Гормоны паращитовидных желез (паратгормоны). Паратгормон: функции гормона, норма, отклонения Обмен кальция, гиперкальциемия и гипокальциемия

За обмен кальция и фосфатов в организме отвечают три гормона – кальцитриол, кальцитонин и паратиреоидный гормон.

Кальцитриол

Строение

Представляет собой производное витамина D и относится к стероидам.

Синтез

Образующийся в коже под действием ультрафиолета и поступающие с пищей холекальциферол (витамин D 3) и эргокальциферол (витамин D 2) гидроксилируются в гепатоцитах по С 25 и в эпителии проксимальных канальцев почек по С 1 . В результате формируется 1,25-диоксихолекальциферол (кальцитриол ).

Активность 1α-гидроксилазы обнаружена во многих клетках и значение этого заключается в активации 25-оксихолекальциферола для собственных нужд клетки (аутокринное и паракринное действие).

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : Гипокальциемия повышает гидроксилирование витамина D по С 1 в почках через увеличение секреции паратгормона, стимулирующего этот процесс.

Уменьшают : Избыток кальцитриола подавляет гидроксилирование по С 1 в почках.

Механизм действия

Цитозольный.

Мишени и эффекты

Паратиреоидный гормон

Строение

Представляет собой пептид из 84 аминокислот с молекулярной массой 9,5 кДа.

Синтез

Идет в паращитовидных железах. Реакции синтеза гормона высоко активны.

Регуляция синтеза и секреции

Активирует образование гормона гипокальциемия.

Уменьшают высокие концентрации кальция через активацию кальций-чувствительной протеазы , гидролизующей один из предшественников гормона.

Механизм действия

Аденилатциклазный.

Мишени и эффекты

Эффект паратиреоидного гормона заключается в увеличении концентрации кальция и снижении концентрации фосфатов в крови.

Это достигается тремя способами:

Костная ткань

• при высоком уровне гормона активируются остеокласты и происходит деструкция костной ткани,
• при низких концентрациях активируется перестройка кости и остеогенез.

Почки

• увеличивается реабсорбция кальция и магния,
• уменьшается реабсорбция фосфатов, аминокислот, карбонатов, натрия, хлоридов, сульфатов.
• также гормон стимулирует образование кальцитриола (гидроксилирование по С 1).

Кишечник

• при участии кальцитриола усиливается всасывание кальция и фосфатов.

Гипофункция

Возникает при случайном удалении железы при операциях на щитовидной железе или при аутоиммунной деструкции ткани желез. Возникающая гипокальциемия и гиперфосфатемия проявляется в виде высокой нервно-мышечной возбудимости, судорог, тетании. При резком снижении кальция возникает дыхательный паралич, ларингоспазм.

Гиперфункция

Первичный гиперпаратиреоз возникает при аденоме желез. Нарастающая гиперкальциемия вызывает повреждение почек, мочекаменную болезнь.

Вторичный гиперпаратиреоз является результатом почечной недостаточности, при которой происходит нарушение образования кальцитриола, снижение концентрации кальция в крови и компенсаторное возрастание синтеза паратиреоидного гормона.

Кальцитонин

Строение

Представляет собой пептид, включающий 32 аминокислоты с молекулярной массой 3,6 кДа.

Синтез

Осуществляется в парафолликулярных клетках щитовидной железы.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют : ионы кальция, глюкагон.

Механизм действия

Аденилатциклазный

Мишени и эффекты

Эффект кальцитонина заключается в уменьшении концентрации кальция и фосфатов в крови:

• в костной ткани подавляет активность остеокластов, что улучшает вход кальция и фосфатов в кость,
• в почках подавляет реабсорбцию ионов Ca 2+ , фосфатов, Na + , K + , Mg 2+ .

Гормон синтезируется паращитовидными железами. Он является полипептидом (84 аминокислоты). Краткосрочная регуляция секреции паратгормона осуществляется Са++, а в течение длительного времени - 1,25(ОН)2D3 cовместно с кальцием.

