Какво представлява биотрансформацията на лекарството? Биотрансформация на лекарствени вещества Не настъпва интензивна биотрансформация на лекарства

Биология и генетика

Хидрофобните съединения лесно проникват през мембраните чрез проста дифузия, докато неразтворимите в липиди лекарства проникват през мембраните чрез трансмембранен транспорт, включващ различни видове транслокази. Следващите етапи на метаболизма на лекарството в организма също се определят от неговата химическа структура; хидрофобните молекули се движат през кръвта в комбинация с албумин, кисел агликопротеин или като част от липопротеини. В зависимост от структурата лекарството може да премине от кръвта в клетката...

Биотрансформация на лекарствени вещества. Ефектът на лекарствата върху ензимите, участващи в неутрализирането на ксенобиотици.

Лекарствата, които влизат в тялото, претърпяват следните трансформации:

1. засмукване;
2. свързване с протеини и кръвен транспорт;
3. взаимодействие с рецептори;
4. разпределение в тъканите;
5. метаболизъм и отделяне от тялото.

Механизмът на първия етап (абсорбция) се определя от физикохимичните свойства на лекарството. Хидрофобните съединения лесно проникват през мембраните чрез проста дифузия, докато неразтворимите в липиди лекарства проникват през мембраните чрез трансмембранен транспорт, включващ различни видове транслокази. Някои неразтворими големи частици могат да навлязат в лимфната система чрез пиноцитоза.

Следващите етапи на метаболизма на лекарството в организма също се определят от неговата химическа структура - хидрофобните молекули се движат през кръвта в комбинация с албумин, кисел α-гликопротеин или като част от липопротеините. В зависимост от структурата, лекарственото вещество може да навлезе в клетката от кръвта или, като аналози на ендогенни вещества, да се свърже с рецепторите на клетъчната мембрана.

Ефектът върху тялото на повечето лекарства спира след определено време след приемането им. Прекратяването на действието може да настъпи, защото лекарството се екскретира от тялото или непроменено - това е типично за хидрофилните съединения, или под формата на продукти от неговата химическа модификация (биотрансформация).

Особено проявление на биотрансформацията на чужди съединения са биохимичните трансформации на лекарствени вещества в човешкото тяло, осигуряващи тяхното инактивиране и детоксикация.

В резултат на биотрансформацията на лекарствените вещества може да възникне следното:

1. инактивиране на лекарството, т.е. намаляване на тяхната фармакологична активност;
2. повишена активност на лекарствените вещества;
3. образуване на токсични метаболити.

Инактивиране на лекарства

Инактивирането на лекарствата, както всички ксенобиотици, протича в 2 фази. Първата фаза е химическа модификация под действието на ензими на ER монооксигеназната система. Например, лекарственото вещество барбитурат по време на биотрансформация се превръща в хидроксибарбитурат, който след това участва в реакцията на конюгиране с остатък от глюкуронова киселина. Ензимът глюкуронилтрансфераза катализира образуването на барбитурат глюкуронид, UDP-глюкуронил се използва като източник на глюкуронова киселина. В първата фаза на неутрализация под действието на монооксигеназите се образуват реактивни групи -OH, -COOH, -NH2, -SH и др.. Химичните съединения, които вече имат тези групи, веднага влизат във втората фаза на неутрализация - реакции на конюгация.

Реакции на конюгиране на лекарствени вещества

Втората фаза на инактивиране е конюгацията (свързването) на лекарствени вещества, както тези, които са претърпели някои трансформации на първия етап, така и нативни лекарства. Глицин в карбоксилната група, остатък от глууронова киселина или сярна киселина в ОН групата и ацетилов остатък в NH2 групата могат да бъдат добавени към продуктите, образувани от микрозомални окислителни ензими. В трансформациите на втората фаза на инактивиране на лекарствените вещества участват ендогенни съединения, които се образуват в тялото с разхода на енергия SAM: (ATP), UDP-глюкуронат (UTP), ацетил-CoA (ATP) и др. Следователно можем да кажем, че реакциите на конюгация са свързани с използването на енергия от тези макроергични съединения. В непроменена форма се изолират предимно силно хидрофилни съединения. От липофилните вещества изключение правят средствата за инхалационна анестезия, повечето от които не влизат в химични реакции в организма. Те се екскретират от белите дробове в същата форма, в която са въведени.

Фактори, влияещи върху активността на ензимите за биотрансформация на лекарства

Лекарствата в резултат на химическа модификация, като правило, губят своята биологична активност. Така тези реакции ограничават във времето действието на лекарствата. При чернодробна патология, придружена от намаляване на активността на микрозомалните ензими, продължителността на действие на редица лекарствени вещества се увеличава. Някои лекарства намаляват активността на монооксигеназната система. Например, левомицетин и бутадиен инхибират ензимите на микрозомалното окисление. Антихолинестеразните агенти, инхибиторите на моноаминооксидазата, нарушават функционирането на фазата на конюгация, така че удължават ефектите на лекарства, които са инактивирани от тези ензими. В допълнение, скоростта на всяка от реакциите на биотрансформация на лекарството зависи от генетични, физиологични фактори и екологичното състояние на околната среда.

Възрастови особености. Чувствителността към лекарството варира в зависимост от възрастта. Например при новородени активността на лекарствения метаболизъм през първия месец от живота се различава значително от тази на възрастните. Това се дължи на недостатъчността на много ензими, участващи в биотрансформацията на лекарствени вещества, бъбречната функция, повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и недостатъчното развитие на централната нервна система. Така че новородените са по-чувствителни към определени вещества, които засягат централната нервна система (по-специално към морфина). Левомицетинът е много токсичен за тях; това се дължи на факта, че в черния дроб на новородените ензимите, необходими за неговата биотрансформация, са неактивни. В напреднала възраст метаболизмът на лекарствата протича по-малко ефективно: функционалната активност на черния дроб намалява, скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците се нарушава. По принцип чувствителността към повечето лекарства при възрастните хора е повишена и поради това дозата им трябва да се намали.

