Maligne neoplazme su jedan od vodećih uzroka smrti u većini industrijaliziranih zemalja. O globalnoj veličini problema oboljevanja i mortaliteta od raka može se suditi na osnovu stručnih procjena Međunarodne agencije za istraživanje raka. Tako je 2000. godine broj novodijagnostikovanih slučajeva raka u svijetu procijenjen na više od 10 miliona ljudi, a broj umrlih na 6,2 miliona. Predviđa se da će se incidencija malignih tumora povećati na 15 miliona do 2020. godine, dok će se smrtnost povećati na 9 miliona godišnje. Najvažniji uslov za uspjeh antikancerogene kontrole je poznavanje mehanizama patogeneze malignog rasta, što je neophodno za formiranje adekvatne terapijske strategije. Savremeno razumijevanje etiologije i mehanizama nastanka raka, postignuto zahvaljujući napretku fundamentalne medicine i biologije, daje predstavu o nizu temeljnih svojstava koje maligni tumori posjeduju. Ključni parametri rasta tumora su povećana sposobnost proliferacije, gubitak sposobnosti potpune diferencijacije i apoptotske smrti, invazivni rast i metastaze. Zbog ovih svojstava tumorske ćelije imaju prednost u odnosu na normalne ćelije tkiva tokom rasta i preživljavanja pod istim uslovima. Međutim, uprkos ogromnim naporima uloženim u cijelom svijetu i uspjesima postignutim na polju istraživanja karcinoma, problem etiopatogeneze malignih tumora uglavnom ostaje neriješen.

Proučavanje ćelijskih i molekularnih mehanizama regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih ćelija jedno je od prioritetnih područja savremene onkologije i patološke fiziologije. U zdravim tkivima uspostavlja se ravnoteža između procesa proliferacije i ćelijske smrti. Nasuprot tome, maligni rast se zasniva na autonomnoj i neograničenoj proliferaciji ćelija koje čine tumorsko tkivo. U isto vrijeme transformirane stanice razvijaju otpornost na indukciju apoptoze, što je također jedan od ključnih mehanizama njihovog preživljavanja. Ćelijski mehanizmi pokretanja i aktiviranja apoptoze su poremećeni kao posljedica genetskih mutacija, što dovodi do smanjenja sposobnosti transformiranih stanica da aktiviraju program ćelijske smrti i određuje progresiju tumorskog procesa, a može biti i jedan od uzroci višestruke rezistencije na lijekove. Proučavanje mehanizama regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica važno je ne samo sa stajališta razumijevanja patogenetskih karakteristika razvoja i funkcioniranja tumora, već nam omogućava i otkrivanje novih pravaca liječenja malignih neoplazmi. /

Nedavno je postignut značajan napredak u proučavanju uloge molekula različitih klasa u regulaciji rasta ćelija. Regulatorni molekuli, prvenstveno hormoni i faktori rasta, stupaju u interakciju sa ćelijskim strukturama; faktori koji moduliraju rast uključuju i događaje koji se dešavaju unutar ćelija tokom prijenosa signala uz učešće medijatorskih sistema. U razumijevanju mehanizama koji kontroliraju ćelijsku reprodukciju, važnu ulogu igra rasvjetljavanje prirode intracelularnih signala odgovornih za prebacivanje metabolizma na novi nivo pri promjeni stanja proliferacije i mirovanja.

Aktivirani metaboliti kisika (AOM), kao što su superoksidni anjonski radikali, hidroksilni, alkoksi i peroksidni radikali, dušikov oksid (NO), itd. su bitne komponente normalnog funkcioniranja stanice. Oni igraju važnu ulogu u regulaciji aktivnosti enzima, održavanju stabilnosti membrane, transkripciji određenih gena, neophodni su elementi za funkcionisanje brojnih medijatornih sistema i djeluju kao posrednici u formiranju ćelijskog odgovora. Ovo je potaknulo veliko interesovanje za proučavanje uloge slobodnih radikala u regulaciji proliferacije tumorskih ćelija.