Паратгормон взаимодействует с 7-ТМС-(R), что приводит к активации аденилатциклазы и повышению уровня цАМФ. Помимо этого, в механизм действия паратгормона включаются Са++, а также ИТФ и диацилглицерол (ДАГ). Основная функция паратгомона заключается в поддержании постоянного уровня и Са++. Эту функцию он выполняет, влияя на кости, почки и (посредством витамина D) кишечник. Влияние паратгормона на остеокласты ткани осуществляется в основном через ИТФ и ДАГ, что в конечном итоге стимулирует распад кости. В проксимальных канальцах почек паратгормон угнетает реабсорбцию фосфатов, что ведет к фосфатурии и гипофосфатемии, он увеличивает также реабсорбцию кальция, т. е. уменьшает его экскрецию. Кроме того, в почках паратгормон повышает активность 1-гидроксилазы. Этот фермент участвует в синтезе активных форм витамина D.

Поступление кальция в клетку регулируется нейрогормональными сигналами, одни из которых увеличивают скорость вхождения Са + в клетку из межклеточного пространства, другие - высвобождения его из внутриклеточных депо. Из внеклеточного пространства Са2+ попадает в клетку через кальциевый канал (белок, состоящий из 5 субъединиц). Кальциевый канал активируется гормонами, механизм действия которых реализуется через цАМФ. Высвобождение Са2+ из внутриклеточных депо происходит под действием гормонов, активирующих фосфолипазу С - фермент, способный гидролизовать фосфолипид плазматической мембраны ФИФФ (фосфатидилинозитол-4,5- бифосфат) на ДАГ (диацилглицерол) и ИТФ (инозитол-1,4,5-трифосфат):

ИТФ присоединяется к специфическому рецептору кальцисомы (где Са2+ аккумулируется). При этом изменяется конформация рецептора, что влечёт за собой открытие ворот, запиравших канал для прохождения Са2+ из кальцисомы. Высвободившийся из депо кальций связывается с протеинкиназой С, активность которой увеличивает ДАГ. Протеинкиназа С, в свою очередь, фосфосфорилирует различные белки и ферменты, из- меняя тем самым их активность.

Ионы кальция действуют двумя путями: 1) связывают отрицательно заряженные группы на поверхности мембран, изменяя тем самым их полярность; 2) связываются с белком калмодулином, активируя тем самым множество ключевых ферментов обмена угле- водов и липидов.

Недостаток кальция приводит к развитию остеопороза (хрупкости костей). К недостатку кальция в организме приводят дефицит его в пище и гиповитаминоз Д.

Суточная потребность - 0,8–1,0 г/сут.

В обмене кальция наряду с паратирином и тиреокальцитонином исключительно важную роль играет витамин Д.

Референтная концентрация (норма) паратгормона в сыворотке крови у взрослых - 8-24 нг/л (РИА, N-концевой ПТГ); интактной молекулы ПТГ - 10-65 нг/л.

Паратгормон - полипептид, состоящий из 84 аминокислотных остатков, образуется и секретируется паращитовидными железами в виде высокомолекулярного прогормона. Прогормон после выхода из клеток подвергается протеолизу с образованием паратгормона. Продукцию, секрецию и гидролитическое расщепление паратиреоидного гормона регулирует концентрация кальция в крови. Снижение её приводит к стимуляции синтеза и высвобождению гормона, а понижение вызывает обратный эффект. Паратгормон повышает концентрацию кальция и фосфатов в крови. Паратиреоидный гормон действует на остеобласты, вызывая повышение деминерализации костной ткани. Активен не только сам гормон, но и его аминоконцевой пептид (1-34 аминокислоты). Он образуется при гидролизе паратиреоидного гормона в гепатоцитах и почках в тем большем количестве, чем ниже концентрация кальция в крови. В остеокластах активизируются ферменты, разрушающие промежуточное вещество кости, а в клетках проксимальных канальцев почек ингибируется обратная реабсорбция фосфатов. В кишечнике усиливается всасывание кальция.