генетични фактори. Индивидуалните различия в метаболизма на редица лекарства и в реакциите към лекарства се обясняват с генетичен полиморфизъм, т.е. съществуването в популацията на изоформи на някои биотрансформационни ензими. В някои случаи свръхчувствителността към лекарства може да се дължи на наследствен дефицит на определени ензими, участващи в химическата модификация. Например, при генетичен дефицит на холинестераза в кръвната плазма, продължителността на действие на мускулния релаксант дитилин рязко се увеличава и може да достигне 6-8 часа или повече (при нормални условия дитилинът действа за 5-7 минути). Известно е, че скоростта на ацетилиране на противотуберкулозното лекарство изониазид варира в доста широки граници. Разпределете индивиди с бърза и бавна метаболизираща активност. Смята се, че при индивиди с бавно инактивиране на изониазид се нарушава структурата на протеините, които регулират синтеза на ензима ацетилтрансфераза, който осигурява конюгирането на изониазид с ацетилов остатък.

фактори на околната среда. Факторите на околната среда, като йонизиращо лъчение, температура, състав на храната и особено различни химикали (ксенобиотици), включително самите лекарства, също оказват значително влияние върху метаболизма на лекарствените вещества в организма.

Както и други произведения, които може да ви заинтересуват
72931.		Обществото като обект на философски анализ. Проблемът за периодизацията на световната история. Личност и общество. Проблемът за свободата и отговорността на личността. Бъдещето на човечеството (философски аспект)	243,5 КБ
	Във философията има различни гледни точки по въпроси, свързани със същността на обществото, причините за неговото развитие, движещите сили. Натурализмът или географската посока на развитие на обществото се определя от природните условия, климата, плодородието на почвата, богатството на минерални ресурси и др.
72932.		Философията като система от теоретични знания и вид мироглед. История на философията	141,5 КБ
	Философията има редица раздели: онтология - учение за битието, епистемология - учение за знанието, аксиология - учение за ценностите. Разпределете социалната философия и философията на историята, както и философската антропология - учението за човека. Философията не е целият мироглед, а само една от неговите форми.
72933.		Динамична анатомия	78,5 КБ
	Локомотиви - група руини с променлива зона на опора и с движещи се тела от един месец на друг. В тази група се срещат 2 разновидности на рухиви. Преди първото има циклични движения, които са съставени от okremi повтарящи се цикли (бягане, плуване, плуване, шофиране, kovzanyarsky спорт, игра и в.).
72934.		Ранни цивилизации: Египет, Западна Азия, Индия, Китай	25,72 КБ
	Първите държави на земята се появяват в долините на големите реки Нил, Тигър, Ефрат, където е възможно да се създадат напоителни (напоителни) системи - основата на поливното земеделие. В долините на тези реки хората са били много по-малко зависими от природните условия, отколкото на други места, и са получавали стабилни култури.
72935.		Древна цивилизация. Древна Гърция	33,96 КБ
	Най-високите оценки за гръцката цивилизация не изглеждат преувеличени. Идеята за чудото на гръцката цивилизация най-вероятно се дължи на нейния необичайно бърз разцвет. Създаването на гръцката цивилизация се отнася към епохата на културния преврат от 7-5 век.
72936.		Биосфера. Ролята на В. И. Вернадски в развитието на биосферата. Ноосфера	33,73 КБ
	Речта е жива. Какво фундаментално вдъхновява нашата планета под формата на всяка друга планета от системата Sonyach? Проявлението на живота. „За Якби нямаше живот на Земята“, пише академик В.И. Вернадски, - външният й вид би бил толкова неизменен и химически инертен, като неприкосновения външен вид на Луната, като инертните трикове на небесните тела.
72938.		Радиация в биосферата. Последствията от аварията в Чернобил	27,4 КБ
	В резултат на миграцията едновременно с атмосферната вода дори радионуклидите се консумират в тялото на човек, те се натрупват там и го причиняват вътрешно. За да се спестят шансовете за злополука, те живеят и влизат в момента на смяна на вътрешната и вътрешната централа за персонала...
72939.		Съвременната наука за dovkіllya	21,65 КБ
	К. Мобиус (1877), който въвежда понятието "биоценоза" и Ф. Дал (1890), който въвежда термина "екотоп" в науката за науката, го въвежда в създаването на екологията. В началото на ХХв. Американските учени Ф. Клементс, Р. Адамс, У. Шелфорд разработи основите и методите за по-нататъшно групиране на живи организми.

Лекарствата в резултат на химическа модификация, като правило, губят своята биологична активност. Така тези реакции ограничават във времето действието на лекарствата. При чернодробна патология, придружена от намаляване на активността на микрозомалните ензими, продължителността на действие на редица лекарствени вещества се увеличава. Някои лекарства намаляват активността на монооксигеназната система. Например, левомицетин и бутадиен инхибират ензимите на микрозомалното окисление. Антихолинестеразните агенти, инхибиторите на моноаминооксидазата, нарушават функционирането на фазата на конюгация, така че удължават ефектите на лекарства, които са инактивирани от тези ензими. В допълнение, скоростта на всяка от реакциите на биотрансформация на лекарството зависи от генетични, физиологични фактори и екологичното състояние на околната среда.

Възрастови особености. Чувствителността към лекарството варира в зависимост от възрастта. Например при новородени активността на лекарствения метаболизъм през първия месец от живота се различава значително от тази на възрастните. Това се дължи на недостатъчността на много ензими, участващи в биотрансформацията на лекарствени вещества, бъбречната функция, повишената пропускливост на кръвно-мозъчната бариера и недостатъчното развитие на централната нервна система. Така че новородените са по-чувствителни към определени вещества, които засягат централната нервна система (по-специално към морфина). Левомицетинът е много токсичен за тях; това се дължи на факта, че в черния дроб на новородените ензимите, необходими за неговата биотрансформация, са неактивни. В напреднала възраст метаболизмът на лекарствата протича по-малко ефективно: функционалната активност на черния дроб намалява, скоростта на отделяне на лекарства от бъбреците се нарушава. По принцип чувствителността към повечето лекарства при възрастните хора е повишена и поради това дозата им трябва да се намали.