Podaci koji se akumuliraju u literaturi o molekularnim mehanizmima djelovanja različitih molekula slobodnih radikala ukazuju na njihovo učešće u regulaciji rasta i diferencijacije stanica. Poznato je da superoksidni radikal i vodikov peroksid u niskim koncentracijama stimuliraju diobu stanica. Dušikov oksid je također uključen u regulaciju proliferacije različitih stanica, uključujući tumorske ćelije.

Antioksidativni enzimi (AOE), kontrolirajući koncentraciju radikala, mogu djelovati kao regulatori proliferacije. Ovu pretpostavku potvrđuje činjenica inverzne korelacije između brzine rasta hepatoma i sadržaja Cu, La - superoksid dismutaze u njemu. Dakle, visoka aktivnost AOF nije samo faktor otpornosti tumora na utjecaje slobodnih radikala, već može inhibirati neograničenu diobu stanica neoplazme.

U patogenezi raka, poremećaj programirane ćelijske smrti (apoptoza) je izuzetno važan. Podaci iz mnogih studija pokazuju da, zbog svoje visoke hemijske aktivnosti, ACM može oštetiti intracelularne strukture i biti induktor i medijator apoptoze. Faktori hemijske i fizičke prirode, koji djelujući na stanice izazivaju oksidativni stres, također izazivaju apoptozu. Ovi faktori uključuju jonizujuće zračenje i neke lijekove protiv raka (na primjer, antraciklinski antibiotici i cisplatin), koji, kada prodiru u ćeliju, dovode do stvaranja slobodnih radikala. Pretpostavlja se da je priroda djelovanja ACM-a na stanice povezana s njihovim intra- i ekstracelularnim nivoima, međutim, nisu identificirani nikakvi specifični obrasci, što čini relevantnim proučavanje utjecaja kisikovih radikala na proliferaciju i apoptozu tumora. ćelije u zavisnosti od koncentracije.

Dušikov oksid, kao regulator intra- i međućelijskih procesa, direktno je uključen u realizaciju apoptotičkog programa. Vjeruje se da dušikov oksid može pojačati citotoksičnost slobodnih radikala, a spojevi koji stvaraju NO, ulazeći u reakciju oksidacije slobodnih radikala, mogu formirati još toksičniji spoj - peroksinitrit, koji oštećuje DNK i uzrokuje kovalentne modifikacije proteina u ćeliji. , čime se pokreće apoptoza. Međutim, u mnogim studijama, NO se smatra prije antioksidansom koji inhibira razvoj radikalnih oksidativnih reakcija. Međutim, ne postoji jasan odgovor na pitanje da li je NO aktivator ili inhibitor apoptoze.

Brojna fundamentalna pitanja važna za razumijevanje obrazaca interakcije molekula slobodnih radikala sa tumorskim stanicama i regulatornih mehanizama proliferacije tumorskih stanica ostaju neistraženi. To uključuje, posebno, razjašnjavanje toga koji su događaji početni i odlučujući u interakciji tumorskih ćelija sa organskim hidroperoksidima. Trenutno, samo nekoliko studija uzima u obzir mogućnost i važnost modulacije aktiviranim metabolitima kiseonika u različitim fazama regulacije stanične deobe: interakcije ligand-receptor, funkcionisanje sistema „drugog glasnika“, aktivacija i/ili inhibicija molekule efektora ćelija. Mehanizmi uticaja ACM na ključne komponente intracelularnog signalnog sistema tumorskih ćelija nisu dovoljno proučavani. Pitanje kombiniranog djelovanja kisikovih radikala i NO na proliferativni potencijal tumorskih stanica ostaje neistraženo. Rješavanje ovih pitanja moglo bi poslužiti kao osnova za razumijevanje patogenetskih mehanizama neoblastomageneze, a to bi, zauzvrat, moglo razviti efikasnije pristupe kompleksnoj patogenetskoj terapiji malignih neoplazmi.

Svrha i ciljevi studije.

