разделят на ЕНТЕРАЛЕН (т.е. през храносмилателния тракт: въвеждане през устата, сублингвално, в дванадесетопръстника, в ректума или ректума) и ПАРЕНТЕРАЛЕН (т.е. заобикаляйки храносмилателния тракт: интравенозно приложение, i.v. артериални, интрамускулни, подкожни, инхалационни - аерозоли, газове, прахове); интратекално или субарахноидно приложение; накрая, локално използване на лекарства: вътрематочно, вагинално, на пикочния мехур, интраперитонеално и др.).

Пътят на приложение на лекарството до голяма степен определя дали то може да достигне мястото на действие (биофаза) (например мястото на възпаление) и да има терапевтичен ефект.

II. РАЗПРЕДЕЛЕНИЕ НА ЛЕКАРСТВАТА В ОРГАНИЗМА. БИОЛОГИЧНИ БАРИЕРИ. ДЕПОЗИТ

След абсорбцията лекарствените вещества обикновено навлизат в кръвния поток и след това се разпределят в различни органи и тъкани. Моделът на разпределение на лекарството се определя от много фактори, в зависимост от които лекарството ще се разпредели равномерно или неравномерно в тялото. Трябва да се каже, че повечето лекарства се разпределят неравномерно и само малка част се разпределят относително равномерно (инхалаторни анестетици). Най-важните фактори, влияещи върху модела на разпределение на лекарството, са: 1) липидна разтворимост,

2) степента на свързване с протеините на кръвната плазма, 3) интензивността на регионалния кръвен поток.

Липидната разтворимост на лекарството определя способността му да прониква през биологичните бариери. Това е на първо място капилярната стена и клетъчните мембрани, които са основните структури на различни хистохематични бариери, по-специално като кръвно-мозъчната и плацентарната бариера. Нейонизираните мастноразтворими лекарства лесно проникват през клетъчните мембрани и се разпределят във всички телесни течности. Разпределението на лекарства, които не проникват добре през клетъчните мембрани (йонизирани лекарства), не е толкова равномерно.

Пропускливостта на BBB се увеличава с повишаване на осмотичното налягане на кръвната плазма. Различни заболявания могат да променят разпределението на лекарствата в тялото. По този начин развитието на ацидоза може да улесни проникването на лекарства в тъканите - слаби киселини, които са по-малко дисоциирани при такива условия.

Понякога разпределението на лекарственото вещество зависи от афинитета на лекарството към определени тъкани, което води до тяхното натрупване в отделни органи и тъкани. Пример за това е образуването на тъканно депо в случай на използване на лекарства, съдържащи йод (J), в тъканите на щитовидната жлеза. Когато се използват тетрациклини, последните могат селективно да се натрупват в костната тъкан, по-специално в зъбите. В този случай зъбите, особено при децата, могат да станат жълти.

Тази селективност на действие се дължи на афинитета на тетрациклините към биологичните субстрати на костната тъкан, а именно образуването на тетрациклинови калциеви комплекси като хелати (hela - раков нокът). Тези факти е важно да се запомнят, особено за педиатрите и акушер-гинеколозите.

Някои лекарства могат да се натрупват в големи количества вътре в клетките, образувайки клетъчни депа (акрихин). Това се дължи на свързването на лекарственото вещество с вътреклетъчни протеини, нуклеопротеини и фосфолипиди.

Поради своята липофилност, някои анестетици могат да образуват мастни натрупвания, което също трябва да се има предвид.

Лекарствата се отлагат, като правило, поради обратими връзки, което по принцип определя продължителността на тяхното присъствие в тъканните депа. Въпреки това, ако се образуват устойчиви комплекси с кръвни протеини (сулфадиметоксин) или тъкани (соли на тежки метали), тогава присъствието на тези агенти в депото се удължава значително.

Трябва също така да се има предвид, че след абсорбция в системното кръвообращение по-голямата част от лекарственото вещество в първите минути навлиза в тези органи и тъкани, които са най-активно кръвоснабдени (сърце, черен дроб, бъбреци). Насищането на лекарството в мускулите, лигавиците, кожата и мастната тъкан става по-бавно. Постигането на терапевтични концентрации на лекарства в тези тъкани изисква време от няколко минути до няколко часа.