Кальций является одним из необходимых элементов в жизнедеятельности млекопитающих. Он участвует в выполнении ряда важных внеклеточных и внутриклеточных функций.

Концентрация внеклеточного и внутриклеточного кальция жестко регулируется направленным транспортом через клеточную мембрану и мембрану внутриклеточных органелл. Такой избирательный транспорт приводит к огромной разнице в концентрациях внеклеточного и внутриклеточного кальция (более чем в 1000 раз). Столь значительная разница делает кальций удобным внутриклеточным мессенжером. Так, в скелетных мышцах временное повышение цитозольной концентрации кальция приводит к его взаимодействию с кальций-связывающими белками - тропонином С и кальмодулином, инициируя мышечное сокращение. Процесс возбуждения и сокращения в миокардиоцитах и гладкой мускулатуре также является кальций-зависимым. Кроме того, внутриклеточная концентрация кальция регулирует ряд других клеточных процессов путем активации протеинкиназ и фосфорилирования ферментов. Кальций вовлечен в действие и других клеточных мессенжеров - циклического аденозин-монофосфата (цАМФ) и инозитол-1,4,5-трифосфата и таким образом опосредует клеточный ответ на множество гормонов, среди которых эпинефрии, глюкагон, вазонрессин, холецистокинин.

Всего в организме человека находится около 27 000 ммоль (приблизительно 1 кг) кальция в форме гидроксиапатита в костях и только 70 ммоль во внутриклеточной и внеклеточной жидкости. Внеклеточный кальций представлен тремя формами: неионизированный (или связанный с белками, в основном с альбумином) - около 45-50 %, ионизированный (двухвалентные катионы) - около 45 % , и в составе кальций-анионных комплексов - около 5 % . Поэтому на общую концентрацию кальция существенно влияет содержание альбумина в крови (при определении концентрации общего кальция всегда рекомендуют корректировать этот показатель в зависимости от содержания альбумина в сыворотке). Физиологические эффекты кальция вызываются ионизированным кальцием (Са++).

Концентрация ионизированного кальция в крови поддерживается в очень узком диапазоне - 1,0-1,3 мМоль/л путем регуляции потока Са++ в и из скелета, а также через эпителий почечных канальцев и кишечника. Причем, как видно на схеме, такую устойчивую концентрацию Са++ во внеклеточной жидкости удается поддерживать, несмотря на значительные количества поступающего с пищей, мобилизующегося из костей и фильтрующегося почками кальция (например из 10 г Са++ в первичном почечном фильтрате реабсорбируется обратно в кровь 9,8 г).

Гомеостаз кальция представляет собой очень сложный сбалансированный и многокомпонентный механизм, основными звеньями которого являются кальциевые рецепторы на клеточных мембранах, распознающие минимальные колебания уровня кальция и запускающие клеточные механизмы контроля (например снижение кальция приводит к увеличению секреции паратгормона и уменьшению секреции кальцитонина), и эффекторные органы и ткани (кости, почки, кишечник), реагирующие на кальцийтропные гормоны путем соответствующего изменения транспорта Са++.

Метаболизм кальция теснейшим образом взаимосвязан с метаболизмом фосфора (в основном фосфата - -РО4), а их концентрации в крови находятся в обратной зависимости. Эта взаимосвязь особенно актуальна для неорганических соединений фосфата кальция, которые представляют непосредственную опасность для организма вследствие их нерастворимости в крови. Так, произведение концентраций общего кальция и общего фосфата крови поддерживается в очень строгом диапазоне, не превышающем в норме 4 (при измерении в ммоль/л), так как при значении этого показателя выше 5 начинается активная преципитация солей фосфата кальция, вызывающая повреждение сосудов (и быстрое развитие атеросклероза), кальцификацию мягких тканей и блокаду мелких артерий.

Основными гормональными медиаторами кальциевого гомеостаза выступают паратгормон, витамин D и кальцитонин.

