Richter szindróma részletes leírása. A Richter-szindróma okai és diagnózisa. Reiter-szindróma adjuváns kezelése

A limfoproliferatív betegségek, különösen a B-sejtes leukémiák lassúak. Gyakran alkalmazzák a „figyelj és várj” taktikát. Egyes betegeknél ezt a patológiát Richter-szindróma bonyolíthatja. Valamilyen oknál fogva a meglévő limfocitás leukémiával párhuzamosan a betegekben egy második diffúz nagysejtes daganat alakul ki. A patológia az általános állapotok romlásában és a nagy sejtes daganat kialakulásának tüneteinek megjelenésében nyilvánul meg. A legtöbb esetben a Richter-szindróma még megfelelő kemoterápia mellett is rontja a beteg prognózisát.

A Richter-szindróma kialakulásának okai

A Richter-szindróma kialakulására hajlamosító tényezők egyike a szervezet Epstein-Barr vírussal való fertőzése.

Richter 1928-ban írta le az első nagysejtes diffúz daganatot egy krónikus rákos betegnél. Egyelőre nem tudni biztosan, hogy a kialakuló daganat az elsődleges daganat klónja, vagy két, egymástól függetlenül keletkező rosszindulatú képződményről van szó. Immunológiai és genetikai vizsgálatok szerint az érett sejt limfóma klonális sejtjeiből az esetek 1/3-ában diffúz nagysejtes daganat alakul ki, és az esetek 2/3-ában kapcsolatuk nem bizonyított. Ennek megfelelően a pontos ok, amiért egyes betegeknél egy második daganat alakul ki, nem ismert megbízhatóan. A feltételezések szerint hajlamosító tényezők:

1. Vírus. A Richter-szindrómás betegeken végzett nagysejtes limfómák vizsgálata során DNS-t azonosítottak, amely hajlamosító tényező más típusú limfómák kialakulásában.
2. Immunszuppresszió az intenzív kemoterápia következtében. A Richter-szindróma előfordulási gyakorisága krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél növekszik a fludarabin szedése során. A purin analógok szedésekor ilyen mintát nem találtak.
3. A limfoproliferatív betegség progressziója. Egyes kutatók úgy vélik, hogy a Richter-szindróma a krónikus limfocitás leukémia kialakulásának következménye. Olyan betegeknél fordul elő, akiknek egyéni hajlamuk van egy ilyen szövődményre.

Nincs elegendő tanulmány a Richter-szindróma kialakulásának ezen okainak megerősítésére vagy cáfolására.

Ezenkívül a Richter-szindróma rendkívül ritka. Az érett sejt limfoproliferatív patológiákban szenvedő betegek 3-10% -ában alakul ki. A nagysejtes limfóma megjelenése rontja a beteg állapotát, és bizonyos tünetekkel jár.

A patológia tünetei

Gyakrabban a Richter-szindróma a későbbi szakaszokban alakul ki, és jelentősen megnehezíti a krónikus limfocitás leukémia lefolyását. Megnyilvánul:

• masszív lymphadenopathia;
• a nyirokcsomók gyors megnagyobbodása.

Egyes betegeknél a nagysejtes diffúz limfóma kialakulásakor a limfocitás leukémia fő tünete – a limfociták számának növekedése a vérben – eltűnik. Másokban éppen ellenkezőleg, a limfocitózis jelentősen megnő.

Ezenkívül a betegek daganatos mérgezés tüneteit és a humorális immunitás gyengülésének jeleit mutatják. A betegek panaszkodnak:

• bőséges mennyiségben éjszaka;
• intenzív ok nélküli;
• megnövekedett testhőmérséklet;
• gyakori;
• folyamatosan felbukkanó;
• hosszan gyógyuló bőrsebek.

A fájdalom ott jelentkezik, ahol az érintett nyirokcsomók találhatók.

A betegség lefolyása bonyolultabbá válik, ha a csontvelő és más vérképzőszervek részt vesznek a kóros folyamatban. Gyakran Richter-szindrómával az orvos azonosítja. Aztán a betegek fájdalomról panaszkodnak, nyomó érzés a hasüregben.

A pontos diagnózis felállításához nyirokcsomó-biopszia szükséges. Szövettani vizsgálathoz a leggyanúsabb területekről veszünk anyagot. A biopsziás mintákat különböző helyekről veszik.

A Richter-szindróma prognózisa

A betegség további progressziója a kezelési taktikától és a betegek egyéni jellemzőitől függ. Néhány beteg a nagysejtes lymphosarcoma megjelenése után hat hónapon belül meghal, még akkor is, ha az agresszív limfómák kezelésére megfelelő kombinációs terápiás módszereket alkalmaznak.

A Richter-szindróma nem mindig vezet azonnali halálhoz. Főleg, ha az egészségi állapota nem változik. Ebben az esetben a Richter-szindróma várható élettartama jelentősen eltér. A beteg 3,5 hónaptól 9 évig élhet.

Richter-szindrómában a betegeknek szüksége van:

• a palliatív ellátásban;
• splenectomia (jelentősen megnagyobbodott léptel);
• kombinált kezelés.

A kemoterápiás kezelési rend kiválasztásakor figyelembe veszik a limfóma típusát. A citosztatikumokat és a citotoxinokat gyakran gyulladásgátló szerekkel egészítik ki.

A limfómás betegeknek, különösen a Richter-szindrómában szenvedőknek kerülniük kell a fertőző betegségeket. A halál oka gyakran nem maga a daganat, hanem az, hogy az immunrendszer nem tud ellenállni a kórokozóknak.

Melyik orvoshoz forduljak?

A Richter-szindrómás betegeknél fontos a fertőző betegségek kialakulásának megelőzése, mivel ezzel a diagnózissal gyakran ezek okozzák a halált.

A Richter-szindróma limfoproliferatív betegségekben szenvedő betegeknél alakul ki. Az ilyen betegek hematológusok és onkohematológusok felügyelete alatt állnak. Időnként el kell végeznie a szükséges vizsgálatokat, és ha egészségi állapota romlik, feltétlenül konzultáljon orvosával a Richter-szindróma időben történő azonosítása és a kezelési taktika megváltoztatása érdekében.

18.02.2017

A krónikus limfocitás leukémia gyakori rákbetegség a nyugati országokban.

Ezt a rákot az érett kóros B-leukociták magas tartalma jellemzi a májban és a vérben. A lép és a csontvelő is érintett. A betegség jellegzetes jele a nyirokcsomók gyors gyulladása.

A kezdeti szakaszban a limfocitás leukémia a belső szervek (máj, lép) megnagyobbodása, vérszegénység, vérzések és fokozott vérzés formájában nyilvánul meg.

Ezenkívül az immunitás élesen csökken, és gyakori fertőző betegségek fordulnak elő. A végső diagnózist csak számos laboratóriumi vizsgálat elvégzése után lehet felállítani. Ezt követően terápiát írnak elő.

A krónikus limfocitás leukémia kialakulásának okai

A krónikus limfocitás leukémia a non-Hodgkin limfómák onkológiai betegségek csoportjába tartozik. Ez a krónikus limfocitás leukémia, amely a leukémia összes típusának és formájának 1/3-át teszi ki. Érdemes megjegyezni, hogy a betegséget gyakrabban diagnosztizálják férfiaknál, mint nőknél. A krónikus limfocitás leukémia csúcséletkora pedig 50-65 év.

Fiatalabb korban a krónikus forma tünetei nagyon ritkán jelentkeznek. Így a krónikus limfocitás leukémiát 40 éves korban diagnosztizálják, és a leukémiás betegek mindössze 10% -ánál nyilvánul meg. Az elmúlt néhány évben a szakértők a betegség némi „fiatalításáról” beszéltek. Ezért mindig fennáll a betegség kialakulásának veszélye.

Ami a krónikus limfocitás leukémia lefolyását illeti, ez eltérő lehet. Mind a hosszú távú, progresszió nélküli remisszió, mind a gyors fejlődés a betegség észlelését követő első két éven belül végzetes véget ér. A mai napig a CLL fő okai még nem ismertek.

Ez az egyetlen olyan leukémia, amelynek nincs közvetlen kapcsolata a betegség előfordulása és a kedvezőtlen környezeti feltételek (rákkeltő anyagok, sugárzás) között. Az orvosok azonosították a krónikus limfocitás leukémia gyors fejlődésének egyik fő tényezőjét. Ez az öröklődés és a genetikai hajlam tényezője. Azt is megerősítették, hogy kromoszómamutációk fordulnak elő a szervezetben.