Влиянието на хемодинамичния статус върху разпределението на лекарствата се наблюдава най-ясно при патологични състояния. Факт е, че хемодинамичните нарушения могат значително да променят кинетиката на разпределение. Така при хеморагичен шок или застойна сърдечна недостатъчност перфузията на повечето органи намалява. Нарушенията в скоростта на гломерулна филтрация и чернодробния кръвен поток водят съответно до намаляване на бъбречния и чернодробния клирънс, което веднага ще доведе до повишаване на концентрацията на лекарството в кръвната плазма. Съответно, интензивността и продължителността на действие на лекарството ще се увеличи. Като пример можем да посочим увеличаването на продължителността на действие на тиопентала при шок.

Много лекарствени вещества имат силен физикохимичен афинитет към различни протеини на кръвната плазма. Най-важни в това отношение са албумините и в по-малка степен киселинните алфа гликопротеини. Такова лекарство в крайна сметка води до факта, че след абсорбция може да циркулира в кръвта не само в свободна форма, но и в свързана с протеини форма. Това е т. нар. ЕКСТРАЦЕЛУЛАРНО (извънклетъчно) депо на лекарствената субстанция, своеобразен резервоар в кръвта. Фракцията на лекарството, свързана с плазмените протеини, е временно депо и предотвратява резките колебания в концентрацията на несвързаното вещество в кръвта и телесните течности. Свързването на лекарства с плазмените протеини ограничава тяхната концентрация в тъканите и на мястото на действие, тъй като само свободно (несвързано) лекарство може да премине през мембраните. Веществото, което е в комплекс с протеина, е лишено от специфична активност. Свързването с протеини намалява дифузията на лекарството в клетката и следователно забавя метаболитния процес. Свързването с протеини намалява количеството лекарство, което може да се филтрира в бъбречните гломерули, в резултат на което процесът на неговото елиминиране (екскреция) се забавя.

Почти забележимо е, ако лекарството се свързва с протеини много активно, т.е. повече от 90%. Силата на взаимодействие между кръвните протеини и лекарствата се изразява чрез афинитет или афинитет. От това определение (разпоредба) следва важен извод:

Ако А е лекарство,

и O е протеин, тогава A + B = AO

Както се вижда от това уравнение, свободните и свързаните части на лекарственото вещество са в състояние на динамично равновесие. Тъй като лекарството е активно само в свободно състояние, то е неактивно във връзка с протеина. Донякъде опростено сравнение може да се предположи, че в свободно състояние лекарството действа върху фармакологичните рецептори на тъканите като ключ към ключалка, но във връзка с протеин този ключ не работи.

Степента на афинитет, т.е. силата на свързване на лекарството с протеина, зависи от:

1) скоростта на навлизане на лекарството в тъканта. Тъй като активността на лекарственото вещество се определя от частта, която е способна на дифузия, лекарства с висока степен на афинитет, висок афинитет към протеини, като дългодействащи сулфонамиди (афинитет > 90%), действат бавно и се съдържат в интерстициала. (междуклетъчна) течност и в тъканните клетки в ниски концентрации.

Друг пример е сърдечният гликозид (дигитоксин), който е 97% свързан с протеина. След перорално приемане на това лекарство, той започва да действа само след час.

2) Продължителността на тяхното действие зависи от степента на афинитет на лекарствата към плазмените протеини. След еднократна доза дигитоксинът има фармакологичен ефект в рамките на 2-3 дни, а остатъчният му ефект се реализира дори след няколко седмици (14-21 дни). Ако при хронична сърдечна недостатъчност свързването на лекарствата с плазмените протеини намалява, то при хронична белодробна недостатъчност или в следоперативния период се увеличава (с около 10%). При пациенти с намалена бъбречна функция процентът на протеиново свързване на киселинни лекарства с киселинни свойства намалява.

3) Степента на афинитет на лекарството към кръвните протеини влияе върху разликата в ефектите на лекарствата при хора с различни патологии. Например, когато пациент с изгаряне развие дълбока хипопротеинемия, фракцията на свободното лекарствено вещество се увеличава, което в такава ситуация изисква намаляване на терапевтичните дози на лекарството. Подобна ситуация може да се развие по време на гладуване, когато, ако дозата на лекарството не се намали, ще се развие токсичен ефект при обичайната му доза (подобно на лъчева болест).