Паратгормон, вырабатываемый секреторными клетками околощитовидных желез, играет центральную роль в кальциевом гомеостазе. Его координированные действия на кости, почки и кишечник приводят к увеличению транспорта кальция во внеклеточную жидкость и повышению концентрации кальция в крови.

Паратгормон представляет собой 84-аминокислотный белок массой 9500 Da, кодируемый геном, расположенным на коротком плече 11-й хромосомы. Он образуется в виде 115-аминокислотного пре-про-паратгормона, который попадая в эндоплазматический ретикулюм, теряет 25-аминокислотный участок. Промежуточный про-паратгормон траспортируется в аппарат Гольджи, где от него отщепляется гексапептидный N-концевой фрагмент и формируется конечная молекула гормона. Паратгормон имеет чрезвычайно короткий период полураспада в циркулирующей крови (2-3 мин), в результате чего он расщепляется на С-концевой и N-концевой фрагменты. Только N-концевой фрагмент (1-34 амнокислотные остатки) сохраняет физиологическую активность. Непосредственным регулятором синтеза и секреции паратгормона выступает концентрация Са++ в крови. Паратгормон соединяется со специфическими рецепторами клеток-мишеней: почечных и костных клеток, фибробластов. хондроцитов, миоцитов сосудов, жировых клеток и плацентарных трофобластов.

Действие паратгормона на почки

В дистальном нефроне расположены как рецепторы паратгормона, так и кальциевые рецепторы, что позволяет внеклеточному Са++ оказывать не только прямой (через кальциевые рецепторы), но и опосредованный, (через модуляцию уровня паратгормона в крови) эффект на почечный компонент кальциевого гомеостаза. Внутриклеточным медиатором действия паратгормона выступает ц-АМФ, экскреция которого с мочой является биохимическим маркером активности околощитовидных желез. Почечные эффекты действия паратгормона включают:

1. увеличение реабсорбции Са++ в дистальных канальцах (в то же время при избыточном выделении паратгормона экскреция Са++ с мочой возрастает из-за увеличения фильтрации кальция вследствие гиперкальциемии);
2. увеличение экскреции фосфата (действуя на проксимальные и дистальные канальцы, паратгормон ингибирует Na-зависимый транспорт фосфата);
3. увеличение экскреции бикарбоната из-за угнетения его реабсорбции в проксимальных канальцах, что приводит к ощелачиванию мочи (а при избыточной секреции паратгормона - к определенной форме тубулярного ацидоза вследствие интенсивного выведения из канальцев щелочного аниона);
4. увеличение клиренса свободной воды и, тем самым, объема мочи;
5. увеличение активности витамин D-la-гидроксилазы, синтезирующей активную форму витамина D3, которая катализирует механизм всасывания кальция в кишечнике, таким образом влияя на дигестивную составляющую обмена кальция.

Соответственно с выше изложенным при первичном гиперпаратиреозе вследствие избыточного действия паратгормона его почечные эффекты будут проявляться в виде гиперкальцийурии, гипофосфатемии, гиперхлоремического ацидоза, полиурии, полидипсии и увеличенной экскреции нефрогенной фракции цАМФ.

Действие паратгормона на кости

Паратгормон оказыает как анаболический, так и катаболический эффекты на костную ткань, которые могут быть разграничены как ранняя фаза действия (мобилизация Са++ из костей для быстрого восстановления баланса с внеклеточной жидкостью) и поздняя фаза, во время которой стимулируется синтез костных ферментов (таких как лизосомальные энзимы), промотирующих резорбцию и ремоделирование костной ткани. Первичной точкой приложения паратгормона в костях являются остеобласты, так как остеокласты, по-видимому, не имеют рецепторов паратгормона. Под действием паратгормона остеобласты вырабатывают разнообразные медиаторы, среди которых особое место занимают провоспалительный цитокин интерлейкин-6 и фактор дифференцировки остеокластов, оказывающие мощное стимулирующее действие на дифференциацию и пролиферацию остеокластов. Остеобласты могут также тормозить функцию остеокластов, вырабатывая остеопротегерин. Таким образом, резорбция костей остеокластами стимулируется опосредованно через остеобласты. При этом увеличивается высвобождение щелочной фосфатазы и экскреция с мочой гидроксипролина - маркера разрушения костного матрикса.