A krónikus limfocitás leukémia autoimmun jellegű is lehet. A vérképző sejtek elleni antitestek gyorsan elkezdenek képződni a páciens testében. Ezenkívül ezek az antitestek patogén hatást fejtenek ki az érett csontvelősejtekre, érett vérsejtekre és csontvelőre. Így a vörösvértestek teljes pusztulása következik be. A CLL autoimmun típusát Coombs-teszttel igazolják.

A krónikus limfocitás leukémia és osztályozása

Figyelembe véve az összes morfológiai jelet, tünetet, a fejlődés gyorsaságát, a kezelésre adott választ, a krónikus limfocitás leukémiát több típusra osztják. Tehát az egyik típus a jóindulatú CLL.

Ebben az esetben a beteg egészsége jó marad. A leukociták szintje a vérben lassú ütemben növekszik. A diagnózis felállításától és megerősítésétől a nyirokcsomók észrevehető megnagyobbodásáig általában sok idő (évtized) telik el.

Ebben az esetben a beteg teljes mértékben megőrzi aktív munkatevékenységét, nem zavarja a ritmust és az életmódot.

Ezenkívül a krónikus limfocitás leukémia következő típusai figyelhetők meg:

• Progressziós forma. A leukocitózis gyorsan, 2-4 hónap alatt fejlődik ki. Ugyanakkor a beteg nyirokcsomói megnagyobbodnak.
• tumor forma. Ebben az esetben a nyirokcsomók méretének kifejezett növekedése figyelhető meg, de a leukocitózis gyengén expresszálódik.
• csontvelő formája. Gyors cytopenia figyelhető meg. A nyirokcsomók nem növekednek. A lép és a máj normál mérete megmarad.
• krónikus limfocitás leukémia paraproteinémiával. A betegség összes tünete mellett monoklonális M vagy G gammopathia is hozzáadódik.
• prelimfocita forma. Ezt a formát az a tény különbözteti meg, hogy a limfociták sejtmagokat tartalmaznak. Kimutatásuk a csontvelő-kenet, a vér, valamint a lép és a májszövet vizsgálatával történik.
• szőrös sejtes leukémia. A nyirokcsomók gyulladása nem figyelhető meg. De a vizsgálat során splenomegalia és cytopenia derül ki. A vérdiagnosztika kimutatja a limfociták jelenlétét egyenetlen, töredezett citoplazmával, bolyhokra emlékeztető hajtásokkal.
• T sejt forma. Elég ritka (az összes beteg 5%-a). A (leukémiás) dermis infiltrációja jellemzi. Nagyon gyorsan és gyorsan fejlődik.

A gyakorlatban gyakran fordul elő krónikus limfocitás leukémia, amelyet lép megnagyobbodás kísér. A nyirokcsomók nem gyulladnak be. A szakértők a betegség tüneti lefolyásának csak három fokát jegyzik meg: kezdeti, a kialakult tünetek stádiuma, termikus.

Krónikus limfocitás leukémia: tünetek

Ez a rákbetegség nagyon alattomos. A kezdeti szakaszban minden tünet nélkül jelentkezik. Az első tünetek megjelenéséig sok időbe telhet. És a test károsodása szisztematikusan megtörténik. Ebben az esetben a CLL csak vérvizsgálattal mutatható ki.

A betegség kezdeti fejlődési szakaszának jelenlétében a beteg limfocitózist diagnosztizál. És a limfociták szintje a vérben a lehető legközelebb van a megengedett norma határértékéhez. A nyirokcsomók nem növekednek. A növekedés csak fertőző vagy vírusos betegség jelenlétében fordulhat elő. A teljes gyógyulás után visszatérnek normál méretükhöz.

A nyirokcsomók állandó növekedése, nyilvánvaló ok nélkül, jelezheti a rák gyors fejlődését. Ezt a tünetet gyakran hepatomegaliával kombinálják. Egy szerv, például a lép gyors gyulladása is megfigyelhető.

A krónikus limfocitás leukémia a nyak és a hónalj nyirokcsomóinak megnagyobbodásával kezdődik. Ekkor a peritoneum és a mediastinum csomópontjai sérülnek. Az ágyék területén a nyirokcsomók gyulladnak be utoljára. A vizsgálat során a tapintással olyan mozgékony, sűrű daganatokat tárnak fel, amelyek nem kapcsolódnak a szövetekhez és a bőrhöz.

Krónikus limfocitás leukémia esetén a csomópontok mérete elérheti az 5 centimétert, vagy még többet is. A nagy perifériás csomópontok felrobbannak, ami észrevehető kozmetikai hiba kialakulásához vezet. Ha ezzel a betegséggel a beteg lép és máj megnagyobbodást és gyulladást tapasztal, akkor más belső szervek működése megzavarodik. Mivel a szomszédos szervek erős összenyomódása van.

A krónikus betegségben szenvedő betegek gyakran panaszkodnak a következő általános tünetekre:

• fokozott fáradtság;
• fáradtság;
• csökkent munkaképesség;
• szédülés;
• álmatlanság.

A betegek vérvizsgálata során a limfocitózis jelentős növekedése figyelhető meg (akár 90%). A vérlemezkék és a vörösvértestek szintje általában normális. Néhány beteg egyidejű thrombocytopeniában szenved.

Ennek a krónikus betegségnek az előrehaladott formáját jelentős éjszakai izzadás, megnövekedett testhőmérséklet és testtömeg csökkenés jellemzi. Ebben az időszakban különböző immunrendszeri zavarok kezdődnek. Ezt követően a beteg nagyon gyakran cystitisben, urethritisben, megfázásban és vírusos betegségekben szenved.

A bőr alatti zsírszövetben fekélyek jelennek meg, és a legártalmatlanabb sebek is felduzzadnak. Ha a limfocitás leukémia halálos végéről beszélünk, ez a gyakori fertőző és vírusos betegségeknek köszönhető. Így gyakran meghatározzák a tüdőgyulladást, ami a tüdőszövet csökkenéséhez és a szellőzés károsodásához vezet. Olyan betegséget is megfigyelhet, mint az exudatív mellhártyagyulladás. Ennek a betegségnek a szövődménye a mellkasi nyirokcsatorna szakadása. Nagyon gyakran a limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél bárányhimlő, herpesz és herpes zoster alakul ki.

Egyéb szövődmények közé tartozik a hallás minőségének romlása, a fülzúgás, az agy és az ideggyökerek bélésének beszivárgása. A CLL néha Richter-szindrómává (diffúz limfóma) fejlődik. Ebben az esetben a nyirokcsomók gyors növekedése következik be, és az elváltozások messze túlterjednek a nyirokrendszer határain. A betegek legfeljebb 5-6%-a éli túl a limfocitás leukémia ezen szakaszát. A halál általában belső vérzés, fertőzések szövődményei és vérszegénység miatt következik be. Veseelégtelenség léphet fel.

Krónikus limfocitás leukémia diagnózisa

Ezt a betegséget az esetek 50%-ában véletlenül, rutin orvosi vizsgálat során, vagy egyéb egészségügyi problémákkal kapcsolatos panaszok során fedezik fel. A diagnózis általános vizsgálat, a beteg vizsgálata, az első tünetek megnyilvánulásainak tisztázása és a vérvizsgálatok eredményeinek tisztázása után következik be. A krónikus limfocitás leukémia fő kritériuma a leukociták szintjének emelkedése a vérben. Ugyanakkor bizonyos zavarok vannak ezen új limfociták immunfenotípusában.

A betegség mikroszkópos vérdiagnosztikája a következő rendellenességeket mutatja:

• kis B-limfociták;
• nagy limfociták;
• Gumprecht árnyékai;
• atipikus limfociták.

A krónikus limfocitás leukémia stádiumát a betegség klinikai képének és a nyirokcsomók diagnosztikájának eredményei alapján határozzák meg. A betegség kezelési tervének és elvének összeállítása, valamint a prognózis megítélése érdekében citogenetikai diagnosztikát kell végezni. Ha limfóma gyanúja merül fel, biopsziára van szükség. Ennek a krónikus onkológiai patológiának a fő okának meghatározására hiba nélkül csontvelő-szúrást és a kivett anyag mikroszkópos vizsgálatát végezzük.