4) Едновременната употреба на лекарства, които се свързват с едни и същи радикали на протеинови молекули, може да предизвика ефекта на тяхната конкуренция за свързване с протеини. Ако в такъв случай тези лекарства имат различни свързващи способности, тоест различен афинитет, може да настъпи внезапно повишаване на концентрацията на едно от тях, понякога до опасни нива. По този начин, ако пациентът получава индиректен антикоагулант (лекарство като фенилин, неодокумарин), чийто коагулационен потенциал се коригира, тогава с допълнително приложение (възпаление на ставите) на салицилати или бутадион в кръвната плазма нивото на свободното лекарство (антикоагулант) може значително да се увеличи поради изместването му от салицилат (бутадион) от комплекс с протеини. В резултат на това съществува риск от кървене. Това може да се покаже схематично по следния начин:

A + O = AO + B = VO + A, където B е бутадион.

Тези фармакокинетични данни станаха известни едва през последните години.

Каква е по-нататъшната съдба на лекарствата в организма? След изсушаване и разпределение, лекарствата могат:

1) се метаболизира под въздействието на адекватни ензими;

2) променят се спонтанно, превръщайки се в други вещества без влиянието на ензими;

3) или могат да бъдат екскретирани от тялото (или екскретирани) непроменени.

Някои лекарствени вещества спонтанно се променят (ембиквин), превръщайки се в други вещества със съответните промени в киселинността на средата в организма. Така в живия организъм лекарствените вещества претърпяват определени промени или БИОТРАНСФОРМАЦИЯ. Под биотрансформация (или трансформация, или метаболизъм) се разбира комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарствени вещества, които улесняват превръщането им в по-прости, йонизирани, по-полярни и следователно водоразтворими компоненти (метаболити), които по-лесно се екскретират от тялото. С други думи, без значение каква структура има ксенобиотикът, адекватен ензим, срещнат с него, го трансформира в състояние, удобно за отстраняване от тялото (като правило, ксенобиотикът става по-малко липофилен) или в състояние за използване като енергиен и пластичен материал (кокарбоксилаза, натриев нуклеинат). Въпреки че някои лекарствени вещества, когато се биотрансформират, образуват метаболити, които са по-активни от веществата, въведени в тялото, по-голямата част от лекарствата се инактивират, разграждат и трансформират в по-прости, фармакологично по-малко активни и по-малко токсични метабонити. Биотрансформацията на приложените лекарства се извършва главно в черния дроб, но може да се случи и в бъбреците, чревната стена, белите дробове, мускулите и други органи. Процесите на биотрансформация са сложни и обикновено включват редица последователни етапи, всеки от които се медиира от специфичен кръвен ензим.

Има два (2) типа реакции на метаболизма на лекарствата в тялото: НЕСИНТЕТИЧНИ и СИНТЕТИЧНИ.

1. Несинтетичните реакции включват ОКИСЛЕНИЕ, РЕДУКЦИЯ и ХИДРОЛИЗА. Всички несинтетични метаболитни реакции, наричани още метаболитна трансформация на лекарства, също могат да бъдат разделени на 2 групи в зависимост от местоположението на 2-те основни биотрансформиращи системи:

а) основната група реакции, чрез които повечето лекарства се биотрансформират, са реакции, катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите или МИКРОЗОМНИ реакции;

б) реакции, катализирани от ензими с друга локализация, НЕМИКРОЗОМНИ реакции.

Тоест, ако микрозомалната биотрансформираща система е представена от ензими на ендоплазмения ретикулум на чернодробните хепатоцити, тогава немикрозомалната система е представена от ензими с различна локализация.

Микрозомалните реакции на окисление или редукция на лекарства, или по-скоро на техните отделни активни групи в структурата на лекарствената молекула, протичат с участието на монооксигеназни системи, чиито основни компоненти са цитохром Р-450 и редуциран никотин амид аденин динуклеотид (NADPH) .