Генетични фактори. Индивидуалните различия в метаболизма на редица лекарства и в реакциите към лекарства се обясняват с генетичен полиморфизъм, т.е. съществуването в популацията на изоформи на някои биотрансформационни ензими. В някои случаи свръхчувствителността към лекарства може да се дължи на наследствен дефицит на определени ензими, участващи в химическата модификация. Например, при генетичен дефицит на холинестераза в кръвната плазма, продължителността на действие на мускулния релаксант дитилин рязко се увеличава и може да достигне 6-8 часа или повече (при нормални условия дитилинът действа за 5-7 минути). Известно е, че скоростта на ацетилиране на противотуберкулозното лекарство изониазид варира в доста широки граници. Разпределете индивиди с бърза и бавна метаболизираща активност. Смята се, че при индивиди с бавно инактивиране на изониазид се нарушава структурата на протеините, които регулират синтеза на ензима ацетилтрансфераза, който осигурява конюгирането на изониазид с ацетилов остатък.

фактори на околната среда. Факторите на околната среда, като йонизиращо лъчение, температура, състав на храната и особено различни химикали (ксенобиотици), включително самите лекарства, също оказват значително влияние върху метаболизма на лекарствените вещества в организма.

Страница 12 от 102

Биотрансформацията или метаболизмът се разбира като комплекс от физикохимични и биохимични трансформации на лекарствени вещества, които допринасят за превръщането им в по-полярни и следователно водоразтворими компоненти (метаболити), които по-лесно се отделят от тялото. В повечето случаи лекарствените метаболити са по-малко фармакологично активни и по-малко токсични от изходните съединения. Въпреки това, биотрансформацията на някои вещества води до образуването на метаболити, които са по-активни от веществата, въведени в тялото.
Има два вида реакции на метаболизма на лекарствата в организма: несинтетични и синтетични.

Биотрансформация на лекарства в активни метаболити

изходно лекарство	Активен метаболит
Алопуринол	Алоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалицилова киселина	Салицилова киселина
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
кортизон	Хидрокортизон
Метилдопа	Метилнорепинефрин
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетил новокаинамид
пропранолол	N-хидроксипропранолол
Спиронолактон	канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Видове реакции на метаболизма на лекарствата

Тип реакция	Лекарство
Несинтетични реакции
(катализиран от ензими на ендоплазмения ретикулум)
или немикрозомни ензими)
Окисляване
Алифатно хидроксилиране или окисляване на страничната верига	Тиопентал, метохекситал, пентазоцин
молекули ароматно хидроксилиране,	Аминазин, бутадион, лидокаин, салицилова киселина, фенацетин, фенамин
или хидроксилиране на ароматен пръстен
О-деалкилиране	фенацетин, кодеин, метоксифлуран
N-деалкилиране	Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил
S-деалкилиране	барбитурова киселина
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминиране	Фенамин, хистамин
Десулфуризация	тиобарбитурати, тиоридазин
Дехалогениране	Халотан, метоксифлуран, енфлуран
Възстановяване
Възстановяване на азогрупата	Стрептоцид, фазадин
Възстановяване на нитро групата	Нитразепам, хлорамфеникол
Възстановяване на карбоксилни киселини	Преднизолон
Редукция, катализирана от алкохол дехидрогеназа	Етанол, хлоралхидрат
Етерна хидролиза	Ацетилсалицилова киселина, норепинефрин, кокаин, новокаинамид Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
Амидна хидролиза
Синтетични реакции
Конюгация с глюкурон	Салицилова киселина, морфин, парацетамол, налорфин, сулфонамиди Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
киселина
Конюгация със сулфати Конюгация с аминокиселини:
глицин	салицилова киселина, никотинова киселина
глутатион	Изоникотиновата киселина
глутамин	парацетамол
Ацетилиране	Новокаинамид, сулфонамиди
Метилиране	Норепинефрин, хистамин, никотинова киселина, тиоурацил

Всички несинтетични реакции на лекарствения метаболизъм могат да бъдат разделени на две групи: катализирани от ензими на ендоплазмения ретикулум (микрозомални) и катализирани от ензими на друга локализация (немикрозомални). Несинтетичните реакции включват окисление, редукция и хидролиза.
Синтетичните реакции се основават на конюгацията на лекарства с ендогенни субстрати (глюкуронова киселина, сулфати, глицин, глутатион, метилови групи и вода). Връзката на тези вещества с лекарствата се осъществява чрез редица функционални групи: хидроксилна, карбоксилна, аминна, епоксидна. След завършване на тази реакция молекулата на лекарството става по-полярна и следователно по-лесна за отстраняване от тялото.
Тъй като всички перорални лекарства преминават през черния дроб преди да влязат в системното кръвообращение, те могат да бъдат разделени на две групи - с висок и нисък чернодробен клирънс. За лекарствените вещества от първата група е типична висока степен на екстракция от хепатоцитите от кръвта. Способността на черния дроб да метаболизира тези лекарства зависи от скоростта на тяхното доставяне до него, т.е. от кръвотока на черния дроб.
За втората група лекарства чернодробният клирънс не зависи от скоростта на кръвния поток, а от капацитета на ензимните системи на черния дроб, които метаболизират тези лекарства. Последните могат да имат висока (дифенин, хинидин, толбутамид) или ниска степен на свързване с протеини (теофилин, парацетамол). Следователно метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс и висок капацитет за свързване с протеини зависи най-вероятно от скоростта на тяхното свързване с протеините, а не от скоростта на кръвния поток в черния дроб.
Биотрансформацията на лекарствата в организма се влияе от много фактори: възраст, пол, среда, диета, заболявания и др.
Тъй като черният дроб е основният орган на метаболизма на лекарствата, всяко негово патологично състояние влияе върху фармакокинетиката на лекарствата. При чернодробни заболявания, като цироза, се нарушава не само функцията на хепатоцитите, но и кръвообращението. Следователно, фармакокинетиката и бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс се променят особено (Таблици 1 и 2). Увеличаването на бионаличността на лекарства с висок чернодробен клирънс при перорално приложение от пациенти с чернодробна цироза се обяснява, от една страна, с намаляване на метаболизма, от друга страна, с наличието на порто-кавални анастомози, поради което лекарството навлиза в системното кръвообращение, заобикаляйки черния дроб. Метаболизмът на лекарства с висок чернодробен клирънс, приложен интравенозно, е намален при пациенти с цироза, но степента на това намаление е много различна. Флуктуацията на този параметър най-вероятно зависи от способността на хепатоцитите да метаболизират лекарства, в зависимост от естеството на чернодробния кръвен поток.
маса 1
Промени в бионаличността и клирънса на лекарства с висока степен на екстракция от хепатоцити при чернодробни заболявания

Лекарство	Индекс чернодробна екстракция	Пътека въведения	Плазмен клирънс, %	Бионаличност 0,
Лабеталол
				липсва
Лидокаин
Пентазоцин
пропранолол

Забележка. В / в - интравенозно; r / o - вътре през устата.