Krónikus limfocitás leukémia: kezelés

A betegség különböző szakaszainak kezelése különböző módszerekkel történik. Ezért ennek a krónikus betegségnek a kezdeti szakaszában az orvosok kivárást választanak. A betegnek háromhavonta vizsgálatot kell végeznie. Ha ebben az időszakban a betegség nem fejlődik vagy nem halad előre, a kezelést nem írják elő. Elég a rendszeres vizsgálat.

A terápiát olyan esetekben írják elő, amikor a leukociták száma legalább hat hónap alatt kétszeresére nő. A betegség fő kezelési módja természetesen a kemoterápia. Amint azt az orvosok gyakorlata mutatja, az ilyen gyógyszerek kombinációja nagyon hatékony:

• rituximab;
• fludarabin;
• ciklofoszfamid.

Ha a krónikus limfocitás leukémia progressziója nem áll le, az orvos nagyszámú hormonális gyógyszert ír elő. Ezt követően fontos a csontvelő-átültetés időben történő elvégzése. Idős korban a kemoterápia és a műtét veszélyes és nehezen tolerálható lehet. Ilyen esetekben a szakorvosok döntenek a monoklonális antitestterápia (monoterápia) mellett. Ebben az esetben olyan gyógyszert használnak, mint a chlorambucil. Néha rituximabbal kombinálják. Autoimmun cytopenia esetén prednizolon írható fel.

Ez a kezelés addig tart, amíg a beteg állapotában észrevehető javulás nem következik be. A terápia időtartama átlagosan 7-12 hónap. Amint a javulás stabilizálódik, a terápiát leállítják. A kezelés befejezését követő teljes időszak alatt a beteg rendszeres diagnosztikán esik át. Ha rendellenességeket észlelnek a tesztekben vagy a beteg jólétében, ez a krónikus limfocitás leukémia ismétlődő aktív kialakulását jelzi. A terápia hiba nélkül újraindul.

A beteg állapotának rövid ideig tartó enyhítésére sugárterápiát alkalmaznak. A hatás a lép, a nyirokcsomók és a máj területén jelentkezik. Egyes esetekben az egész test besugárzása, csak kis dózisokban, rendkívül hatékony.

Általánosságban elmondható, hogy a krónikus limfocitás leukémia gyógyíthatatlan rák, amely hosszú lefolyású. Az időben történő kezelés és az orvos állandó vizsgálata esetén a betegség viszonylag kedvező prognózissal rendelkezik. A krónikus limfocitás leukémia eseteinek csak 15% -ában van gyors progresszió, a leukocitózis növekedése és az összes tünet kialakulása. Ebben az esetben a halál egy évvel a diagnózis után következhet be. Minden más esetben a betegség lassú előrehaladása a jellemző. Ebben az esetben a beteg akár 10 évig is élhet a patológia azonosítása után.

Ha a krónikus limfoid leukémia jóindulatú lefolyását állapítják meg, a beteg évtizedekig él. Az időben történő kezeléssel a beteg jóléte az esetek 70% -ában javul. Ez nagyon magas százalék a rák esetében. De a teljes értékű, tartós remisszió ritka.

A krónikus limfocitás leukémia/kis limfocita limfóma a limfoid szövet betegsége, amelyet a B-sejt receptor állandó aktivációja miatti klonális proliferáció jellemez, a daganatos megbetegedett limfociták autonóm és ligand-függő stimulációjával (főleg CD5+ „antigénnel tréningelt” B-sejtek, változó a variábilis régió génmutációinak szintje az immunglobulin nehézláncában), ami a hosszú életű daganatsejtek folyamatos felhalmozódásához vezet a perifériás vérben, a csontvelőben, a nyirokcsomókban, a lépben, a májban, majd ezt követően más szervekben és szövetekben (szív, tüdő, vesék, gyomor, belek stb.).

A krónikus limfocitás leukémia tanulmányozásának története 1856-ban kezdődik, amikor R. Virchow először a nyirokcsomók és a lép megnagyobbodását társította a perifériás vér limfocitózisával, majd 1903-ban W. Turk részletesen ismertette a krónikus betegség klinikai képét. limfocitás leukémia.

A 60-as években XX. század D.A. Galton és W. Dameshek a krónikus limfocitás leukémia kóros alapjainak modern koncepcióját javasolta, azon a feltételezésen alapulva, hogy a krónikus limfocitás leukémia egy homogén betegség, amely hosszú életű, immunológiailag inkompetens limfocitákból származik, amelyek idővel felhalmozódnak a szervezetben. Ezt követően ennek alapján K. Rai és J. Binet szerint klinikai stádiumrendszereket dolgoztak ki a krónikus limfocitás leukémia számára. Az 1990-es évektől kezdődő folyamatos tanulmányok sorozata azonban természetesen a krónikus limfocitás leukémia lefolyásának heterogenitásával kapcsolatos kérdésekhez vezetett, és hamarosan magyarázatot javasoltak e betegség néhány biológiai rejtélyére.

JÁRVÁNYTAN
A krónikus limfocitás leukémia a fehér faj képviselőit érintő leggyakoribb leukémiatípus a nyugati féltekén, az összes leukémia 25-30%-át teszi ki, míg a keleti féltekén kevesebb, mint 5%-át érinti, míg a krónikus limfocitás medián életkorát. A leukémia a diagnózis idején körülbelül 70 év, de a betegek 10-15% -ában a betegség 50 éves kor előtt jelentkezik.

A National Cancer Institute statisztikai rákregisztere szerint 2006 és 2010 között az Egyesült Államokban észlelt krónikus limfocitás leukémiás esetek 30%-át 45-64 éves betegeknél diagnosztizálták.

A férfiak gyakrabban érintettek, mint a nők – az előfordulási gyakoriság 5,8 és 3,0/100 000 férfi, illetve nő.

A krónikus limfocitás leukémiás új esetek száma az Egyesült Államokban 2014-ben. R. Siegel et al. becslések szerint 15 720 beteg volt, és a krónikus limfocitás leukémiában elhunytak száma 4 600 volt. A betegek várható élettartama változó: annak ellenére, hogy egyes betegeknél nem különbözik a lakosságétól, néhány beteg meglehetősen gyorsan meghal. A 21. század elejére előrelépés történt a krónikus limfocitás leukémia biológiájának, természetrajzának és kezelésének megértésében. A krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek túlélése jelentősen eltér a betegség stádiumától függően: az alacsony kockázatú krónikus limfocitás leukémiában (Rai 0. stádium) szenvedő betegek átlagos várható élettartama 14,5 év volt, szemben a magas kockázatú krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek 2,5 évével. limfocitás leukémia.

ETIOLÓGIA ÉS PATOGENEZIS
A krónikus limfocitás leukémia oka a mai napig ismeretlen.

Krónikus limfocitás leukémia az első fokú rokonoknál érvényesül (kockázati faktor), előfordul

Fiatalabb életkorban és minden következő generációban egyre súlyosabbá válik a várakozás jelensége a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek rokonainál gyakoribb autoimmun rendellenességekkel is. Krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek első fokú rokonainál az esetek 13-18%-ában „meghatározatlan jelentőségű monoklonális limfocitózis” vagy monoklonális B-sejtes limfocitózis fordul elő. A „monoklonális B-sejtes limfocitózis” kifejezést 2005-ben javasolták, és magában foglalja a monoklonális B-sejt-populáció kimutatását a vérben 5x109/l-nél kisebb, limfoproliferatív betegség egyéb jelei nélkül. A B-sejtes limfocitózist a 40 év feletti felnőttek 3%-ánál és a 60 év felettiek 6%-ánál is kimutatják. A B-sejtes limfocitózis kezelést igénylő krónikus limfocitás leukémiává való progressziója évi 1-4%.

Az olyan környezeti tényezők, mint az ionizáló sugárzás, vegyi anyagok (benzol és oldószerek a gumiiparban), valamint a gyógyszerek nem játszanak egyértelmű etiológiai szerepet a krónikus limfocitás leukémiában.

A krónikus limfocitás leukémia természetét azok a biológiai fogalmak tükrözik a legpontosabban, amelyek az apoptózis mechanizmusainak, a B-limfociták sejtciklusának, a tumor B-sejtek genetikai különbségeinek és a kromoszóma-rendellenességeknek, a túlzott expressziónak az alapján magyarázzák a biológiai folyamatok megzavarását a B-sejtekben. CD38, ZAP-70 és más jelátviteli molekulák, valamint adatok a B-sejtek funkcionális aktivitásának folyamataiban és mikrokörnyezetükben a nyirokcsomókban és a számítógépes tomográfiában.

