Richterov sindrom detaljan opis. Uzroci i dijagnoza Richterovog sindroma. Adjuvantni tretmani za Reiterov sindrom

Limfoproliferativne bolesti, posebno leukemije B-ćelija, su spore. Često koriste taktiku „gledaj i čekaj“. Kod nekih pacijenata ova patologija može biti komplicirana Richterovim sindromom. Iz nekog razloga, paralelno sa postojećom limfocitnom leukemijom, pacijenti razvijaju drugi difuzni tumor velikih ćelija. Patologija se manifestira pogoršanjem općih stanja i pojavom simptoma razvoja tumora velikih stanica. U većini slučajeva, Richterov sindrom pogoršava prognozu pacijenta, čak i uz adekvatnu kemoterapiju.

Uzroci razvoja Richterovog sindroma

Jedan od faktora koji predisponiraju nastanak Richterovog sindroma je infekcija organizma Epstein-Barr virusom.

Prvi slučaj difuznog tumora velikih ćelija kod pacijenta sa hroničnim karcinomom opisao je Richter još 1928. godine. Još uvijek se sa sigurnošću ne zna da li je nastali tumor klon primarnog ili se radi o dvije nezavisno nastale maligne formacije. Prema imunološkim i genetskim istraživanjima, u 1/3 slučajeva iz klonalnih ćelija limfoma zrelih ćelija nastaje difuzni krupnoćelijski tumor, au 2/3 slučajeva njihov odnos nije dokazan. Shodno tome, tačan razlog zašto neki pacijenti razviju drugi tumor nije pouzdano poznat. Vjeruje se da su predisponirajući faktori:

1. Virus. U studiji limfoma velikih ćelija kod pacijenata sa Richterovim sindromom, identifikovana je DNK, koja je predisponirajući faktor za nastanak drugih vrsta limfoma.
2. Imunosupresija zbog intenzivne kemoterapije. Incidencija Rihterovog sindroma kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom se povećava kada uzimaju fludarabin. Prilikom uzimanja analoga purina, takav obrazac nije pronađen.
3. Progresija limfoproliferativne bolesti. Neki istraživači smatraju da je Richterov sindrom posljedica razvoja kronične limfocitne leukemije. Javlja se kod pacijenata s individualnom predispozicijom za takvu komplikaciju.

Ne postoji dovoljno studija koje bi potvrdile ili opovrgle ove razloge za razvoj Richterovog sindroma.

Osim toga, Richterov sindrom je izuzetno rijedak. Razvija se kod 3-10% pacijenata s limfoproliferativnim patologijama zrelih stanica. Pojava krupnoćelijskog limfoma pogoršava stanje bolesnika i praćena je određenim simptomima.

Simptomi patologije

Češće se Richterov sindrom razvija u kasnijim fazama i značajno otežava tijek kronične limfocitne leukemije. Manifestuje se:

• masivna limfadenopatija;
• brzo povećanje limfnog čvora.

Kod nekih pacijenata, kako se razvije difuzni limfom velikih ćelija, glavni simptom limfocitne leukemije – povećan broj limfocita u krvi – nestaje. Kod drugih, naprotiv, limfocitoza se značajno povećava.

Osim toga, pacijenti pokazuju simptome tumorske intoksikacije i znakove oslabljenog humoralnog imuniteta. Pacijenti se žale:

• u velikim količinama noću;
• intenzivan bez uzroka;
• povećana tjelesna temperatura;
• česte;
• stalno nastaju;
• dugotrajne rane na koži.

Bol se javlja tamo gdje se nalaze zahvaćeni limfni čvorovi.

Tijek bolesti postaje složeniji ako su u patološki proces uključeni koštana srž i drugi hematopoetski organi. Često se liječnik identificira s Richterovim sindromom. A onda se pacijenti žale na bol, osjećaj pritiska u trbušnoj šupljini.

Za postavljanje tačne dijagnoze neophodna je biopsija limfnih čvorova. Za histološki pregled uzima se materijal iz najsumnjivijih područja. Biopsijski uzorci se uzimaju sa različitih mjesta.

Prognoza za Richterov sindrom

Dalje napredovanje bolesti ovisi o taktici liječenja i individualnim karakteristikama pacijenata. Neki pacijenti umiru unutar šest mjeseci nakon pojave limfosarkoma velikih stanica, čak i ako se koriste metode kombinirane terapije koje su adekvatne za agresivne limfome.

Richterov sindrom ne dovodi uvijek do trenutne smrti. Pogotovo ako se vaše zdravlje ne promijeni. U ovom slučaju, očekivani životni vijek s Richterovim sindromom značajno varira. Pacijent može živjeti od 3,5 mjeseca do 9 godina.

Kod Richterovog sindroma, pacijentima je potrebno:

• u palijativnom zbrinjavanju;
• splenektomija (sa značajno povećanom slezinom);
• kombinovani tretman.

Prilikom odabira režima kemoterapije uzima se u obzir vrsta limfoma. Često se citostatici i citotoksini dopunjuju protuupalnim lijekovima.

Bolesnici s limfomima, posebno oni s razvojem Rihterovog sindroma, moraju izbjegavati zarazne bolesti. Često uzrok smrti nije sam tumor, već nesposobnost imunog sistema da se odupre patogenima.

Kome lekaru da se obratim?

Za pacijente s Richterovim sindromom važno je spriječiti razvoj zaraznih bolesti, jer su oni često uzrok smrti s ovom dijagnozom.

Richterov sindrom se razvija kod pacijenata s limfoproliferativnim oboljenjima. Takvi pacijenti su pod nadzorom hematologa i onkohematologa. Trebali biste povremeno prolaziti potrebne preglede, a ako se vaše zdravlje pogorša, obavezno se posavjetujte sa svojim liječnikom kako biste na vrijeme prepoznali Richterov sindrom i promijenili taktiku liječenja.

18.02.2017

Hronična limfocitna leukemija je čest rak u zapadnim zemljama.

Ovaj rak karakterizira visok sadržaj zrelih abnormalnih B-leukocita u jetri i krvi. Slezena i koštana srž su takođe zahvaćene. Karakterističan znak bolesti je brza upala limfnih čvorova.

U početnoj fazi limfocitna leukemija se manifestuje u vidu povećanja unutrašnjih organa (jetra, slezena), anemije, krvarenja i pojačanog krvarenja.

Također, dolazi do naglog pada imuniteta, a javljaju se i česte zarazne bolesti. Konačna dijagnoza može se postaviti tek nakon provođenja čitavog niza laboratorijskih pretraga. Nakon toga se propisuje terapija.

Uzroci razvoja kronične limfocitne leukemije

Hronična limfocitna leukemija pripada grupi onkoloških bolesti ne-Hodgkinovih limfoma. To je kronična limfocitna leukemija koja čini 1/3 svih vrsta i oblika leukemije. Vrijedi napomenuti da se bolest češće dijagnosticira kod muškaraca nego kod žena. A najviša dob za kroničnu limfocitnu leukemiju smatra se 50-65 godina.

U mlađoj dobi simptomi kronične forme javljaju se vrlo rijetko. Tako se kronična limfocitna leukemija dijagnosticira u dobi od 40 godina i manifestira se u samo 10% svih pacijenata s leukemijom. Proteklih nekoliko godina stručnjaci govore o nekom "podmlađivanju" bolesti. Stoga uvijek postoji rizik od razvoja bolesti.

Što se tiče toka hronične limfocitne leukemije, on može biti različit. Postoji i dugotrajna remisija bez progresije i brzi razvoj sa fatalnim krajem u prve dvije godine nakon otkrivanja bolesti. Do danas, glavni uzroci CLL-a još nisu poznati.

Ovo je jedina vrsta leukemije koja nema direktnu vezu između pojave bolesti i nepovoljnih uslova okoline (kancerogeni, zračenje). Liječnici su identificirali jedan glavni faktor u brzom razvoju kronične limfocitne leukemije. Ovo je faktor nasljednosti i genetske predispozicije. Također je potvrđeno da se u tijelu javljaju mutacije hromozoma.