Фармакокинетична класификация на лекарства, екскретирани от тялото главно в резултат на чернодробен метаболизъм

Лекарство	Индекс на екстракция на хепатоцити	свързване с протеини, %
с висок просвет
Лабеталол
Лидокаин
Пентазоцин
пропранолол
Нисък клирънс High® протеиново свързване
Аминазин
Диазепам
Дигитоксин
толбутамид
С нисък клирънс и нисък капацитет за свързване с протеини
Левомицетин
парацетамол
Теофилин
Тиопентал

Метаболизмът на вещества с нисък чернодробен клирънс, като теофилин и диазепам, също се променя при цироза поради увреждане на хепатоцитите, което се проявява в намаляване на клирънса.В тежки случаи на цироза, когато концентрацията на албумин в кръвта намалява , метаболизмът на киселинни лекарства, които активно се свързват с протеини, се пренарежда (напр. фенитоин и толбутамид), тъй като свободната фракция на лекарствата се увеличава. Като цяло, при чернодробно заболяване, клирънсът на лекарството обикновено се намалява и полуживотът на лекарството се увеличава в резултат на намален чернодробен кръвен поток и екстракция на хепатоцити и увеличен обем на разпределение на лекарството. На свой ред, намаляването на екстракцията на лекарства от хепатоцитите се дължи на намаляване на ензимната активност, нарушение на улавянето на лекарствените молекули и / или тяхното свързване с чернодробните тъкани и протеините на кръвната плазма.
Трябва да се помни, че при увреждане на черния дроб токсичният ефект на много лекарства върху централната нервна система се увеличава и следователно процентът на енцефалопатиите се увеличава драстично. Известен е чернодробно-бъбречен синдром, при който филтрационно-реабсорбционната функция на бъбреците намалява, което също влияе неблагоприятно не само на метаболизма, но и на екскрецията на лекарства. Ето защо при чернодробни заболявания (в зависимост от тяхната тежест) някои лекарства са противопоказани или трябва да се използват с повишено внимание (барбитурати, наркотични аналгетици, инхибитори на моноаминооксидазата, фенотиазини, андрогенни стероиди и др.).
Микрозомална биотрансформация
В хепатоцитите най-пълно е представен набор от ензимни системи за крайно окисление на голямо разнообразие от ксенобиотици (гръцки „xenos“ - чужденец, „bios“ - живот), т.е. вещества, чужди на човешкото тяло. Голяма част от лекарствата са сред тях.
От съществено значение е, че микрозомалната трансформация е предимно липоразтворими вещества, които лесно проникват през мембраните в ендоплазмения ретикулум и там се свързват с един от цитохромите на системата P446-P455 (често само цитохром P450 се обозначава от първия ензим на тази система намерени). Тези цитохроми са основните компоненти на окислителната ензимна система.
Скоростта на биотрансформация на лекарството чрез оксидазна система от смесен тип се определя от концентрацията на цитохром Р450, броя на различните форми на цитохром Р450 и техния афинитет към субстрата, концентрацията на цитохром с-редуктазата и степента на възстановяване на комплекс "лекарство-цитохром Р450". Скоростта на биотрансформация може също да зависи от конкуренцията между ендогенни и екзогенни субстрати.
Микрозомалните ензими катализират образуването на глюкурониди и окисляването на много лекарства, докато редукцията и хидролизата на последните са свързани не само с микрозомални, но и с немикрозомални ензими.
По-нататъшното окисление на лекарствата се извършва под въздействието на окислителни ензими като оксидази и редуктази, със задължителното участие на NADP и молекулярен кислород. Неспецифичните оксидази катализират процесите на дезаминиране на първични и вторични амини, хидроксилиране на странични вериги и ароматни пръстени на хетероциклични съединения, образуване на сулфоксиди и деалкилиране.
Конюгирането на лекарства с глюкуронова киселина също се извършва под въздействието на микрозомални ензими. Това е един от най-важните начини за биотрансформация на карбоксилни киселини, алкохоли, феноли. Чрез конюгация с участието на микрозомални ензими, естрогени, глюкокортикоиди, прогестерон, опиумни алкалоиди и други наркотични аналгетици, амидопирин, салицилати, барбитурати, антибиотици и много други вещества се екскретират от тялото.
Под въздействието на лекарства може да се развие както индукция (повишаване на активността), така и потискане на микрозомалните ензими. Има голяма група вещества, участващи в чернодробния метаболизъм, активиращи, потискащи и дори разрушаващи цитохром Р450. Последните включват група локални анестетици като ксикаин, совкаин, бенкаин, антиаритмични лекарства като индерал, вискен, ералдин и др.
По-значима е групата вещества, които индуцират синтеза на ензимни чернодробни протеини, очевидно с участието на NADPH2-цитохром Р450 редуктаза, цитохром Р420, N- и О-деметилази на микрозоми, Mg++, Ca++, Mn++ йони. Това са хексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, етанол, никотин, бутадион, антипсихотици, амидопирин, хлорциклизин, дифенхидрамин, мепробамат, трициклични антидепресанти, бензонал, хинин, кордиамин и много хлорсъдържащи пестициди. Доказано е, че микрозомалната глюкуронил трансфераза участва в активирането на чернодробните ензими от тези вещества. В същото време се увеличава синтезът на РНК и микрозомални протеини. Важно е също така, че индукторите повишават не само метаболизма на лекарствата в черния дроб, но и тяхната екскреция с жлъчката.
Всички тези вещества ускоряват процесите на чернодробния метаболизъм 2-4 пъти само чрез индуциране на синтеза на микрозомални ензими. Освен това се ускорява метаболизмът не само на лекарствата, прилагани заедно с тях или на техен фон, но и на самите тях.

