Злокачествените новообразувания са една от водещите причини за смърт в повечето индустриализирани страни. Глобалният мащаб на проблема със заболеваемостта и смъртността от рак може да се съди въз основа на експертни оценки, извършени от Международната агенция за изследване на рака. Така през 2000 г. броят на новите случаи на рак в света се оценява на повече от 10 милиона души, а броят на починалите - на 6,2 милиона. Предвижда се, че заболеваемостта от злокачествени тумори ще нарасне до 15 милиона до 2020 г., докато смъртността ще нарасне до 9 милиона годишно. Най-важното условие за успеха на противораковата борба е познаването на механизмите на патогенезата на злокачествения растеж, което е необходимо за формирането на адекватна терапевтична стратегия. Съвременното разбиране за етиологията и механизмите на рака, постигнато чрез напредъка на фундаменталната медицина и биология, дава представа за редица фундаментални свойства, които имат злокачествените тумори. Ключовите параметри на туморния растеж са повишена способност за пролиферация, загуба на способност за пълна диференциация и апоптотична смърт, инвазивен растеж и метастази. Поради тези свойства, туморните клетки имат предимство пред клетките на нормалните тъкани по време на растеж и оцеляване при същите условия. Но въпреки огромните усилия, положени в целия свят и успехите, постигнати в областта на изследването на рака, проблемът за етиопатогенезата на злокачествените тумори като цяло остава нерешен.

Изследването на клетъчните и молекулярни механизми за регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е една от приоритетните области на съвременната онкология и патологична физиология. В здравите тъкани се установява баланс между процесите на клетъчна пролиферация и клетъчна смърт. Обратно, злокачественият растеж се основава на автономната и неограничена пролиферация на клетките, които изграждат туморната тъкан. В същото време в трансформираните клетки се появява резистентност към индукция на апоптоза, което също е един от ключовите механизми за тяхното оцеляване. Клетъчните механизми за задействане и активиране на апоптозата са нарушени в резултат на генетични мутации, което води до намаляване на способността на трансформираните клетки да активират програмата за клетъчна смърт и определя прогресията на туморния процес, а също така може да бъде една от причините на мултилекарствена резистентност. Изследването на механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е важно не само от гледна точка на разбирането на патогенетичните особености на развитието и функционирането на туморите, но също така ни позволява да идентифицираме нови области на терапия на злокачествени неоплазми. /

Напоследък беше постигнат значителен напредък в изследването на ролята на молекули от различни класове в регулирането на клетъчния растеж. Регулаторните молекули, предимно хормони и растежни фактори, взаимодействат с клетъчните структури; факторите, модулиращи растежа, също включват събития, които се случват вътре в клетките по време на предаване на сигнал с участието на медиаторни системи. За разбирането на механизмите, които контролират клетъчното възпроизвеждане, важна роля играе изясняването на природата на вътреклетъчните сигнали, отговорни за превключването на метаболизма на ново ниво, когато състоянието на пролиферация и почивка се промени.

Активираните кислородни метаболити (AKM), като супероксиден анионен радикал, хидроксилни, алкокси и пероксидни радикали, азотен оксид (NO) и др., са основни компоненти за нормалното функциониране на клетките. Те играят важна роля в регулацията на ензимната активност, поддържането на мембранната стабилност, транскрипцията на някои гени, са основни елементи за функционирането на редица медиаторни системи и действат като медиатори при формирането на клетъчния отговор. Това стимулира голям интерес към изучаването на ролята на свободните радикали в регулацията на пролиферацията на туморни клетки.

Натрупаните в литературата данни за молекулярните механизми на действие на различни молекули на свободните радикали показват тяхното участие в регулацията на клетъчния растеж и диференциация. Известно е, че супероксидният радикал и водородният пероксид при ниски концентрации стимулират деленето на клетките. Азотният оксид също участва в регулирането на пролиферацията на различни клетки, включително туморни клетки.

Антиоксидантните ензими (AOF), като контролират концентрацията на радикалите, могат да действат като регулатори на пролиферацията. Това предположение се потвърждава от факта на обратна корелация между скоростта на растеж на хепатома и съдържанието на Cu, ba - супероксид дисмутаза в него. По този начин високата активност на AOF е не само фактор за резистентността на туморите към ефектите на свободните радикали, но може също така да инхибира неограниченото делене на неоплазмените клетки.

В патогенезата на онкологичните заболявания нарушението на програмираната клетъчна смърт (апоптоза) е от изключително значение. Данните от много изследвания показват, че поради високата си химична активност АКМ могат да увреждат вътреклетъчните структури и да бъдат индуктори и медиатори на апоптозата. Факторите от химическо и физично естество, които, действайки върху клетките, причиняват оксидативен стрес, също предизвикват апоптоза. Тези фактори включват йонизиращо лъчение и някои противоракови лекарства (например антрациклинови антибиотици и цисплатин), които, когато навлязат в клетката, водят до образуването на свободни радикали. Предполага се, че естеството на действието на АКМ върху клетките е свързано с техните интра- и извънклетъчни нива, но не са идентифицирани специфични модели, което прави уместно изследването на ефекта на кислородните радикали върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки в зависимост от концентрацията.

Азотният оксид, като регулатор на вътре- и междуклетъчните процеси, участва пряко в изпълнението на апоптотичната програма. Смята се, че азотният оксид може да повиши цитотоксичността на свободните радикали, а съединенията, генериращи NO, влизайки в реакция на окисление на свободните радикали, могат да образуват още по-токсично съединение - пероксинитрит, което уврежда ДНК и причинява ковалентни модификации на протеини в клетката , като по този начин инициира апоптоза. В много изследвания обаче NO се счита по-скоро за антиоксидант, който инхибира развитието на радикални окислителни реакции. В същото време няма недвусмислен отговор на въпроса дали NO е активатор или инхибитор на апоптозата.

Редица фундаментални въпроси, важни за разбирането на моделите на взаимодействие между молекулите на свободните радикали и туморните клетки и регулаторните механизми на пролиферацията на туморни клетки, остават неизследвани. Те включват по-специално изясняване на това кои събития са начални и решаващи при взаимодействието на туморни клетки с органични хидропероксиди. Понастоящем само няколко проучвания отчитат възможността и значението на модулирането чрез активирани кислородни метаболити на различни етапи от регулацията на клетъчното делене: взаимодействия лиганд-рецептор, функциониране на системата на "вторични вестители", активиране и/или инхибиране на ефекторни клетъчни молекули. Механизмите на влияние на АКМ върху ключовите компоненти на вътреклетъчната сигнална система на туморните клетки не са достатъчно проучени. Въпросът за съвместния ефект на кислородните радикали и NO върху пролиферативния потенциал на туморните клетки остава неизследван. Разрешаването на тези проблеми би могло да послужи като основа за разбиране на патогенетичните механизми на необластомагенеза, а това от своя страна да разработи по-ефективни подходи към комплексната патогенетична терапия на злокачествените новообразувания.

Цел и задачи на изследването.

Целта на това изследване е да се проучи ролята на свободните радикали, азотния оксид и антиоксидантните ензими в механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки.

За постигане на целта бяха поставени следните задачи:

4. Да се ​​изследва ролята на арахидоновата киселина в механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Да се ​​оцени ефектът на агентите на свободните радикали върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на мембраните на туморните клетки и да се покаже ролята на ензимите на фосфолипидния метаболизъм в този процес.

Научна новост

За първи път беше проведено цялостно изследване на ефекта на веществата, генериращи свободни радикали и донори на азотен оксид в широк диапазон от концентрации върху активността на пролиферативните процеси в клетките на експериментални туморни линии и индуцирането на апоптоза в тях. Установено е, че посоката на действие на изследваните съединения варира в зависимост от концентрацията, а именно с намаляване на дозата инхибиторният ефект върху пролиферацията и индуцирането на апоптоза намалява, а когато концентрацията достигне 10-6 М или по-малко, наблюдава се стимулиране на клетъчното възпроизводство.

За първи път е изследвана кинетиката на взаимодействието на органични пероксиди с туморни клетки и е установено извънклетъчно производство на глутатион пероксидаза и нискомолекулни компоненти с антирадикална активност.

За първи път е показана концентрационната зависимост на ефекта на свободните радикали върху освобождаването на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди и връзката на този процес с пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Установено е, че под действието на високи концентрации на АКМ, които инхибират пролиферативните процеси и индуцират апоптоза, се наблюдава значително освобождаване на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди и инхибиране на включването й в тях. Обратно, AKM при ниски дози, стимулиращи пролиферацията, води до по-слабо изразено освобождаване на мастни киселини, като същевременно поддържа фосфолипидно възстановяване. Показано е, че освобождаването на арахидонова киселина от мембранните фосфолипиди се медиира от активирането на фосфолипаза А. Ефектът на азотния оксид върху тези процеси е подобен, но по-слабо изразен.

Получени са нови данни за зависимостта на активността на антиоксидантните ензими от тежестта на пролиферативните процеси в клетките на експериментален тумор, доброкачествени и злокачествени тумори на човешката гърда. Бързо растящите тумори се характеризират с ниска активност на антиоксидантните ензими, докато с намаляване на тежестта на пролиферативните процеси се наблюдава повишаване на активността на антиоксидантните ензими.

За първи път беше показана способността на донорите на азотен оксид (натриев нитрит, натриев нитропрусид и L-аргинин) да предпазват туморните клетки от токсичните ефекти на пероксирадикалите и доксорубицина. Възможността за използване на донора на NO -нитрозогуанидин за повишаване на антитуморната ефикасност на доксорубицин е експериментално доказана.

Теоретично и практическо значение

Резултатите от изследването значително разширяват фундаменталното разбиране за механизмите на регулиране на пролиферативната активност и апоптотичната смърт на туморните клетки. Доказано е, че веществата, които генерират свободни радикали и донори на азотен оксид, в зависимост от концентрацията, могат да активират както пролиферативната активност, така и апоптозата на туморните клетки, което потвърждава съществуването на обща за тези процеси вътреклетъчна регулаторна система, част от която е кислородът и азотни радикали.

Получените резултати формират нови представи за биохимичните модели на взаимодействие на туморните клетки с активираните кислородни метаболити, доказвайки възможността за извънклетъчна регулация на нивото на свободнорадикално окисление и взаимодействието на пероксидите с вътреклетъчната сигнална система.

Данните за връзката между активността на антиоксидантните ензими и интензивността на пролиферативните процеси могат да послужат като основа за избор на допълнителни информативни критерии при оценката на биологичните характеристики на туморите, по-специално тяхната пролиферативна активност, която от своя страна може да се използва като прогностични фактори. Получените данни показват, че донорите на азотен оксид могат да предпазват туморните клетки от увреждане на свободните радикали и да действат като фактори за развитието на лекарствена резистентност. Всичко това трябва да допринесе за по-внимателен подбор на лекарства, които могат да стимулират образуването на азотен оксид и пероксиди в организма на пациенти със злокачествени заболявания при предписване на химиотерапия. В допълнение, работата експериментално обосновава възможността за използване на донори на азотен оксид за повишаване на антитуморната ефикасност на антрациклиновите антибиотици.

Предложения за защита 1. Супероксидният радикал, органичните пероксиди и донорите на азотен оксид, в зависимост от концентрацията, могат да проявяват както цитотоксична активност срещу туморни клетки, така и да индуцират тяхната апоптоза и да стимулират тяхната пролиферация.

2. Ефектът на пероксидите и донорите на азотен оксид върху пролиферацията и апоптозата се медиира от взаимодействие с липидната система за предаване на сигнал, включително арахидоновата киселина.

3. Активността на антиоксидантните ензими е намалена във фазата на бърз логаритмичен растеж на експерименталните тумори в сравнение с фазата на бавен стационарен растеж и при злокачествени тумори на млечната жлеза с най-висок митотичен индекс.

4. Донорите на азотен оксид (натриев нитрит, натриев нитропрусид и L-аргинин) намаляват инхибиторния ефект на перокси радикалите върху пролиферацията на туморни клетки и инхибират индуцирането на апоптоза in vitro.

Апробация на работата

Основните резултати от работата бяха докладвани на Симпозиума на страните от ОНД "Клинични и експериментални аспекти на клетъчната сигнализация" (Москва, 28-29 септември 1993 г.), на V Всеруска конференция по клетъчна патология (Москва, 29 ноември -30, 1993 г.), на VI симпозиум по биохимия на липидите (Санкт Петербург, 3-6 октомври 1994 г.), на Втората международна конференция по клинична хемилуминесценция (Берлин, Германия, 27-30 април 1996 г.), на Втората Конгрес на Биохимичното общество на Руската академия на науките (Москва, 19-32 май 1997 г.), на международната конференция "Регулиране на биологичните процеси от свободните радикали: ролята на антиоксидантите, уловителите на свободните радикали и хелаторите" (Москва-Ярославъл , 10-13 май 1998 г.), на регионалната научна конференция "Актуални въпроси на кардиологията » (Томск, 14-15 септември 2000 г.), на 7-ия конгрес на ESACP (Кан, Франция, 1-5 април 2001 г.), на 7-ма международна конференция "Ейкозаноиди и други биоактивни липиди при рак, възпаление и свързани заболявания" (Нешвил, САЩ, 14-17 октомври 2001 г.), на VI международна конференция "Биоантиоксидант" (Москва, 16-19 април 2002 г.), на 3-ти конгрес на онколозите и радиолозите от страните от ОНД (Минск, 25-28 май 2004 г.).

Публикации

Структура и обхват на дисертационния труд

Дисертацията се състои от въведение, 3 глави, заключение, изводи и списък на цитираната литература. Трудът е представен на 248 страници и е илюстриран с 29 фигури и 19 таблици. Библиографията включва 410 литературни източника, от които 58 местни и 352 чуждестранни.

1. Влиянието на свободните радикали върху пролиферацията на туморните клетки е дозозависимо. Кислородни радикали (супероксиден радикал, органични пероксиди) и донори на азотен оксид във високи

35 концентрации (10"-10" М) инхибират пролиферацията, а при ниски концентрации (10"b-10"9 М) те проявяват стимулираща растежа активност срещу асцитни туморни клетки. Изключение прави нитрозогуанидинът, който не активира пролиферативните процеси в туморните клетки в диапазона на изследваните концентрации.

2. Степента на индуциране на апоптоза на туморни клетки от органични пероксиди и донори на азотен оксид е по-изразена с увеличаване на концентрацията на използваните съединения. Повишената програмирана клетъчна смърт е придружена от инхибиране на тяхната пролиферативна активност.

3. Кинетиката на взаимодействието на екзогенни пероксиди с асцитни туморни клетки се характеризира с по-бавно разпадане в сравнение с нормалните клетки (лимфоцити и еритроцити).

4. Туморните клетки извънклетъчно отделят глутатион пероксидаза и нискомолекулни непротеинови съединения с антирадикална активност.

5. Състоянието на пролиферативната активност на трансформираните клетки се характеризира с повишаване на метаболизма на фосфолипидите, което се изразява в увеличаване на включването на арахидонова киселина в мембранните фосфолипиди, главно във фосфатидилхолин и кардиолипин, в сравнение с клетките в покой.