A krónikus limfocitás leukémia a károsodott apoptózis (programozott sejthalál) betegségmodellje. A krónikus limfocitás leukémia lassan növekvő sejtjei felhalmozódnak a szervezetben, főként a sejtciklus G0 fázisában. Kiegyensúlyozatlanság a bcl-2 géncsalád fő pro- és anti-apoptotikus fehérjéi között, mint például a BAX és a BAK (apoptózis induktorok), a BCL-2 (antiapoptotikus), a BAD, a BIK és a HRK (anti-apoptózis). apoptotikus inhibitorok), fontos szerepet játszik a krónikus limfocitás leukémia lefolyásában és kezelésében. A BCL-2 fehérje gyakori túlzott expressziója ellenére a BCL-2 gén túlzott expressziója által okozott genetikai transzlokációkat, mint például a t(14;18), nem azonosították krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél. A BCL-2 fokozott túlzott expressziója a miRNA15a és miRNA16-1 szabályozó mikroRNS-ek deléciójával jár együtt, amelyet a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek 70%-ánál észlelnek.

A CLL-sejtek által termelt és kibocsátott citokinek, mint például a TNF-alfa tumornekrózis faktor, az IL-8, valamint az IL-2, amelyet a T-limfociták termelnek, és a CLL-sejtek speciális receptorokon keresztül vesznek fel, részt vesznek az autokrin és parakrin folyamatokban. és a CLL-sejtek túlélését és szaporodását okozzák. Az IL-8 emelkedett szintje nagy jelentőséggel bír, mint a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek rossz prognózisával és magas halálozási kockázatával kapcsolatos tényező.

A CD38-expresszió fontos prognosztikai tényező a krónikus limfocitás leukémiában, és figyelembe kell venni azokat a betegeket, akiknél a legnagyobb valószínűséggel krónikus limfocitás leukémiába fejlődik. A kvantitatív áramlási citometriával kimutatott CD38 fokozott expressziójával a betegek teljes túlélése 34% volt öt év alatt, szemben a CD38 fokozott expressziója nélküli csoporttal (70%). A CD38 expressziójának alacsony szintjét, mint jó prognosztikai faktort, szintén megerősítették a CD38 és a CD31 CD19 krónikus limfocitás leukémia sejteken történő koexpressziójának vizsgálata során.

Krónikus limfocitás leukémiában nem azonosítottak specifikus kromoszóma-rendellenességet. Ugyanakkor az új technológiák, mint például a fluoreszcencia in situ hibridizáció (FISH) kifejlesztése a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek közel 50%-ánál növelte a többszörös szerkezeti kromoszóma-rendellenességek kimutatását. A leggyakoribb (51%) talált deléció a 13q14 (a miRNA15a és miRNA16-1 gének ott találhatók); Ennek az anomáliának a hordozói a betegség viszonylag lassú lefolyásúak, ami általában stabil vagy lassan növekvő izolált limfocitózisban nyilvánul meg. A 11q22 - q23 törlése (17-20%-ban) súlyos nyirokcsomó-érintettséggel, agresszív betegséggel és lerövidült általános túléléssel jár. A 12-es triszómia az esetek 15%-ában fordul elő, és atipikus morfológiával és a betegség progressziójával jár.

A 17p13 deléciója szintén összefügg a gyors progresszióval, rövid remisszióval és a p53 antionkogén szuppresszív funkciójának elvesztése miatti csökkent általános túléléssel. A betegek 8,5%-ánál a p53 mutáció 17p deléció nélkül fordul elő, és szintén rossz prognózishoz vezet. Annak ellenére, hogy sok mutációt a krónikus limfocitás leukémia megbízható prognosztikai markereinek tekintenek, a modern kutatás egyik fontos területe a különbség a krónikus limfocitás leukémia kialakulását ténylegesen okozó mutációk (vezető mutációk) és a másodlagos mutációk között. nem befolyásolja a krónikus limfocitás leukémia fenotípusát és biológiáját (utas mutációk). mutációk).

Az 1990-es évek végén a krónikus limfocitás leukémia két genetikai változatának létezését tárták fel, attól függően, hogy kétféle B-sejt egyikéből származtak, amelyek az immunglobulinok nehéz láncainak variábilis régiói gének mutációs státuszában különböznek. Vjj-gének) a germinális (csíra) központban - a központ reprodukciója egy másodlagos B-sejtes tüszőben a nyirokcsomó kérgi zónájában. Létezik a krónikus limfocitás leukémia egy változata, amely olyan naiv B-sejtekből származik, amelyek nem estek át a csíracentrumban a VH génmutáció stádiumán (a VH gének homológiája a csíraszekvencia ≥98%-a), valamint a krónikus limfocitás változata. leukémia, amely olyan memória B-sejtekből ered, amelyek az immunglobulinok VH génjeinek szomatikus hipermutációján mentek keresztül a csíraközpontban (a VH gének homológiája
Így a krónikus limfocitás leukémia VH génmutáció nélküli változatában és CD38 expresszióval rendelkező betegek medián túlélése 8 év volt, míg a CD38 expressziót nem mutató szomatikus VH génmutációk jelenléte a 25 éves medián túlélési arányt határozta meg. A betegek többsége azonban az A stádiumban volt. Más publikációk azt is jelzik, hogy a B-sejtek VH-génjeinek mutációi gyakran a CD38-expresszió hiányával függnek össze egy jó klinikai eredménnyel és jobb túléléssel rendelkező betegek csoportjában. E. Nikitin et al. Megállapítást nyert, hogy az 5 éves teljes túlélési arány a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek csoportjában az immunglobulinok VH-génjei mutációi nélkül 35%, a mutációkkal rendelkező csoportban pedig 80% (p = 0,07). Ugyanakkor a CD38 marker a sejtek több mint 50%-án expresszálódott 14 krónikus limfocitás leukémiában szenvedő beteg közül 7-ben, az immunglobulinok VH génjei mutációi nélkül, és 10 mutációt mutató krónikus limfoid leukémiában szenvedő beteg közül egyben sem (p = 0,007). DNS chip technikával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a krónikus limfocitás leukémia sejtek jellegzetes génexpressziós profillal rendelkeznek, amelyek egyik terméke a ZAP-70 jelátviteli molekula, amely erősen korrelál a VH gének mutációs státusával. A krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek egy alcsoportjában található meg, B-sejtes VH-génmutációk nélkül, és rossz prognózissal jár.

Ugyanakkor lehetőség van a ZAP-70+ sejtek viszonylag egyszerű kimutatására (polimeráz láncreakció, immunfluoreszcencia, áramlási citometria segítségével) nagy érzékenységgel és specificitással (91, illetve 100%) helyettesítőként. a VH génmutációk kimutatásának bonyolult és költséges módszeréhez . A. Wiestner et al. 107 CLL-betegből álló csoportban kimutatták a ZAP-70 gén fontos szerepét a krónikus limfocitás leukémia mutációs státuszának meghatározásában: a VH génmutációval nem rendelkező betegekben a ZAP-70 5,54-szer nagyobb mértékben expresszálódott, mint a VH génmutációval rendelkező betegekben. Ebben a vizsgálatban a ZAP-70 expressziója helyesen jelezte előre a mutációs állapotot a betegek 93%-ánál.

Kiderült az is, hogy a B-sejtek VH-génjeinek mutációja pozitívan kapcsolódik a telomerhosszhoz: szignifikánsan rövidebb volt azoknál a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegeknél, akiknél a gén mutációja nem mutatkozott. Ezen túlmenően, a telomerek rövidülése rosszabb túléléssel járt (medián 59 hónap) a hosszú telomerekkel rendelkező betegek csoportjához képest (az átlagos teljes túlélés 159 hónap volt).

A B-sejtek mutáns VH-génjeivel rendelkező krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegeknél a P2X7 receptor gén polimorfizmusa (amely részt vesz a hematopoietikus sejtek és a krónikus limfoid leukémia sejtek apoptózisában) jelentősen hozzájárul ezeknek a betegeknek a túléléshez (medián - 151 hónap). szemben a P2X7 polimorfizmus nélküli betegek 98 hónapjával).