Немикрозомална биотрансформация

Въпреки че немикрозомалните ензими участват в биотрансформацията на малък брой лекарства, те все пак играят важна роля в метаболизма. Всички видове конюгация, с изключение на глюкуронида, и всички видове окисляване, редукция и хидролиза на лекарства се катализират от немикрозомни ензими. Такива реакции правят

принос за биотрансформацията на редица често използвани лекарства, включително аспирин и сулфонамиди. Немикрозомалната биотрансформация на лекарствата се извършва главно в черния дроб, но също така се случва в плазмата и други тъкани.
Когато се приемат през устата, лекарствените вещества, абсорбирани от чревната лигавица, навлизат първо в порталната система, а след това в кръвоносната система, т.е. не могат да заобиколят черния дроб.
Интензивни и многобройни метаболитни реакции протичат вече в чревната стена, където са описани почти всички известни синтетични и несинтетични реакции. Например, изадрин претърпява конюгация със сулфати, хидралазин - ацетилиране. В допълнение, някои лекарствени вещества се метаболизират от неспецифични ензими (пеницилини, хлорпромазин) или чревни бактерии (метатрексат, леводопа). Освен това тези процеси могат да бъдат от голямо практическо значение. По този начин е доказано, че при някои пациенти абсорбцията на хлорпромазин е намалена до минимум поради значителния му метаболизъм в червата. След като отбелязахме възможните пътища за трансформация на лекарства в червата, трябва да се подчертае, че основните процеси на биотрансформация протичат в черния дроб.
Лекарствените вещества, дори преди да попаднат в системното кръвообращение, могат да се метаболизират, докато преминават през стената на стомашно-чревния тракт и през черния дроб. Този процес, наречен "ефект на първо преминаване", намалява бионаличността на лекарството.
Степента на метаболизъм на лекарствата по време на първото преминаване се определя от метаболитния капацитет на ензимите за дадено лекарство, скоростта на метаболитните реакции и скоростта на абсорбция. Така че, ако лекарственото вещество се прилага орално в малка доза и капацитетът на ензимите и скоростта на метаболизма му са значителни, тогава по-голямата част от лекарството се биотрансформира, като по този начин се намалява неговата бионаличност. С увеличаване на дозата на лекарството, ензимните системи, участващи в метаболизма на първото преминаване, могат да бъдат наситени и бионаличността на лекарството се увеличава.
Лекарства с "ефект на първо преминаване" през черния дроб

Алпренолол	Изопротеренол	Окспренолол
Алдостерон	кортизон	органични нитрати
Ацетилсалицилова	Лабеталол	Пентазоцин
	Лидокаин	пропранолол
Верапамил	метопролол	Резерпин
Хидралазин		Фенацетин
	метоклопамид	Флуороурацил
Имипрамин	Метилтестостерон

Индуктори на микрозомално окисление (по Л. Е. Холодов, В. П. Яковлев)

антипирин	Глутетимид
Барбитурати:	диазепам *
амибарбитал	Карбамазепин
апобарбитал	мепробамат *
барбитал	Рифампицин
бутобарбитал	Спиронолактон *
винбарбитал	Трициклични антидепресанти
хептабарбитал	(някои)
секобарбитал	Фенитоин
фенобарбитал	Хлоримипрамин

Предполага се, че има способността да индуцира ензими.
Лекарства, чиято биотрансформация в организма се ускорява под въздействието на ензимни индуктори (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Фенобарбитал	Рифампицин	Фенитоин
Амидопирин	антипирин	антипирин
Аминазин	варфарин	Хидрокортизон
антипирин	Хексобарбитал	Дексаметазон
варфарин	Хидрокортизон	Дигитоксин
Хидрокортизон	Гликодиазин	Дикумарин
Гризеофулвин		тироксин
Диазепам	Дигитоксин	Фенитоин
Дигитоксин
Дикумарин	Норетистерон
Доксициклин	Контрацептиви, вземете
Нитроглицерин	хвърлен вътре
Взети контрацептиви	Рифампицин
измит отвътре Рифампицин тестостерон Фенилбутазон Фенитоин Фенобарбитал Хинин	толбутамид

Всеки ден всеки човек е изложен на отрицателното въздействие на различни химикали, които се наричат ​​ксенобиотици. Те влизат в тялото през кожата, белите дробове, от храносмилателния тракт заедно с храната, въздуха. Някои от тези вещества нямат отрицателен ефект върху тялото, но повечето са способни да предизвикат биологични реакции. В резултат на това те се неутрализират, както и се изхвърлят от тялото.

Определение

Биотрансформацията е концепция, която включва основните химични промени, които се случват с лекарствата в тялото.

В резултат на този процес се наблюдава намаляване на липофилността на мазнините), повишаване на хидрофилността (разтворимостта във вода се увеличава).

Биотрансформацията на лекарствените вещества води до промяна във фармакологичната активност на лекарството.

Малко количество от лекарството може да се екскретира непроменено от бъбреците. По принцип такива лекарства са "малки молекули" или могат да бъдат в йонизирана форма при стойности на рН, близки до физиологичните.

За съжаление, много лекарства нямат такива физични и химични свойства. По принцип физиологично активните молекули на органичните съединения са липофилни, следователно при физиологични параметри на pH те остават в нейонизирана форма. Те са свързани с плазмения протеин, поради което се филтрират леко в бъбречните гломерули.

Биотрансформацията е процес, насочен към увеличаване на разтворимостта на лекарствените молекули, ускоряване на отделянето му от тялото заедно с урината. Това означава, че се наблюдава трансформация на липофилни лекарства в хидрофилни съединения.

Промяна в активността на лекарствата

Биотрансформацията на веществата води до значителни промени във физиологичната активност на лекарствата:

• от активното вещество лекарството се превръща в неактивна форма;
• "пролекарства" по този начин придобиват фармакологична активност.

Безопасността на лекарствата, които съдържат активни метаболити, се влияе не само от фармакокинетиката на лекарството, но и от показателите на активните метаболити.

Пролекарства

Целта на създаването на такива лекарства е да се увеличат фармакологичните параметри, да се ускори и увеличи усвояването на лекарствените вещества. Например са разработени естери на ампицилин (талампицин, пивампицин, бикампицин), които, за разлика от основното лекарство, се абсорбират в максимална степен орално по време на приложение.