6. Под действието на свободни радикали в концентрации, които стимулират пролиферацията, се наблюдава трикратно увеличение на освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на туморните клетки при поддържане на репаративните процеси в мембраните, а под действието на токсични дози - седемкратно увеличение , което е придружено от пълно инхибиране на процесите на възстановяване на мембраната. Ефектът на донорите на азотен оксид е същият, но по-слабо изразен. Основната роля в освобождаването на арахидоновата киселина от мембранните фосфолипиди се играе от фосфолипаза А2.

7. При асцит и солидни тумори на карцином на Ерлих във фазата на бърз логаритмичен растеж се наблюдава намаляване на активността на антиоксидантните ензими (супероксид дисмутаза, глутатион пероксидаза и глутатион трансфераза) в сравнение с фазата на бавен стационарен растеж.

8. При фиброаденомите на гърдата активността на антиоксидантните ензими се увеличава с увеличаване на митотичния индекс на тумора. Обратно, в тъканите на рак на гърдата се наблюдава намаляване на активността на антиоксидантните ензими при най-високите стойности на митотичния индекс.

9. Донорите на азотен оксид (натриев нитропрусид, натриев нитрит, L-аргинин) намаляват степента на инхибиране на пролиферацията на туморни клетки, причинена от вещества, които генерират перокси радикали и инхибират апоптозата, предизвикана от свободните радикали.

10. Комбинация от донори на азотен оксид (натриев нитропрусид, натриев нитрит, L-аргинин) в концентрация 10-4-10 "5 m и доксорубицин

5 7 води до намаляване на туморната токсичност на антибиотика (10" - 10" М). Натриевият нитропрусид, натриевият нитрит в концентрация 10-3 М и нитрозогуанидин в концентрация 10-4 М засилват туморотоксичния ефект на доксорубицин.

11. Нитрозогуанидинът повишава терапевтичната ефикасност на доксорубицин в експеримента, като намалява размера на карцинома на Ehrlich 3 пъти и повишава нивото на индукция на апоптоза и некроза на туморни клетки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В основата на злокачествения растеж е прогресивно и автономно нарастване на генетично нестабилна клетъчна маса, при която непрекъснато се селектират клетки с най-агресивен потенциал. Нарушаването на регулацията на броя на клетките в туморите е резултат от дисбаланс в процесите на пролиферация и апоптоза. Изследването на молекулярните механизми, лежащи в основата на тези процеси, се превърна в един от най-актуалните проблеми на съвременната онкология и патологична физиология през последните години. Важността на решаването на този проблем се определя от връзката между нарушенията в регулацията на клетъчната репродукция и процесите на смърт и възникването и развитието на злокачествени тумори, което е необходимо за разбиране на патогенезата на рака, както и за търсене на нови насоки в лечение на злокачествени новообразувания.

Понастоящем механизмите на регулиране на пролиферативната активност и апоптозата на туморните клетки от свободните радикали не са добре разбрани. Важна задача е да се идентифицират водещите механизми, отговорни за крайните биологични ефекти на този клас молекули. Според литературата регулацията на пролиферативната активност и апоптозата от свободните радикали е многофакторен процес, който се осъществява чрез взаимодействието им със специфични сигнално-предавателни системи. Важна роля в регулацията на растежа на туморните клетки и тяхната смърт принадлежи на свободния радикал NO", който е най-важният биологичен ефектор. Само няколко проучвания обаче отчитат възможността и значението на модулирането от свободните радикали на различни етапи от регулирането на жизнената активност на клетките, включително промени в ензимната активност, генната експресия и т.н. Досега антиоксидантните ензими почти не са били разглеждани от гледна точка на възможната им роля в регулирането на пролиферативните процеси чрез промяна на нивото на окислителния метаболизъм в клетките.

Въпросът за ефекта на ниските дози свободни радикали върху компонентите на мембраната - фосфолипидите и ензимите на техния метаболизъм остава един от най-слабо проучените. Ролята на азотния оксид и неговата комбинация с други молекули на свободните радикали при осъществяването на пролиферативни или апоптотични механизми е недостатъчно разкрита. Очевидно NO има значителен, макар и все още недостатъчно изяснен ефект върху противотуморната терапия. Възможността за използване на съединения, генериращи азотен оксид, за повишаване на ефективността на онези видове противотуморна терапия, чийто механизъм на действие се основава на увреждане на злокачествени тъкани от свободни радикали, като химиотерапия с антрациклинови антибиотици, не е проучена.

Тези обстоятелства послужиха като отправна точка за поставяне на целта, която беше изследване на ролята на свободните радикали, азотния оксид и антиоксидантните ензими в регулацията на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Това предполага:

1. Да се ​​изследва ефектът на активирани кислородни метаболити, органични пероксиди и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност на туморните клетки.

2. Да се ​​изследва ефектът на активирани кислородни метаболити и азотен оксид върху индуцирането на апоптоза в туморни клетки.

3. Да се ​​изследва кинетиката на взаимодействието на екзогенни пероксиди с туморни клетки и да се установи ролята на ензимните и неензимните антиоксиданти в този процес.

4. Да се ​​изследва ролята на арахидоновата киселина в механизмите на регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки. Оценете ефекта на свободните радикали върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на туморните клетъчни мембрани и покажете ензимите на фосфолипидния метаболизъм в този процес.

5. Да се ​​изследва зависимостта на активността на антиоксидантните ензими от скоростта на пролиферация и структурната организация на туморите в експеримента.

6. Оценете връзката между активността на антиоксидантните ензими и пролиферацията на доброкачествени и злокачествени туморни клетки на гърдата.

7. Да се ​​изследва съвместният ефект на свободните радикали и NO-генериращи съединения върху пролиферацията и апоптозата на туморни клетки.

8. Да се ​​изследва ефектът на донорите на азотен оксид върху туморотоксичния ефект на доксорубицин in vitro.

9. Оценете възможността за използване на донори на азотен оксид за повишаване на терапевтичната ефикасност на антрациклиновите антибиотици.

Изследването на влиянието на свободните радикали и донорите на азотен оксид върху пролиферацията и апоптозата на туморни клетки е проведено върху експериментални модели на мастоцитом Р-815 и асцитен карцином на Ерлих.

В резултат на изследванията беше установено, че ефектът на различни кислородни радикали и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност на туморните клетки на P-815 мастоцитома и карцинома на Ehrlich зависи от концентрацията и химичната структура на използваните съединения. Общата тенденция на тяхното влияние върху туморните клетки се състои в изразен цитотоксичен ефект на високи концентрации на tc (10" - 10" M), което се изразява в намаляване на нивото на синтез на ДНК и съответно пролиферативна активност. С намаляване на концентрацията (1 (U6 M и по-ниско) се наблюдава намаляване на цитотоксичния ефект, което директно се превръща в стимулиране на пролиферацията на туморни клетки. Този модел се разкрива в действието на супероксидния радикал, 2,2 "азо- бис (2-амидинопропан) (ABAP), който произвежда перокси радикали, третичен бутил хидропероксид, пероксид на линоленова киселина и донори на азотен оксид, с изключение на нитрозогуанидин, който няма стимулиращ ефект върху синтеза на ДНК в изследвания диапазон на концентрация. нитроаргинин метиловият естер практически не променя скоростта на синтеза на ДНК в P-815 мастоцитомни туморни клетки, а в клетките на карцином на Ehrlich води до почти 50% намаление на този процес. Тези данни показват различен принос на NO, образуван в NO- синтазна реакция към растежно-регулаторни процеси в различни видове туморни клетки. Подобна зависимост от концентрацията е открита и при действието на доксорубицин върху синтеза на ДНК в туморни клетки. Установено е, че концентрациите на антибиотици (10" M и по-ниски) стимулират пролиферативните процеси в туморите. Трябва да се отбележи, че има общ диапазон от концентрации за всички съединения, които генерират свободни радикали, включително доксорубицин

10" - 10" M), в които те показват свойства за насърчаване на растежа. От всички изследвани ACM, най-малко токсичният е супероксидният анионен радикал, който стимулира клетъчната пролиферация, започвайки от концентрация 6><10"6 М.

Данните, получени в тази работа, са в съответствие с резултатите от проучване на Golob, W. et al. които също разкриват зависимостта на пролиферативната активност на туморните клетки от концентрацията на АКМ.

Установено е, че липидните хидропероксиди в концентрация 1(G6 M и по-ниска) стимулират деленето на раковите клетки на дебелото черво.Авторите смятат, че възможен механизъм на този процес е увеличаването на експресията на циклин и циклин-зависима киназа 4 , фосфорилиране на ретинобластомния протеин, което насърчава прехода на клетките от фазите O0 и O. във фаза 8, по време на която се извършва синтеза на ДНК.Увеличаването на концентрацията на липидни пероксиди и времето на експозиция води до окислително увреждане на ДНК и спиране на митозата в O0 /Ob фазата, която допринесе за спиране на растежа на клетъчната популация.Тези данни, както и резултатите, получени в тази работа, са доказателство за участието на кислородните радикали в регулацията на пролиферативната активност на туморните клетки.

В момента е трудно да се каже нещо за времето, необходимо за индуциране на деленето на туморни клетки под действието на свободните радикали. Експериментите за определяне на времето на индуциране на пролиферация на бактериални щамове и хепатоцити показват, че супероксидният радикал започва да индуцира пролиферативен отговор след 20 минути от началото на инкубацията. Необходими са допълнителни изследвания за определяне на този параметър в култури от туморни клетки и тъкани.

По този начин може да се заключи, че нивото на интензивност на оксидативния стрес определя крайния му биологичен ефект в диапазона от разрушителния цитотоксичен ефект при високи концентрации на окислители до регулирането на функционалното състояние на клетките при физиологични концентрации. В редица различни физиологични функции на свободните радикали важна роля заема способността да влияят върху пролиферативната активност на клетките.

Балансът между процесите на пролиферация и апоптоза е от съществено значение за развитието на нормалните тъкани. Последицата от дисбаланса между тях е неограничен злокачествен растеж. Поради това е препоръчително да се изследват ефектите на свободните радикали върху пролиферацията на туморни клетки в комбинация с оценката на техния ефект върху апоптозата. Проучване на ефекта на пероксидите върху програмираната клетъчна смърт на клетки от карцином на Ehrlich показа, че най-изразените резултати са получени при използването на третичен бутил хидропероксид, който индуцира апоптоза при микромоларни концентрации, докато ABAP изисква увеличаване на ефективните дози до 10 " Намаляването на концентрацията на пероксирадикали в инкубационната среда води до инхибиране на процеса на апоптоза Възможен механизъм за индуциране на апоптоза от прооксиданти вероятно е окислението или редуцирането на SH-групи на протеини - медиатори на програмираната клетъчна смърт, като напр. транскрипционни фактори c-Bob, c-Dt, AP-1 и др.

За разлика от пероксирадикалите, ефектът на доксорубицин върху индуцирането на апоптоза е вълнообразен и с увеличаване на концентрацията не се наблюдава увеличаване на програмираната смърт на туморни клетки. Това предполага, че при високи концентрации основната форма на реализация на антитуморния ефект на антибиотика е индуцирането на некроза на туморни клетки. Трябва да се отбележи, че заедно с увеличаването на апоптотичната смърт под действието на доксорубицин при ниски концентрации, пролиферативната активност на туморните клетки също се повишава. Това вероятно се дължи на съществуването на универсални сигнални пътища, които участват в регулирането на двата процеса. О

Използването на донори на азотен оксид в концентрация доведе до значително активиране на индукцията на апоптоза в сравнение с контролното ниво. Намаляването на концентрацията на изследваните донори до 10-5 М причинява инхибиране на началото на апоптотичната програма.Под действието на L-аргинин се наблюдава увеличение на броя на апоптотично мъртвите клетки 1,5 пъти по-високо от контрола.

По този начин, когато анализирахме нашите данни, отбелязахме зависимост от концентрацията на ефекта на веществата, които генерират свободни радикали, включително донори на азотен оксид, върху пролиферативната активност и индуцирането на апоптоза на туморни клетки. Високите концентрации на тези съединения инхибират пролиферативната активност и индуцират апоптоза на туморни клетки. Намаляването на концентрацията на активните агенти в инкубационната среда води до увеличаване на пролиферацията на туморни клетки и намаляване на процеса на задействане на програмирана клетъчна смърт. Като цяло редокс потенциалът може да бъде важен фактор, влияещ върху кинетиката на туморния растеж, който се определя от митотичната и апоптотичната активност на клетките.

Явленията на стимулиране и инхибиране на пролиферацията на туморни клетки под действието на съответно ниски и високи концентрации на пероксидни радикали, доксорубицин и ME-генериращи съединения представляват интерес от теоретична и практическа гледна точка. От теоретична гледна точка получените резултати са в добро съответствие с концепцията на G. Selye и съществуващите идеи, базирани на множество литературни данни, че ниските дози токсични вещества (слаб химичен стрес) имат стимулиращ ефект, а високите им дози имат съответен увреждащ ефект, до клетъчна смърт. В допълнение, получените данни показват, че нарушението в системата за регулиране на синтеза на азотен оксид и реактивни кислородни видове може далеч да не е безразлично към пролиферативната активност на туморните клетки. От практическа гледна точка получените резултати представляват интерес поради факта, че реалните популации от туморни клетки в тялото на пациенти с рак са хетерогенни и променливи в много фенотипни черти. В тази връзка е невъзможно да се изключи възможността за съществуване на клетъчни клонове в същия туморен възел с различен праг на чувствителност към радиация и химиотерапевтични ефекти. В резултат на това специфичната антитуморна терапия може да доведе до смъртта на значителна маса туморни клетки, но в същото време има стимулиращ ефект върху пролиферацията на отделни високоустойчиви клетки, което води до генерализиране на туморния процес.

Регулирането на пролиферацията и апоптозата на туморните клетки е сложен многоетапен процес, включващ в началния етап взаимодействието на регулаторна молекула със специфични рецептори. Тъй като рецепторният апарат за молекулите на свободните радикали (с изключение на азотния оксид) все още не е характеризиран, за да се изясни механизмът, чрез който тези вещества могат да повлияят на сложната регулаторна вътреклетъчна система, изглежда необходимо да се изследват параметрите на взаимодействието на пероксирадикалите с плазмената мембрана и тяхното влияние върху метаболизма на основните липидни компоненти на мембраните - фосфолипиди.

Резултатът от взаимодействието на третичния бутил хидропероксид с плазмените мембрани на туморните клетки е неговото разлагане с образуването на пероксидни радикали, които могат да доведат до окислителна верига на липиди, протеини и ДНК. Изследването на кинетиката на разлагането на GPTB в клетъчната суспензия на мастоцитома P-815, лимфома EL-4 и карцинома на Ehrlich показа, че този процес в туморните клетки протича много по-бавно, отколкото в нормалните клетки. В допълнение, разкрито е извънклетъчно производство на протеини с глутатион пероксидазна активност и нискомолекулни съединения с изразена антирадикална активност. Това показва съществуването на извънклетъчно ниво на защита на туморните клетки от оксидативен стрес, което се потвърждава от данните на SapMhot, които показват способността на човешките левкемични клетки да произвеждат каталаза извънклетъчно.