Hronična limfocitna leukemija može biti i autoimune prirode. Antitijela na hematopoetske stanice počinju se brzo stvarati u tijelu pacijenta. Takođe, ova antitela imaju patogeno dejstvo na sazrevanje ćelija koštane srži, zrele krvne ćelije i koštanu srž. Tako dolazi do potpunog uništenja crvenih krvnih zrnaca. Autoimuni tip CLL potvrđuje se izvođenjem Coombsovog testa.

Hronična limfocitna leukemija i njena klasifikacija

Uzimajući u obzir sve morfološke znakove, simptome, brzinu razvoja, odgovor na liječenje, kronična limfocitna leukemija se svrstava u nekoliko tipova. Dakle, jedan tip je benigni CLL.

U ovom slučaju, zdravlje pacijenta ostaje dobro. Nivo leukocita u krvi raste sporim tempom. Od postavljanja i potvrde ove dijagnoze do primjetnog povećanja limfnih čvorova, po pravilu, prođe dosta vremena (decenijama).

U ovom slučaju pacijent u potpunosti zadržava svoju aktivnu radnu aktivnost, ritam i način života nije poremećen.

Također, mogu se uočiti sljedeće vrste kronične limfocitne leukemije:

• Forma progresije. Leukocitoza se razvija brzo, tokom 2-4 mjeseca. Istovremeno, pacijentovi limfni čvorovi postaju uvećani.
• tumorski oblik. U ovom slučaju može se primijetiti izraženo povećanje veličine limfnih čvorova, ali je leukocitoza slabo izražena.
• oblik koštane srži. Uočena je brza citopenija. Limfni čvorovi se ne povećavaju. Ostaje normalna veličina slezine i jetre.
• hronična limfocitna leukemija sa paraproteinemijom. Uz sve simptome ove bolesti dodaje se i monoklonska M ili G gamopatija.
• prelimfocitni oblik. Ovaj oblik se odlikuje činjenicom da limfociti sadrže jezgre. Otkrivaju se analizom razmaza koštane srži, krvi i pregledom tkiva slezine i jetre.
• leukemija dlakavih ćelija. Ne uočava se upala limfnih čvorova. Ali, pregledom se otkrivaju splenomegalija i citopenija. Dijagnostika krvi pokazuje prisustvo limfocita sa neujednačenom, fragmentiranom citoplazmom, sa klicama koje liče na resice.
• T ćelijski oblik. Prilično je rijedak (5% svih pacijenata). Karakterizira ga infiltracija (leukemijskog) dermisa. Razvija se veoma brzo i brzo.

Nerijetko se u praksi javlja kronična limfocitna leukemija, koja je praćena povećanjem slezene. Limfni čvorovi se ne upale. Stručnjaci primjećuju samo tri stupnja simptomatskog tijeka ove bolesti: početni, stupanj razvijenih simptoma, toplinski.

Hronična limfocitna leukemija: simptomi

Ova bolest raka je veoma podmukla. U početnoj fazi se javlja bez ikakvih simptoma. Može proći dosta vremena dok se prvi simptomi ne pojave. A oštećenja organizma će se dešavati sistematski. U ovom slučaju, CLL se može otkriti samo analizom krvi.

U prisustvu početne faze razvoja bolesti, pacijentu se dijagnosticira limfocitoza. A nivo limfocita u krvi je što je moguće bliže graničnom nivou dozvoljene norme. Limfni čvorovi se ne povećavaju. Povećanje se može javiti samo u prisustvu zarazne ili virusne bolesti. Nakon potpunog oporavka, vraćaju se u svoju normalnu veličinu.

Stalno povećanje limfnih čvorova, bez ikakvog razloga, može ukazivati ​​na brzi razvoj ovog karcinoma. Ovaj simptom se često kombinuje sa hepatomegalijom. Može se primijetiti i brza upala organa kao što je slezina.

Hronična limfocitna leukemija počinje povećanjem limfnih čvorova na vratu i pazuhu. Tada su oštećeni čvorovi peritoneuma i medijastinuma. Limfni čvorovi u području prepona postaju posljednji upaljeni. Tokom pregleda, palpacijom se otkrivaju pokretne, guste neoplazme koje nisu povezane s tkivima i kožom.

U slučaju kronične limfocitne leukemije, veličina čvorova može doseći i do 5 centimetara, pa čak i više. Veliki periferni čvorovi pucaju, što dovodi do stvaranja primjetnog kozmetičkog defekta. Ako kod ove bolesti pacijent doživi povećanje i upalu slezene i jetre, poremećen je rad drugih unutrašnjih organa. Budući da postoji jaka kompresija susjednih organa.

Pacijenti sa ovom hroničnom bolešću često se žale na sledeće opšte simptome:

• povećan umor;
• umor;
• smanjena radna sposobnost;
• vrtoglavica;
• nesanica.

Prilikom provođenja krvnog testa kod pacijenata, uočava se značajno povećanje limfocitoze (do 90%). Nivo trombocita i crvenih krvnih zrnaca je obično normalan. Mali broj pacijenata ima istovremenu trombocitopeniju.

Uznapredovali oblik ove hronične bolesti karakteriše značajno znojenje noću, povišena tjelesna temperatura i smanjena tjelesna težina. U tom periodu počinju različiti imunološki poremećaji. Nakon toga, pacijent vrlo često počinje da pati od cistitisa, uretritisa, prehlade i virusnih bolesti.

U potkožnom masnom tkivu pojavljuju se čirevi, a čak i najbezopasnije rane se nagnojavaju. Ako govorimo o smrtonosnom kraju limfocitne leukemije, to je zbog čestih zaraznih i virusnih bolesti. Tako se često utvrđuje upala pluća, što dovodi do smanjenja plućnog tkiva i oštećenja ventilacije. Također možete primijetiti bolest kao što je eksudativni pleuritis. Komplikacija ove bolesti je ruptura limfnog kanala u grudima. Vrlo često se kod pacijenata sa limfocitnom leukemijom razvijaju vodene kozice, herpes i herpes zoster.

Neke druge komplikacije uključuju pogoršanje kvalitete sluha, zujanje u ušima, infiltraciju sluznice mozga i korijena živaca. Ponekad se CLL razvija u Richterov sindrom (difuzni limfom). U tom slučaju dolazi do brzog rasta limfnih čvorova, a lezije se šire daleko izvan granica limfnog sistema. Ne više od 5-6% svih pacijenata preživi do ove faze limfocitne leukemije. Smrt, po pravilu, nastupa od unutrašnjeg krvarenja, komplikacija od infekcija i anemije. Može doći do zatajenja bubrega.

Dijagnoza kronične limfocitne leukemije

U 50% slučajeva ova bolest se otkrije slučajno, tokom rutinskog ljekarskog pregleda ili pritužbi na druge zdravstvene probleme. Dijagnoza se postavlja nakon općeg pregleda, pregleda pacijenta, razjašnjenja manifestacija prvih simptoma i rezultata krvnih pretraga. Glavni kriterijum koji ukazuje na hroničnu limfocitnu leukemiju je povećanje nivoa leukocita u krvi. Istovremeno, postoje određeni poremećaji u imunofenotipu ovih novih limfocita.

Mikroskopska dijagnostika krvi za ovu bolest pokazuje sljedeće abnormalnosti:

• mali B limfociti;
• veliki limfociti;
• sjene Gumprechta;
• atipični limfociti.

Stadij kronične limfocitne leukemije određuje se na pozadini kliničke slike bolesti i rezultata dijagnostike limfnih čvorova. Za izradu plana i principa liječenja bolesti i procjenu prognoze potrebno je provesti citogenetsku dijagnostiku. Ako se sumnja na limfom, potrebna je biopsija. Da bi se utvrdio glavni uzrok ove kronične onkološke patologije, obavezno se vrši punkcija koštane srži i mikroskopski pregled uzetog materijala.