Уникальное двойственное действие паратгормона на костную ткань было открыто еще в 30-е годы XX века, когда удалось установить не только резорбтивное, но и анаболическое действие его на костную ткань. Однако лишь 50 лет спустя на основе экспериментальных исследований с рекомбинантным паратгормоном стало известно, что длительное постоянное влияние избытка паратгормона оказывает остеорезорбтивное действие, а пульсовое интермиттирующее поступление его в кровь стимулирует ремоделирование костной ткани . На сегодняшний день только препарат синтетического паратгормона (teriparatide) обладает лечебным эффектом в отношении остеопороза (а не просто приостанавливает его прогрессирование) из числа разрешенных к применению FDA США.

Действие паратгормона на кишечник

Пратгормон не оказывает прямого действия на желудочно-кишечную абсорбцию кальция. Эти эффекты его опосредуются через регуляцию синтеза активного (l,25(OH)2D3) витамина D в почках.

Другие эффекты паратгормона

В опытах in vitro были обнаружены и другие эффекты паратгормона, физиологическая роль которых еще не вполне понятна. Так, выяснена возможность изменения кровотока в сосудах кишечника, усиления липолиза в адипоцитах, увеличения глюконеогенеза в печени и почках.

Витамин D3, уже упомянутый выше, является вторым сильным гуморальным агентом в системе регуляции кальциевого гомеостаза. Его мощное однонаправленное действие, вызывающее повышение всасывания кальция в кишечнике и увеличение концентрации Са++ в крови, оправдывает другое название этого фактора - гормон D. Биосинтез витамина D представляет собой сложный многоэтапный процесс. В крови человека могут одновременно находиться около 30 метаболитов, дериватов или предшественников наиболее активной 1,25(ОН)2-дигидроксилированной формы гормона. Первым этапом синтеза является гидроксилирование в положении 25 углеродного атома стирольного кольца витамина D, который или поступает с пищей (эргокальциферол) или образуется в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей (холекальциферол). На втором этапе происходит повторное гидроксилирование молекулы в положении 1а специфическим ферментом проксимальных почечных канальцев - витамин D-la-гидроксилазой. Среди множества дериватов и изоформ витамина D лишь три обладают выраженной метаболической активностью - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 и l,25(OH)2D3, однако только последний действует однонаправленно и в 100 раз сильнее остальных вариантов витамина. Действуя на специфические рецепторы ядра энтероцита, витамин Dg стимулирует синтез транспортного белка, осуществляющего перенос кальция и фосфата через клеточные мембраны в кровь. Обратная отрицательная связь концентрации 1,25(ОН)2 витамина Dg и активности lа-гидроксилазы обеспечивает ауторегуляцию, не допускающую переизбытка активного витамина D4.

Существует также умеренный остеорезорбтивный эффект витамина D, который проявляется исключительно в присутствии паратгормона. Витамин Dg оказывает также тормозящее дозозависимое обратимое действие на синтез паратгормона околощитовидными железами.

Кальцитонин является третьим из основных компонентов гормональной регуляции обмена кальция, однако действие его намного слабее предыдущих двух агентов. Кальцитонин представляет собой 32 аминокислотный белок, который секретируется парафолликулярными С-клетками щитовидной железы в ответ на повышение концентрации внеклеточного Са++. Его гипокальциемическое действие осуществляется через ингибирование активности остеокластов и увеличение экскреции кальция с мочой. До сих пор физиологическая роль кальцитонина у человека окончательно не установлена, так как оказываемый им эффект на кальциевый обмен является незначительным и перекрывается другими механизмами. Полное отсутствие кальцитонина после тотальной тиреоидэктомии не сопровождается физиологическими отклонениями и не требует заместительной терапии. Значительный избыток этого гормона, например, у больных медуллярным раком щитовидной железы, не приводит к существенным нарушениям кальциевого гомеостаза.