Svrha ovog istraživanja bila je proučavanje uloge slobodnih radikala, dušikovog oksida i antioksidativnih enzima u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih stanica.

Za postizanje cilja postavljeni su sljedeći zadaci:

4. Proučiti ulogu arahidonske kiseline u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih ćelija. Procijeniti djelovanje slobodnih radikala na oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida membrana tumorskih stanica i pokazati ulogu enzima metabolizma fosfolipida u ovom procesu.

Naučna novina

Po prvi put je provedeno opsežno istraživanje utjecaja supstanci koje stvaraju slobodne radikale i donore dušikovog oksida u širokom rasponu koncentracija na aktivnost proliferativnih procesa u eksperimentalnim tumorskim ćelijskim linijama i indukciju apoptoze u njima. Otkriveno je da smjer djelovanja proučavanih spojeva varira ovisno o koncentraciji, naime, sa smanjenjem doze, smanjuje se inhibitorni učinak na proliferaciju i indukciju apoptoze, a kada je koncentracija od 10-6 M ili manja kada se postigne, uočava se stimulacija ćelijske reprodukcije.

Po prvi put je proučavana kinetika interakcije organskih peroksida sa tumorskim ćelijama i otkrivena ekstracelularna proizvodnja glutation peroksidaze i komponenti niske molekularne mase sa antiradikalnom aktivnošću.

Po prvi put je prikazana koncentracijska ovisnost djelovanja slobodnih radikala na oslobađanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i povezanost ovog procesa sa proliferacijom i apoptozom tumorskih stanica. Utvrđeno je da pod uticajem ACM u visokim koncentracijama, koji inhibiraju proliferativne procese i indukuju apoptozu, dolazi do značajnog oslobađanja arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida i inhibicije njenog uključivanja u njih. Nasuprot tome, ACM u malim dozama koje stimuliraju proliferaciju dovode do manje izraženog oslobađanja masnih kiselina uz očuvanje popravke fosfolipida. Pokazalo se da je oslobađanje arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida posredovano aktivacijom fosfolipaze A. Utjecaj dušikovog oksida na ove procese imao je isti smjer, ali je bio manje izražen.

Dobijeni su novi podaci o zavisnosti aktivnosti antioksidativnih enzima o težini proliferativnih procesa u eksperimentalnim tumorskim ćelijama, benignim i malignim tumorima dojke kod ljudi. Brzorastuće tumore karakterizira niska aktivnost antioksidativnih enzima, dok se sa smanjenjem težine proliferativnih procesa povećava aktivnost antioksidativnih enzima.

Po prvi put je dokazana sposobnost donora dušikovog oksida (natrijum nitrit, natrijum nitroprusid i L-arginin) da zaštite tumorske ćelije od toksičnog dejstva peroksi radikala i doksorubicina. Eksperimentalno je dokazana mogućnost upotrebe donora NO -nitrozoguanidina za povećanje antitumorske efikasnosti doksorubicina.

Teorijski i praktični značaj

Rezultati istraživanja značajno proširuju temeljno razumijevanje mehanizama regulacije proliferativne aktivnosti i apoptotičke smrti tumorskih stanica. Pokazalo se da tvari koje stvaraju slobodne radikale i donore dušikovog oksida, ovisno o koncentraciji, mogu aktivirati kako proliferativnu aktivnost tako i apoptozu tumorskih stanica, što potvrđuje postojanje unutarćelijskog regulacijskog sistema zajedničkog ovim procesima, od kojih kisik i azotni radikali su deo.

Dobijeni rezultati formiraju nove ideje o biohemijskim obrascima interakcije tumorskih ćelija sa aktiviranim metabolitima kiseonika, dokazujući mogućnost ekstracelularne regulacije nivoa oksidacije slobodnih radikala i interakcije peroksida sa intracelularnim signalnim sistemom.