Тези цитохроми са основните компоненти на оксидативната ензимна монооксигеназна система. В повечето случаи фармакологичната активност на такива метаболити става по-малка от активността на изходното вещество.

По-нататъшното окисление на лекарствата се извършва под въздействието на други окислителни ензими, като ОКСИДАЗИ и РЕДУКТАЗИ, със задължителното участие на NADP и молекулярен кислород.

Микрозомалните ензими основно катализират процесите на окисление на много лекарства, след което реакциите на РЕДУКЦИЯ и ХИДРОЛИЗА на тези лекарства са свързани не само с микрозомални, но и с немикрозомални ензими. Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят важна роля в техния метаболизъм. Немикрозомалната биотрансформация на лекарства също се извършва в черния дроб, но може да се случи в кръвната плазма и други тъкани (стомах, черва, бели дробове). Пример е биотрансформацията на ацетилхолина в кръвната плазма, осъществявана от ензима ЕСТЕРАЗА, в нашия случай АЦЕТИЛХОЛИНЕСТЕРАЗА. Редица често използвани лекарства, например аспирин и сулфонамиди, се биотрансформират чрез такива реакции.

Синтетичните реакции се основават на образуването на сдвоени естери на лекарства с глюкуронова, сярна, оцетна киселина, както и с глицин и глутатион, което спомага за създаването

кополярни съединения, силно разтворими във вода, слабо разтворими в липиди, слабо проникващи в тъканите и в повечето случаи фармакологично неактивни. Естествено, тези метаболити се отделят добре от тялото. По този начин синтетичните реакции водят до образуването и синтеза на нов метаболит и се извършват с помощта на реакции на конюгация, ацетилиране, метилиране и др.

Като пример, биотрансформацията на лекарства чрез синтетични реакции може да бъде дадена следната илюстрация. В черния дроб на възрастни антибиотикът хлорамфеникол претърпява 90% конфигуриране с клюкуронова киселина и само 10% от него се екскретира непроменен в урината. Получените глюкурониди лесно се биотрансформират и екскретират. По същия начин от тялото се отстраняват естрогенни и глюкокортикоидни лекарства, опиумни алкалоиди, салицилати, барбитурати и други лекарства.

От гледна точка на еволюцията, по-древният път на биотрансформация е добавянето на силно полярни групи към ксенобиотика (конюгация): глюкуронова киселина, сулфат, глицин, фосфат, ацетил, епоксидна група, което прави ксенобиотиците по-разтворими във вода. Еволюционно по-младият път - редокс (реакции на окисление, редукция, хидролиза) се счита за начална фаза на биотрансформация. Продуктите на окисление или редукция (фаза I) обикновено след това се подлагат на конюгация (фаза II). По този начин можем да кажем, че реакциите от фаза I на биотрансформация на лекарството обикновено са несинтетични, докато реакциите от фаза II са синтетични.

По правило само след фаза II на биотрансформация се образуват неактивни или неактивни съединения, поради което синтетичните реакции могат да се считат за синтетични реакции за детоксикация на ксенобиотици, включително лекарства.

От практическа гледна точка е важно, че с помощта на редица средства е възможно активно да се повлияе на процесите на микрозомална трансформация на лекарства. Отбелязано е, че под въздействието на лекарства може да се развие както ИНДУКЦИЯ (повишена активност), така и ДЕПРЕСИЯ на микрохомалните ензими. Има значително повече вещества, които стимулират биотрансформацията чрез индуциране на синтеза на ензимни чернодробни протеини, отколкото вещества, които потискат този синтез. Такива индуциращи вещества, от които повече от 200 са описани понастоящем, включват фенобарбитал, барбитурати, хексобарбитал, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, дифенхидрамин, хинин, кордиамин и много пестициди и инсектициди, съдържащи хлор.

Микрозомалната глюкуронилтрансонфаза участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Важно е да запомните, че индукторите засилват не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция в жлъчката.