Друг аспект на взаимодействието на свободните радикали с мембраните е ефектът върху метаболизма на фосфолипидите, които включват арахидонова киселина. Той е предшественик на важен клас физиологично активни съединения - ейкозаноиди, които се считат от много изследователи за локални хормони и повлияват вътреклетъчните процеси, включително пролиферацията. В настоящата работа беше показано, че при активиране на пролиферацията на трансформирани фибробласти се наблюдава повишаване на метаболизма на арахидоновата киселина, което се изразява в увеличаване на нейното включване във фосфолипидите, главно във фосфатидилхолин и кардиолипин.

Изследването на ефекта на свободните радикали върху освобождаването и включването на арахидонова киселина в мембраните на туморните клетки показа, че третичният бутил хидропероксид при ниски концентрации, активирайки пролиферацията на туморни клетки, повишава освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите 3 пъти без засягащи процеса на вграждането му в тях. Под действието на токсични дози GPTB беше установено, че пероксидът значително (7 пъти) стимулира освобождаването на мастни киселини от клетъчните фосфолипиди и инхибира репаративните процеси, което може да бъде важен фактор за нарушаване на структурното и функционално състояние на мембраните. . Освобождаването на α-арахидонова киселина се свързва с активирането на PLA, докато активностите на лизофосфолипидната липаза, ацилКоА: лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза и ацилКоА синтетаза не се променят под действието на HPTB.

Донорите на азотен оксид имат подобен, но по-слабо изразен ефект. Инкубирането на P-815 мастоцитомни туморни клетки в среда, съдържаща NaCl в различни концентрации, доведе до увеличаване на освобождаването на α-арахидонова киселина от фосфолипидните мембрани с 36% в сравнение с контролното ниво. В същото време L-аргининът не е имал активиращ ефект върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипидите на мембраните на туморните клетки. Изследването на включването на арахидоновата киселина във фосфолипидите на мембраните на туморните клетки показва, че добавянето на високи концентрации на NaNO2 (10" М) към инкубационната среда за P-815 мастоцитомни туморни клетки води до инхибиране на този процес.

По този начин ефектът на GPTB и донорите на азотен оксид в концентрации, които стимулират пролиферацията, се изразява в увеличаване на добива на мастна киселина, която по-късно може да се използва като субстрат за синтеза на биологично активни ейкозаноиди. Метаболитите на арахидоновата киселина участват в предаването на пролиферативния сигнал и увеличаването на съдържанието му под действието на свободните радикали може да бъде една от причините, водещи до повишена пролиферация на туморни клетки. От друга страна, прекомерното повишаване на нивото на свободната арахидонова киселина вътре в клетките, което се наблюдава при действието на HPTB и донор на азотен оксид във високи дози, които имат токсичен ефект, води до апоптотична смърт на неоплазмени клетки. Участието на свободната арахидонова киселина в индуцирането на апоптоза се подкрепя от проучвания, показващи нейната важна роля в активирането на каспаза.

96, 160] и повишаване на пропускливостта на митохондриалните мембрани за цитохром С и АР7.

Успоредно с увеличаването на концентрацията на свободна арахидонова киселина под действието на токсични дози пероксид се наблюдава натрупване на продукта от хидролизата на фосфолипаза, лизофосфатидилхолин. Лизофосфатидилхолинът също се счита за цитотоксичен продукт, който е детергент, който разрушава стабилността на липидния b и слой. Индукцията на апоптоза на туморни клетки може да бъде следствие от увеличаване на съдържанието както на свободна арахидонова киселина, така и на лизофосфолипиди под действието на високи концентрации на свободни радикали.

По този начин открихме, че регулирането както на пролиферативната активност на туморните клетки, така и на индуцирането на апоптоза може да се извърши от свободни радикали чрез влияние върху нивото на свободната арахидонова киселина, което вероятно е един от компонентите на универсалния вътреклетъчен сигнал трансдукционен път. Превключването и определянето на специфичен път за реализация на сигнала зависи от концентрацията на активния агент.

За да се поддържа стационарно ниво на свободните радикали и да се блокират верижните реакции, в клетките се експресират антиоксидантни ензими, които могат да имат значително въздействие върху всички физиологични процеси, регулирани от тези високоактивни молекули. Така в представената работа беше открита връзка между активността на ключови ензими на метаболизма на супероксидния радикал, органичните пероксиди и тежестта на пролиферативните процеси в туморните клетки както в експеримента върху модели на асцитен и солиден растеж на карцином на Ерлих, така и при хора тумори. Значително (неколкократно) повишаване на активността на SOD се наблюдава при прехода на клетките на карцинома на Ehrlich от логаритмичната фаза, която се характеризира с по-висока скорост на растеж, към стационарна фаза. Изследването на ксантиноксидазата, ензим, катализиращ образуването на супероксиден радикал, показа максималната си активност в логаритмичната фаза на растеж на тумора, докато значително намаляване на активността на този ензим настъпва в стационарната фаза.

По този начин, увеличаването на активността на ксантиноксидазата в логаритмичната фаза на растеж, от една страна, и намаляването на активността на SOD, от друга страна, дават основание да се смята, че процесът на производство на супероксиден радикал протича активно при висока скорост на растеж на тумора , докато елиминирането му е инхибирано. Резултатите, представени в тази статия, показват тясна връзка между ключовите ензими на метаболизма на супероксидния радикал и активността на пролиферативните процеси в туморните клетки. Инхибирането на скоростта на пролиферация в стационарната фаза на туморния растеж може да бъде свързано, по наше мнение, със значително повишаване на активността на супероксиддисмутазата в тази фаза. Може да се заключи, че SOD, като контролира концентрацията на Or, очевидно е един от регулаторите на пролиферативната активност. Значителна разлика в активността на ензимите в асцитни и твърди форми се обяснява с факта, че асцитният тумор се характеризира с висока скорост на клетъчна пролиферация.

Доказана е също тясна връзка между активността на глутатион-зависимите ензими и фазата и формата на растеж на карцинома на Ehrlich. Активността на глутатион-зависимите ензими - GP и GT в асцитните туморни клетки в логаритмичната фаза на растеж е значително по-ниска в сравнение с други фази на растеж и ензимната активност в солиден тумор. В стационарната фаза на растеж се наблюдава значително повишаване на активността и на двата ензима, както в твърдата, така и в асцитната форма. Тъй като тези ензими регулират вътреклетъчния пул от органични пероксиди, участието на последните в процесите, регулиращи пролиферацията на туморни клетки, е доста вероятно.

На примери за злокачествени и доброкачествени тумори на човешката млечна жлеза е извършена сравнителна оценка на активността на антиоксидантните ензими в зависимост от митотичния индекс на изследваните тумори. Тези проучвания разкриха същите тенденции към намаляване на активността на AOF с увеличаване на броя на делящите се клетки, което беше демонстрирано в експериментални модели.

Установено е, че зависимостта на ензимната активност от тежестта на пролиферативните процеси при доброкачествени и злокачествени тумори има фундаментални различия.

По този начин ние показахме, че при фиброаденоми на млечната жлеза с повишаване на митотичния индекс (до 7-12 ° / 00) се наблюдава повишаване на активността на почти всички изследвани ензими, като най-изразеното увеличение е регистрирани за каталаза и глутатион трансфераза. Промяната в активността на глутатион пероксидазата е най-малко значима. Ниски стойности на активността на ксантиноксидазата, произвеждаща супероксидния радикал, се наблюдават в тъканите на доброкачествени тумори с ниска скорост на пролиферация. Такива резултати вероятно показват физиологично повишаване на активността на AOF в отговор на увеличаване на производството на активирани кислородни метаболити по време на клетъчното делене, тяхната навременна детоксикация и поддържане на редокс баланс в доброкачествени туморни клетки.

Обратно, в тъканите на рак на гърдата формата на зависимост на активността на AOF от митотичния индекс има различен характер. При тумори с най-висок митотичен индекс (>35°/oo) е регистрирана най-ниска активност на SOD, GT, HP, GT. Единственото изключение е високата активност на каталазата. Намаляването на активността на GP и GR с увеличаване на броя на митозите в туморите е линейно, докато промените в SOD и HT се изразяват в по-сложна зависимост. Представените резултати показват, че елиминирането на AKM не се извършва в необходимата степен в туморните клетки. Увеличаването на митотичната активност на злокачествените тумори може да бъде придружено от увеличаване на производството на супероксиден радикал. Това предположение се потвърждава от повишаването на активността на ксантиноксидазата, която катализира образуването на ендогенен супероксиден радикал в много активно пролифериращи тумори, както е показано в нашите експерименти. Съществуващите експериментални данни потвърждават предположението, че концентрацията му нараства във физиологични граници в активно пролифериращи клетки. Редица изследвания показват високо конститутивно ниво на водороден пероксид в туморните клетки. Вероятно тези радикали допълнително участват в окислителната модификация на ДНК, причиняват генотоксичен ефект и насърчават прогресията на тумора, поддържайки неговото злокачествено състояние, инвазивност и метастатичен потенциал.

Въпреки факта, че са необходими допълнителни проучвания за окончателни заключения относно ролята на AOF в регулирането на пролиферацията на туморни клетки, първите проучвания за използването на тези ензими в туморната терапия вече са проведени. Данните за способността на SOD да инхибира клетъчната пролиферация с повишена експресия на ензима послужиха като основа за първите експерименти за използването на SOD и SOD миметици като противотуморни средства. Експериментът показва регресия на туморни култури при трансфекция на cDNA на ензима Mn-SOD в тях. По този начин възможността за инхибиране на пролиферацията на туморни клетки от антиоксидантни ензими отваря перспективата за тяхното използване като противотуморни средства.

Данните, представени в тази работа, доказват възможността за регулиране от свободните радикали на такива важни функционални състояния като пролиферация и апоптоза на туморни клетки. Взаимодействието на кислородните и азотните радикали с вътреклетъчните системи за сигнална трансдукция играе важна роля в механизма на тези процеси и крайният им ефект зависи от концентрацията. Но в клетката могат да се образуват няколко типа молекули на свободни радикали наведнъж, които могат да взаимодействат помежду си. Ефектът от това взаимодействие върху пролиферацията на туморни клетки и индуцирането на апоптоза в тях все още не е достатъчно проучен. Следователно изглежда важно да се изследва ефектът от комбинация от вещества, генериращи перокси радикали и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност и апоптозата на туморните клетки. Изследвания от този вид могат да представляват интерес и поради факта, че много класически методи за лечение на онкологични заболявания, използвани в клиничната практика (химио-, лъчева и фотодинамична терапия), се основават на свободно-радикален механизъм. Ето защо е важно да се оцени възможността за използване на донори на азотен оксид за фармакологични цели в комплексната терапия на тумори.

Следващата серия от експерименти беше посветена на изследването на комбинирания ефект на свободните радикали и NO върху пролиферацията и апоптозата на туморни клетки в in vitro моделна система.

Предварителните проучвания показват концентрационна зависимост на ефекта на пероксидите върху пролиферативната активност на клетките на карцинома на Ehrlich, която се изразява в инхибиране на синтеза на ДНК при високи концентрации и стимулиране на този процес над контролните стойности при ниски дози от използваните съединения.

При изследване на комбинирания ефект на азотен оксид и агенти със свободни радикали върху пролиферацията на туморни клетки беше показано, че донорите на NO при нетоксични концентрации в комбинация със субтоксични концентрации на пероксиди увеличават включването на -тимидин в ДНК в сравнение с контролната популация на туморните клетки се инкубират само с източници на пероксидни радикали или нямат ефект върху него. Комбинацията от G)-донори в същите концентрации с цитотоксични дози GPTB и ABAP, които инхибират синтеза на ДНК с повече от 80%, водят до намаляване на антипролиферативния ефект на свободните радикали. Анализирайки получените данни, може да се заключи, че азотният оксид намалява токсичния ефект на пероксирадикалите върху туморните клетки и засилва техния растежно-стимулиращ ефект, когато се използва в нетоксични концентрации, което като цяло предполага защитните свойства на NO в злокачествени клетъчни култури. Този ефект може да се дължи на антиоксидантните свойства на азотния оксид, което вероятно определя неговия цитопротективен ефект. Способността на NO да свързва органични пероксиди с образуването на пероксинитрити, които се превръщат в нитрати, потвърждава неговите антиоксидантни качества. Освен това е известно, че NO свързва мембранните и вътреклетъчните железни комплекси, което предотвратява разграждането на пероксидите с образуването на радикали и развитието на верижни реакции на окисляване на свободните радикали.

Изследването на комбинирания ефект на азотен оксид и свободни радикали върху индуцирането на апоптоза в туморни клетки на карцином на Ehrlich показа активирането на този процес с комбинираното използване на NaNCb (10'5 M) и ABAP (OD mM), L-аргинин (5x10"3 М) и ABAP (0.1 mM), L-аргинин и HPTB (0.1 mM). В други случаи се наблюдава намаляване на апоптотичната клетъчна смърт. Въз основа на получените резултати може да се приеме, че комбинираното използване на донори на азотен оксид и свободни радикали в ниски концентрации може да доведе до засилена пролиферация с едновременна индукция на апоптоза.

Един от специалните случаи на въздействие на свободните радикали върху туморните клетки е химиотерапията с лекарства, по-специално антрациклинови антибиотици. Използването на комбинация от доксорубицин с донори на азотен оксид доведе до значително повишаване на процесите на синтез на ДНК в туморни клетки на карцином на Ehrlich, с изключение на увеличаване на туморния токсичен ефект на доксорубицин (10 "M), което се наблюдава при азотен донори на оксид NaNO2 и SNP бяха добавени в концентрации от 10" М. L-аргининът в комбинация с доксорубицин имаше изразен цитопротективен ефект. В същото време е открито съединение, което значително засилва цитотоксичния ефект на доксорубицин. Така нитрозогуанидин в концентрация

10-4M повишава инхибиторния ефект на доксорубицин върху синтеза на ДНК 3 пъти.

Така получените резултати показват, че използването на доксорубицин в комбинация с донори на азотен оксид in vitro разкрива наличието на сложен модел в ефекта на различни комбинации от дози антибиотици и донори на азотен оксид върху пролиферативната активност на туморните клетки. Донорите на азотен оксид имат двусмислен ефект върху тумор-токсичния ефект на доксорубицин, който зависи от химичната структура и концентрацията на използваните съединения. Разкритото намаляване на антипролиферативния ефект на доксорубицин и индуцирането на апоптоза на туморни клетки от донори на NO предполага, че азотният оксид може да бъде един от факторите, допринасящи за появата на резистентни на доксорубицин клонове на туморни клетки с повишена пролиферативна активност.

Оценявайки данните, получени в тази работа, можем да заключим, че NO вероятно е фактор, който защитава ДНК на туморните клетки от увреждащия ефект на доксорубицин и допринася за развитието на туморна резистентност към антрациклинови антибиотици. Все пак трябва да се отбележи, че в някои ситуации е имало потенциране на увреждащия ефект на доксорубицин. В резултат на това крайният резултат от комбинираното действие на азотния оксид и свободните радикали зависи от много фактори: от концентрацията на активните вещества, от вида на клетките, от условията за провеждане на експерименти. Като се има предвид способността на някои противотуморни лекарства да повишават генерирането на NO, по наше мнение е необходимо да се проучи допълнително антитуморната активност на комбинация от лекарства, използвани в химиотерапията.