Hronična limfocitna leukemija: liječenje

Liječenje različitih faza bolesti provodi se različitim metodama. Dakle, za početni stadijum ove hronične bolesti, lekari biraju pristup čekanja i gledanja. Pacijent mora da ide na preglede svaka tri meseca. Ako u tom periodu ne dođe do razvoja ili progresije bolesti, liječenje se ne propisuje. Dovoljni su samo redovni pregledi.

Terapija se propisuje u slučajevima kada se broj leukocita poveća najmanje dva puta u toku samo šest mjeseci. Glavna metoda liječenja ove bolesti je, naravno, kemoterapija. Kao što pokazuje praksa doktora, kombinacija takvih lijekova je vrlo efikasna:

• rituksimab;
• fludarabin;
• ciklofosfamid.

Ako se napredovanje hronične limfocitne leukemije ne zaustavi, lekar propisuje veliki broj hormonskih lekova. Zatim, važno je da se transplantacija koštane srži obavi na vrijeme. U starijoj dobi, kemoterapija i operacija mogu biti opasne i teško podnošljive. U takvim slučajevima specijalisti se odlučuju za terapiju monoklonskim antitijelima (monoterapija). U ovom slučaju se koristi lijek kao što je klorambucil. Ponekad se kombinuje sa rituksimabom. Prednizolon se može propisati u slučajevima autoimune citopenije.

Ovaj tretman traje sve dok ne dođe do značajnog poboljšanja stanja pacijenta. U prosjeku, tok ove terapije je 7-12 mjeseci. Čim se poboljšanje stabilizira, terapija se prekida. Tokom cijelog perioda nakon završetka liječenja, pacijent se podvrgava redovnoj dijagnostici. Ako se uoče abnormalnosti u testovima ili u dobrobiti pacijenta, to ukazuje na rekurentni aktivni razvoj kronične limfocitne leukemije. Terapija se ponovo nastavlja bez greške.

Za kratkotrajno ublažavanje stanja pacijenta koristi se zračna terapija. Učinak se javlja na području slezene, limfnih čvorova i jetre. U nekim slučajevima, zračenje cijelog tijela, samo u malim dozama, je vrlo efikasno.

Generalno, hronična limfocitna leukemija se smatra neizlečivim karcinomom koji ima dug tok. Uz pravovremeno liječenje i stalni pregled kod ljekara, bolest ima relativno povoljnu prognozu. Samo u 15% svih slučajeva kronične limfocitne leukemije dolazi do brzog napredovanja, povećanja leukocitoze i razvoja svih simptoma. U tom slučaju smrt može nastupiti godinu dana nakon postavljanja dijagnoze. Za sve ostale slučajeve karakteristično je sporo napredovanje bolesti. U ovom slučaju, pacijent može živjeti do 10 godina nakon identifikacije ove patologije.

Ako se utvrdi benigni tok kronične limfocitne leukemije, pacijent živi decenijama. Pravovremenom terapijom pacijentovo stanje se poboljšava u 70% slučajeva. Ovo je veoma visok procenat za rak. Ali potpune, trajne remisije su rijetke.

Hronična limfocitna leukemija/limfociti malih limfocita je bolest limfoidnog tkiva koju karakteriše klonalna proliferacija usled konstantne aktivacije receptora B-ćelija uz autonomnu i ligand-zavisnu stimulaciju neoplastično angažovanih limfocita (uglavnom sa B-stanicama koje treniraju antigenom CD5+). nivoi mutacija gena varijabilnog regiona teškog lanca imunoglobulina), što dovodi do stabilne akumulacije dugovječnih tumorskih ćelija u perifernoj krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima, slezeni, jetri, a potom i u drugim organima i tkivima (srce, pluća, bubrezi, želudac, crijeva itd.).

Povijest proučavanja kronične limfocitne leukemije počinje 1856. godine, kada je R. Virchow prvi povezao povećanje limfnih čvorova i slezene s limfocitozom periferne krvi, a nakon toga, 1903. godine, W. Turk je dao detaljan opis kliničke slike kronične bolesti. limfocitna leukemija.

U 60-im godinama XX vijek D.A. Galton i W. Dameshek su predložili moderan koncept patološke osnove kronične limfocitne leukemije, zasnovan na pretpostavci da je kronična limfocitna leukemija homogena bolest koja proizlazi iz dugovječnih, imunološki nesposobnih limfocita koji se akumuliraju u tijelu tokom vremena. Nakon toga, na ovoj osnovi, razvijeni su klinički sistemi za stadijume hronične limfocitne leukemije prema K. Rai i J. Binetu. Međutim, kontinuirani niz studija počevši od 1990-ih prirodno je doveo do pitanja vezanih za heterogenost tijeka kronične limfocitne leukemije, te su ubrzo predložena objašnjenja za neke od bioloških misterija ove bolesti.

EPIDEMIOLOGIJA
Hronična limfocitna leukemija je najčešći tip leukemije koji pogađa predstavnike bijele rase na zapadnoj hemisferi i čini 25-30% svih leukemija, dok na istočnoj hemisferi zahvaća manje od 5%, dok je srednja starost kroničnih limfocita leukemija u trenutku postavljanja dijagnoze je oko 70 godina, ali kod 10-15% pacijenata bolest se javlja prije 50. godine.

Prema statističkom registru karcinoma Nacionalnog instituta za rak, od 2006. do 2010. godine, 30% svih slučajeva kronične limfocitne leukemije otkrivenih u Sjedinjenim Državama dijagnosticirano je kod pacijenata u dobi od 45-64 godine.

Muškarci su češće pogođeni nego žene - incidencija je 5,8 odnosno 3,0 na 100.000 muškaraca i žena.

Broj novih slučajeva kronične limfocitne leukemije u Sjedinjenim Državama u 2014. R. Siegel et al. procijenjen je na 15.720 pacijenata, a broj umrlih od kronične limfocitne leukemije bio je 4.600 ljudi. Očekivano trajanje života pacijenata varira: uprkos činjenici da se kod nekih pacijenata ne razlikuje od populacije, neki pacijenti umiru prilično brzo. Do početka 21. vijeka postignut je napredak u razumijevanju biologije, prirodne istorije i liječenja hronične limfocitne leukemije. Preživljavanje pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom značajno varira u zavisnosti od stadijuma bolesti: pacijenti sa niskorizičnom hroničnom limfocitnom leukemijom (Rai stadijum 0) imali su srednji očekivani životni vek od 14,5 godina, u poređenju sa 2,5 godine za pacijente sa visokorizičnim hroničnim. limfocitna leukemija.

ETIOLOGIJA I PATOGENEZA
Uzrok kronične limfocitne leukemije do danas ostaje nepoznat.

Hronična limfocitna leukemija prevladava kod srodnika u prvom stepenu (faktor rizika), javlja se

U mlađoj životnoj dobi i sve izraženijim u svakoj sljedećoj generaciji, fenomen anticipacije povezan je i sa većom učestalošću autoimunih poremećaja kod srodnika bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom. Kod prvostepenih srodnika pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom, „monoklonska limfocitoza neutvrđenog značaja“ ili monoklonska limfocitoza B ćelija javlja se u 13-18% slučajeva. Termin “monoklonalna limfocitoza B-ćelija” predložen je 2005. godine i uključuje detekciju monoklonske populacije B-ćelija u krvi manje od 5x109/l bez ikakvih drugih znakova limfoproliferativne bolesti. B-ćelijska limfocitoza se također otkriva kod 3% odraslih starijih od 40 godina i 6% starijih od 60 godina. Stopa progresije limfocitoze B-ćelija u kroničnu limfocitnu leukemiju, koja zahtijeva liječenje, iznosi 1-4% godišnje.

Faktori okoline kao što su jonizujuće zračenje, hemijski agensi (benzen i rastvarači u industriji gume) i lekovi nemaju jasnu etiološku ulogu u hroničnoj limfocitnoj leukemiji.