Реакциите на биотрансформация позволяват тези лекарства да бъдат хидролизирани в черния дроб. Катализатор в процеса е ензим - карбоксиестераза, който има висока антибактериална активност.

Биотрансформацията е процес, който значително повишава ефективността на лекарствата. Антивирусното лекарство "Валацикловир" е биодостъпно - повече от половината от него се превръща в черния дроб в ацикловир. Подобен процес се обяснява с наличието в молекулите на аминокиселинни остатъци - валин.

Интерес представлява механизмът на действие на инхибиторите на аденозин-конвертиращия ензим, който съдържа карбонилни групи.

Те включват следните лекарства: Периндоприл, Квинаприл, Еналаприл, Спираприл, Трандолаприл, Рамиприл.

В този случай биотрансформацията е превръщането на лекарството чрез хидролиза в активен еналаприлат. Процесът се осъществява благодарение на ензима - карбоксиестераза. Ако приемате самото лекарство, тогава неговата абсорбция в тялото не надвишава 10 процента.

Подобряване на безопасността на лекарствата

Биотрансформацията на ксенобиотиците може да подобри безопасността на лекарствата. Например, учените успяха да разработят "Sulindak" - НСПВС. Първоначално това лекарство не блокира синтеза на простагландини, само в черния дроб, по време на хидролиза, се образува активен сулиндаков сулфид, който има противовъзпалителна активност. Първоначално учените вярваха, че лекарството не е така, но в резултат на изследването беше възможно да се установят сходства в броя на случаите на ерозивни и язвени лезии на храносмилателните органи в случай на приемане на Sulindak и други НСПВС.

Избирателност на действието

Чернодробната биотрансформация е цял комплекс от биохимични реакции, които позволяват превръщането на лекарствата в метаболити, които се екскретират от тялото.

Сред целите на създаването на пролекарства може да се отбележи повишаването на селективността на действието на лекарствата, което допринася за повишаване на ефективността и безопасността на лекарствата. "Допамин" се използва за увеличаване на бъбречния кръвоток при бъбречна недостатъчност, но лекарството засяга съдовете и миокарда. Установено е също повишаване на кръвното налягане, развитие на аритмии и тахикардия при употребата на това лекарство.

След прикрепването на фрагмент от глутаминова киселина към допамина е разработено ново лекарство, наречено "Глутамил-допа". Когато се хидролизира, допаминът се образува в бъбреците под въздействието на декарбоксилазата на L-ароматната аминокиселина и глутамил транспептидазата, без да се засяга централната хемодинамика.

Основни фази

Фигурата показва фазите на биотрансформация. След като лекарството навлезе в тялото, настъпва глюкурониране, сулфотиране, ацетилиране, металиране, конюгиране с глутатин, аминокиселини. Освен това лекарството се екскретира от тялото.

Всички основни биотрансформации се извършват в черния дроб, но могат да се появят и в бъбреците, белите дробове и храносмилателния тракт.

Как се извършва биотрансформацията? Метаболизмът включва две фази: несинтетична и синтетична.

Несинтетични реакции

Реакциите на първата фаза са свързани с прехода на лекарствата в по-разтворими (хидрофилни) съединения в сравнение с изходното вещество. Промените в първоначалните физични и химични параметри на лекарствата се обясняват с процеса на добавяне или освобождаване на активни функционални групи: аминогрупи, сулфхидрилни фрагменти, хидроксилни групи.

В първия етап протичат окислителни реакции. Най-често срещаният процес е хидроксилиране, свързано с добавянето на радикал, ОН, към изходния материал.

Именно в тази фаза на биотрансформация се "хаква" първоначалната структура на лекарствената молекула. Ензимите действат като ускорители на окислителните процеси (катализатори). Тяхната субстратна специфичност е доста ниска, което обяснява използването им като ускорители на окислителни взаимодействия.

Синтетични реакции

Реакциите на втората фаза на биотрансформацията се отнасят до процесите на свързване (конюгация) на лекарства или техните метаболити с определени ендогенни вещества. Продуктите на такива взаимодействия са полярни конюгати, които имат висока разтворимост във вода и бързо се екскретират от тялото чрез жлъчката или бъбреците.

За да влезе във фаза 2 реакция, молекулата трябва да има активна химична група (радикал), към която ще се прикрепи конюгиращата молекула. Ако такива групи първоначално присъстват в лекарството, тогава взаимодействието не включва първата фаза.

В някои случаи молекулите на лекарството придобиват активни радикали директно в процеса на химично взаимодействие на първия етап.

Преминаване през черния дроб

По-голямата част от биотрансформацията на лекарствата се извършва в черния дроб. Тези, които се извършват в черния дроб, се разделят на две подгрупи: с висок и нисък чернодробен клирънс.

За лекарствата от първата подгрупа е характерна висока степен на екстракция (екстракция) от кръвта, което се обяснява с високата активност на ензимните системи, които ги метаболизират. Тъй като те се метаболизират бързо и лесно в черния дроб, клирънсът е свързан със скоростта на кръвния поток в черния дроб.

За втората група е установена връзка с активността на ензимите и степента на свързване на лекарствата с кръвните протеини. Капацитетът на ензимните системи не е постоянна стойност, той може да бъде увеличен чрез промяна на дозата на лекарството.

Заключение

При прилагане на лекарства с висок чернодробен клирънс те се абсорбират в тънките черва. Чрез порталната вена те навлизат в черния дроб. Тук се извършва техният активен метаболизъм, преди да попаднат в кръвоносната система. Този процес се нарича предсистемно елиминиране („ефект на първо преминаване“). В резултат на това такива лекарства са ниски, когато се приемат вътрешно, а усвояването в този случай е почти сто процента. Такива лекарства като ацетилсалицилова киселина, аминазин, имипрамин, морфин, резерпин, салициламид имат този ефект.

Генетичните фактори могат да имат значително влияние върху фармакокинетиката на лекарствата. В зависимост от скоростта на метаболизма на лекарствата в организма, има "обширни" и "бавни" метаболизатори.

Специалистите трябва да вземат предвид генетичните характеристики на пациента при избора на група лекарства.