Според нас нитрозосъединенията са най-обещаващите за клинична употреба от всички изследвани донори на азотен оксид, което се потвърждава от съществуването на антитуморни лекарства от класа на нитрозоуреята, които са намерили терапевтично приложение. За да се оцени по-пълно способността на нитрозогуанидина да модулира антитуморния ефект на доксорубицин, беше проведено in vivo проучване. Доказано е, че MNNG може да подобри терапевтичния ефект на доксорубицин, което се изразява в значително намаляване на размера на тумора, както и увеличаване на индукцията на апоптоза и некроза на клетките на карцинома на Ерлих в сравнение с действието на едно химиотерапевтично лекарство . По-рано беше показано, че антитуморната ефикасност на циклофосфамид се увеличава, когато се комбинира с донор на NO срещу P-388 левкемични клетки. Сравнявайки тези факти, можем да заключим, че е целесъобразно да се използват донори на азотен оксид за повишаване на ефективността на химиотерапевтичните средства, използвани в клиниката. Въпреки това, за окончателно заключение относно използването на донори на NO в химиотерапията на тумори са необходими допълнителни изследвания на зависимостта на антитуморния ефект от дозата, химичната структура на съединенията и стадия на туморния процес.

Обобщавайки представените резултати, можем да кажем, че клетките на бозайниците са разработили не само механизми, които им позволяват да се адаптират към съвместното съществуване с агресивните свободни радикали, но и начини за използване на тези високоактивни молекули за регулиране на жизнените функции. Свободните радикали играят важна физиологична роля в живота на тялото и техните биологични ефекти включват регулиране на пролиферацията и апоптотичната клетъчна смърт. По време на злокачествена трансформация тези механизми са адаптирани, за да осигурят максимална способност за оцеляване и растеж на туморните клетки. Ако в нормалните клетки се задейства програмата за ограничен брой деления и навлизане в диференциация и след това апоптоза, то в туморните клетки свободните радикали са едно от средствата за осигуряване на техния неконтролиран растеж, мутагенеза и туморна прогресия.

В допълнение към общоприетите молекулярни биохимични характеристики на туморните клетки, които включват наличието на мутации в гени, чиито продукти контролират пролиферацията и апоптозата, автокринен тип регулация на растежа и активиране на вътреклетъчните сигнални пътища, ние открихме нови атрибути на туморния растеж . Въз основа на нашите данни трябва да се отбележи, че злокачествените клетки се отличават от нормалните по такива характеристики като

Извънклетъчно производство на ензимни и неензимни антиоксиданти

Забавено разлагане на екзогенни пероксиди

Бързо активиране и висока индуцируемост на ензими, участващи в образуването на липидни сигнални молекули

Дисрегулация на редокс хомеостазата в туморните клетки, инхибиране на антиоксидантната ензимна активност при бързо растящи тумори

Използването на азотен оксид като фактор, предпазващ туморните клетки от оксидативен стрес.

Въз основа на резултатите от това изследване и литературните данни е възможно да се идентифицират няколко основни механизма на влиянието на свободните радикали върху пролиферацията и апоптозата на туморните клетки (фиг. 29). Необходимо е да се подчертае наличието на концентрационна зависимост на влиянието на свободните радикали върху клетъчните физиологични ефекти и метаболитни процеси. Във високи концентрации те имат увреждащ ефект върху туморните клетки, който се изразява в инхибиране на синтеза на ДНК, нарушаване на процесите на възстановяване на клетъчната мембрана. Резултатът от този ефект е инхибирането на пролиферацията на туморни клетки и индуцирането на апоптоза в тях.

Ориз. 29. Възможни механизми за регулиране на пролиферацията и апоптозата на туморни клетки от свободните радикали.

Обратно, ниските концентрации на свободни радикали засилват предаването на стимулиращи растежа сигнали, включително чрез освобождаване на арахидонова киселина, активират синтеза на ДНК, което води до активиране на пролиферативните процеси в туморните клетки.

Донорите на NO също могат да имат двусмислен ефект върху процесите на пролиферация и апоптоза на туморни клетки. Азотният оксид, благодарение на многопотентните си свойства, определени както от цитотоксичността на радикала, така и от неговата комуникативна активност, участва в поддържането на туморния растеж.

На този етап е трудно да се намери връзка между действието на всички фактори, които определят терапевтичния ефект на донорите на азотен оксид, но може да се каже, че концентрацията и химичната структура на NO-генериращите съединения са от решаващо значение за тяхното физиологични реакции. В тази работа получихме резултати, показващи фундаменталната възможност за разработване на посока за използване на донори на азотен оксид за повишаване на терапевтичната ефикасност на доксорубицин. Най-обещаващото за развитието на посоката за използване на донори на азотен оксид в онкологията е провеждането на всеобхватни проучвания, които комбинират изследването на техните антиканцерогенни, противотуморни, антиметастатични и имуномодулиращи дейности, което в крайна сметка може да доведе до тяхното широко клинично приложение.

В заключение трябва да се отбележи, че нарушението на редокс хомеостазата играе важна роля в биологията на рака, което се състои не само в задействането на карциногенезата, но и в поддържането на туморния растеж; следователно, определянето на възможността за регулаторно влияние върху свободнорадикалните процеси в злокачествените клетки могат да бъдат плодотворна предпоставка Начини за създаване на нов тип противоракови лекарства. Контролът на интензивността на реакциите на свободните радикали може да бъде от съществено значение за подобряване на ефективността на превантивните мерки и противотуморната терапия.

1. Абасова С.Г. Системата Fas-FasL в нормални и патологични състояния. / С.Г. Абасова, В.М. Липкин, Х.Х. Трапезников, Н.Е. Кушлински // Вопр. Biol. Пчелен мед. Pharm. Химия. - 1999. - № 3. - С. 3-17.

2. Авдеева O.S. EPR изследване на молекулярните механизми на действие на радиация и метилнитрозокарбамид върху тъканите на здрави животни и животни с тумори. / О. С. Авдеева // Резюме на дисертацията. дис. канд. физика и математика Науки - Москва. 1980.- 20 с.

3. Амосов И.С. Кислороден статус и ангиоархитектоника на тумори от различни видове и техните промени по време на лъчева терапия / I.S. Амосов, Р.К. Караулов, Х.А. Сазонова // Радиобиология. 1984. - № 24. - С. 630635.

4. Аскарова Е.Л. Генериране на супероксиден радикал и течливост на мембранните липиди на Acholeplasma Laidlawii по време на стареене на клетъчна култура / E.L. Аскарова, А.Б. Капитанов, В. Колтовер, О.С. Татищев // Биофизика. 1987. - Т. XXX11, бр. 1. - С. 95-99.

5. Афанасиев И.Б. Изследване на механизма на взаимодействие между противораковия антибиотик адриамицин и O2 радикалния анион./ I.B. Афанасиев, Н.И. Полозова // Антибиотици и мед. биотехнология. 1986.- Т. 31.- № 4.- С.261-264.

6. Белушкина Х.Х. Молекулярни основи на апоптозата./ H.H. Белушкина., А. Хасан Хамад, С.Е. Северин // Вопр. Biol. Пчелен мед. Pharm. Химия. -1998. -№ 4.-С. 15-24.

7. Блохин Х.Х. Химиотерапия на туморни заболявания. / Н.Х. Блохин, Н.И. Преводач// М.: Медицина, 1984. 304 с.

8. Ванин А.Ф. Азотният оксид в биомедицинските изследвания. / A.F. Ванин // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки - 2000. - № 4. с. 3-5.

9. Ю. Вартанян JI.C. Изследване на определянето на активността на SOD в животински тъкани с тетранитротетразолово синьо / JI.C. Вартанян, С.М. Гуревич // Въпроси на мед. химия. 1982. - № 5. - S.23-56.

10. Вартанян JI.C. Образуване на супероксидни радикали в мембраните на субклетъчните органели на регенериращия черен дроб / JI.C. Вартанян, И.П. Садовникова, С.М. Гуревич, И.С. Соколова // Биохимия. 1992. - Т. 57, брой 5. - С. 671 -678.

11. Викторов И.В. Ролята на азотния оксид и други свободни радикали в исхемичната мозъчна патология. / И.В. Викторов // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки.-2000.-№4.- С. 5-10.

12. Воскресенски O.N. Антиоксидантна система, онтогенеза и стареене / O.N. Вокресенски, И.А. Жутаев // Въпроси на мед. Химия-1994-№ 3.-С. 53-56.

13. Gause G.F. Изследване на молекулярните механизми на действие и употребата на антитуморни антибиотици. / G.F. Гаузе, Ю.В. Ангелика // Антибиотици. 1982, - Т. 27. - № 2. - С. 9-18.

14. Григориев М.Ю. Апоптоза в нормални и патологични състояния./ М.Ю. Григориев, Е.Х. Именитов, К.П. Hanson // Med. акад. сп.- 2003.- Т.З.- № 3.-С. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Липидите като биоефектори. / Е. В. Дятловицкая, В.В. Безуглов // Биохимия.- 1998.-Т. 63.-№1.-С. 3-5.

16. Казмин С.Р. Пролиферативна активност при асцитен карцином на Ehrlich / S.R. Казмин, Е.В. Колосов // Проблеми на онкологията. - 1979. - № 7.-С. 60-64.

17. Коломийцева И.К. Радиационна биохимия на мембранните липиди. / И К. Коломийцева Москва: Наука.- 1989.- 181 с.

18. Комбинирано и комплексно лечение на болни със злокачествени тумори. // изд. В.Е. Чисова М.: Медицина, - 1989. - 560 с.

19. Коновалова Н.П. Донорът на азотен оксид повишава ефективността на цитостатичната терапия и забавя развитието на лекарствена резистентност. / Н.П. Коновалова // Вопр. Онкология.-2003.-Т.49.-No.1.-S.71-75.

20. Коновалова Н.П. Ефект на донор на азотен оксид върху терапевтичната ефикасност на цитостатиците и синтеза на ДНК.// N.P. Коновалова, JI.M. Волкова, Л.Ю. Якушенко и др. // Руско биотерапевтично списание, - 2003, - № 2. 52-55.

21. Kopnin B.P. Механизми на действие на онкогени и туморни супресори. / Б. П. Копнин // Биохимия. 2000.- Т.65. - № 1. - С. 2-77.

22. Кудрин А.Б. Микроелементите и азотният оксид са полифункционални лиганди. /А.Б. Кудрин // Вопр. Biol. Пчелен мед. Pharm. Химия. - 2000.-№ 1. - С. 3-5.

23. Кудрявцев Ю.И. Динамика на апоптотични събития, индуцирани от фактор на туморна некроза в U-937 левкемични клетки. / Ю.И. Кудрявцев, А.А. Филченков, И.В. Абраменко, JI.3 Polishchuk, I.I. Слуквин, Н.И. Белоус // Експ. Онкология.- 1996.-Т.18.- С. 353-356.

24. Куци М.П. Участие на протеазите в апоптозата. / М.П. Куций., Е.А. Кузнецова, А.И. Газиев // Биохимия.-1999.- т.64.-Т.2.-С.149-163.

25. Ланкин В.З. Ензимна регулация на липидната пероксидация в биомембрани: ролята на фосфолипаза А2 и глутатион-S-трансфераза /V.Z. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Г. Осис, А.М. Вихерт. // ДАН СССР. 1985. - Т. 282. - С. 204-207.

26. Левина В.И. Противораковото лекарство хидроксиурея е донор на азотен оксид. / В И. Левина, О.В. Азизов, А.П. Арзамасцев и др. // Vopr. биол., мед. и ферма. химия. 2001. - № 1. - С. 47-49.

27. Лихтенщайн A. V. Туморен растеж: тъкани, клетки, молекули. / A.V. Лихтенщайн, B.C. Чапот. // Патол. физиол. и експериментирайте. терапия. -1998.-№3.- С. 25-44.

28. Лобишева И.И. Взаимодействие на динитрозил тиол-съдържащи железни комплекси с пероксинитрит и водороден пероксид in vitro./ I.I. Лобишева, В.А. Сереженков, А.Ф. Ванин // Биохимия. -1999.-Т.64-С. 194-2000.

29. Луценко C.B. Молекулярни механизми на противотуморната активност на антрациклиновите антибиотици. /Ц.Б. Луценко, Н.Б. Фелдман, С.Г. Туманов., С.Е. Северин // Вопр. биол.мед. и ферма. Химия.-2001.- No 2.-С.-3-9.

30. Лушников Е.Ф. Клетъчна смърт (апоптоза). / Е.Ф. Лушников, А.Ю. Абросимов // М. Медицина. 2001. - 192 с.

31. Манухина Е.Б. Азотният оксид в сърдечно-съдовата система: роля в адаптивната защита. / Е.Б. Манухина, И.Ю. Малишев, Ю. В. Архипенко. // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки. 2000.- №4. стр. 16-21.

32. Меницикова Е.Б. Биохимия на оксидативния стрес. Оксиданти и антиоксиданти. / Меницикова Е.Б., Зенков Н.К., Шергин С.М. -Новосибирск: Наука, 1994. 196 с.

33. Метелица Д.И. Активиране на кислород от ензимни системи / D.I. Метелица-Москва: Наука, 1982. 256 с.

34. Напалков Н.П. Ракът и демографският преход. / Н.П. Напалков // Проблеми на онкологията. 2004. - Т. 50. - № 2. - С. 127-144.

35. Орлов B.C. Електронна структура и свободнорадикални механизми на антитуморна активност на антрациклиновите антибиотици. / Орлов V.S., Лужков V.B., Богданов G.N. // Експерт по актуални проблеми. туморна химиотерапия. - 1982.- С. 30-32.

36. Подберьозкина Н.Б. Биологична роля на супероксиддисмутазата / N.B. Подберезкина, Л.Ф. Осинская. // Украинско биохимично списание. 1989. - Т. 61, № 2. - От 14-27.

37. Проскуряков С.Я. Азотният оксид в неопластичния процес. Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Иванников А.И. и др. // Проблеми на онкологията. 2001. - Т.47. - N3. - С. 257-269.

38. Райхлин Т.Н. Регулация и прояви на апоптоза при физиологични условия и в тумори. / Райхлин Н. Т., Райхлин А. Н. // Проблеми на онкологията. -2002. -T48. номер 2. стр. 159-171.

39. Реутов В.П. Медико-биологични аспекти на радикалните цикли на азотен оксид и супероксид аноин. / Реутов В.П. // Бюлетин на Руската академия на медицинските науки. 2000.-№4.-С. 30-34.

40. Реутов В.П. Циклични трансформации на азотен оксид в тялото на бозайници. / Реутов В.П., Сорокина Е.Г., Охотин В.Е., Косицин Н.С. // Москва, Наука. -1998.- 159 с.

41. Рябов Г.А. Ролята на азотния оксид като регулатор на клетъчните процеси при формирането на полиорганна недостатъчност / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Анестезиология и реанимация. 2001 - V.1. - С. 812.