Prirodu hronične limfocitne leukemije najpreciznije oslikavaju biološki koncepti koji objašnjavaju poremećaj bioloških procesa u B ćelijama na osnovu poznavanja mehanizama apoptoze, staničnog ciklusa B limfocita, genetskih razlika u tumorskim B ćelijama i hromozomskih abnormalnosti, prekomerne ekspresije CD38, ZAP-70 i drugih signalnih molekula, kao i podaci o poremećajima u procesima funkcionalne aktivnosti B ćelija i njihovog mikrookruženja u limfnim čvorovima i kompjuterizovana tomografija.

Hronična limfocitna leukemija je model bolesti poremećene apoptoze (programirana ćelijska smrt). Sporo rastuće ćelije kronične limfocitne leukemije akumuliraju se u tijelu, uglavnom u G0 fazi ćelijskog ciklusa. Neravnoteža u omjeru glavnih pro- i anti-apoptotičkih proteina iz porodice gena bcl-2, kao što su BAX i BAK (induktori apoptoze), BCL-2 (anti-apoptotički), BAD, BIK i HRK (anti- apoptotički inhibitori), igra važnu ulogu u toku i kao odgovor na liječenje kronične limfocitne leukemije. Uprkos čestoj prekomernoj ekspresiji BCL-2 proteina, genetske translokacije uzrokovane prekomernom ekspresijom BCL-2 gena, kao što je t(14;18), nisu identifikovane kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Povećana prekomjerna ekspresija BCL-2 povezana je s delecijom regulatornih mikroRNA miRNA15a i miRNA16-1, što je otkriveno kod 70% pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom.

Citokini koje proizvode i oslobađaju CLL ćelije, kao što je faktor tumorske nekroze TNF-alfa, IL-8, kao i IL-2, koji proizvode T limfociti i preuzimaju CLL ćelije putem posebnih receptora, uključeni su u autokrine i parakrine i prouzrokuju preživljavanje i razmnožavanje CLL ćelija. Povišeni nivoi IL-8 su od velikog značaja kao faktor povezan sa lošom prognozom i visokim rizikom od smrti kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom.

Ekspresija CD38 je važan prognostički faktor za hroničnu limfocitnu leukemiju i treba je razmotriti da bi se identifikovali pacijenti koji će najverovatnije napredovati u hroničnu limfocitnu leukemiju. Uz povećanu ekspresiju CD38, detektovanu kvantitativnom protočnom citometrijom, ukupno preživljavanje pacijenata bilo je 34% tokom pet godina, za razliku od grupe bez povećane ekspresije CD38 (70%). Nizak nivo ekspresije CD38 kao dobrog prognostičkog faktora takođe je potvrđen u studiji koekspresije CD38 i CD31 na CD19 ćelijama hronične limfocitne leukemije.

Nisu utvrđene specifične hromozomske abnormalnosti u hroničnoj limfocitnoj leukemiji. Istovremeno, razvoj novih tehnologija, kao što je fluorescentna in situ hibridizacija (FISH), povećao je detekciju višestrukih strukturnih hromozomskih abnormalnosti kod skoro 50% pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Najčešća (51%) pronađena delecija je 13q14 (tu se nalaze miRNA15a i miRNA16-1 geni); nosioci ove anomalije imaju relativno indolentan tok bolesti, koji se obično manifestuje kao stabilna ili sporo rastuća izolirana limfocitoza. Delecija 11q22 - q23 (u 17-20%) povezana je sa teškim zahvaćenošću limfnih čvorova, agresivnom bolešću i skraćenim ukupnim preživljavanjem. Trisomija 12 se javlja u 15% slučajeva i povezana je s atipičnom morfologijom i progresijom bolesti.

Delecija 17p13 je također povezana sa brzom progresijom, kratkom remisijom i smanjenim ukupnim preživljavanjem zbog gubitka supresivne funkcije p53 antionkogena. Kod 8,5% pacijenata javlja se mutacija p53 bez delecije 17p i takođe dovodi do loše prognoze. Unatoč činjenici da se mnoge mutacije smatraju pouzdanim prognostičkim markerima kronične limfocitne leukemije, važno područje modernih istraživanja je razlika između mutacija koje zapravo uzrokuju razvoj kronične limfocitne leukemije (mutacije pokretača) i onih koje su sekundarne i ne izazivaju. ne utiču na fenotip i biologiju hronične limfocitne leukemije (mutacije putnika). mutacije).

Krajem 1990-ih otkriveno je postojanje dvije genetske varijante kronične limfocitne leukemije, ovisno o porijeklu iz jednog od dva tipa B ćelija, koje se razlikuju u mutacijskom statusu gena za varijabilne regije teških lanaca imunoglobulina ( Vjj-geni) u zametnom (germinalnom) centru - centar reprodukcije u sekundarnom B-ćelijskom folikulu u kortikalnoj zoni limfnog čvora. Postoji varijanta hronične limfocitne leukemije, koja potiče od naivnih B ćelija koje nisu prošle fazu mutacije VH gena u zametnom centru (homologija VH gena je ≥98% germinalnog niza), i varijanta hronične limfocitne leukemija, koja proizlazi iz memorijskih B ćelija koje su pretrpjele somatske hipermutacije VH gena imunoglobulina u germinativnom centru (homologija VH gena je
Tako je medijan preživljavanja kod pacijenata sa varijantom hronične limfocitne leukemije bez mutacija VH gena i sa ekspresijom CD38 bio 8 godina, dok je prisustvo somatskih mutacija VH gena bez ekspresije CD38 odredilo medijan stope preživljavanja od 25 godina. Međutim, većina pacijenata je bila u stadijumu A. Druge publikacije takođe ukazuju da je prisustvo mutacija u VH genima B ćelija često povezano sa odsustvom ekspresije CD38 u grupi pacijenata sa dobrim kliničkim ishodom i boljim preživljavanjem. U radu E. Nikitina i dr. Utvrđeno je da je ukupna petogodišnja stopa preživljavanja u grupi bolesnika sa hroničnom limfocitnom leukemijom bez mutacija u VH genima imunoglobulina 35%, au grupi sa mutacijama 80% (p=0,07). Istovremeno, CD38 marker je eksprimiran na više od 50% ćelija kod 7 od 14 pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom bez mutacija u VH genima imunoglobulina i ni u jednom od 10 pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom sa mutacijama (p=0,007 Studije koje su koristile tehnike DNK čipova pokazale su da ćelije hronične limfocitne leukemije imaju karakterističan profil ekspresije gena, od kojih je proizvod signalnog molekula ZAP-70, koji snažno korelira sa mutacijskim statusom VH gena. Nalazi se u podgrupi pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom bez mutacija VH gena B-ćelija i povezan je s lošom prognozom.

Istovremeno je moguće koristiti relativno jednostavnu detekciju ZAP-70+ ćelija (koristeći lančanu reakciju polimeraze, imunofluorescenciju, protočnu citometriju) sa visokim stepenom senzitivnosti i specifičnosti (91 odnosno 100%, respektivno) kao zamenu za složenu i skupu metodu za otkrivanje mutacija VH gena. A. Wiestner i dr. u grupi od 107 pacijenata sa CLL-om pokazala je važnu ulogu gena ZAP-70 u određivanju mutacionog statusa hronične limfocitne leukemije: kod pacijenata bez mutacija VH gena, ZAP-70 je eksprimiran 5,54 puta više nego kod pacijenata sa mutacijama gena VH. U ovoj studiji, ekspresija ZAP-70 je tačno predvidela status mutacije kod 93% pacijenata.

Takođe je otkriveno da je mutacija VH gena B ćelija pozitivno povezana sa dužinom telomera: bila je značajno kraća kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom bez mutacije ovog gena. Štaviše, skraćivanje telomera je povezano sa lošijim preživljavanjem (medijan 59 meseci) u poređenju sa grupom pacijenata sa dugim telomerima (medijan ukupnog preživljavanja bio je 159 meseci).

Kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom sa mutantnim VH genima B ćelija, polimorfizam gena receptora P2X7 (uključenog u proces apoptoze hematopoetskih ćelija i ćelija hronične limfocitne leukemije) doprinosi značajno boljem preživljavanju ovih pacijenata (medijan - 151 mesec). naspram 98 mjeseci kod pacijenata bez polimorfizma P2X7).

Osim toga, njemačka grupa istraživača predložila je podjelu pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom prema nivou serumske timidin kinaze, koji je značajno povećan kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom s ranom progresijom bolesti, te prilikom proučavanja sposobnosti predviđanja mutacijske statusa s-CD23 molekule i serumske timidin kinaze, pokazalo se da se oni značajno češće (p=0,03) određuju kod pacijenata bez mutacija gena VH i određuju lošu prognozu.Još jedan prediktor loše prognoze kod pacijenata sa hroničnim limfocitnim leukemija je mutacijska aktivacija NOTCH-1 (ili NOTCH1) gena. Otkriva se kod 8,3% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom pri postavljanju dijagnoze, značajno se povećava kod hemorezistentnih pacijenata - do 20,8%, a također s progresijom bolesti s transformacijom u Richterov sindrom - u 31%. Kod 5-10% pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom, nakon dijagnoze, otkrivaju se mutacije druge grupe gena koje doprinose pogoršanju preživljavanja - SF3B1 i BIRC3 - ​​s porastom na 20-25% u grupi rezistentnih na fludarabin pacijenata.

Nedavno je ponovo potvrđena hipoteza o značajnoj ulozi mikrookruženja u patogenezi hronične limfocitne leukemije, barem u početnim fazama, kada ćelije leukemije primaju signale za preživljavanje iz lokalne sredine uz pomoć antigena, citokina i hemokina. . Pokazalo se da stanice kronične limfocitne leukemije bez aktivirajućih signala podležu brzoj apoptozi in vitro, dok su in vivo identificirani različiti načini interakcije tumorskog mikrookruženja (stromalne stanice koštane srži, dendritične folikularne stanice, monocitne stanice medicinske sestre ili stanice medicinske sestre, makrofagi i T-ćelije) sa ćelijom leukemije putem transdukcije signala preko B-ćelijskog receptora ili aktivacije puta kinaze.

Tumorska ćelija cirkuliše između periferne krvi i tkiva (koštane srži i limfnih organa) u kojima se nalaze proliferativni centri ili pseudofolikuli, gde se proliferacija tumorskog klona dešava, kao što je prikazano, brzinom od 1-2% dnevno (od ceo klon). Ključnu ulogu u proliferaciji tumora u limfnom tkivu ima mehanizam prijenosa signala putem VCR-a. VCR se sastoji od antigen-specifičnog imunoglobulina na površinskoj membrani (smIg) i heterodimera imunoglobulina - Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Vezivanje antigena za smIg indukuje fosforilaciju aminokiselinskih ostataka ITAM imunoglobulina CD79A i CD79B pomoću Lyn tirozin kinaze. Ovo zauzvrat aktivira SYK, BTK i PI3Kδ kinaze i nizvodne signalne puteve, uključujući mobilizaciju kalcija, aktivaciju gama-2 fosfolipaze C, protenkinazu Cβ, NF-kB, MAP kinaze i nuklearnu transkripciju.

Tačan mehanizam aktiviranja videorekordera ostaje kontroverzan. Glavni mehanizam VCR stimulacije je interakcija zavisna od liganda. Općenito, SCR u stanicama kronične limfocitne leukemije s nemutiranim genotipom ima nizak afinitet vezivanja za širok raspon autoantigena, dok se zreli SCR afiniteta u CLL stanicama s mutiranim genotipom vezuje za ograničene, specifičnije antigene. Također je utvrđeno da VCR kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom može inducirati antigen nezavisnu signalizaciju povezanu s regijom teškog lanca HCDR3 i unutrašnjim epitopom VCR-a. Ovaj oblik autonomne VCR aktivacije, zajedno sa vanjskim ligandom posredovanom stimulacijom, doprinosi rastu i preživljavanju tumorskih stanica kronične limfocitne leukemije. Podaci o strukturi i funkciji VCR-a na leukemijskim ćelijama hronične limfocitne leukemije služe za razvoj ciljane antitumorske terapije.

KLINIČKA SLIKA
Oko 40-60% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom dijagnosticira se u odsustvu simptoma povezanih s bolešću, čak i uz vrlo visok broj cirkulirajućih limfocita (>100x109/l). Često je prisustvo limfadenopatije ili povišen broj bijelih krvnih zrnaca tijekom rutinskog fizičkog pregleda jedini razlog za sumnju na dijagnozu kronične limfocitne leukemije. Preostali pacijenti mogu imati slabost, umor, produženo (više od mjesec dana) noćno znojenje, nisku temperaturu ili groznicu nekoliko sedmica bez znakova infekcije, infektivnih ili autoimunih bolesti. Fizikalnim pregledom obično se otkrivaju uvećani, čvrsti, bezbolni i pokretni limfni čvorovi, splenomegalija (30-54% slučajeva) i hepatomegalija (10-20%). Mogu biti prisutne i metaboličke abnormalnosti (hiperurikemija) ili mehaničke abnormalnosti (opstrukcija disajnih puteva) povezane sa kompresijom tumora.

Ćelije kronične limfocitne leukemije mogu se infiltrirati u bilo koji dio tijela, uključujući kožu i meningealne membrane, ali takvi nalazi su rijetki. Manifestacija zahvaćenosti kompjuterizovanom tomografijom, posebno teška anemija (hemoglobin manji od 110 g/l) ili trombocitopenija (broj trombocita manji od 100x109/l), uočava se tokom dijagnoze kod 15% pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Pozitivan direktni antiglobulinski test (Coombsov test) nalazi se kod 20% pacijenata u vrijeme postavljanja dijagnoze, ali obično nije povezan s hemolitičkom anemijom.

Tok kronične limfocitne leukemije često je kompliciran autoimunim poremećajima (hemolitička anemija, trombocitopenija), infekcijom i pojavom drugih tumora.

Pojavu hronične limfocitne leukemije kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom sa Ph" hromozomom prijavili su R. Salim i saradnici. Kombinacija primarne mijelofibroze i hronične limfocitne leukemije je retka; do kraja 2003. godine opisano je 8 slučajeva U jednoj od njih pojava hronične limfocitne leukemije kroz 13 godina nakon dijagnoze primarne mijelofibroze kombinovana je sa stabilnim stanjem pacijenta tokom 16 godina praćenja.Hronična limfocitna leukemija može se javiti kod pacijenata sa esencijalnom trombocitemijom.

DIJAGNOSTIKA
S razvojem sposobnosti dijagnosticiranja kronične limfocitne leukemije sa sve nižim brojem limfocita, potrebno je biti siguran u ispravnu dijagnozu i razlikovati kroničnu limfocitnu leukemiju i limfocitozu B-stanica. Pacijenti sa limfocitozom manjom od 5x109/L i limfadenopatijom bez citopenije mogu imati limfom malih limfocita, koji treba dijagnosticirati biopsijom limfnih čvorova.

Posebnost i dijagnostički kriterijum za hroničnu limfocitnu leukemiju, koju preporučuje Radna grupa pod pokroviteljstvom Nacionalnog instituta za rak (NCI-WG), je granična vrednost broja limfocita u perifernoj krvi od najmanje 5x109/l, što morfološki moraju biti predstavljeni zrelim oblicima. Osim toga, krv karakterizira otkrivanje Gumprechtovih "sjenki" (uništenih tijekom pripreme razmaza limfocita).