Ezenkívül egy német kutatócsoport javasolta a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek felosztását a szérum timidin-kináz szintje szerint, amely jelentősen megnő a betegség korai progressziójával járó krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegeknél, valamint a mutációs előrejelzési képesség tanulmányozása során. Az s-CD23 molekula és a szérum timidin kináz állapota alapján kiderült, hogy szignifikánsan gyakrabban (p = 0,03) határozzák meg a VH génmutációval nem rendelkező betegeknél és rossz prognózist határoznak meg. a leukémia a NOTCH-1 (vagy NOTCH1) gén mutációs aktiválása. A krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek 8,3%-ában észlelhető a diagnózis felállításakor, a kemorezisztens betegeknél szignifikánsan megemelkedik - akár 20,8%-kal, valamint a betegség Richter-szindrómává alakulásával járó progressziójával is - 31%-ban. A krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek 5-10%-ánál a diagnózis után egy másik, a túlélés romlásához hozzájáruló géncsoport - SF3B1 és BIRC3 - ​​mutációit mutatják ki, a fludarabin-rezisztensek csoportjában pedig 20-25%-ra emelkedik. betegek.

A közelmúltban ismét beigazolódott az a hipotézis, hogy a mikrokörnyezet jelentős szerepet játszik a krónikus limfoid leukémia patogenezisében, legalábbis a kezdeti stádiumban, amikor a leukémiás sejtek túlélési jeleket kapnak a helyi környezetből antigének, citokinek és kemokinek segítségével. . Kimutatták, hogy a krónikus limfocita leukémia sejtek aktiváló jelek nélkül in vitro gyors apoptózison mennek keresztül, míg in vivo a tumor mikrokörnyezetének különböző kölcsönhatási módjait azonosították (csontvelő stromasejtek, dendritikus follikuláris sejtek, monocita ápoló sejtek vagy nővérsejtek, makrofágok és T-sejtek) leukémiás sejttel a B-sejt receptoron keresztüli jelátvitel vagy a kinázút aktiválása révén.

A daganatsejt a perifériás vér és a szövetek (csontvelő és nyirokszervek) között kering, amelyekben proliferációs központok vagy pszeudofollikulusok találhatók, ahol a tumor klón proliferációja megtörténik, amint az látható, napi 1-2%-os sebességgel. az egész klón). A nyirokszövetben a tumorproliferációban kulcsszerepet játszik a videomagnón keresztüli jelátvitel mechanizmusa. A VCR a felszíni membránon található antigén-specifikus immunglobulinokból (smIg) és az immunglobulinok heterodimerjéből áll - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Az smIg-hez kötődő antigén a CD79A és CD79B immunglobulinok ITAM-jainak aminosav-maradékainak foszforilációját indukálja a Lyn tirozin-kináz által. Ez viszont aktiválja a SYK, BTK és PI3Kδ kinázokat és a downstream jelátviteli útvonalakat, beleértve a kalcium mobilizációt, a gamma-2 foszfolipáz C aktivációt, a protenkináz Cβ, NF-kB, MAP kinázokat és a nukleáris transzkripciót.

A videomagnó aktiválásának pontos mechanizmusa továbbra is vitatott. A VCR-stimuláció fő mechanizmusa a ligandumfüggő kölcsönhatás. Általánosságban elmondható, hogy a nem mutált genotípusú krónikus limfocita leukémia sejtekben az SCR alacsony kötési affinitást mutat az autoantigének széles skálájához, míg a mutált genotípusú CLL sejtekben az affinitás érett SCR korlátozott, specifikusabb antigénekhez kötődik. Azt is megállapították, hogy a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek VCR-je antigén-független jelátvitelt indukálhat, amely a HCDR3 nehézlánc régiójához és a VCR belső epitópjához kapcsolódik. Az autonóm VCR aktiválás ezen formája a külső ligandum által közvetített stimulációval együtt hozzájárul a krónikus limfocita leukémia tumorsejtek növekedéséhez és túléléséhez. A krónikus limfoid leukémia leukémiás sejtjein a VCR szerkezetére és működésére vonatkozó adatok a célzott daganatellenes terápia kidolgozását szolgálják.

KLINIKAI KÉP
A krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek mintegy 40-60%-át a betegséggel járó tünetek hiányában diagnosztizálják, még akkor is, ha nagyon magas a keringő limfociták száma (>100x109/l). Gyakran a limfadenopátia jelenléte vagy a megnövekedett fehérvérsejtszám a rutin fizikális vizsgálat során az egyetlen ok a krónikus limfocitás leukémia diagnózisának gyanújára. A fennmaradó betegeknél gyengeség, fáradtság, hosszan tartó (egy hónapot meghaladó) éjszakai izzadás, alacsony fokú láz vagy több hétig tartó láz jelentkezhet fertőzés, fertőző vagy autoimmun betegségek jelei nélkül. A fizikális vizsgálat általában megnagyobbodott, szilárd, fájdalommentes és mozgékony nyirokcsomókat, splenomegáliát (az esetek 30-54%-a) és hepatomegaliát (10-20%) mutat ki. A tumorkompresszióval összefüggő anyagcsere-rendellenességek (hiperurikémia) vagy mechanikai rendellenességek (légúti elzáródás) is jelen lehetnek.

A krónikus limfoid leukémia sejtek beszivároghatnak a test bármely részébe, beleértve a bőrt és az agyhártya membránjait is, de az ilyen leletek ritkák. A komputertomográfiás érintettség megnyilvánulása, különösen súlyos anaemia (hemoglobin kevesebb, mint 110 g/l) vagy thrombocytopenia (thrombocytaszám kevesebb, mint 100x109/l), a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek 15%-ánál észlelhető a diagnózis során. Pozitív direkt antiglobulin teszt (Coombs-teszt) a betegek 20%-ánál található a diagnózis idején, de általában nem jár hemolitikus anémiával.

A krónikus limfoid leukémia lefolyását gyakran bonyolítják autoimmun betegségek (hemolitikus anémia, thrombocytopenia), fertőzés és második daganatok megjelenése.

R. Salim és munkatársai számoltak be a krónikus limfocitás leukémia megjelenéséről korábban diagnosztizált, Ph" kromoszómával rendelkező krónikus myeloid leukémiában szenvedő betegeknél. Az elsődleges mielofibrózis és a krónikus limfocitás leukémia kombinációja ritka; 2003 végéig 8 esetet írtak le Az egyikben a krónikus lymphocytás leukémia megjelenése a primer myelofibrosis diagnosztizálása után 13 éven keresztül a beteg stabil állapotával párosult a 16 éves követés során.A krónikus limfocitás leukémia esszenciális thrombocytémiában szenvedő betegeknél fordulhat elő.

DIAGNOSZTIKA
A krónikus limfocitás leukémia egyre alacsonyabb limfocitaszámmal történő diagnosztizálásának képességének fejlődésével meg kell bízni a helyes diagnózisban, és különbséget kell tenni a krónikus limfocitás leukémia és a B-sejtes limfocitózis között. Az 5x109/l-nél kisebb limfocitózisban szenvedő és citopéniás lymphadenopathiában szenvedő betegek kis limfocita limfómában szenvedhetnek, amelyet nyirokcsomó-biopsziával kell diagnosztizálni.

A Nemzeti Rákkutató Intézet által támogatott munkacsoport (NCI-WG) által javasolt, a krónikus limfocitás leukémia megkülönböztető jellemzője és diagnosztikai kritériuma a perifériás vér limfociták számának legalább 5x109/l küszöbértéke, amely morfológiailag kiforrott formákkal kell ábrázolni. Ezenkívül a vérre jellemző a Gumprecht-féle „árnyékok” kimutatása (amelyek a limfociták kenetének elkészítése során megsemmisültek).

A limfocita klonalitást áramlási citometriával kell megerősíteni. A krónikus limfocita leukémia sejtek CD19, CD20 és CD23 antigéneket, valamint CD5 antigént expresszálnak egyéb pan-T sejt markerek hiányában; A B-limfociták monoklonálisak az immunglobulinok kappa vagy lambda könnyű láncainak expressziójában. Meg kell jegyezni, hogy a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek 7-20%-ánál hiányzik a CD5, amelynek jelenléte autoimmun reakciókkal jár. Egy eset-kontroll vizsgálat során két betegcsoport vizsgálatakor a krónikus limfocitás leukémia CD5 sejtjeinek jelenlétében és a krónikus limfoid leukémia CD5 sejtjei nélkül (a sejtek kevesebb, mint 5%-a expresszál CD5-öt), azt találták, hogy a betegség korai szakaszában A krónikus limfocitás leukémiát, splenomegaliát, lymphadenopathiát és hemolitikus anémiát szignifikánsan nagyobb arányban találták CD5+ betegekben, mint CD5 betegekben. A CD5-betegek medián túlélése 97,2 (22-130) hónap volt, ami szignifikánsan meghaladja a CD5+-os betegekét - 84,0 (19-120) hónap, p = 0,0025. A CD5-pozitív betegeknél a betegség lefolyása enyhébb, és a prognózisuk kedvezőbb, mint a CD5-t expresszáló betegeknél.