42. Саприн A.C. Оксидативният стрес и неговата роля в механизмите на апоптозата и развитието на патологични процеси. / A.S. Saprin., E.V. Калинина // Напредък в биологичната химия. 1999. - Т. 39. - С. 289-326.

43. Сидоренко С.П. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi апоптоза в патогенезата на лимфоидни неоплазми. / С.П. Сидоренко // Експериментална онкология. 1998. - Т. 20. - С. 15-28.

44. Скулачев В.П. Кислородът и феномените на програмираната смърт. / Скулачев В.П. Москва, 2000. - 48 с.

45. Суханов В.А. Механизми на хормонална регулация на растежа на туморните клетки. / В.А. Суханов // Напредък в биологичната химия. - 1995.- Т.35. -СЪС. 97-134.

46. ​​​​Филченков А.А. Съвременни представи за ролята на апоптозата в туморния растеж и нейното значение за противотуморната терапия. / А.А. Филченков // Експ. Онкология.- 1998.- Т. 20. С.259-269.

47. Филченков А.А. апоптоза и рак. / А.А. Филченков, Р.С. Rack // - Киев: Морион, 1999.- 184 с.

48. Шапот пр.н.е. Биохимични аспекти на туморния растеж / V.C. Чапот. Москва: Наука, 1975. -304 с.

49. Швембергер И.Н. Апоптоза: роля в нормалната онтогенеза и патология. / Shvemberger I.N., Ginkul L.B. // Проблеми на онкологията. -2002. Т.48, - С. 153-158.

50. Емануил Н.М. / Емануил Н.М., Саприн А.Н.// Докл. Академия на науките на СССР.-1968.-Т. 182.-С. 733-735.

51. Ярилин А.А. апоптоза. Същността на явлението и неговата роля в целия организъм. / А.А. Yarilin // Pat физиология и експериментална терапия. 1998. -№2.-С. 38-48.

52. Abe J. Голям митоген - активирана протеин киназа 1 (BMK1) е редокс-чувствителна киназа. / Абе Дж., Кусухара М., Улевич Р. Дж. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-стр. 16586-16590.

53. Адамс Дж.М. Семейството протеини Bcl-2: арбитри на клетъчното оцеляване. / Адамс Дж.М., Кори С. // Наука. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Алън Р.Г. Оксидативен стрес и генна регулация. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.-V.28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Оксиданти и антиоксиданти при рак на гърдата. / Ambrosone C.B. // Антиоксидант Редокс сигнал. 2000. - кн. 2, № 4. С. 903-917.

56. Ambs S. Интерактивни ефекти на азотния оксид и p53 туморния супресорен ген при карциногенезата и туморната прогресия. / Амбс С., Хюсеин С.П. и Харис C.C. // FASEB J.- 1997.- Том 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Механизъм на индукция на c-fos от активен кислород / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - № 52. - С. 3952-3960.

58. Амстад П.А. BCL-2 участва в предотвратяването на индуцирана от оксидант клетъчна смърт и в намаляване на производството на кислородни радикали / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et al // Redox Rep. 2001. - Т.6. - С.351-362.

59. Андерсън К.М. Инхибиторите на 5-липоксигеназата намаляват клетъчната пролиферация на PC-3 и инициират некротична клетъчна смърт. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. // простатата. 1998.- Т. 37.- С. 161-173.

60. Андреас Н. К. Възпаление, имунорегулация и индуцируема синтаза на азотен оксид. / Андреас Н. К., Биляр Т. Р. // J. Leukoc. Биол.-1993.- Т. 54. С. 171-178.

61. Arai T. Високо натрупване на окислително увреждане на ДНК, 8-хидроксигуанин, в мишки с дефицит на Mmh/ogg 1 от хроничен оксидативен стрес./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. // Карциногенеза.- 2002. Т. 23.- С. 2005-2010.

62. Arany I. Индуцирането на iNOS mRNA от интерферон-гама в епителните клетки е свързано със спиране на растежа и диференциация. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Ракови писма. 1996.- VI10.- С. 93-96.

63. Archer S. Измерване на азотен оксид в биологични модели. / Арчър С.// FASEB J.- 1993. V. 7.- P. 349-360.

64. Aust A.E. Механизми на окисление на ДНК. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Бабич М.А. Синергично убиване на вирусно-трансформирани човешки клетки с интерферон и N-метил-N'-нитро-N-нитрозогуанидин. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Бачур Н.Р. NADFH цитохром P450 редуктаза активиране на хинонови противоракови агенти към свободни радикали. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. и др. //Процес. Natl. акад. наука САЩ. 1979. - кн. 76.-N2. - С. 954-957.

67. Bae Y.S. Генериране на водороден пероксид, предизвикано от епидермален растежен фактор (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C. и др. // J. Biol. Chem. 1997, V. 272.- P. 217-221.

68. Балакирев M.Y. Модулиране на прехода на митохондриалната пропускливост чрез азотен оксид / Балакирев М.Ю., Храмцов В.В., Цимер Г. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: нейното потенциално участие в Cr(III)-индуцирана апоптоза на лимфоцити / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - С.43-51.

70. Bannai S. Износът на глутатион от човешки диплоидни клетки в култура / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - кн. 254. - С. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 индуцира преходно многофазово спиране на клетъчния цикъл в миши фибробласти чрез модулиране на циклична експресия на D и P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Предполагаема роля на супероксид дисмутазата в контрола на туморния растеж / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radikals and the scavenger sistems. 1983. - Elsevier Science Publishing. - С. 179-184.

73. Beers R.F. Спектрофотометричен метод за измерване на разграждането на водороден пероксид от каталаза. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Кн. 195.-с. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Индуцирана от доксорубицин липидна пероксидация и активност на глутатион пероксидаза в туморни клетъчни линии, избрани за резистентност към доксорубицин. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J Biochem. 1993.-V. 211.-стр. 141-146.

75. Bhatnagar A. Оксидативният стрес променя специфичните мембранни течения в изолирани сърдечни миоцити. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- Т.67.- С. 535 - 549.

76. Боровиц С.М. Ролята на фосфолипаза А2 в микрозомалната липидна пероксидация, индуцирана с t-бутил хидропероксид. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Рез. общ. 1989.- Т. 158.- С. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras онкогени при човешки рак: преглед./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Използване на микроколона със силициева киселина за анализ на ацил-КоА: лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. // Biochim. Biophys. акта. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro изследване на включването на докозохексаенова киселина в phpsphotidylcholine от ензими на сърце на плъх. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. клетка. Biochem. 1990.-Т.93.-С.119-128.

80. Браш А.Р. Арашидоновата киселина като биоактивна молекула. /А.Р. Браш // J. Clin. Инвест.- 2001.-V. 107.-с. 1339-1345.

81. Breuer W. Новодоставено трансфериново желязо и окислително клетъчно увреждане. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- Т. 403.-С. 213-219.

82 Briehl M.M. Модулиране на антиоксидантната защита по време на апоптоза. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- Т. 9.- С. 281-285.

83. Brox L. Ефектът на аноксията върху индуцирано от антрациклин увреждане на ДНК в RPMI 6410 човешка лимфобластоидна клетъчна линия. Brox L., Gowans B., To R. et al. // Мога. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.-P.873-876.

84. Brumell J.H. Ендогенните реактивни междинни кислородни съединения активират тирозин кинази в човешки неутрофили. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Апоптотична клетъчна смърт и азотен оксид: активиращи и антагонистични трансдуциращи пътища. / B. Briine, K. Sandau и A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Рез. Общ.- 1997.-V.229. С. 396-401.

86. Буга Г.М. NG-хидрокси-L-аргининът и азотният оксид инхибират пролиферацията на Caco-2 туморни клетки по различен механизъм. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. и др. // Am. J Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Производството на супероксиден радикал стимулира ретроокуларната пролиферация на фибробласти при офталмопатия на Грейвс. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, Т.2.-С.311-316.

88. Burdon R.H. Клетъчна пролиферация и оксидативен стрес / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Рез. Комуник. 1989. - № 7. - С. 149-159.

89. Burdon R.H. Свободни радикали и регулиране на клетъчната пролиферация на бозайници / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Свободен радикал. Рез. Комуник. -1989,-№6.-С. 345-358.

90. Burdon R.H. Оксидативен стрес и пролиферация на туморни клетки / R.H. Бърдън, В. Гил, К. Райс-Еванс. // Свободен радикал. Рез. Комуник. 1990. - № 11. - С. 65-76.

91. Burdon R.H. Клетъчно генерирани активни кислородни видове и HeLa клетъчна пролиферация / R.H. Бърдън, В. Гил. // Свободен радикал. Рез. Комуник. 1993. -№ 19.-С. 203-213.

92. Burdon R. H. Супероксид и водороден пероксид във връзка с клетъчната пролиферация на бозайници / R.H. Бърдън. // Биология и медицина на свободните радикали. 1995. - кн. 18, № 4. - стр. 775 - 794.

93. Cabelof D. Индуциране на ДНК полимаразата | 3 зависим ремонт на ексцизия на база в отговор на оксидативен стрес in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Карциногенеза.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Вътреклетъчната неестерифицирана арахидонова киселина сигнализира за апоптоза / Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. и др. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Селективно за последователност инхибиране на топоизомера II от антрациклинови производни в SV40 ДНК: връзка с ДНК афинитет и цитотоксичност. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Биохимия.- 1990.- Т.29.- С. 562-569.

96. Ча М.С. Ендогенното производство на азотен оксид от васкуларен ендотелен растежен фактор регулира надолу пролиферацията на хориокарциномни клетки./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Онкоген.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Чао C-C. Участие на азотен оксид и желязо в окисляването на ДНК в третирани с азбест човешки белодробни епителни клетки. / Chao C-C., Park S.H., Aust A.E. // Арх. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- С. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Азотният оксид предотвратява индуцираното от y-радиация спиране на клетъчния цикъл чрез нарушаване на функцията на p53 в MCF-7 клетки. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Рез. общ. 2001.-V. 281.-стр. 766-771.

99. Чен Д-Л. Защитни ефекти от добавянето на селен при минимизиране на индуцираното от 5-флуороурацил липидно пероксидативно увреждане на тънките черва. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M. и др. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-Т.10.-С. 163-171.

100 църква D.F. Свободнорадикална химия на цигарения дим и нейните токсикологични последици. / Church D.F., Pryor W.A. // заобикаляща среда. Здравна гледна точка. 1985.-V. 64.- С. 111-126.

101. Cohen I. Антиапопотична активност на глутатион пероксидазния хомолог, кодиран от HTV-1. / Коен И., Джао Л., Метивие Д. и др. // Апоптоза. -2004.-Т.9.-С. 2004 г.

102. Коен Дж. Програмирана клетъчна смърт в имунната система / Cohen J.J. // Адв. Immunol. -1991.- Т.50.- С.55-85.

103 Collins J.A. Основната фрагментация на ДНК е късно събитие в апоптозата./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J.Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104 Comhair S.A. Извънклетъчна индукция на глутатион пероксидаза в астматични бели дробове: доказателства за редокс регулация на експресията в епителните клетки на човешките дихателни пътища. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.- V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Оксидантният стрес индуцира протоонкогените c-fos и c-myc в миши епидермални клетки / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - № 3. - С. 27-32.

106. Кръст Й.В. Оксидативният стрес инхибира MEKK1 чрез специфично за мястото глутатионилиране в ATP свързващия домейн. / Крос J.V., Темпълтън D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Активирането на миши макрофаги индуцира апоптоза в тумирни клетки чрез зависими или независими от азотен оксид механизми. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108 Dartsch D.C. Сравнение на индуцираната от антрациклин смърт на човешки левкемични клетки: прогпамирана клетъчна смърт срещу некроза. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​​​Boldt S., et al. // Апоптоза. 2002, - Т. 7. - С. 537-548.

109. Datta R. Участие на реактивни кислородни междинни продукти в индуцирането на генна транскрипция на c-jun чрез йонизиращо лъчение. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Биохимия. -1992.-№31.-С. 8300-8306.

110. Дийн Р.Т. Някои критични мембранни събития по време на клетъчна смърт на бозайници. / Дийн Р.Т. // Гледна точка за клетъчната смърт на бозайници. Оксфорд, Ню Йорк, Токио. 1987.-С. 18-38.

111. Denecker G. Апоптотична и некротична клетъчна смърт, индуцирана от рецептор на домейна на смъртта. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. наука за живота. 2001.- Т.58. - С. 356-370.

112. De Wolf F. A. Сравнимо взаимодействие на доксорубицин с различни киселинни фосфолипиди води до промени в липидния ред и динамика. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. // Biochim. Biophys. акта. -1990.-V. 1096.-стр. 67-80.

113. Dodd F. L-аргининът инхибира апоптозата спрямо NO-зависим механизъм в Nb2 лимфомни клетки. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- Т. 77.- С. 642-634.

114. Doi K. Прекомерно производство на азотен оксид в солиден тумор на плъх и неговото значение за бърз растеж на тумора. / Doi K., Akaike T., Horie H. и др. // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Обратна връзка между експресията на фосфолипаза А2 и COX-2 по време на туморогенеза на дебелото черво на мишка. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Карциногенеза.- 2003.-V. 24.- С. 307315.

116. Dong Z. Обратна корелация между експресията на индуцируема активност на азотен оксид синтаза и производството на метастази в K1735 миши меланомни клетки. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X. и др. // Cancer Res. 1994.-V.54.-С. 789-793.

117. Droge W. Свободни радикали във физиологичния контрол на клетъчната функция. / Droge W. // Physiol. Рев.- 2001.- Т.82. С. 47-95.

118. Dybdahl M. Образуване на ДНК адукт и оксидативен стрес в дебелото черво и черния дроб на големи сини плъхове след диетично излагане на дизелови частици. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Карциногенеза 2003.-V. 24.-бр. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Пътят към постигане на сигнал. / S.E. Egan, R.A. Вайнберг. // Природа. 1993. - кн. 365. - С. 781-783.

120. Egner P. A. Ефекти на супероксид дисмутаза върху пълна и многоетапна карциногенеза в кожата на мишката. /П.А. Egner, T.W. Кенслър. // Карциногенеза. 1985. - № 6. - С. 1167-1172.

121. Eling E.T. Клетъчна пролиферация и липиден метаболизъм: значението на липоксигеназата в модулирането на зависимата от епидермалния растежен фактор митогенеза. / E.T. Elling, C.W. Глазгоу. // Рак и прегледи на метастази. 1994.-Т.13. - С. 397-410.

122. Елиът Н.А. Индукция на стрес и митохондриална локализация на Oxrl протеини в дрожди и хора. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - Т.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Цитотоксичност и генотоксичност на продуктите на липидно окисление./ Esterbauer H. // Amer. J.Clin. Nutr. 1993, V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Продукти на липидна пероксидация и статус на витамини и микроелементи при пациенти с рак преди и след химиотерапия. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- Т.47. - P. l 17123.