Podaci o odnosu između aktivnosti antioksidativnih enzima i intenziteta proliferativnih procesa mogu poslužiti kao osnova za odabir dodatnih informativnih kriterija pri procjeni bioloških karakteristika tumora, posebno njihove proliferativne aktivnosti, što se, pak, može koristiti kao prognostički faktori. Dobijeni podaci pokazuju da donori dušikovog oksida mogu zaštititi tumorske stanice od oštećenja slobodnim radikalima i djelovati kao faktori u razvoju rezistencije na lijekove. Sve bi to trebalo doprinijeti pažljivijem odabiru lijekova koji mogu potaknuti stvaranje dušikovog oksida i peroksida u organizmu pacijenata sa malignim oboljenjima prilikom propisivanja kemoterapije. Osim toga, rad je eksperimentalno potkrijepio mogućnost korištenja donora dušikovog oksida za povećanje antitumorske djelotvornosti antraciklinskih antibiotika.

Odredbe za zaštitu 1. Superoksidni radikal, organski peroksidi i donori dušikovog oksida, ovisno o koncentraciji, mogu pokazati i citotoksičnu aktivnost prema tumorskim stanicama i inducirati njihovu apoptozu i stimulirati njihovu proliferaciju.

2. Efekat peroksida i donora azotnog oksida na proliferaciju i apoptozu je posredovan interakcijom sa sistemom koji prenosi lipidni signal, uključujući arahidonsku kiselinu.

3. Aktivnost antioksidativnih enzima je smanjena u fazi brzog logaritamskog rasta eksperimentalnih tumora u odnosu na fazu sporog stacionarnog rasta i kod malignih tumora dojke sa najvišim mitotičkim indeksom.

4. Donori azot oksida (natrijum nitrit, natrijum nitroprusid i L-arginin) smanjuju inhibitorni efekat peroksi radikala na proliferaciju tumorskih ćelija i inhibiraju indukciju apoptoze in vitro.

Apromacija rada

Glavni rezultati rada objavljeni su na simpozijumu zemalja ZND "Klinički i eksperimentalni aspekti ćelijske signalizacije" (Moskva, 28-29. septembar 1993.), na V sveruskoj konferenciji o ćelijskoj patologiji (Moskva, 29. novembra -30, 1993), na VI simpozijumu o biohemiji lipida (Sankt Peterburg, 3-6. oktobar 1994), na Drugoj međunarodnoj konferenciji o kliničkoj hemiluminiscenciji (Berlin, Nemačka, 27-30 aprila 1996), na Drugoj Kongres Biohemijskog društva Ruske akademije nauka (Moskva, 19-32. maja 1997.), na međunarodnoj konferenciji „Regulacija bioloških procesa slobodnim radikalima: uloga antioksidanata, hvatača slobodnih radikala i kelatora“ (Moskva-Jaroslavlj, 10-13. maja 1998.), na regionalnoj naučnoj konferenciji "Aktuelna pitanja u kardiologiji" (Tomsk, 14-15. septembra 2000.), na 7. Kongresu ESACP (Caen, Francuska, 1.-5. aprila 2001.), na 7. Međunarodna konferencija "Eikozanoidi i drugi bioaktivni lipidi u raku, upali i srodnim bolestima" (Nashville, SAD, 14-17. oktobra 2001.), na VI međunarodnoj konferenciji "Bioantioksidans" (Moskva, 16.-19. aprila 2002.), na 3. Kongres onkologa i radiologa zemalja ZND (Minsk, 25-28. maja 2004).

Publikacije

Struktura i obim disertacije

Disertacija se sastoji od uvoda, 3 poglavlja, zaključka, zaključaka i popisa citirane literature. Rad je predstavljen na 248 stranica i ilustrovan sa 29 crteža i 19 tabela. Bibliografija obuhvata 410 literarnih izvora, od kojih su 58 domaćih i 352 strana.

1. Učinak slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica ovisi o dozi. Radikali kisika (superoksidni radikali, organski peroksidi) i donori dušikovog oksida pri visokim

3 do 5 koncentracija (10"-10" M) inhibiraju proliferaciju, a pri niskim koncentracijama (10"-10"9 M) pokazuju aktivnost stimulacije rasta protiv ascitičnih tumorskih ćelija. Izuzetak je nitrozoguanidin, koji u rasponu proučavanih koncentracija ne aktivira proliferativne procese u tumorskim stanicama.