Bár a csontvelő minden betegben részt vesz, általában nem szükséges csontvelő-aspirátum és biopszia a krónikus limfocitás leukémia diagnózisának felállításához, bár ezeket az eljárásokat a citogenetikai rendellenességek azonosítására és a mieloszuppresszív terápia megkezdése előtt vagy ismeretlen eredetű citopenia esetén kell elvégezni. . Ha aspirátum van jelen, a kenetben lévő limfoid sejteknek az összes magos sejt legalább 30%-át kell kitenniük. A komputertomográfiás aspirátum, a trefin biopszia és az áramlási citometria diagnosztikus értékének vizsgálatakor kiderült, hogy az áramlási citometria és a trefin biopszia lehetővé teszi a B-sejtes infiltráció jobb meghatározását, maga az áramlási citometria pedig a minimális reziduális betegség jobb nyomon követését.

A komputertomográfia nem kötelező módszer a krónikus limfoid leukémia diagnosztizálásában és stádiumba állításában, ahogy a pozitronemissziós tomográfia sem, kivéve azokat az eseteket, amikor a Richter-szindrómává történő átalakulás során a biopsziához szükséges a metabolikusan legaktívabb nyirokcsomót kiválasztani.

A KRÓNIKUS LIMFOLIKUS LEUKÉMIA OSZTÁLYOZÁSA
Ezekben a rendszerekben az izolált cytopenia kimutatása nem mindig jelezheti a betegség III. vagy IV. stádiumát, mivel a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek immuncitopéniái (thrombocytopenia vagy vérszegénység) jelentkezhetnek, amelyek nem növelik a betegség stádiumát. A J. Binet rendszer szerint önmagában a lymphocytosis jelenléte egyáltalán nincs osztályozva, és egyik rendszer sem tartalmazza csak a splenomegalia kimutatását. Egy másik korlát a betegek kis száma, amelyre mindkét szakaszolási rendszer épül.

Ezzel kapcsolatban A.I. Vorobjov és M.D. Diamond javasolta a krónikus limfocitás leukémia osztályozását, amelyben a morfológiai és klinikai tünetek, köztük a terápiára adott válasz alapján kísérletet tettek a krónikus limfocitás leukémia formáinak azonosítására: jóindulatú, klasszikus (progresszív), tumor, splenomegaliás, csontvelő, prolymphocytás, krónikus limfocitás leukémia, citolízissel szövődött, krónikus limfocitás leukémia paraproteinémiával, szőrös sejtes leukémia, T-sejtes krónikus limfocitás leukémia. A krónikus limfodeiózis felülvizsgált osztályozásában az utolsó négy formát kizárják, és hozzáadják a krónikus limfoid leukémia hasi formáját.

A krónikus limfocitás leukémia természetére vonatkozó új ismeretek figyelembevételével azonban ez a felosztás nem teljesen indokolt, mivel több különböző betegséget kever egy csoportba, vagy a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek klinikai dinamikájának tükröződéseként szolgál. Mivel a krónikus limfocitás leukémia természetes lefolyásának klinikai megnyilvánulásai heterogének, úgy gondoljuk, hogy a krónikus limfocitás leukémia lefolyás szerinti felosztása beépíthető az osztályozásba, mivel a klinikai gyakorlatban a krónikus limfocitás leukémia két változata, amelyek megnyilvánulásaiban alapvetően különböznek egymástól. leggyakrabban - lassan (sok éven, sőt évtizedig) aktuális krónikus limfocitás leukémiával és viszonylag gyorsan fejlődő, egyenletes progresszióval. Stabil áramlás továbbra is I.A. Kassirsky a krónikus limfocitás leukémia „fagyasztott” formájaként írta le. E. Montserrat et al. javasolta megkülönböztetni a „parázsló” és a „tünetmentes” krónikus limfocitás leukémia. Használják a myeloblastos leukémia kifejezést is, amely mind a meghatározatlan jelentőségű monoklonális B-lymphocytosisban vizsgált betegek csoportját, mind a krónikus limfocitás leukémia preklinikai stádiumát tükrözi, amely hosszú idő után gyakran krónikus limfocitás leukémiává fejlődik.

Az immunglobulinok VH génjeinek mutációs státusza alapján a túlélésben feltűnően eltérő krónikus limfocitás leukémia két típusának azonosítása eredményeként okkal feltételezhető, hogy a stabil lefolyású krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek (befagyott krónikus limfocitás leukémia) ) a VH gének mutációival rendelkező csoportba tartoznak (és a ZAP jelátviteli fehérje nélkül -70), és progresszív krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegekben nincs VH gén mutáció, és a ZAP-70 fehérje expresszálódik.

A krónikus limfocitás leukémia mutációs státuszára vonatkozó adatok még azt a kérdést is megvitatják, hogy a krónikus limfoid leukémia egy vagy két betegség. Ismeretes, hogy a krónikus limfocitás leukémia VH génmutációval rendelkező altípusa férfiak és nők körében egyaránt gyakori, míg a VH génmutációt nem tartalmazó krónikus limfocitás leukémia férfiaknál háromszor gyakoribb. Bár a késői stádiumú VH génmutációban szenvedő betegeknél előfordulnak olyan szövődmények, mint az autoimmun hemolitikus anémia és a hypogammaglobulinémia, úgy gondolják, hogy a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek B-sejtjeinek két altípusa alapvetően különbözik egymástól, és nem alakulnak át egymásba.

Ugyanakkor még a VH gének mutációi sem mindig megbízható előrejelzők, hiszen szomatikus mutációval rendelkező betegek körében a VH 3-21 immunglobulin gének mutációival rendelkező CLL sejtek új altípusát azonosították, amelyben a túlélési arány. ezeknek a betegeknek megfelel a szomatikus mutációk nélkülinek. Ugyanakkor a VH 3-21 genotípusú betegeknél a CDR3 hipervariábilis régió lerövidülését mutatták ki, amely a CDR1, CDR2 és CDR4 mellett az antigén fizikai komplementer kötődéséért felelős. Ezen túlmenően ez a csoport dominánsan expresszálja az immunglobulin λ könnyű láncait. A krónikus limfocitás leukémia klinikai lefolyásának egyik lehetséges magyarázata olyan betegeknél, akiknél kevés vagy nincs VH génmutáció, a citogenetikai változások gyakoribb jelenléte lehet, amelyek rossz eredményt jeleznek előre (11q22-23 és 17p deléciók, 12-es triszómia vagy p53 diszfunkció). míg a biológiailag jelentős számú VH génmutációt mutató sejtbetegeknél gyakrabban fordul elő 13q14 deléció, amely kedvező klinikai lefolyással jár.

Így szakirodalmi adatok és megfigyeléseink alapján 2004-ben (O. Rukavitsyn, V. Pop) a krónikus limfocitás leukémia lefolyásának alábbi változatainak megkülönböztetését javasoltuk:
1) lassan ható krónikus limfocitás leukémia (indolens);
2) progresszív krónikus limfocitás leukémia;
3) krónikus limfocitás leukémia, amely nagysejtes limfómává (Richter-szindrómává) vagy prolimfocitás leukémiává alakul át.

A lassú hatású krónikus limfocitás leukémiát stabil (krónikus) lefolyás jellemzi, a K. Rai szerint a 0 (I) stádium vagy J. Binet szerint az A stádium, valamint a fertőző szövődmények hiánya. Az immunglobulinok VH gének mutációs státuszának vizsgálatakor a betegek többsége a VH gének mutációit és a ZAP-70 fehérje hiányát tárja fel. Kimutatták, hogy a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek 50-70%-ánál a leukémiás B-sejtek VH-génjeinek szomatikus hipermutációinak jelei vannak. A citogenetikai elemzés gyakran 13q14 deléciót tár fel, amely kedvező klinikai lefolyással jár.