Регуляция секреции паратгормона в норме

Основным регулятором скорости секреции паратгормона является внеклеточный кальций. Даже небольшое снижение концентрации Са++ в крови вызывает мгновенное увеличение секреции паратгормона. Этот процесс зависит от выраженности и длительности гипокальциемии. Первичное кратковременное снижение концентрации Са++ приводит к высвобождению накопленного в секреторных гранулах паратгормона в течение первых нескольких секунд. Через 15-30 мин длительности гипокальциемии увеличивается также истинный синтез паратгормона. Если стимул продолжает действовать, то в течение первых 3-12 часов (у крыс) наблюдается умеренное повышение концентрации матричной РНК гена паратгормона. Продолжительная гипокальциемия стимулирует гипертрофию и пролиферацию паратиреоцитов, обнаруживаемую через несколько дней-недель.

Кальций действует на околощитовидные железы (и другие эффекторные органы) через специфические кальциевые рецепторы. Впервые предположил существование подобных структур Brown в 1991г., а позднее рецептор был выделен, клонирован, изучены его функции и распределение. Это первый из рецепторов, обнаруженных у человека, который распознает непосредственно ион, а не органическую молекулу.

Человеческий Са++-рецептор кодируется геном на хромосоме 3ql3-21 и состоит из 1078 аминокислот. Молекула белка-рецептора состоит из большого N-концевого внеклеточного отрезка, центрального (мембранного) ядра и короткого С-концевого внутрицитоплазматического хвоста.

Открытие рецептора позволило объяснить происхождение семейной гипокальциурической гиперкальциемии (обнаружено уже более 30 различных мутаций гена рецептора у носителей этой болезни). Активирующие Са++-рецептор мутации, приводящие к семейному гипопаратиреозу, также были установлены недавно.

Са++-рецептор широко экспрессирован в организме, причем не только на органах, участвующих в метаболизме кальция (околощитовидные железы, почки, С-клетки щитовидной железы, клетки костной ткани), но и на других органах (гипофиз, плацента, кератиноциты, молочные железы, гастрин-секретирующие клетки).

Недавно обнаружен другой мембранный кальциевый рецептор, расположенный на паратиреоцитах, плаценте, проксимальных почечных канальцах, роль которого еще требует дальнейшего изучения кальциевого рецептора.

Среди других модуляторов секреции паратгормона следует отметить магний. Ионизированный магний обладает действием на секрецию паратгормона, подобным действию кальция, но гораздо менее выраженным. Высокий уровень Mg++ в крови (может встречаться при почечной недостаточности) приводит к угнетению секреции паратгормона. В то же время гипомагнезиемия вызывает не увеличение секреции паратгормона, как следовало бы ожидать, а парадоксальное ее снижение, что, очевидно, связано с внутриклеточным угнетением синтеза паратгормона при недостатке ионов магния.

Витамин D, как уже говорилось, также непосредственно влияет на синтез паратгормона через генетические транскрипционные механизмы. Кроме того, 1,25-(ОН) D супрессирует секрецию паратгормона при низком сывороточном кальции и увеличивает внутриклеточную деградацию его молекулы.

Другие гормоны человека оказывают определенное модулирующее действие на синтез и секрецию паратгормона. Так, катехоламины, действуя в основном через 6-адренэргические рецепторы, усиливают секрецию паратгормона. Это особенно выражено при гипокальциемии. Антагонисты 6-адренорецепторов в норме снижают концентрацию паратгормона в крови, однако при гиперпаратиреозе этот эффект оказывается минимальным в силу изменения чувствительности паратиреоцитов.

Глюкокортикоиды, эстрогены и прогестерон стимулируют секрецию паратгормона. Кроме того, эстрогены могут модулировать чувствительность паратиреоцитов к Са++, влияют стимулирующе на транскрипцию гена паратгормона и его синтез.