Klonalnost limfocita treba potvrditi protočnom citometrijom. Ćelije kronične limfocitne leukemije eksprimiraju CD19, CD20 i CD23 antigene, kao i CD5 antigen u odsustvu drugih pan-T ćelijskih markera; B limfociti su monoklonski u ekspresiji kapa ili lambda lakih lanaca imunoglobulina. Treba napomenuti da 7-20% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom nedostaje CD5, čije je prisustvo povezano s autoimunim reakcijama. Proučavanjem dvije grupe pacijenata u studiji slučaj-kontrola sa prisustvom CD5 ćelija hronične limfocitne leukemije i bez CD5 ćelija hronične limfocitne leukemije (manje od 5% ćelija eksprimira CD5), ustanovljeno je da u ranim fazama kronična limfocitna leukemija, splenomegalija, limfadenopatija i hemolitička anemija nađene su kod CD5+ pacijenata u značajno većem udjelu nego kod CD5 pacijenata. Medijan preživljavanja kod pacijenata sa CD5-om bio je 97,2 (22-130) meseci, što je značajno više nego kod CD5+ pacijenata - 84,0 (19-120) meseci, p = 0,0025. CD5 pozitivni pacijenti imaju blaži tok bolesti i imaju povoljnu prognozu u poređenju sa pacijentima koji eksprimiraju CD5.

Iako je koštana srž uključena u sve pacijente, uzimanje aspirata koštane srži i biopsije općenito nije potrebno da bi se postavila dijagnoza kronične limfocitne leukemije, iako ove procedure treba provesti kako bi se identificirale citogenetske abnormalnosti i prije početka mijelosupresivne terapije ili kada je citopenija nepoznatog porijekla . Ako je prisutan aspirat, limfoidne ćelije u brisu treba da čine najmanje 30% svih ćelija sa jezgrom. Pri ispitivanju dijagnostičke vrijednosti aspirata kompjuterizovane tomografije, trefinske biopsije i protočne citometrije pokazalo se da protočna citometrija i trefinska biopsija omogućavaju bolje određivanje infiltracije B-ćelija, a sama protočna citometrija omogućava bolje praćenje minimalne rezidualne bolesti.

Kompjuterizirana tomografija nije obavezna metoda u dijagnostici i stadiranju kronične limfocitne leukemije, kao ni pozitronska emisiona tomografija, osim u slučajevima kada je potrebno odabrati metabolički najaktivniji limfni čvor za biopsiju prilikom transformacije u Richterov sindrom.

KLASIFIKACIJA HRONIČNE LIMFOLIČNE LEUKEMIJE
U ovim sistemima, otkrivanje izolirane citopenije ne mora uvijek ukazivati ​​na III ili IV stadijum bolesti, jer pacijenti sa hroničnom limfocitnom leukemijom mogu imati imunološke citopenije (trombocitopenija ili anemija), koje ne povećavaju stadijum bolesti. Prema sistemu J. Binet, samo prisustvo limfocitoze uopšte nije klasifikovano, a nijedan sistem ne uključuje samo otkrivanje splenomegalije. Još jedno ograničenje je mali broj pacijenata na osnovu kojih se zasnivaju oba sistema stadijuma.

S tim u vezi, A.I. Vorobyov i M.D. Diamond je predložio klasifikaciju kronične limfocitne leukemije, u kojoj se pokušalo, na osnovu morfoloških i kliničkih znakova, uključujući odgovor na terapiju, identificirati oblike kronične limfocitne leukemije: benigne, klasične (progresivne), tumorske, splenomegalične, koštane srži, prolimfocitna, kronična limfocitna leukemija, komplikovana citolizom, kronična limfocitna leukemija koja se javlja s paraproteinemijom, leukemija dlakavih stanica, kronična limfocitna leukemija T-ćelija. U revidiranoj klasifikaciji kronične limfodeoze, posljednja četiri oblika su isključena i dodan je abdominalni oblik kronične limfocitne leukemije.

Međutim, uzimajući u obzir nova saznanja o prirodi kronične limfocitne leukemije, ova podjela možda nije sasvim opravdana, jer miješa više različitih bolesti u jednu grupu ili služi kao odraz kliničke dinamike kod bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom. Budući da su kliničke manifestacije prirodnog toka kronične limfocitne leukemije heterogene, smatramo da se podjela kronične limfocitne leukemije duž toka može uvrstiti u klasifikaciju, budući da se u kliničkoj praksi dvije varijante kronične limfocitne leukemije bitno razlikuju po manifestacijama. najčešće se susreću - sporo (više godina, pa čak i decenija) tekuća hronična limfocitna leukemija i relativno brzo se razvija uz stabilnu progresiju. Stabilan tok i dalje I.A. Kasirsky ju je opisao kao "zamrznuti" oblik kronične limfocitne leukemije. E. Montserrat i dr. predložio da se napravi razlika između "tinjajuće" ili "asimptomatske" kronične limfocitne leukemije. Koristi se i termin mijeloblastna leukemija, koji odražava kako grupu pacijenata koji su pregledani sa monoklonskom B-limfocitozom neutvrđenog značaja, tako i pretklinički stadij kronične limfocitne leukemije, koja se često nakon dužeg vremenskog perioda razvija u kroničnu limfocitnu leukemiju.

Kao rezultat identifikacije dva tipa kronične limfocitne leukemije na osnovu mutacionog statusa VH gena imunoglobulina, koji se upadljivo razlikuju u preživljavanju, postoji razlog za vjerovanje da pacijenti s kroničnom limfocitnom leukemijom sa stabilnim tokom (zagušena kronična limfocitna leukemija ) spadaju u grupu sa mutacijama VH gena (i bez ZAP signalnog proteina -70), a kod pacijenata sa progresivnom hroničnom limfocitnom leukemijom nema mutacija VH gena i dolazi do ekspresije proteina ZAP-70.

Podaci o mutacijskom statusu kronične limfocitne leukemije čak dovode do rasprave o pitanju da li je kronična limfocitna leukemija jedna ili dvije bolesti. Poznato je da je podtip kronične limfocitne leukemije s mutacijama VH gena podjednako čest kod muškaraca i žena, dok je kronična limfocitna leukemija bez mutacija VH gena 3 puta češća kod muškaraca. Iako se komplikacije kao što su autoimuna hemolitička anemija i hipogamaglobulinemija javljaju kod pacijenata s kasnim stadijumom mutacije VH gena, vjeruje se da su dva podtipa B stanica kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom fundamentalno različita i da se ne transformiraju jedan u drugi.

Istovremeno, čak ni mutacije VH gena nisu uvijek pouzdani prediktor, budući da je među pacijentima sa somatskim mutacijama identificiran novi podtip CLL stanica s mutacijama u genima VH 3-21 imunoglobulina, kod kojih je stopa preživljavanja ovih pacijenata odgovara onom bez somatskih mutacija. Istovremeno, kod pacijenata sa VH 3-21 genotipom detektovano je skraćivanje hipervarijabilnog regiona CDR3, koji je zajedno sa CDR1, CDR2 i CDR4 odgovoran za fizičko komplementarno vezivanje antigena. Osim toga, ova grupa ima dominantnu ekspresiju λ lakih lanaca imunoglobulina. Jedno od mogućih objašnjenja za klinički tok kronične limfocitne leukemije kod pacijenata s malo ili nimalo mutacija gena VH može biti češće prisustvo citogenetskih promjena koje predviđaju loš ishod (11q22-23 i 17p delecije, trisomija 12 ili p53 disfunkcija), dok ćelije pacijenata sa biološki značajnim brojem mutacija VH gena češće imaju deleciju 13q14, što je povezano sa povoljnim kliničkim tokom.

Tako smo, na osnovu podataka iz literature i naših zapažanja, 2004. godine (O. Rukavitsyn, V. Pop) predložili da razlikujemo sljedeće varijante toka kronične limfocitne leukemije:
1) hronična limfocitna leukemija sporog dejstva (indolentna);
2) progresivna hronična limfocitna leukemija;
3) hronična limfocitna leukemija sa transformacijom u limfom velikih ćelija (Richterov sindrom) ili prolimfocitna leukemija.