125. Фактор В.М. Нарушаване на редокс хомеостазата в трансформиращия растежен фактор-алфа/c-myc Трансгенен миши модел на ускорена хепатокарциногенеза. / Фактор V.M., Kiss A., Woitach J.T., и др. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Детерминанти за развитието на хроничен гастрит и чревна метаплазия в стомаха. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. // ЕВРО. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Екстрацелуларна супероксиддисмутаза в биологията и медицината. / Fattman C.L., Schaefer L.M., Oury T.D. // FreeRad. Biol. мед.-2003.-V. 35.-стр. 236-256.

128. Feger F. Роля на желязото в защитата на туморните клетки от проапоптотичния ефект на азотния оксид. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. и др. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. ДНК на островните клетки е мишена на възпалителна атака от азотен оксид. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S. и др. // Диабет. 1993.- Т. 42.- С. 496-500.

130. Filep J.G. Участие на азотен оксид в лизис на целеви клетки и фрагментация на ДНК, индуцирани от миши естествени клетки убийци. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Кръв.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Фишър С.М. Реактивен кислород в етапа на промоция на тумора на карциногенезата на кожата. / Фишър С.М., Камерън Г.С., Болдуин Дж.К. и др. // липиди. -1988.- Т.23.- С.592-597.

132. Флойд Р.А. Ролята на 8-хидрохигуанин в канцерогенезата. / Флойд Р.А. // Канцерогенеза.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Флойд Р.А. Ролята на свободните кислородни радикали в канцерогенезата и мозъчната исхемия. / Флойд Р.А. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Прост метод за изолиране и пречистване на общи липиди от животински тъкани. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226.-P.497-509.

135. Forstermann U. Биохимия и молекулярна биология на синтазите на азотен оксид. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- Т.44.- С. 402-407.

136. Фридович И. Биологията на кислородните радикали. Супероксидният радикал е агент на кислородна токсичност; супероксид дисмутазата осигурява важна защита. / И. Фридович // Annu. Rev. Pharm. Токс. 1989. - Т. 23. - С. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Подобрени ефекти на адриамицин чрез комбинация с нов инхибитор на рибонуклеотидна редуктаза, тримидокс, при миша левкемия. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Различни ефекти на глутатион дисулфид върху ядрените транскрипционни фактори kappaB и активаторния протеин-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J Biochem. 1994. - Т. 221. - С. 639-648.

139. Gamberini M. Пролиферация на миши фибробласти, индуцирана от автоокисление на 1,2-диметилхидразин: Роля на желязото и свободните радикали. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Рез. общ. 1997.-V. 234.- С. 44-47.

140. Gansauge S. Индукцията на апоптоза в пролифериращи човешки фибробласти от кислороден радикал е свързана с индукция на p53 и p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // Писма на FEBS. 1997. - Т. 404.-С. 6-10.

141. Gansauge S. Екзогенен, но не ендогенен, азотен оксид увеличава скоростта на пролиферация в стареещите човешки фибробласти. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // Писма на FEBS. 1997. - Т. 404. - С. - 160-164.

142. Gedik C. M. Оксидативен стрес при хора: валидиране на биомаркери за увреждане на ДНК. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. при ал. // Карциногенеза.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Гербер М. Туморна прогресия и антиоксидантен антиоксидант / М. Гербер и др.//CancerLetters. - 1997.-V. 114.-С.211-214.

144. Gewirtz D.A. Увреждане на ДНК, генна експресия, спиране на растежа и клетъчна смърт. / Gewirtz D.A. // Oncol Res.- 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Критична оценка на механизмите на действие, предложени за антитуморните ефекти на антрациклиновите антибиотици адтиамицин и дауномицин. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-с. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Арахидоновата киселина стимулира растежа на раковите клетки на простатата: критична роля на 5-липоксигеназата. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.-V.235.-P.418-423.

147. Glockzin S. Активирането на програмата за клетъчна смърт от азотен оксид включва инхибиране на протеазомата. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-стр. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Активността на тирозин киназата на рецептора на едермалния растежен фактор е необходима за активиране на фосфолипаза А2. / Голгберг Х.Г., Виегас М.М., Марголис Б.Л. и др. // Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Реактивни pxigen видове участват в активирането на клетъчната фосфолипаза А2. / FEBS. 1992. - Т. 309. - С. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca и фосполипид-независимо активиране на протеин киназа С чрез селективна окислителна модификация на регулаторния домен / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. акад. наука САЩ. 2002.-V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Роля на пероксид и супероксиден анион по време на апоптоза на туморни клетки. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Писма на FEBS. 1997.-V. 404.-С.-27-33.

152. Gotoh Y. Индуцираният от липиден пероксид редокс дисбаланс диференцирано медиира CaCo-2 клетъчна пролиферация и спиране на растежа. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R. и др. // Клетъчен профил. 2002.- Т. 35.- С. 221-235.

153. Green P.S. Митохондриалната дисфункция е ранен индикатор за индуцирана от доксорубицин апоптоза. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. акта. 2002.-V. 1588.-стр. 94-101.

154 Грегсън Н.А. Лизолипиди и увреждане на мембраната: лизолецитин и взаимодействието му с миелина. / Грегсън Н.А. // Biochem. соц. сделка. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155 Griendling K.K. Редокс контрол на пролиферацията на васкуларната гладка мускулатура. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132.-P. 9-15.

156. Guehmann S. Редукцията на запазения Cys е от съществено значение за Myb ДНК-свързването. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - кн. 20. - С. 2279-2286.

157. Gustafson C. Водороден пероксид стимулира фосфолипаза А2-медиирано освобождаване на арахидонова киселина в културни чревни епителни клетки. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- Т. 26.- С. 237-247.

158. Гайтън К.З. Активиране на митоген-активирана протеин киназа от Н202. Роля в оцеляването на клетките след оксидантно увреждане. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Хадад Дж. Редокс и окислително-медиирана регулация на апоптозните сигнални пътища: имуно-фармако-редокс концепция за окислителна обсада срещу ангажимент за клетъчна смърт. / Хадад Дж. // Междун. Имунофармакол. 2004.-Т.4.-С.475-493.

160. Hainaut P. Редокс модулация на конформация на p53 и специфично за последователност ДНК-свързване in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - кн. 53-С. 4469-4473.

161. Халиуел Б. Свободни радикали, реактивни кислородни видове и човешка болест: критична оценка със специално отношение към атеросклерозата. / Халиуел Б. // Бр. J. Exp. Патол. 1989. - кн. 70, № 6. - P.737-757.

162. Халиуел Б. Биологично значимо генериране на хидроксилни радикали, зависими от метални йони. актуализация. / Б. Халиуел, Дж. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-кн. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Клетъчната пролиферация, индуцирана от реактивни кислородни видове, се медиира чрез митоген-активирана протеин киназа в белодробни фибробластни клетки на китайски хамстер (V79). / Han M.J., Kim B.Y., Yoon S.O., et al. // Mol.Cells. -2003.- Т. 15. С. 94-101.

164. Харис С.Р. Оксидативният стрес допринася за антипролиферативните ефекти на флавоновата оцетна киселина върху ендотелните клетки. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Белодробни стратегии за антиоксидантна защита / Heffner J.E., Repine. J E. // Am. Rev. Respir. дис. 1989. - кн. 140 - С. 531-554.

166. Hofseth L. Индуциран от азотен оксид клетъчен стрес и p53 активиране при хронично възпаление. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Процес. Natl. акад. наука САЩ. -2003, - Т. 100. С. 143-148.

167 Хауърд С. Невропротективни ефекти на свръхекспресия на bcl-2 в хипокампални култури: взаимодействия с пътища на оксидативно увреждане. / Хауърд С., Ботино С., Брук С. и др. // J Neurochem. 2002. - Т.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-активни халкоген-съдържащи миметици на глутатион пероксидаза и антиоксиданти инхибират индуцираното от туморния промотор понижено регулиране на междинната междуклетъчна комуникация между

169. WB-F344 чернодробни епителни клетки. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Карциногенеза. 1995.-V. 16. - № 8.-Ст. 1815-1824.

170 Хюсеин С.П. Интерактивен ефект на азотен оксид и p53 туморен супресорен ген при канцерогени и туморна прогресия. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- Т. 11. - С. 443-448.

171 Хюсеин С.П. p53-индуцираната повишена регулация на MnSOD и GPx, но не и на каталазата, повишава оксидативния стрес и апоптозата. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. et al. // Cancer Res. 2004. - Т.64. - С. 2350-2356.

172. Iizuka S. Ензимно-свързан имуносорбентен анализ за човешка манган-съдържаща супероксиддисмутаза и нейното съдържание при рак на белия дроб. / Iizuka S., Taniguchi N. and Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - Т. 72. - С. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Супероксидният анион повишава вътреклетъчното рН, вътреклетъчния свободен калций и освобождаването на арахидонат в човешки амнионови клетки. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - Т. 266. -С. 13233-13237.

174. Ishii T. Механизъм за стимулиране на растежа на клетки от миши лимфом LI210 in vitro чрез захранващи слоеве или 2-меркаптоетанол. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. физиол. 1981. - Т. 104. - С. 215-223.

175. Джайн М.К. Кинетика на свързване на фосфолипаза А2 към интерфейсите липиди/вода и връзката му с междуфазното активиране. / Джайн М.К., Роджърс Дж., ДеХаас Г.Х. // Biochim. Piophys. акта. -1988 г. V.940. - С. 51-62.

176. Jaiswal M. Азотен оксид в карциногенезата на стомашно-чревните епителни клетки: свързване на възпалението с онкогенезата. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J Physiol. гастроинтест. Черен дроб. физиол. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Различни донори на азотен оксид защитават пилешките ембрионални неврони от индуцирана от цианид апоптоза. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. наука 2000.- Т. 58.- С. 127-134.

178. Джесъп Дж.М. Реактивните азотни и кислородни радикали, образувани по време на чернодробна исхемия-реперфузия, убиват слабо метастатични колоректални ракови клетки. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- Т. 59.- С. 18251829.

179. Johnson M. L. Роли на азотния оксид при хирургична инфекция и сепсис. / Джонсън М. Л., Тимъти Р. Биляр, М. Д. // World J. Surg. 1998.-V.22.-С. 187-196.

180. Джонсън-Томпсън M.C. Текущи изследвания за идентифициране на рискови фактори от околната среда при карцином на гърдата. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Рак. 2000. - Т. 88.- С. 1224-1229.

181. Джукет М.Б. Донорите на азотен оксид модулират феритина и предпазват ендотела от оксидативно увреждане. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // FreeRad. Biol. Med. 1996. - Т. 20. - С.63-73.

182. Юнг И.Д. Доксорубицин инхибира производството на азотен оксид от колоректалните ракови клетки. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. // Арх. PharmRes. -2002.-Т.25.-С. 691-696.

183. Jung K. Митохондриите като субклетъчни мишени за клинично полезни антрациклини. / Юнг К., Решка Р. // Адв. доставка на лекарства Rev. 2001.-V.-49.-С. 87-105.

184. Jung O. Екстрацелуларната супероксид дисмутаза е основен фактор, определящ бионаличността на азотен оксид: in vivo и ex vivo доказателства от мишки с дефицит на ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Рез. - 2003.-V. 93.-стр. 622-699.

185. Кайзер Е. Фосфолипази в биологията и медицината. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- Т.23.- С. 349-370.

186. Khaletskiy A. Гени, регулирани в човешки ракови клетки на гърдата, свръхекспресиращи съдържаща манган супероксид дисмутаза. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001.-V. 30, № 3. - С. 260-267.

187. Kanner J. Азотният оксид като антиоксидант. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Архив на биохимията и биофизиката. 1991. - Т. 289. - С. 130136.

188. Kanno T. Оксидативният стрес е в основата на механизма за Ca (2+)-индуциран преход на пропускливост на митохондриите. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. и др. // Free Radical Res. 2004. - В.л. - С.27-35.

189. Kass G.E.N. Активиране на протеин киназа С чрез редокс-циклични хинони / Kass G.E.N., Duddy S.K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190 Кийн Дж.Х. Механизми за няколко дейности на глутатион-S-трансферазата / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-стр. 6183-6188.

191 Kehrer J.P. Свободните радикали като медиатори на тъканно увреждане и смърт. / Kehrer J.P. // Критично. Rev. Токсикол. -1993.- Т. 32.- С. 21-48.

192. Кер J.F.R. Апоптоза: основен биологичен феномен с широкообхватни последици в тъканната кинетика. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Рак. -1972.- Т. 26.- С.239-257.

193. Keshavarzian A. Високи нива на реактивни кислородни метаболити в тъкан на рак на дебелото черво: Анализ чрез хемилуминесцентна сонда. / Кешаварзян А., Запеда Д., Лист Т., Мобархан С. // Nutr. рак. 1992.- Т. 17.- С. 243249.

194. Khurana G. Модулация на азотен оксид и арахидонова киселина на калциеви токове в постганглионарни неврони на птичи култивирани цилиарни ганглии. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- Т. 109.- С. 480485.

195. Ким Ю.М. Инхибирането на протеиновия синтез от азотен оксид корелира с цитостатичната активност: азотният оксид индуцира фосфорилиране на иницииращия фактор eIF-2 алфа. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- Т. 3.-С. 179-190.

196.Крал К.Л. Клетъчен цикъл и апоптоза: общи пътища към живот и смърт. / King K.L., Cidlowski JA // J Cell Biol.-1995. -Т.58.- С. 175-180.

197. Клук Р.М. Освобождаването на цитохром С от митохондриите: основно място за регулиране на bcl-2 на абоптоза. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Наука.- 1997.- Т. 275.- С. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Механизми, участващи в про- и антиапоптотичната роля на NO при човешка левкемия. / Kolb J.P. // Левкемия.-2000. Т. 14. - С. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Пероксинитрит, прикрит окислител, образуван от азотен оксид и супероксид. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Рез. Токсикол. 1992.- Т.5. - С. 834-842.

200. Користов Ю. Н., Шапошникова В.В., Левитман М.Х., Кудрявцев А.А. Ефектът на инхибиторите на метаболизма на арахидоновата киселина върху пролиферацията и смъртта на туморни клетки. // FEBS Lett. 1998.- Т. 431.- С. 224-226.

201. Кристенсен С.Р. Значение на нивото на клетъчната енергия за освобождаване на ензими, предизвикано от директно увреждане на мембраната. / Кристенсен С.Р. // ензим. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. RRC мотивът, запазен във всички Ret/kappaB протеини, е от съществено значение за ДНК-свързващата активност и редокс регулацията на v-Rel онкопротеина / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. клетка. Biol. -1992.-№ 12.-С. 3094-3106.

203. Kurose I. Азотният оксид медиира индуцираното от купферовите клетки намаляване на митохондриалната енергизация в хепатомни клетки: сравнение с окислителен взрив. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - Т. 53.-С. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Нехемово желязо в единични еритроцитни мембрани: Асоциация с фосфолипиди и потенциална роля в липидната пероксидация. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Кръв. 1988. - Т. 72. - С. 1278-1285.

205. Larsson R. Транслокация и усилване на фосфотрансферазната активност на протеин киназа С след излагане на миши епидермални клетки на оксиданти. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Противоположните индуцирани от арсенит сигнални пътища насърчават клетъчна пролиферация или апоптоза в култивирани белодробни клетки. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Карциногенеза. 2004.- Т. 25.- С. 21-28.