Всички тези вещества ускоряват метаболитните процеси в черния дроб 2-4 пъти само чрез индуциране на синтеза на микрозомални ензими. В същото време се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани заедно с тях или срещу тях, но и на самите лекарства. Съществува обаче и голяма група вещества (инхибитори), които потискат и дори унищожават цитохром Р-450, т.е. основният микрозомален ензим. Тези лекарства включват група от локални анестетици, антиаритмични лекарства (анаприлин или индерал, вискен, ералдин), както и циметицин, хлорамфеникол, бутадион, антихолинестеразни лекарства, МАО инхибитори. Тези вещества удължават действието на лекарствата, прилагани заедно с тях. В допълнение, много от инхибиторите причиняват феномена на автоинхибиране на метаболизма (верапамил, пропранолол). От горното следва, че при комбиниране на лекарства при пациент трябва да се има предвид тази възможност. Например, индукцията на микрозомални ензими в чернодробните клетки от фенобарбитал е в основата на употребата на това лекарство за елиминиране на хипербилирубинемия при новородени с хемолитична болест.

Намаляването на ефективността на лекарствата, когато се използват многократно, се нарича толерантност. Използването на същия фенобарбатал като хапче за сън води до постепенно развитие на пристрастяване, т.е. толерантност, което диктува необходимостта от увеличаване на дозата на лекарството. Особен вид зависимост е тахифилаксията.

ТАХИФИЛАКСИЯТА е пристрастяване, което възниква много бързо, понякога след първото приложение на дадено вещество. По този начин многократното интравенозно приложение на ефедрин на интервали от минути причинява по-малко покачване на кръвното налягане, отколкото при първата инжекция. Подобна ситуация може да се наблюдава, когато разтворите на ефедрин се вливат в носа.

Веществата-индуктори, чрез активиране на микрозомалните ензими, насърчават повишеното освобождаване на витамин D от тялото, което може да доведе до омекване на костите и патологична фрактура. Всичко това са примери за лекарствени взаимодействия.

Също така е необходимо да се помни, че фармакологичните агенти могат да бъдат разделени на 2 групи според скоростта на инактивиране в черния дроб: първите се окисляват с ниска скорост, например дифенин, карбамазенин; вторият - със средна или висока скорост, например имизин, изадрин, лидокаин, анаприлин.

В допълнение, метаболизмът на лекарствените вещества зависи както от вида и рода на животните, расата на пациента, така и от възрастта, пола, храненето (вегетарианците имат по-ниска степен на биотрансформация на лекарствата, ако има много протеин в храната, метаболизмът се засилва), състоянието на нервната система и начина на приложение, от едновременната употреба на други лекарства.

Освен това е важно да се помни, че всеки човек има своя собствена, генетично определена скорост на биотрансформация. В това отношение можем да се позовем на примера с алкохола, когато има индивидуална особеност на функционирането на алкохолдехидрогеназата в индивида. Тези особености на индивидуалната работа на ензимите в зависимост от генотипа се изучават от фармакогенетиката.

Отличен пример за генетична зависимост е инактивирането на противотуберкулозното лекарство изониазид (фтивазид) чрез ацетилиране. Установено е, че скоростта на този процес е генетично обусловена. Има хора, които бавно инактивират изониазид. В същото време концентрациите му в тялото намаляват по-бавно, отколкото при хора с бързо инактивиране на лекарството. Сред европейското население бавните ацетилатори според някои автори са 50-58,6%, а бързите ацетилатори - до 30-41,4%. Освен това, ако народите на Кавказ и шведите като цяло са бързи ацетилатори, то ескимосите, напротив, са бавни ацетилатори.

Зависимостта на индивидуалната биотрансформация се изучава от науката ФАРМАКОГЕНЕТИКА.

При бавните ацетилатори определена доза от лекарството дава по-висока концентрация в кръвта и следователно те могат да имат повече странични ефекти. Всъщност изониазидът причинява усложнения под формата на периферна невропатия при 20% от пациентите с туберкулоза, бавни ацетилатори, а при бързи ацетилатори - само в 3% от случаите.

Чернодробните заболявания променят биотрансформацията на лекарствата в този орган. За веществата, които бавно се трансформират в черния дроб, важна роля играе функцията на чернодробните клетки, чието ниво на активност намалява при хепатит и цироза, намалявайки инактивирането на тези вещества. Такива многофакторни характеристики на биотрансформацията на лекарствата налагат изследването на този проблем във всеки конкретен случай.

Последният етап от взаимодействието на лекарствата с живия организъм е тяхното елиминиране или ИЗХВЪРЛЯНЕ.