Kroničnu limfocitnu leukemiju sporog djelovanja karakterizira stabilan (hronični) tok sa dugotrajnom perzistencijom stadijuma 0 (I) po K. Rai ili stadijuma A prema J. Binetu, te odsustvom infektivnih komplikacija. Prilikom proučavanja mutacionog statusa VH gena imunoglobulina, većina ovih pacijenata otkriva mutacije VH gena i odsustvo proteina ZAP-70. Pokazalo se da 50-70% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom ima znakove somatskih hipermutacija VH gena leukemijskih B stanica. Citogenetska analiza često otkriva deleciju 13q14, što je povezano sa povoljnim kliničkim tokom.

Progresivni tok hronične limfocitne leukemije u početku karakteriše relativno brz porast stadijuma bolesti prema K. Rai ili J. Binetu ili dijagnoza bolesti već u uznapredovalom stadijumu. Ova varijanta je često povezana s atipičnom morfologijom, visokom limfocitozom krvi i difuznom infiltracijom koštane srži. Karakterizira ga povećana limfadenopatija, spleno- i hepatomegalija, pojava općih simptoma intoksikacije tumora, česte infektivne komplikacije na pozadini hipogamaglobulinemije, kao i razvoj autoimune hemolitičke anemije, trombocitopenije. Većina ovih pacijenata nema mutacije VH gena kada se ispituje mutacijski status imunoglobulinskih VH gena i eksprimiraju protein ZAP-70. Utvrđuje se i česta prisutnost citogenetskih promjena koje predviđaju loš ishod (delecije 11q22-23 i 17p, trisomija 12 ili disfunkcija p53). U bolesnika s progresivnim tokom kronične limfocitne leukemije, osjetljivost na terapiju se smanjuje, učinak liječenja je kratkotrajan, a bolest stabilno napreduje.

Transformacija kronične limfocitne leukemije je prijelaz u mnogo malignije stanje koje se zove Richterov sindrom. Kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom/limfomom malih limfocita, Richterov sindrom se odnosi na razvoj difuznog limfoma velikih B-ćelija, prolimfocitne leukemije, Hodgkinovog limfoma ili akutne leukemije. Richterov sindrom se razvija kod 2-10% pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom tokom bolesti, sa stopom transformacije od 0,5-1% godišnje. Prvi put opisan 1928. od strane M. Richtera (generalizovani retikularni ćelijski sarkom), termin je predložen 1968. godine. Klasifikacija hematoloških tumora Svjetske zdravstvene organizacije definirala je Richterov sindrom kao transformaciju kronične limfocitne leukemije u agresivniji limfom. Velike ćelije kod Richterovog sindroma mogu nastati kao rezultat transformacije izvornih stanica kronične limfocitne leukemije, a također ukazuju na pojavu novog malignog klona.

Transformacija kronične limfocitne leukemije u limfom velikih stanica praćena je kliničkim znacima generalizacije tumorskog procesa, ali ne ukazuje uvijek na terminalno stanje, kasniju fazu progresije tumora i lošu prognozu. Za dijagnozu je potrebna biopsija, ali zbog činjenice da se Richterov sindrom ne razvija istovremeno u svim limfnim čvorovima, potrebno je uraditi pozitronsku emisionu tomografiju kako bi se odabrao čvor za biopsiju s najizraženijom metaboličkom aktivnošću (SUV, standardizirana vrijednost apsorpcije , standardizovana vrednost akumulacije od najmanje 5, ili bolje - više od 7). Transformaciju obične kronične limfocitne leukemije zrelih stanica u prolimfocitnu leukemiju (5-8% slučajeva) karakterizira pojava agresivnog, na liječenje otpornog toka kronične limfocitne leukemije s visokom limfocitozom, koju predstavljaju prolimfociti (u krvi i kostima). srž), kao i splenomegalija. De novo B-ćelijska prolimfocitna kronična leukemija je benignija od onih povezanih s agresivnom transformacijom.

PROGNOSTIČKI FAKTORI
Trenutno se aktivno razjašnjavaju mogući faktori rizika i posvećuje se velika pažnja proučavanju prognostičkih faktora kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Pretpostavlja se da se na osnovu ovih saznanja može unaprijediti odabir pacijenata za početak terapije i odabir (promjena) strategije liječenja.

Nepovoljni prognostički faktori, bez obzira na klinički stadijum, uključuju dob preko 55 godina, muški spol, crnu rasu, loš opći fizički status i klinički značajne komorbiditete. Veoma važan je mutacijski status B ćelija (ili prisustvo povećane ekspresije proteina ZAP-70), koji razlikuje dva tipa hronične limfocitne leukemije.

U isto vrijeme, ekspresija ZAP-70 proteina je ograničena u stanicama kronične limfocitne leukemije s nemutiranim VH genima. U različitim laboratorijama, imunofluorescentna metoda za identifikaciju ZAP-70+ ćelija kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom nije u potpunosti standardizovana, što zahteva pojašnjenje vrednosti ZAP-70 za rutinsku kliničku praksu. Prilikom poređenja rezultata ZAP-70 i statusa mutacije u jednoj američkoj komparativnoj studiji, pronađeno je odstupanje od 23%, što je više nego u dvije ranije sprovedene evropske studije. Nepodudarnost se može objasniti činjenicom da je američka studija imala 50% više pacijenata od dvije europske studije, kao i mlađoj dobi pacijenata proučavanih u SAD-u.

Pitanje da li su težina infiltracije koštane srži i stepen limfoidne infiltracije (krv, limfni čvorovi i unutrašnji organi i tkiva) nezavisni faktori ostaje kontroverzno. Prediktivna vrijednost ekspresije gena bcl-2, fas i multirezistencije na lijekove ostaje nejasna.

Prisustvo aberantne ekspresije mijelomonocitnog antigena CD14 proučavali su V. Callea i sar. kao prognostički faktor kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Štaviše, oni su pokazali da je medijan ukupnog preživljavanja pacijenata sa brojem CD14+ ćelija većim od 5x109/L bio 63 meseca i 136 meseci kod pacijenata sa brojem CD14+ ćelija manjim od 5x109/L. Pored kliničkih i laboratorijskih podataka i genetskih karakteristika (17p delecija/p53 mutacija), prema T. Zenz et al., refraktornost na fludarabin i rani relaps (unutar 24 mjeseca) ili progresija nakon R-FC (ili R-FC- kao) terapija.

Leukemija je rak bijelih krvnih zrnaca. Hronična limfocitna leukemija (C.91 prema ICD 10), za razliku od bolesti kao što je akutna limfocitna leukemija (C.91,0 prema ICD 10), ima tendenciju da napreduje sporo i pogađa uglavnom zrele ćelije koje su sposobne da obavljaju svoje funkcije.

Njegovo drugo ime je hronična limfocitna leukemija. Najčešći tip je B-ćelijska limfocitna leukemija s oštećenjem B-limfocita. Udio T-ćelija čini samo 10%.

Hronična leukemija se klasifikuje prema vrsti ćelija zahvaćenih rakom.

Simptomi bolesti

Početni stadij kronične limfocitne leukemije obično se ne karakterizira nikakvim uočljivim simptomima, a kvaliteta života se ne mijenja. Anamneza pokazuje da je krvni test nepromenjen. Kada se leukemija razvije, pojavljuju se sljedeći znakovi:

• ponovljene infekcije koje se javljaju u kratkom vremenskom periodu;
• umor zbog nedostatka crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• neobično krvarenje ili modrice;
• drhtavica ili groznica;
• znojenje, posebno noću;
• bol u kostima;
• brz gubitak težine;
• splenomegalija;
• povećanje limfnih žlezda.

Šta se dešava kod hronične leukemije

Koštana srž je spužvasta supstanca koja se nalazi unutar kostiju i sadrži specijalizovane ćelije koje se nazivaju matičnim ćelijama. Ove matične stanice se razvijaju u bilo koju od tri vrste krvnih stanica: crvena krvna zrnca, bijela krvna zrnca i trombociti.