Секреция паратгормона регулируется также ритмом его высвобождения в кровь. Так, помимо стабильной тонической секреции установлено пульсовой выброс его, занимающий в общей сложности 25 % всего объема. При остро возникающей гипокальциемии или гиперкальциемии первой реагирует именно пульсовая составляющая секреции, а затем, после первых 30 минут, реагирует и тоническая секреция.

Паратгормон влияет на костную ткань, почки и желудочно-кишечный тракт. Действуя на эти ткани, гормон повышает концентрацию Ca2 + и снижает концентрацию неорганических фосфатов в крови.

В плазме крови кальций присутствует в трех формах: в комплексе с органическими и неорганическими кислотами, в связанной с белками форме и ионизированном виде. Биологически активной формой является ионизированный кальций (Ca2 +). Он регулирует ряд важных биохимических и физиологических процессов, о которых упоминалось ранее. Кроме того, для минерализации костей необходимо поддержание определенных концентраций Ca2 + и фосфата (PO43-) во внеклеточной жидкости и надкистници. При достаточном наличии Ca2 + в пище паратгормон поддерживает его необходимый уровень во внеклеточной жидкости, регулируя всасывание Ca2 + в кишечнике путем стимуляции образования в почках активной формы витамина Д - 1,25-дигидроксикальциферолу или кальцитриола. В случае недостаточного поступления в организм Ca2 + его нормальный уровень в сыворотке восстанавливает сложная система регуляции: путем прямого действия паратгормона на почки и кости и опосредованной (через стимуляцию синтеза кальцитриола) - на слизистую кишечника.

Влияние паратгормона на почки проявляется в его непосредственном воздействии на транспорт ионов, а также через регуляцию синтеза кальцитриола.

Гормон увеличивает канальцевую реабсорбцию Ca2 + и Mgf + и резко тормозит реабсорбцию фосфатов, усиливая их экскрецию с мочой (фосфатурия), кроме того, он повышает экскрецию ионов K +, Na + и бикарбонатов.

Другой важный эффект паратгормона на почки заключается в стимуляции синтеза в этом органе кальцитриола, который также регулирует обмен Ca2 +: усиливает всасывание Ca2 + и фосфатов в кишечнике, мобилизует Ca2 + из костной ткани и повышает его реабсорбцию в почечных канальцах. Все эти процессы способствуют повышению уровня Ca2 + и снижению уровня фосфатов в сыворотке крови.

Изучение молекулярных механизмов действия паратгормона на почки показало, что он активирует паратгормон стимулирующую аденилатциклазу, которая находится на контрлюминальний (базолатерального, т.е. возвращенной в кровь поверхности канальца) мембране клеток почечных канальцев. Поскольку протеинкиназы находятся на люминальний мембране, образованный цАМФ пересекает клетку и активирует протеинкиназы люминальнои мембраны, обращенной в просвет канальца, что и вызывает фосфорилирования одного или нескольких белков, участвующих в транспорте ионов.

Быстрее паратгормон действует на почки, но сильнее всего - на костную ткань. Влияние гормона на костную ткань проявляется в повышении высвобождения костного матрикса Ca2 +, фосфатов, протеогликанов и гидроксипролина - важнейшего компонента коллагена костного мат-Рикс, что является показателем его распада. Суммарный эффект паратгормона проявляется в деструкции кости, однако в низких концентрациях паратго-рмон проявляет анаболический эффект. Он повышает уровень цАМФ и (на начальных этапах своего действия) поглощение Ca2 +. Рецепторы паратгормона находятся на остеобластах, которые под воздействием гормона начинают вырабатывать активатор остеокластов, который меняет морфологию и биохимию последних таким образом, что они приобретают способность разрушать кость. Из кости выделяются протеолитические ферменты и органические кислоты (лактат, цитрат). Таким образом, перед резорбцией кости происходит вход Ca2 + в ре-зорбуючи кость клетки.

Действие паратгормона на костную ткань зависит также от каль-цитриолу.

В кишечнике паратгормон усиливает транспорт через слизистую оболочку и поступления в кровь Ca2 + и фосфатов. Этот эффект связан с образованием активной формы витамина Д.