A krónikus limfocitás leukémia progresszív lefolyását kezdetben a betegség stádiumainak viszonylag gyors növekedése jellemzi K. Rai vagy J. Binet szerint, vagy a betegség már előrehaladott stádiumban történő diagnosztizálása. Ez a változat gyakran atipikus morfológiával, magas vér limfocitózissal és diffúz csontvelő-infiltrációval társul. Növekvő lymphadenopathia, spleno- és hepatomegalia, a daganatos intoxikáció általános tüneteinek megjelenése, gyakori fertőző szövődmények a hypogammaglobulinémia hátterében, valamint az autoimmun hemolitikus anémia, a thrombocytopenia kialakulása jellemzi. Az immunglobulin VH gének mutációs státuszának vizsgálatakor ezeknek a betegeknek a többsége nem rendelkezik VH génmutációval, és kifejezi a ZAP-70 fehérjét. A rossz kimenetelű citogenetikai változások (11q22-23 és 17p deléciók, 12-es triszómia vagy p53 diszfunkció) gyakori jelenléte is meghatározásra került. A krónikus limfocitás leukémia progresszív lefolyásában szenvedő betegeknél a terápia iránti érzékenység csökken, a kezelés hatása rövid ideig tart, és a betegség folyamatosan fejlődik.

A krónikus limfocitás leukémia átalakulása egy sokkal rosszindulatúbb állapotba, az úgynevezett Richter-szindrómába való átmenet. Krónikus limfocitás leukémiában/kis limfocita limfómában szenvedő betegeknél a Richter-szindróma diffúz nagy B-sejtes limfóma, prolymphocytás leukémia, Hodgkin limfóma vagy akut leukémia kialakulására utal. Richter-szindróma a krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegek 2-10%-ában alakul ki a betegség lefolyása során, évi 0,5-1%-os transzformációs rátával. M. Richter írta le először 1928-ban (generalizált retikuláris sejtes szarkóma), a kifejezést 1968-ban javasolták. A hematológiai daganatok WHO osztályozása a Richter-szindrómát a krónikus limfocitás leukémia agresszívebb limfómává történő átalakulásaként határozta meg. A Richter-szindróma nagy sejtjei a krónikus limfoid leukémia eredeti sejtjeinek átalakulása következtében fordulhatnak elő, és egy új rosszindulatú klón megjelenését is jelezhetik.

A krónikus limfocitás leukémia nagysejtes limfómává történő átalakulását a daganatos folyamat általánossá válásának klinikai jelei kísérik, de ez nem mindig terminális állapotra, a tumor progressziójának későbbi szakaszára és rossz prognózisra utal. A diagnózis felállításához biopszia szükséges, de mivel a Richter-szindróma nem alakul ki egyidejűleg minden nyirokcsomóban, pozitronemissziós tomográfia elvégzése szükséges a biopsziához a legkifejezettebb metabolikus aktivitású csomópont kiválasztásához (SUV, standardizált felvételi érték). , szabványosított felhalmozási érték legalább 5, vagy jobb - több mint 7). A közönséges érett sejtes krónikus limfocitás leukémia átalakulását prolimfocitás leukémiává (az esetek 5-8%-ában) a magas limfocitózissal járó krónikus limfocitás leukémia agresszív, kezelésre rezisztens lefolyásának megjelenése jellemzi, amelyet prolimfociták (a vérben és a csontban) képviselnek. velő), valamint splenomegalia. A de novo B-sejtes prolimfocitás krónikus leukémia jóindulatúbb, mint az agresszív transzformációhoz társuló.

PROGNOSZTIKAI TÉNYEZŐK
Jelenleg aktívan tisztázzák a lehetséges kockázati tényezőket, és nagy figyelmet fordítanak a krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegek prognosztikai faktorainak vizsgálatára. Feltételezhető, hogy ezen ismeretek alapján a betegek kiválasztása a terápia megkezdésére és a kezelési stratégia megválasztására (változtatására) javítható.

A klinikai stádiumtól függetlenül a kedvezőtlen prognosztikai tényezők közé tartozik az 55 évnél idősebb kor, a férfi nem, a fekete faj, a rossz általános fizikai állapot és a klinikailag jelentős társbetegségek. Nagyon fontos a B-sejtek mutációs státusza (vagy a ZAP-70 fehérje fokozott expressziójának jelenléte), ami a krónikus limfocitás leukémia két típusát különbözteti meg.

Ugyanakkor a ZAP-70 fehérje expressziója korlátozott a nem mutált VH géneket tartalmazó krónikus limfocita leukémia sejtekben. Különböző laboratóriumokban a ZAP-70+ sejtek azonosítására szolgáló immunfluoreszcens módszer krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegeknél nem teljesen standardizált, ami a ZAP-70 értékének tisztázását igényli a rutin klinikai gyakorlatban. Egy amerikai összehasonlító vizsgálatban a ZAP-70 eredmények és a mutációs státusz összehasonlításakor 23%-os eltérést találtak, ami magasabb, mint két korábban végzett európai vizsgálatban. Az eltérés magyarázata lehet, hogy az amerikai vizsgálatban 50%-kal több beteg volt, mint a két európai vizsgálatban, valamint az USA-ban vizsgált betegek fiatalabb életkora.

Továbbra is ellentmondásos kérdés, hogy a csontvelő-infiltráció súlyossága és a limfoid infiltráció mértéke (vér, nyirokcsomók, belső szervek és szövetek) független tényezők-e. A bcl-2, fas és multidrug rezisztencia génexpressziójának prediktív értéke továbbra is tisztázatlan.

A CD14 mielomonocita antigén aberráns expressziójának jelenlétét V. Callea és munkatársai tanulmányozták. prognosztikai tényezőként krónikus limfocitás leukémiában szenvedő betegeknél. Ezenkívül kimutatták, hogy az 5x109/l-nél nagyobb CD14+ sejtszámmal rendelkező betegek átlagos teljes túlélése 63 hónap volt, az 5x109/l-nél kisebb CD14+ sejtszámmal rendelkező betegeknél pedig 136 hónap. A klinikai és laboratóriumi adatokon és a genetikai jellemzőkön (17p deléció/p53 mutáció) túlmenően T. Zenz és munkatársai szerint a fludarabinnal szembeni rezisztencia és a korai relapszus (24 hónapon belül) vagy az R-FC (vagy R-FC-) utáni progresszió mint) terápia.

A leukémia a fehérvérsejtek rákja. A krónikus limfocitás leukémia (C.91 az ICD 10 szerint), ellentétben egy olyan betegséggel, mint az akut limfocitás leukémia (C. 91.0 az ICD 10 szerint), lassan fejlődik, és főként az érett sejteket érinti, amelyek képesek ellátni funkcióikat.

Másik neve krónikus limfocitás leukémia. A leggyakoribb típus a B-sejtes limfocitás leukémia a B-limfociták károsodásával. A T-sejtek aránya mindössze 10%-ot tesz ki.

A krónikus leukémiát a rák által érintett sejtek típusa szerint osztályozzák.

A betegség tünetei

A krónikus limfocitás leukémia korai stádiumát általában nem jellemzi semmilyen észrevehető tünet, és az életminőség nem változik. A kórtörténet azt mutatja, hogy a vérvizsgálat változatlan. A leukémia kialakulásakor a következő tünetek jelennek meg:

• ismétlődő fertőzések, amelyek rövid időn belül jelentkeznek;
• fáradtság a vörösvértestek hiánya miatt (vérszegénység);
• szokatlan vérzés vagy véraláfutás;
• hidegrázás vagy láz;
• izzadás, különösen éjszaka;
• csontfájdalom;
• gyors fogyás;
• splenomegalia;
• a nyirokmirigyek megnagyobbodása.

Mi történik krónikus leukémiában

A csontvelő a csontokban található szivacsos anyag, amely speciális sejteket, úgynevezett őssejteket tartalmaz. Ezek az őssejtek háromféle vérsejt bármelyikévé fejlődnek: vörösvértestek, fehérvérsejtek és vérlemezkék.

A leukémia következtében az őssejtek túlzott mennyiségű alulfejlett fehérvérsejtet termelnek. Krónikus limfocitás leukémiában ezek a sejtek limfociták.

A limfocitáknak a többi vérsejtek rovására történő túltermelése kevés vörösvértestet és vérlemezkéket eredményez, ami vérszegénység tüneteit, például fáradtságot okozhat, és növeli az erős vérzés valószínűségét.