Лекарствата, с изключение на лекарствата за инхалационна анестезия, като правило се екскретират чрез структури, различни от тези, в които е настъпила абсорбция (абсорбция). Основните пътища на екскреция са бъбреците, черния дроб, стомашно-чревния тракт, белите дробове, кожата, слюнчените жлези, потните жлези и майчиното мляко. Клинично, ние сме особено заинтересовани от бъбреците.

Екскрецията на лекарства от бъбреците се определя от три процеса, протичащи в нефрона:

1) пасивна гломерулна ФИЛТРАЦИЯ;

2) пасивна дифузия през тубули или РЕАБСОРБЦИЯ;

3) активна тубулна СЕКРЕЦИЯ.

Както виждаме, лекарствата се характеризират с всички физиологични процеси в нефрона. Нейонизираните лекарства, които се абсорбират добре, могат да бъдат филтрирани в бъбречните гломерули, но от лумена на бъбречните тубули те могат отново да дифундират в клетките, покриващи тубулите. По този начин само много малко количество от лекарството се появява в урината.

Йонизираните лекарства, които са слабо абсорбирани, се екскретират почти изцяло чрез гломерулна филтрация и не се реабсорбират.

Пасивната дифузия е двупосочен процес и лекарствата могат да дифундират през тубулната стена във всяка посока в зависимост от тяхната концентрация и pH на околната среда (например квинакрин, салицилати).

Стойността на pH на урината влияе върху екскрецията на някои слаби киселини и основи. Така слабите киселини бързо се екскретират в алкална урина, например барбитурати и салицилати, а слабите основи бързо се екскретират в кисела среда (фенамин). Следователно, в случай на остро отравяне с барбитурати, е необходимо алкализиране на урината, което се постига чрез интравенозно приложение на разтвори на натриев бикарбонат (сода), последният подобрява екскрецията на сънотворни.

Ако стойността на pH на урината не съответства на оптималната стойност за екскреция на лекарството, ефектът на тези лекарства може да бъде удължен.

При алкална реакция на урината, тубулната реабсорбция на слаби киселини е минимална, тъй като по-голямата част от тези вещества са в йонизирано състояние в алкална среда. Подобна ситуация се отнася за слабите основи в киселата урина. Елиминирането на слаби основи и киселини може да се ускори, ако се поддържа висока диуреза чрез прилагане на манитол и диуретици (диуретици), а също така се коригира чрез рН на урината до оптималната стойност за това лекарство.

При бъбречна патология се намалява способността им да отделят лекарства. В резултат на това, дори при използване на нормални дози лекарства, нивото им в кръвта се повишава и действието на лекарствата се удължава. В тази връзка, когато се предписват лекарства като аминогликозидни антибиотици (стрептомицин, гентамицин), кумаринови антикоагуланти, на пациенти с намалена бъбречна функция (бъбречна недостатъчност), е необходим специален режим на наблюдение.

В заключение на този раздел, няколко думи за термина „ЕЛИМИНАЦИЯ“. В литературата термините "елиминиране" и "екскреция" често се използват взаимозаменяемо. Но трябва да се помни, че ЕЛИМИНАЦИЯТА е по-широк термин, който съответства на сумата от всички метаболитни (биотрансформационни) и екскреторни процеси, в резултат на които активното вещество изчезва от тялото.

Последицата от недостатъчна екскреция или елиминиране може да бъде натрупването или кумулирането на лекарството в тялото, в неговите тъкани. Кумулацията - (акумулатор - задвижване) е следствие от недостатъчна екскреция и елиминиране и като правило е свързана с патология на отделителните органи (черен дроб, стомашно-чревен тракт и др.) или с повишено свързване с плазмените протеини, което намалява количество вещество, което може да се филтрира в гломерулите.

Има три (3) основни начина за борба с кумулацията:

1) намаляване на дозата на лекарственото вещество;

2) прекъсване на предписването на лекарства (2-3-4 дни-2 седмици);

3) на първия етап, прилагане на голяма доза (доза на насищане) и след това преминаване на пациента към ниска, поддържаща доза. Така се използват например сърдечни гликозиди (дигитоксин).