207. Лий К.Х. Индукция на апоптоза в p53-дефицитна човешка хепатомна клетъчна линия чрез див тип p53 генна трансдукция: инхибиране от антиоксидант. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Клетки.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Индукция на ендотелна апоптоза от 4-хидроксихексенал. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. // ЕВРО. J Biochem. 2004.-V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Диференциални цитостатични ефекти на NO донори и клетки, произвеждащи NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // FreeRad. Biol. Med. 1999. - Т. 26. - С. 1274-83.

210. Lepoivre M. Промени в активността на рибонуклеотид редуктазата след индукция на нитрит-генериращия път в аденокарциномни клетки. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- Т. 265.-С. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Фосфолипаза A2 група IIA експресия в стомашен аденокарцином е свързана с удължена преживяемост и по-рядко срещани метастази. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10 декември 2002 г.; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Оксидативно увреждане на ДНК и 8-хидрокси-2-деоксигуанозин ДНК гликозилаза/апуринова лиаза при рак на гърдата при хора. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Канцероген.- 2001.- Т. 31.- С. 214-223.

213. Li J. Вътреклетъчният супероксид индуцира апоптоза в VSMCs: Полюс на потенциала на митохондриалната мембрана, цитохром С и каспази. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Апоптоза. 2002.-Т.7. - С. 511-517.

214. Li N. Инхибиране на клетъчния растеж в NIH/3t3 фибробласти чрез свръхекспресия на манганова супероксидна мисмутаза: механични изследвания / N. Li, T. D. Oberley, L. W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - Т. 175, № 3, - С. 359-369.

215. Li S. Ролята на клетъчната редокс регулация на глутатион пероксидаза в потискането на растежа на туморни клетки от манганова супероксид дисмутаза / S.1., T. Yan, J.Q. Янг, Т.Д. Оберли, Л.В. Оберли. // Cancer Res. 2000.-V. 60, № 15.-Стр. 3927-39.

216. Li Z. Гени, регулирани в човешки ракови клетки на гърдата, свръхекспресиращи супероксидна дисмутаза, съдържаща манган / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33, - No. 3. -P. 260 - 267.

217. Линд Д.С. Азотният оксид допринася за антитуморния ефект на адриамицин. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218 Lissi E. Luminol луминесценция, индуцирана от 2,2-азо-бис-(2-амидинопропан) термолиза. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Рез. Комрас.- 1992. Т. 17. - С. 299-311.

219. Littel C. Вътреклетъчна GSH-пероксидаза с липиден пероксиден субстрат / C. Littel, P.J. O "Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Свободните кислородни радикали медиират индуцирането на манганова супероксиддисмутазна генна експресия от TNF-алфа. / Р. Лю, Г.Р. Бютнер, Л.В. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - кн. 28, № 8. - С. 11971205.

221. Lo Y.Y. Участие на реактивни кислородни видове в индуцирането на цитокини и растежен фактор на експресията на c-fos в хондроцитите. / LoY.Y., Круз Т.Ф. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Реактивните кислородни видове медиират цитокиново активиране на c-Jun NH2-терминални кинази. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-стр. 15703-15707.

223. Loborek M. Медиирани от мастни киселини ефекти върху редокс цикъла на глутатион в култивирани ендотелни клетки. / М. Лоборек, М. Тоборек, Б. Хениг // Amer. J.Clin. Nutr. 1994. -V.59, No. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Нормалният erbB-2 продукт е атипична рецепторна тирозин киназа с конститутивна активност в отсъствието на лиганд. / Лонардо

225. Ф., Ди Марко Е., Кинг Ч. Р. // New Biol. 1990.- Т. 2.- С. 992-1003.

226. Longoni B. Регулиране на експресията на Bcl-2 протеин по време на оксидативен стрес в невронни и ендотелни клетки. / Лонгони Б., Боши Е., Демонтис

227.G.C. // Biochem. Biophys. Рез. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Използването на водороден пероксид за повишаване на ефикасността на доксорубицин хидрохлорид в клетъчна линия на миши тумор на пикочния мехур. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // Ж. Урол.- 2001.- Т. 165.- С. 1300-1308.

229 Lowry O.H. Измерване на протеини с реагент Folin фенол. / Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-с. 265-275.

230. Lundberg A.S. Контрол на клетъчния цикъл и апоптоза. / Lundberg A.S. и Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- No 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Инхибиране на азотен оксид синтаза от антинеопластични антрациклини. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. Т. 11.-С. 2111 -2112.

232. Maccarone M. Донорни съединения на азотен оксид инхибират липоксигеназната активност. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Прогресията на рак на гърдата при хора до метастатично състояние е свързана с увреждане на ДНК, предизвикано от хидроксилни радикали. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. САЩ.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Изоензимите на глутатион трансферазата. / B. Mannervik // Напредък в ензимологията и свързаните с нея области на молекулярната биология. 1985.-V. 57.-с. 357-417.

235. Mannick J. B. S-нитрозилиране на митохондриални каспази. / Mannick J. B., Schonhoff C., PapetaN., et al. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Комплексите азотен оксид/нуклеофил инхибират in vitro пролиферацията на A3 75 меланомни клетки чрез освобождаване на азотен оксид. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. и др. // Отказ. Рез. 1993.- Т. 53.- С. 564568.

237. Мариета М.А. Структура и механизъм на синтазата на азотен оксид. / Мариета М.А. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238 Mates J.M. Роля на реактивния тип кислород в апоптозата: стойности за терапия на рак. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.-Т.46.-С. 199-214.

239. Матюс Н.Е. Медиирана от азотен оксид регулация на химиочувствителността в раковите клетки. / Матюс Н.Е., Адамс М.А., Максуел Л.Р. и др. // J. Natl. Онкологичен институт-2001.-V. 93.-стр. 1879-1885 г.

240. McCord J.M. Супероксид и супероксидирана дисмутаза / J.M. МакКорд, Дж.А. Бойл, Е.Д. Дей, Л. Дж. Рисоло // Изд. Michelson A.M. 1977. - С. 128-132.

241. Маккормик М.Л. Нива на супероксид дисмутаза и каталаза при бъбречни тумори и техните автономни варианти при сирийски хамстер / McCormick M.L. // Карциногенеза. 1991.-V. 12. - С. 977-983.

242 Menconi M J. Индуцирана от донора на азотен оксид хиперпропускливост на култивирани чревни епителни монослоеве: роля на супероксидния радикал, хидроксилния радикал и пероксинитрита. / Menconi M.J., Tsuji N., Unno M. и др. // Шок. 1996. - Т.6. - С. 19-24.

243. Meneghini R. Желязна хомеостаза, оксидативен стрес и увреждане на ДНК. / Менегини Р. // Свободен рад. Biol. Med. 1997.- Т. 23.- С. 783-792.

244. Meyer M. H202 и антиоксидантите имат противоположни ефекти върху активирането на NF-kB и AP-1 в непокътнати клетки: AP-1 като вторичен фактор на антиоксидантен отговор. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015 г.

245 Mignotte B. Митихондрия и апоптоза. / Mignotte B., Vayssiere J-L. // ЕВРО. J Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Образуването на апоптотична мембрана се регулира от фосфорилиране на светлинен канал на миозин. / Милс J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Преносителят на мултилекарствена резистентност ABCG2 (протеин на резистентност към рак на гърдата) излъчва Hoechst 33342 и е свръхекспресиран в хематопоетичните стволови клетки. / Мин К., Търнквист Х., Джаксън Дж. и др. // Клинични изследвания на рака.-2002.-V. 8. С.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe-индуцирано инактивиране на ензими в еритроцитните мембрани по време на липидна пероксидация. / Миура Т., Мураока С., Огисо Т. // Рез. общ. Molec. Патол. Pharmacol. 1995. - Т. 87. - С. 133-143.

249. Miura Y. In vivo изследвания на електронен парамагнитен резонанс върху оксидативен стрес, причинен от рентгеново облъчване при цели мишки. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Свободна радикална биология и медицина.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Окисляване на N-хидроксил-L-аргинин до азотен оксид, медиирано от респираторен бруст: алтернативен път към синтеза на NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- Т. 401.- С. 123126.

251. Morcos E. Ендогенно образуваният азотен оксид модулира клетъчния растеж в клетъчните линии на рак на пикочния мехур. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Урология. 1999.- Т. 53.- С. 1252-1257.

252. Moriya M. Едноверижна совалка phagemid за изследвания на мутагенеза в клетки на бозайници: 8-оксогуанин в ДНК индуцира насочени GC TA трансверсии в маймунски бъбречни клетки. / Moriya M. // Proc. Natl. акад. наука САЩ.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Азотният оксид индуцира апоптоза в NALM-6 клетъчна линия на левкемия с ниски нива на циклин Е протеин. / Моцарт М., Скудери Р., Целсинг Ф., Агилар-Сантелис М. // Cell Prolif. - 2001.- Т. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Идентифициране на нов редокс-чувствителен ген, Id3, който медиира индуцирания от ангиотензин II клетъчен растеж. / Mueller C., Baudler S., Welzel H., et al. // Тираж. 2002.- Т. 105.- С. 2423-2428.

255. Мюфтия С.И. Стимулирано от алкохол насърчаване на тумори в стомашно-чревния тракт. / мюфтия С.И. // Откриване на рак. предишна -1998.- Т.22.- С.195-203.

256. Murrell G. A. C. Модулиране на пролиферацията на фибробласти от свободни кислородни радикали. / Murrell G.A.C., Francis M.J.O., Bromley L. // Biochem. Ж.-1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Прогностично и етиологично значение на 8-хидроксигуанозин в карциногенезата на човешката гърда./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Евро. J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258Musch M.W. Антигенно стимулирано освобождаване на арахидонова киселина, липоксигеназна активност и освобождаване на хистамин в клонирани миши мастоцити. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Рез. общ. 1985.-V. 126.-с. 517-525.

259. Nakano T. Експресията на манганова супероксид дисмутаза корелира със статуса на p53 и локалния рецидив на цервикален карцином, лекуван с лъчева терапия / T. Nakano, K. Oka и N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - Т. 56.-С. 2771-2775.

260. Nakaya N. Специфичен модел на фосфорилиране на р53 по време на спиране на клетъчния цикъл, предизвикано от азотен оксид. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Фосфолипаза А активността на култивиран вентрикуларен миоцит на плъх се влияе от природата на клетъчните полиненаситени фетни киселини. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​et al. // липиди. 1990.- Т. 25.- С. 301-306.

262. Neidle S. Взаимодействието на дауномицин и адриамицин с нуклеинови киселини. / Neidle S., Sanderson M.R. // Молекулярни аспекти на действието на противоракови лекарства. Ред. Neidle S., Warring M.J. - Лондон, - 1983.- С. 35-55.

263. Nindl G. Ефект на водороден пероксид върху пролиферацията, апоптозата и производството на интерлевкин-2 на Jurkat Т клетки. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - Т.40. - С. 123-128.

264 Nishiyama M. Може ли цитотоксичната активност на антрациклините да бъде свързана с увреждане на ДНК? / Нишияма М., Хоричи Н., Мазузи З. и др. // Противораково лекарство Des. 1990.- Т.5.- N 1.- С. 135-139.

265. Nojima H. ​​Контролни точки на клетъчния цикъл, хромозомна стабилност и прогресия на рака. / Nojima H. ​​​​// Hum cell.-1997.-V. 10.-С.221-230.

266. Nose K. Транскрипционни дейности на гени за ранен отговор в миша остеобластна клетъчна линия. / Нос К., Шибанума М., Кикучи К.// Eur. J Biochem. 1991.-V. 201. - С. 99-106.

267. Nussler K. A. Възпаление, имунорегулация и индуцируема синтаза на азотен оксид. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Оберли, Л.У. Супероксид дисмутаза. 1982- (Oberley, L. W. ed.) -V. 2, 127 стр.

269. Оберли Т.Д. Имунохистхимична локализация на антиоксидантни ензими в тъкани на възрастни сирийски хамстери и по време на развитие на бъбреците / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. и Elwell J.H. // Am. J. Pathol. 1990. - Т. 56. - С. 137-199.

270. Oberley L.W. Ролята на антиоксидантния ензим в клетъчното обезсмъртяване и трансформация / Oberley L.W и Oberley T.D. // Mol. клетка. Biocem. -1988.-V. 84.-Стр. 147-153.

271. Оберли Т.Д. In vitro модулиране на нивата на антиоксидантни ензими в нормален бъбрек на хамстер и индуциран от естроген бъбречен тумор на хамстер / Oberley T.D., Schultz J.L. и Oberley L.W. // Свободен радикал. Biol. Med. 1994. - Т. 16, -С. 741-751.

272. Оберли Т.Д. Имунологичен анализ на антиоксидантни ензими в човешки бъбречноклетъчен карцином. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. и Oberley L.W. // Архив на Virchows. -1994.-V. 424.-стр. 155-164.

273. Oberley T. Антиоксидантни ензимни нива като функция на състоянието на растеж в клетъчната култура. / Оберли Т., Шютц Дж., Оберли Л. // Биология и медицина на свободните радикали. 1995.-V. 19, № 1.-Ст. 53-65.

274. Oberley L.W. Противоракова терапия чрез свръхекспресия на супероксид дисмутаза. / Oberley L.W. // Антиоксиден редокс сигнал. 2001. - Т. 3. - С. 461-72.

275. Okada S. Индуцирано от желязо тъканно увреждане и рак: Ролята на свободните от реактивни кислородни видове радикали. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- Т. 46.- С. 311-332.

276. Орлов С.Н. Апоптоза в съдови гладкомускулни клетки: Роля на клетъчното свиване. / Орлов S.N., Dam T.V., Tremblay J. et al. // Biochem. Biophys. Рез. общ. 1996. V. 221. P. 708-715.

277. Padmaja S. Реакцията на азотен оксид с органични пероксилови радикали. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem. Biophys. Res.Commun. 1993. - Т. 195. -С. 539-544.

278. Pagnini U. Модулиране на антрациклинова активност в кучешки туморни клетки на млечната жлеза in vitro от медроксипрогестерон ацетат. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P и др. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. С. 255-62.

279. Pandey S. Оксидативен стрес и активиране на протеазомна протеаза по време на апоптоза, индуцирана от лишаване от серум, в хепатомни клетки на плъх; инхибиране на клетъчната смърт от мелатонин. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Апоптоза. -2003.-Т.8.-С. 497-508.

280. Парк К.Г.М. Доказателство за стимулиране на растежа на човешки тумор от аминокиселината L-аргинин. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. и др. // Soc. 1991.- Т. 50.- С. 139А-145А.

281. Парк К.Г.М. L-аргининът стимулира естествената цитотоксичност на човешките лимфоцити. / Парк K.G.M., Heyes P.H., Гарлик P.J. и др. //Процес. Nutr. соц. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Паркин Д.М. Глобална статистика за рака през 2000 г. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - Т. 2.- С. 533-543.