Благодарение на съвременните методи на изследване, използвани в съвременните научни лаборатории, фармацевтите непрекъснато подобряват качеството на лекарствата, повишават степента на усвояване и ефективността на експозицията. В резултат на тези действия е възможно да се ускори възстановяването, да се намали отрицателното въздействие на лекарствата върху човек.

Биотрансформация (метаболизъм) - промяна в химичната структура на лекарствените вещества и техните физико-химични свойства под действието на ензими на тялото. Основният фокус на този процес е превръщането на липофилни вещества, които лесно се реабсорбират в бъбречните тубули, в хидрофилни полярни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (не се реабсорбират в бъбречните тубули). В процеса на биотрансформация, като правило, се наблюдава намаляване на активността (токсичността) на изходните вещества.
Биотрансформацията на липофилните лекарства се извършва главно под въздействието на чернодробни ензими, локализирани в мембраната на ендоплазмения ретикулум на хепатоцитите. Тези ензими се наричат ​​микрозомални, защото

те са свързани с малки субклетъчни фрагменти на гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми), които се образуват при хомогенизирането на чернодробната тъкан или тъканите на други органи и могат да бъдат изолирани чрез центрофугиране (утаени в т.нар. "микрозомна" фракция).
В кръвната плазма, както и в черния дроб, червата, белите дробове, кожата, лигавиците и други тъкани има немикрозомни ензими, локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими могат да участват в метаболизма на хидрофилни вещества.
Има два основни типа метаболизъм на лекарствата:

• несинтетични реакции (метаболитна трансформация);
• синтетични реакции (конюгация).

Лекарствените вещества могат да претърпят или метаболитна биотрансформация (където се образуват вещества, наречени метаболити), или конюгация (образуват се конюгати). Но повечето лекарства първо се метаболизират с участието на несинтетични реакции с образуването на реактивни метаболити, които след това влизат в реакции на конюгация.
Метаболитната трансформация включва следните реакции: окисление, редукция, хидролиза. Много липофилни съединения се окисляват в черния дроб от микрозомална система от ензими, известни като оксидази със смесена функция или монооксигенази. Основните компоненти на тази система са цитохром Р-450 редуктаза и цитохром Р-450, хемопротеин, който свързва лекарствените молекули и кислорода в своя активен център. Реакцията протича с участието на NADPH. В резултат на това един кислороден атом е прикрепен към субстрата (лекарствено вещество) с образуването на хидроксилна група (реакция на хидроксилиране).
RH + 02 + NADPH + H+ -gt; ROH + H20 + NADP+,
където RH е лекарството и ROH е метаболитът.
Оксидазите със смесени функции имат ниска субстратна специфичност. Има много известни изоформи на цитохром Р-450 (Cytochrome P-450, CYP), всяка от които може да метаболизира няколко лекарства. Така изоформата на CYP2C9 участва в метаболизма на варфарин, фенитоин, ибупрофен, CYP2D6 метаболизира имипрамин, халоперидол, пропранолол и CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, еритромицин, нифедипин, верапамил и някои други вещества. Окисляването на някои лекарствени вещества се извършва под въздействието на немикрозомни ензими, които са локализирани в цитозола или митохондриите. Тези ензими се характеризират със субстратна специфичност, например моноаминооксидаза А метаболизира норепинефрин, адреналин, серотонин, алкохол дехидрогеназата метаболизира етилов алкохол до ацеталдехид.
Възстановяването на лекарствени вещества може да стане с участието на микрозомални (хлорамфеникол) и немикрозомни ензими (хлоралхидрат, налоксон).
Хидролизата на лекарствените вещества се извършва главно от немикрозомни ензими (естерази, амидази, фосфатази) в кръвната плазма и тъканите. В този случай, поради добавянето на вода, естерните, амидните и фосфатните връзки се разрушават в молекулите на лекарствените вещества. Естерите се подлагат на хидролиза - ацетилхолин, суксаметоний (хидролизиран с участието на холинестерази), амиди (прокаинамид), ацетилсалицилова киселина (виж таблица 1.1).
Таблица 1.1. Основните пътища на метаболизъм (биотрансформация) на лекарствени вещества

Биотрансформационни процеси. Ензими	химически реакции	Лечебни вещества
метаболитни реакции
Окисляване Хидроксилази	Хидроксилиране	Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин.
Деметилази	Дезаминиране	Диазепам, амфетамин, ефедрин.
N-оксидаза	N-окисление	Морфин, хинидин, ацетаминофен.
S-оксидаза	S-окисление	Фенотиазини, омепразол, циметидин
Възстановяване
Редуктази	Възстановяване	Хлорал хидрат, метронидазол, нитрофурани
Хидролиза естерази	Хидролиза на естери	Прокаин, ацетилсалицилова киселина, еналаприл, кокаин.
Амидази	Хидролиза на амиди	Новокаинамид, лидокаин, индомета-
		цин

Биосинтетични реакции

Конюгиране с остатък Сулфотрансферази	ем сярна киселина образуване на сулфати	Ацетаминофен, стероиди, метилдопа, естрон
Конюгиране от остатък Глюкуронилтрансфераза	ем глюкуронова киселина Образуване на естери, тиоестери или амиди на глюкуроновата киселина	Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин
Конюгация с α-аминокиселинни остатъци (глицин, глутамин)	Амидиране	Никотинова киселина, салицилова киселина
Метилиране Метилтрансферази	Присъединяване към метъл група	допамин, епинефрин, хистамин
Ацетилиране N-ацетилтрансфер- пъти	Образуване на амиди на оцетната киселина	н Сулфонамиди, изониазид