Leukemija uzrokuje da matične stanice proizvode višak nerazvijenih bijelih krvnih stanica. Kod kronične limfocitne leukemije, ove stanice su limfociti.

Ova prekomjerna proizvodnja limfocita na račun drugih krvnih stanica dovodi do malo crvenih krvnih zrnaca i trombocita, što može uzrokovati simptome anemije kao što je umor, a također povećava vjerojatnost obilnog krvarenja.

Kod nekih ljudi s kroničnom limfocitnom leukemijom, imunološki sistem tijela može početi proizvoditi crvena krvna zrnca i uzrokovati drugu vrstu anemije koja se zove hemolitička anemija. Ovo može zahtijevati dugotrajno liječenje tokom cijelog života.

Bijela krvna zrnca se također ne formiraju pravilno. Ovi nezreli limfociti su mnogo manje efikasni u borbi protiv bakterija i virusa, čineći vas ranjivijim na infekcije.

Uzroci kronične limfocitne leukemije

U većini slučajeva nije poznato šta uzrokuje leukemiju. Međutim, postoje neki faktori rizika koji mogu povećati vaše šanse za razvoj kronične leukemije.

Poznati faktori rizika za hroničnu leukemiju uključuju:

• nasljedna predispozicija ili porodična anamneza;
• etnički faktor;
• česte infekcije: upala pluća, sinusitis, šindre;
• Leukemija najčešće pogađa muškarce.

Nasljednost

U većini slučajeva, kronična limfocitna leukemija je nasljedna. Kod nasljeđivanja gena za mutaciju povećava se sklonost razvoju bolesti. To znači da u vašoj porodici možda postoje rođaci koji nose određene gene. To će biti osnova za razvoj kronične limfocitne leukemije.

Uticaj porodice

Istraživanja su pokazala da na razvoj leukemije utiče porodična anamneza, što znači da ljudi koji imaju roditelja ili brata ili sestru sa hroničnom limfocitnom leukemijom imaju veću verovatnoću da razviju limfocitnu leukemiju.

Etnička pripadnost

Od hronične limfocitne leukemije najčešće obolevaju ljudi evropskog, američkog i australijskog porekla.Obolest je retka kod ljudi iz Kine, Japana i jugoistočne Azije, a u manjoj meri pogađa i ljude crne puti. Još uvijek nije jasno zašto se bolest manifestira kod ljudi određenih nacionalnosti.

Druga medicinska stanja

Istraživanja su pokazala da postojanje određenih stanja značajno povećava rizik od razvoja ove bolesti. To su uglavnom infekcije, autoimuna hemolitička anemija, hronična artroza, prostatitis.

Dokazano je da pored činjenice da se zbog ovih bolesti razvija kronična limfocitna leukemija, same navedene bolesti mogu nastati na pozadini leukemije zbog smanjenog imuniteta. Ovo je tipično kada je bolest u ranoj fazi.

Hronična limfocitna leukemija nastaje ako osoba ima bolest kao što je HIV ili AIDS, ili ako osoba uzima lijekove nakon transplantacije organa. Sve to također može povećati rizik od razvoja bolesti i smanjiti očekivani životni vijek.

Izloženost radijaciji

Poznato je da izlaganje zračenju povećava vjerovatnoću drugih vrsta leukemije, ali to se ne odnosi posebno na pojavu kronične limfocitne leukemije.

Starost i spol

Iz nepoznatih razloga, kod muškaraca je dvostruko veća vjerovatnoća da će razviti bolest nego kod žena. Rizik od razvoja leukemije raste s godinama.

Glavni simptomi

U osnovi, limfocitoza se utvrđuje u krvi do samo 40-50%, iako je ukupan broj bijelih krvnih stanica u granicama normale. Limfni čvorovi nisu uvećani, ali je njihov rast primetan tokom raznih bakterijskih i virusnih infekcija. Uklanjanjem patološkog fokusa oni se smanjuju na normalne veličine.

Rast ili povećanje limfnih čvorova nastaje postepeno i počinje u predjelu vrata, a potom zahvaća medijastinum, aksile, neka područja trbušne šupljine i ingvinalne nabore. U ovom slučaju pacijenti se žale na slabo stanje i noćno znojenje. Treba napomenuti da krvni testovi ne otkrivaju ni anemiju ni trombocitopeniju.

Vremenom dolazi do značajnog povećanja limfocita - njihov procenat dostiže 80-90%. Ali proizvodnja drugih krvnih zrnaca možda neće biti pogođena.

Nema stabilnosti u razvoju promjena ako uradite analizu krvi. Studija identifikuje i B-limfocite i T-limfocite, a oni su zreli, bez patoloških oblika.

Detaljna studija otkriva nespecifične, modificirane ćelije. Ali glavni simptom kronične limfocitne leukemije je prisutnost u krvi deformiranih jezgara limfocita, takozvanih Gumprechtovih sjena. Što ih je više, to je proces izraženiji.

Kako bolest napreduje, krvni test pokazuje prisustvo prolimfocita i limfoblasta. Uznapredovali stadijum bolesti karakteriše činjenica da ih ima prilično veliki broj.

Dijagnostika

Rutinski test krvi može pomoći u dijagnosticiranju kronične ili akutne limfocitne leukemije. Međutim, svakako biste trebali posjetiti svog liječnika ako sumnjate da imate znakove ili simptome leukemije. U tom slučaju, liječnik pažljivo prikuplja anamnezu kako bi utvrdio utjecaj mutiranih gena.

Terapeut će također obaviti fizički pregled kako bi provjerio ima li natečenih žlijezda, značajnog povećanja slezine i bilo kakvih znakova abnormalnog krvarenja.

Ako vaš doktor posumnja na leukemiju, uputit će vas hematologu koji je specijaliziran za bolesti krvi, krvnih stanica i krvotvornih organa. Trebali biste se podvrgnuti i nekim drugim testovima, kao što je rendgenski snimak kako biste isključili druge moguće uzroke vaših simptoma, ultrazvučni pregled ili CT skeniranje kako biste provjerili svoje organe.

Hronična limfocitna leukemija dijagnosticira se nakon detaljnog broja limfocita i imunofenotipizacije. Ovaj test analizira limfocite detaljnije kako bi se razlikovala kronična limfocitna leukemija od drugih bolesti koje također mogu uzrokovati visok broj limfocita.

Biopsija koštane srži

U većini slučajeva potreban je test koštane srži. Da bi se to postiglo, izvodi se biopsija sa mjesta na stražnjoj strani karlične kosti pod lokalnom anestezijom. Uzorak koštane srži će biti pregledan na ćelije raka. Njihovo prisustvo ukazuje na bolest. Ova studija pomaže u dijagnostici bolesti: akutne limfocitne leukemije i kronične limfocitne leukemije (prema ICD 10). Koriste se sljedeće studije:

• citogenetska analiza;
• protočna citometrija (koristi se za imunofenotipizaciju).

Liječenje leukemije zavisi od oblika i stadijuma lezije.

Liječenje kronične limfocitne leukemije

Rani stadijum bolesti, hronična limfocitna leukemija, ne zahteva lečenje. Neki ljudi mogu živjeti godinama ili decenijama s kroničnom limfocitnom leukemijom bez razvoja simptoma. Anamneza bolesti u onkološkom ili hematološkom centru se najčešće uzima za pacijente koji imaju terminalni stadijum.

To je zato što većina programa liječenja uključuje kemoterapiju ili citotoksičnu terapiju, koja ima nuspojave. U takvim slučajevima preporučuje se politika "budnog čekanja", koja uključuje redovne posjete liječniku i krvne pretrage kako bi se pomno pratilo opće stanje. Ako je potrebno liječenje, obično se preporučuje kemoterapija.

Terapija zračenjem može biti potrebna i za poboljšanje kvalitete funkcije limfnih čvorova. Liječenje bilo koje vrste ne može u potpunosti izliječiti kroničnu limfocitnu leukemiju, ali može usporiti njeno napredovanje i dovesti do remisije (perioda kada nema znakova ili simptoma).