283. Patel R. P. Редукция на Cu (II) от липидни хидропероксиди: последици за медно-зависимото окисление на липопротеин с ниска плътност. / Пател Р. П., Свистуненко Д., Уилсън Т. и др. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Индуцирана от азотен оксид цитостаза и спиране на клетъчния цикъл на клетъчна линия от човешки рак на гърдата (MDA-MB-231): потенциална роля на циклин Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. акад. наука САЩ 2001.-V.98.-С. 3583-3588.

285. Pcivova J. Ефект на бета-адренорецепторни блокиращи лекарства върху освобождаването на арахидонова киселина от фосфолипиди в стимулирани мастни клетки на плъх. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Агент и действие. 1989. - Т. 27. - С. 29-32.

286. Pietraforte D. Път на едноелектронно окисление на разлагане на пероксинитрит в човешка кръвна плазма: доказателства за образуването на протеинови триптофан-центрирани радикали. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J.- 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Азотният оксид медиира или пролиферацията, или клетъчната смърт в кардиомиоцитите. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Аминокиселини. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Плесняк Л.А. Конформация на мицеларен фосфолипид, свързан с активното място на фосфолипаза А2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Биохимия. 1995 г. - Т. 34. - С. 4943-4951.

289. Polyak K. Модел за р53-индуцирана апоптоза. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Потър А. Дж. Поточен цитометричен анализ на специфичността на фазата на клетъчния цикъл на увреждане на ДНК, предизвикано от радиация, водороден пероксид и доксорубицин. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Карциногенеза.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Прайър У.А. Реакции на свободни радикали в биологията: инициации на липидни автоокисления от озон и азотен диоксид.// Pryor W.A. // заобикаляща среда. Здравна перспектива.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Пероксинитритно окисление на сулфхидрили. / Ради Р., Бекман Дж.С., Буш К.М. и др. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Човешки колоректален аденокарцином клетки: диференциалният синтез на азотен оксид определя способността им да агрегират тромбоцити. / Radomski M. K., Jenkins D. C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.-Т.51.-С. 6073-6078.

294. Рао Д.Н. Производство на азотен оксид и други метаболити, съдържащи желязо, по време на редуктивния метаболизъм на нитропрусид от микрозоми и от тиоли. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- Т. 321.- С. 363-371.

295. Ray L. E. Изолиране и някои характеристики на глутатион редуктаза от заешки еритроцити. / Рей Л.Е., Праскот Дж.М. //Процес. соц. Exp. Biol. 1975.- Т. 148.-С. 402-409.

296. Renooij W. Топологична асиметрия на фосфолипидния метаболизъм в еритроцитни мембрани на плъх. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Евро. J Biochem. 1976.- Т. 61.- С. 53-58.

297. Rice-Evance C. Взаимодействия между свободни радикали и липиди и техните патологични последици. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. Т. 32.- С. 71-110.

298. Райли П.А. Свободните радикали в биологията: Оксидативен стрес и ефектите от йонизиращото лъчение. / Райли П.А. // Междун. J. Radiat. Biol. 1994, V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Окислително увреждане на ДНК и експресия на защитни гени в белите дробове на мишката след краткотрайно излагане на частици от дизелови газове чрез вдишване. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Карциногенеза. - 2003.-V. 24.-стр. 1847-1852 г.

300. Рицо М.Т. Индуциране на апоптоза от арашидонова киселина в клетки на хронична миелоидна левкемия. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- Т. 59.- С. 5047-5053.

301. Robles S. J. Постоянно спиране на клетъчния цикъл в асинхронно пролифериращи нормални човешки фибробласти, третирани с доксорубицин или етопозид, но не и камптотецин. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- Т.58.- С. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 и производство на Mig от гломерулни клетки при човешки пролиферативен гломерулонефрит и регулиране от азотен оксид. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C и др. // J. Am. соц. Нефрол.- 2002.- Т.13.- Н.И.- С.53-64.

303. Rose D. Ефекти на мастни киселини и инхибитори на синтеза на ейкозаноид върху растежа на клетъчна линия на човешки рак на гърдата в култура. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- С. 7139-7144.

304. Роси М.А. Анализ на ензимната активност на глутатион депрндет в два различни хепатома на плъх и в нормален черен дроб във връзка с тяхната роля в резистентността към оксидативен стрес. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-кн. 74.-стр. 617-621.

305. Sacai T. Инхибиране на индукция на NO синтаза от противораково лекарство 4"-epi-doxorubicin при плъхове. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al.// Gen. Pharmacol. 1996. - Vol.8 - С. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Азотният оксид активира ензимите Cyclooxigenase./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. акад. Сей. САЩ. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307 Salvemini D. регулиране на производството на простагландини от азотен оксид; in vivo анализ. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Нови експериментални стратегии за предотвратяване на развитието на захарен диабет тип 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A и др. // UPS. J. Med. Сей.- 2000. Т.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Автокринното производство на извънклетъчна каталаза предотвратява апоптозата на човешката CEM Т-клетъчна линия в среда без церум. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. акад. Сей. САЩ. 1993.-Т.90.-С. 4708-4712.

310. Schenk H. Различен ефект на тиоредоксин и антиоксиданти върху активирането на транскрипционните фактори NF-kB и AP-1. / Шенк Х., Клайн М., Ердбругер В. и др. //Proc.Natl. акад. Сей. САЩ. 1994.- V 91.- С. 1672-1676.

311. Schreck R. Реактивни кислородни междинни продукти като очевидно широко използвани посредници при активирането на NF-kappa B транскрипционен фактор и HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - № 10.-С. 2247-2258.

312. Schuler M. Механизми на p53-зависима апоптоза.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. соц. Прев.- 2001.- Т.29.- С.684-688.

313 Scorrano L. Арахидоновата киселина причинява клетъчна смърт чрез прехода на митохондриалната пропускливост. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Роля на аскорбат и протеинови тиоли в освобождаването на азотен оксид от S-нитрозо-албумин и S-нитрозо-глутатион в човешката плазма. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.-V.22.-С. 633-642.

315. Седлис С.П. Ефекти на лизофосфатидилхолин върху култивирани сърдечни клетки: корелация на скоростта на усвояване и степента на натрупване с клетъчно увреждане. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-стр. 745-754.

316. Sen C.K. Антиоксиданти и редокс регулация на генната транскрипция. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317 Серил Д.Н. Оксидативен стрес и карциногенеза, свързана с улцерозен колит: проучвания при хора и животински модели. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Карциногенеза.- 2003.- Т.24. P.353-362.

318. Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. Влиянието на фосфолипаза А2 и глутатион пероксидаза върху елиминирането на мембранните липидни пероксиди // Арх. Biochem. Biophys. -1983. Т. 223. - С. 441-452.

319. Shen J. Чернодробна туморогенност на триметиларзин оксид при мъжки плъхове Fischer 344 - връзка с окислително увреждане на ДНК и повишена клетъчна пролиферация. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. и др. // Карциногенеза. -2003.-V. 24.-стр. 1827-1835.

320. Shi Q. Влияние на разрушаването на гена на азотен оксид синтаза II върху растежа на тумора и метастазите. // Shi Q, Xiong Q, Wang B и др. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Индукция на ДНК репликация и експресия на протоонкогени c-myc и c-fos в неподвижни Balb/3T3 клетки от ксантин-ксантин оксидаза. / М. Шибанума, Т. Куроки, М. Нос // Онкоген. -1988.- Т. 3.-С. 17-21.

322. Shibanuma M. Стимулиране с водороден пероксид на компетентност за синтез на ДНК, фамилна генна експресия и фосфорилиране на специфичен протеин в неподвижни Balb/3T3 клетки. / М. Шибанума, Т. Куроки, К. Нос // Онкоген. 1990. - Т. 3. - С. 27-32.

323. ШиноураН. Нивото на експресия на Bcl-2 определя анти- или проапоптозната функция. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res.- 1999.- V. 59.- P. 4119-4128.

324. Siegert A. Азотният оксид на клетъчни линии на човешки колоректален аденокарцином насърчава инвазията на туморни клетки. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D. и др. //Бр. J. Рак.-2002.-V.86.-N.8. С. 1310-1315.

325. Sies H. // Оксидативен стрес: оксиданти и антиоксиданти. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 с.

326. Сингх С. Нииров оксид, биологичният медиатор на десетилетието: факт или измислица. / Сингх С., Еванс Т.В. //Eur.Respir. J. -1997, - V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Експозицията на азотен оксид инхибира индукцията на лимфокин-активирани клетки убийци чрез индуциране на прекурсорна апоптоза. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Азотен оксид: биология и химия. 1998.- Т. 2.- С. 45-56.

329. Смит Т.Р. Увреждане на ДНК и риск от рак на гърдата. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Карциногенеза. 2003. - Т. 24. - С. 883-889.

330. Сноу Е.Т. Метална канцерогенеза: механични последици. / Сноу Е.Т. // Pharmacol Ther. 1992.- Т.53.- С. 31-65.

331.Св. Клеър Добре Допълнителна ДНК, кодираща рак на дебелото черво манганова супероксид дисмутаза и експресията на нейния ген в човешки клетки. /Св. Клеър Добре и Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - Т. 51. - С. 939-943.

332. Stein C. S. Участие на азотен оксид в IFN-гама-медиирано намаляване на пролиферацията на гладкомускулни клетки на микросъдове. / Щайн К.С., Фабри З., Мърфи С., Харт М.Н. // Mol. Immunol. 1995.- Т. 32.- С. 96573.

333 Stirpe F. Стимулиране чрез ксантин оксидаза на 3T3 Swiss фибробласти и човешки лимфоцити. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-с. 635-638.

334. Sun Y. Свободни радикали, антиоксидантни ензими и канцерогенеза. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - Т. 8, - С. 583-599.

335. Sun Y. Намалени антиоксидантни ензими в спонтанно трансформирани ембрионални миши чернодробни клетки в култура. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. и Sierra-Rivera E. // Карциногенеза. 1993. - Т. 14. - С. 1457-1463.

336. Takei Y. Доказателства за участието на циклооксигеназа-2 в пролиферацията на две стомашно-чревни ракови клетъчни линии. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K. и др. // Простагланд. Левкотриени и Есент. Мастни киселини. 1996.-V.55.-С. 179-183.

337. Terwel D. S-нитрозо-N-ацетилпенициламин и нитропрусид индуцират апоптоза в невронна клетъчна линия чрез производството на различни реактивни молекули. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B и др. // ЕВРО. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.-С.19-33.

338. Там Д.М. Повишена експресия на екстрацелуларна глутатионова пероксидаза при мишки с индуциран от декстран натриев сулфат експериментален колит. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen HJ. // Pediatr. Рез. 2002. - Т. 5. - С. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-зависима и независима регулация на реактивни кислородни видове от митогенни растежни фактори и TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J.- 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Томас У. Дж. Ролята на получените от кислород свободни радикали и азотен оксид в индуцирана от цитокини антипролиферация на ракови клетки на панкреаса. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic JA и др. // Неврофармакология.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Роля на глутатиона в индуцирането на апоптоза и c-fos и c-jun иРНК чрез оксидативен стрес в туморни клетки / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Доказателства за участието на циклооксигеназа-2 в пролиферацията на две клетъчни линии на рак на стомашно-чревния тракт. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Простагланд. Левкотриени и Есент. Мастни киселини. 1996.-V.55.-С. 179-183.

344. Хм Х.Д. Fas медиира апоптозата в човешки моноцити чрез зависим от реактивен кислород междинен път. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Активираните ендотелни клетки индуцират апоптоза в клетките на лимфома: Роля на азотния оксид. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /вътреш. J. Oncol. 1997.- Т. 10.- С. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Хронично възпаление, апоптоза и пре-злокачествени лезии в стомашно-чревния тракт. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Васковски V.E. Универсален реактив за фосфолипиден анализ. / Васковски В.Е., Костецки Е., Васендин И.А. // J. Chromatography/-1975. -В. 115.-С.129-142.

348. Васковски V.E. Модифициран реагент на Junguikkel за откриване на фосфолипиди и други фосфорни съединения върху тънкослойни хроматограми. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Ветровски П. Възможен механизъм за производство на азотен оксид от N-хидрокси-L-аргинин или хидроксиламин чрез супероксиден йон. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. клетка. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Количествено определяне на клетъчния оксидативен стрес чрез дихлорофлуоресцеинов анализ с помощта на четец на микроплаки. / Wang H., Joseph JA // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Онкогенната конверсия на Ets засяга редокс регулацията in vivo и in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. Vol. 21.-стр. 523-529.

352. Weinberg R.A. Туморни супресорни гени. / Weinberg R.A. // Наука.-1991.-V.254.-С. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac образуване на пероксинитрит и левокамерна дисфункция след лечение с доксорубицин при мишки. / Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. // J Pharmacol Exp. тер. 2000.- Т. 294.- С. 396401.

354. Whitin J.C. Екстрацелуларната глутатионова пероксидаза се секретира базолатерално от човешки бъбречни проксимални тубулни клетки. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. физиол. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Уилсън Р.Л. Органични перокси свободни радикали като крайни агенти в кислородната токсичност. / Уилсън Р.Л. // Оксидативен стрес. Л., акад. Натиснете. - 1985.- С. 41-72.

356. Winter M.L. Индуцирано от свободни радикали карбонилно съдържание в протеин на хамстери, третирани с естроген, анализирано чрез редукция на натриев боро(ЗН)хидрид / Winter M.L. и Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - Т. 66, № 2. - С. 14446-14450.

357. Xu Q. Клетъчна защита срещу H202-индуцирана апоптоза чрез MAP киназа-MKP-1 път. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. и др. // Свободен радикал. Biol. Med. 2004. - Т.36. - С. 985-993.

358. Xu W. Азотният оксид повишава експресията на ДНК-PKcs за защита на клетките от ДНК-увреждащи антитуморни агенти. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. клетка. Biol. 2000.- Т.2.- N.6.- С.339-345.

359. Yamamoto S. Стимулиране на тумора и каскада на арахидоновата киселина. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Ямамото Т. Донори на азотен оксид. / Ямамото Т., Бинг Р. Дж. //Процес. соц. Exp. Biol. Med. 2000.- Т. 225.- С. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras митогенно сигнализиране чрез супероксид и производни реактивни кислородни видове. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Янг А.Х. In vitro модулиране на антиоксидантни ензими в нормален и злокачествен бъбречен епител. / А.Х. Янг, Т.Д. Оберли, Л.В. Оберли, С.М. Шмид, К.Б. Къмингс. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - Т. 23, № 8.-Ст. 546-558.

364. Yang F. Модулация на азотен оксид, предизвикана апоптоза от p53-надолу по веригата мишена p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - С.916-922.

365. Yu B. P. Клетъчна защита срещу увреждане от реактивни кислородни видове. / Б. П. Ю. // Physiol. преглед. 1994. - Т. 74, № 1. - С. 139-162.

366 Джан Р. Тиоредоксин-2 инхибира локализираната в митохондриите ASK 1-медиирана апоптоза по JNK-независим начин. / Джан Р., Ал-Ламки Р., Бай Л. и др. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Джан X.M. Метастатичните меланомни клетки избягват имунологичното наблюдение чрез новия механизъм за освобождаване на азотен оксид, за да предизвикат дисфункция на имуноцитите. / X.M. Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg.- 2001, - V.167.- N. 7, - P. 484-489.