Метаболитите, които се образуват в резултат на несинтетични реакции, могат в някои случаи да имат по-висока активност от изходните съединения. Пример за повишаване на активността на лекарствата в процеса на метаболизма е използването на прекурсори на лекарства (пролекарства). Пролекарствата са фармакологично неактивни, но се превръщат в активни вещества в тялото. Например салазопиридазин, лекарство за лечение на улцерозен колит, се превръща от чревния ензим азоредуктаза в сулфапиридазин и 5-аминосалицилова киселина, които имат антибактериален и противовъзпалителен ефект. Много антихипертензивни средства, като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (еналаприл), се хидролизират в тялото, за да образуват активни съединения. Пролекарствата имат редица предимства. Много често с тяхна помощ се решават проблеми с доставката на лекарствено вещество до мястото на неговото действие. Например, леводопа е прекурсор на допамина, но за разлика от допамина, той преминава през кръвно-мозъчната бариера в централната нервна система, където под действието на DOPA декарбоксилазата се превръща в активното вещество - допамин.
Понякога продуктите на метаболитната трансформация се оказват по-токсични от изходните съединения. По този начин токсичните ефекти на лекарства, съдържащи нитрогрупи (метронидазол, нитрофурантоин), се определят от междинните продукти на метаболитната редукция на NO2-rpynn.
В процеса на биосинтетични реакции (конюгация) остатъци от ендогенни съединения (глюкуронова киселина, глутатион, глицин, сулфати и др.) или силно полярни химични групи (ацетил, метилови групи) се прикрепват към функционалните групи на молекулите на лекарствените вещества или техните метаболити. Тези реакции протичат с участието на ензими (главно трансферази) на черния дроб, както и ензими на други тъкани (бели дробове, бъбреци). Ензимите са локализирани в микрозоми или в цитозолната фракция (вижте таблица 1.1).
Най-честата реакция е конюгация с глюкуронова киселина. Прикрепването на остатъци от глюкуронова киселина (образуване на глюкурониди) става с участието на микрозомалния ензим UDP-глюкуронилтрансфераза, който има ниска субстратна специфичност, в резултат на което много лекарствени вещества (както и някои екзогенни съединения, като кортикостероиди и билирубин ) влизат в реакция на конюгация с глюкуронова киселина . В процеса на конюгация се образуват силно полярни хидрофилни съединения, които бързо се екскретират от бъбреците (много метаболити също се подлагат на конюгация). Конюгатите обикновено са по-малко активни и токсични от изходните лекарства.
Скоростта на биотрансформация на лекарствените вещества зависи от много фактори. По-специално, активността на ензимите, които метаболизират лекарствените вещества, зависи от пола, възрастта, състоянието на тялото и едновременното приложение на други лекарства. При мъжете активността на микрозомалните ензими е по-висока, отколкото при жените, тъй като синтезът на тези ензими се стимулира от мъжките полови хормони. Следователно някои вещества се метаболизират по-бързо при мъжете, отколкото при жените.
В ембрионалния период повечето от ензимите на лекарствения метаболизъм отсъстват; при новородени през първия месец от живота активността на тези ензими е намалена и достига достатъчно ниво едва след 1-6 месеца. Поради това през първите седмици от живота не се препоръчва да се предписват такива лекарствени вещества като хлорамфеникол (поради недостатъчна ензимна активност, процесите на конюгация се забавят и се появяват токсични ефекти).
Активността на чернодробните ензими намалява в напреднала възраст, в резултат на което скоростта на метаболизма на много лекарства намалява (за хора над 60 години такива лекарства се предписват в по-малки дози). При чернодробни заболявания се намалява активността на микрозомалните ензими, биотрансформацията на някои лекарствени вещества се забавя, тяхното действие се засилва и удължава. При уморени и изтощени пациенти неутрализацията на лекарствените вещества е по-бавна.

Под въздействието на някои лекарства (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофулвин) може да възникне индукция (увеличаване на скоростта на синтез) на микрозомални чернодробни ензими. В резултат на това, когато се предписват други лекарства (например глюкокортикоиди, орални контрацептиви) с индуктори на микрозомални ензими, скоростта на метаболизма на последните се увеличава и ефектът им намалява. В някои случаи скоростта на метаболизма на самия индуктор може да се увеличи, в резултат на което неговите фармакологични ефекти (карбамазепин) намаляват.
Някои лекарствени вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, етанол) намаляват активността на метаболизиращите ензими. Например, циметидинът е инхибитор на микрозомалното окисление и чрез забавяне на метаболизма на варфарин може да увеличи неговия антикоагулантен ефект и да провокира кървене. Известни вещества (фуранокумарини), съдържащи се в сока от грейпфрут, които инхибират метаболизма на лекарства като циклоспорин, мидазолам, алпразолам и следователно засилват тяхното действие. При едновременната употреба на лекарствени вещества с индуктори или инхибитори на метаболизма е необходимо да се коригират предписаните дози от тези вещества.
Скоростта на метаболизма на някои лекарства се определя от генетични фактори. Появи се клон на фармакологията - фармакогенетика, една от задачите на която е да изучава патологията на ензимите на лекарствения метаболизъм. Промяната в активността на ензимите често е резултат от мутация в гена, който контролира синтеза на този ензим. Нарушаването на структурата и функцията на ензима се нарича ензимопатия (ензимопатия). При ензимопатии активността на ензима може да се увеличи и в този случай процесът на метаболизъм на лекарствените вещества се ускорява и ефектът им се намалява. Обратно, активността на ензимите може да бъде намалена, в резултат на което разрушаването на лекарствените вещества ще става по-бавно и тяхното действие ще се засили до появата на токсични ефекти. Характеристики на действието на лекарствени вещества при лица с генетично модифицирана ензимна активност са дадени в таблица. 1gt;2.
Таблица 1.2. Специални реакции на тялото към лекарствени вещества с генетичен дефицит на определени ензими

Провал ензим	Специален реакции	Лечебни вещества	Разпределение между населението^
Глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа на еритроцити	Хемолиза на еритроцитите поради образуването на хинон. Хемолитична анемия	Хинин, хинидин, сулфонамиди, ацетилсалицилова киселина, хлорамфеникол	Тропически и субтропични страни; до 100 милиона души
N-ацетилтрансфераза черен дроб	По-чести нежелани реакции поради бавно ацетилиране на веществата	Изониазид, сулфонамиди, прокаинамид	кавказци (до 50%)
каталаза	Няма ефект поради бавното образуване на атомен кислород	Водороден прекис	В Япония, Швейцария (до 1%)
Плазмена псевдохолинестераза	Продължителна релаксация на скелетните мускули (6-8 часа вместо 5-7 минути) поради бавна хидролиза на веществото	Сукцинилхолин (дитилин)	кавказци (0,04%), ескимоси (1%)