Egyes krónikus limfoid leukémiában szenvedő betegeknél a szervezet immunrendszere elkezdhet vörösvértesteket termelni, és egy másik típusú vérszegénységet okozhat, amelyet hemolitikus anémiának neveznek. Ez élete során hosszú távú kezelést igényelhet.

A fehérvérsejtek sem képződnek megfelelően. Ezek az éretlen limfociták sokkal kevésbé hatékonyak a baktériumok és vírusok elleni küzdelemben, így sebezhetőbbek a fertőzésekkel szemben.

A krónikus limfocitás leukémia okai

A legtöbb esetben nem ismert, hogy mi okozza a leukémiát. Vannak azonban olyan kockázati tényezők, amelyek növelhetik a krónikus leukémia kialakulásának esélyét.

A krónikus leukémia ismert kockázati tényezői a következők:

• örökletes hajlam vagy családi anamnézis;
• etnikai tényező;
• gyakori fertőzések: tüdőgyulladás, arcüreggyulladás, övsömör;
• A leukémia leggyakrabban a férfiakat érinti.

Átöröklés

A legtöbb esetben a krónikus limfocitás leukémia öröklődik. A mutációs gén öröklése esetén fokozódik a betegség kialakulására való hajlam. Ez azt jelenti, hogy lehetnek olyan rokonok, akik bizonyos géneket hordoznak a családjában. Ez lesz az alapja a krónikus limfocitás leukémia kialakulásának.

Családi befolyás

A kutatások kimutatták, hogy a leukémia kialakulását befolyásolja a családi anamnézis, vagyis azoknál az embereknél, akiknek egyik szülője vagy testvére krónikus limfoid leukémiában szenved, nagyobb valószínűséggel alakul ki limfoid leukémia.

Etnikai hovatartozás

A krónikus limfocitás leukémia leggyakrabban az európai, amerikai és ausztrál származásúakat érinti, Kínában, Japánban és Délkelet-Ázsiában ritka, és kisebb mértékben a fekete bőrűeket is érinti. Még mindig nem világos, hogy a betegség miért nyilvánul meg bizonyos nemzetiségű emberekben.

Egyéb egészségügyi állapotok

Kutatások kimutatták, hogy bizonyos feltételek fennállása jelentősen növeli a betegség kialakulásának kockázatát. Ezek elsősorban fertőzések, autoimmun hemolitikus vérszegénység, krónikus arthrosis, prosztatagyulladás.

Bebizonyosodott, hogy amellett, hogy e betegségek miatt krónikus limfocitás leukémia alakul ki, maguk a felsorolt ​​betegségek is felléphetnek a leukémia hátterében a csökkent immunitás miatt. Ez jellemző a betegség korai szakaszában.

Krónikus limfocitás leukémia akkor fordul elő, ha egy személynek olyan betegsége van, mint például a HIV vagy az AIDS, vagy ha egy személy szervátültetést követően gyógyszert szed. Mindez növelheti a betegség kialakulásának kockázatát és csökkentheti a várható élettartamot is.

Sugárterhelés

A sugárzásnak való kitettségről ismert, hogy növeli más típusú leukémia valószínűségét, de ez nem vonatkozik kifejezetten a krónikus limfocitás leukémia előfordulására.

Életkor és nem

Ismeretlen okokból a férfiaknál körülbelül kétszer nagyobb eséllyel alakul ki a betegség, mint a nőknél. A leukémia kialakulásának kockázata az életkorral növekszik.

Fő tünetek

Alapvetően a limfocitózist csak 40-50%-ban határozzák meg a vérben, bár a fehérvérsejtek teljes száma a normál határokon belül van. A nyirokcsomók nem megnagyobbodnak, de növekedésük észrevehető különféle bakteriális és vírusos fertőzések során. A kóros fókusz megszüntetésével normál méretűre csökkennek.

A nyirokcsomók növekedése vagy megnagyobbodása fokozatosan megy végbe, és a nyak területén kezdődik, és ezt követően érinti a mediastinumot, a hónaljokat, a hasüreg egyes területeit és az inguinalis redőket. Ebben az esetben a betegek gyenge állapotról és éjszakai izzadásról panaszkodnak. Meg kell jegyezni, hogy a vérvizsgálatok nem mutatnak ki sem anémiát, sem thrombocytopeniát.

Idővel a limfociták jelentősen megnövekednek - százalékos arányuk eléri a 80-90% -ot. De más vérsejtek termelését ez nem befolyásolhatja.

Nincs stabilitás a változások kialakulásában, ha vérvizsgálatot végez. A vizsgálat mind a B-limfocitákat, mind a T-limfocitákat azonosítja, és ezek érettek, kóros formák nélkül.

Egy részletes vizsgálat nem specifikus, módosított sejteket tár fel. De a krónikus limfocitás leukémia fő tünete a deformált limfocitamagok, az úgynevezett Gumprecht-árnyék jelenléte a vérben. Minél többen vannak, annál hangsúlyosabb a folyamat.

A betegség előrehaladtával a vérvizsgálat prolimfociták és limfoblasztok jelenlétét mutatja. A betegség előrehaladott stádiumára jellemző, hogy meglehetősen nagy számban fordulnak elő.

Diagnosztika

A rutin vérvizsgálat segíthet a krónikus vagy akut limfocitás leukémia diagnosztizálásában. Feltétlenül keresse fel orvosát, ha azt gyanítja, hogy leukémia jelei vagy tünetei vannak. Ebben az esetben az orvos gondosan összegyűjti az anamnézist, hogy meghatározza a mutált gének hatását.

A terapeuta fizikális vizsgálatot is végez, hogy ellenőrizze a duzzadt mirigyeket, a lép jelentős megnagyobbodását és a kóros vérzés jeleit.

Ha kezelőorvosa leukémiára gyanakszik, hematológushoz küldi, aki a vér, a vérsejtek és a vérképző szervek betegségeire szakosodott. Ezenkívül el kell végeznie néhány egyéb vizsgálatot is, például röntgenfelvételt, hogy kizárja a tünetek egyéb lehetséges okait, ultrahangvizsgálatot vagy CT-vizsgálatot a szervek ellenőrzésére.

A krónikus limfocitás leukémiát a limfociták alapos megszámlálása és az immunfenotipizálás után diagnosztizálják. Ez a teszt részletesebben megvizsgálja a limfocitákat, hogy megkülönböztesse a krónikus limfocitás leukémiát más betegségektől, amelyek szintén magas limfocitaszámot okozhatnak.

Csontvelő biopszia

A legtöbb esetben csontvelő-vizsgálatra van szükség. Ehhez helyi érzéstelenítésben biopsziát végeznek a medencecsont hátsó részén található helyről. A csontvelő-mintát rákos sejtekre vizsgálják. Jelenlétük betegségre utal. Ez a tanulmány segít a betegségek diagnosztizálásában: akut limfocitás leukémia és krónikus limfocitás leukémia (az ICD 10 szerint). A következő tanulmányokat használják:

• citogenetikai elemzés;
• áramlási citometria (immunfenotipizáláshoz használják).

A leukémia kezelése a lézió formájától és stádiumától függ.

Krónikus limfocitás leukémia kezelése

A betegség korai stádiuma, a krónikus limfocitás leukémia nem igényel kezelést. Vannak, akik évekig vagy évtizedekig élhetnek krónikus limfocitás leukémiával anélkül, hogy tünetek jelentkeznének. Az onkológiai vagy hematológiai centrumban leggyakrabban olyan betegeknél készítik el a kórelőzményt, akiknek terminális stádiuma van.

Ennek az az oka, hogy a legtöbb kezelési program kemoterápiát vagy citotoxikus terápiát foglal magában, aminek mellékhatásai vannak. Ilyen esetekben az „éber várakozás” politikája javasolt, amely rendszeres orvosi látogatásokat és vérvizsgálatokat foglal magában, hogy szorosan figyelemmel kísérjék az általános állapotot. Ha kezelésre van szükség, általában kemoterápia javasolt.

Sugárkezelésre is szükség lehet a nyirokcsomók működésének minőségének javítása érdekében. A krónikus limfocitás leukémiát semmilyen kezeléssel nem lehet teljesen meggyógyítani, de lassíthatja a progresszióját és remisszióhoz vezethet (olyan időszakok, amikor nincsenek jelek vagy tünetek).