2. Stepen indukcije apoptoze tumorskih ćelija organskim peroksidima i donorima azotnog oksida je izraženiji sa povećanjem koncentracija upotrijebljenih spojeva. Povećana programirana smrt ćelija je praćena inhibicijom njihove proliferativne aktivnosti.

3. Kinetiku interakcije egzogenih peroksida sa ascitičnim tumorskim ćelijama karakteriše sporije propadanje u odnosu na normalne ćelije (limfociti i eritrociti).

4. Tumorske ćelije izlučuju ekstracelularno glutation peroksidazu i niskomolekularne neproteinske spojeve koji imaju antiradikalnu aktivnost.

5. Stanje proliferativne aktivnosti transformisanih ćelija karakteriše povećan metabolizam fosfolipida, koji se izražava povećanjem uključivanja arahidonske kiseline u membranske fosfolipide, uglavnom fosfatidilholina i kardiolipina, u odnosu na ćelije u mirovanju.

6. Pod uticajem slobodnih radikala u koncentracijama koje stimulišu proliferaciju, uočava se trostruko povećanje oslobađanja arahidonske kiseline iz fosfolipida tumorskih ćelija uz održavanje procesa popravke u membranama, a pod uticajem toksičnih doza - sedmerostruko povećanje, tj. praćeno potpunom inhibicijom procesa reparacije membrane. Utjecaj donora dušikovog oksida ima isti smjer, ali je manje izražen. Fosfolipaza A2 igra glavnu ulogu u oslobađanju arahidonske kiseline iz membranskih fosfolipida.

7. Kod ascitesa i solidnih tumora Ehrlichovog karcinoma, u fazi brzog logaritamskog rasta, uočava se smanjenje aktivnosti antioksidativnih enzima (superoksid dismutaze, glutation peroksidaze i glutation transferaze) u odnosu na fazu sporog stacionarnog rasta.

8. Kod fibroadenoma dojke aktivnost antioksidativnih enzima raste sa povećanjem mitotičkog indeksa tumora. Nasuprot tome, u tkivima raka dojke dolazi do smanjenja aktivnosti antioksidativnih enzima na najvišim vrijednostima mitotičkog indeksa.

9. Donori dušikovog oksida (natrijum nitroprusid, natrijum nitrit, L-arginin) smanjuju stepen inhibicije proliferacije tumorskih ćelija uzrokovane supstancama koje stvaraju peroksiradikale i inhibiraju apoptozu izazvanu slobodnim radikalima.

10. Kombinacija donora dušikovog oksida (natrijum nitroprusid, natrijum nitrit, L-arginin) u koncentraciji 10-4-10"5 m i doksorubicina

5 7 dovodi do smanjenja tumorske toksičnosti antibiotika (10" - 10" M). Natrijum nitroprusid, natrijum nitrit u koncentraciji od 10-3 M i nitrozoguanidin u koncentraciji od 10-4 M pojačavaju tumor toksični efekat doksorubicina.

11. Nitrozoguanidin povećava terapeutsku efikasnost doksorubicina u eksperimentu, smanjujući veličinu Ehrlich karcinoma za 3 puta i povećavajući nivo indukcije apoptoze i nekroze tumorskih ćelija.

ZAKLJUČAK

Osnova malignog rasta je progresivno i autonomno povećanje genetski nestabilne ćelijske mase, pri čemu se konstantno dešava selekcija ćelija sa najagresivnijim potencijalom. Disregulacija broja ćelija u tumorima je rezultat neravnoteže u procesima proliferacije i apoptoze. Proučavanje molekularnih mehanizama u osnovi ovih procesa postalo je jedan od najhitnijih problema moderne onkologije i patološke fiziologije posljednjih godina. Važnost rješavanja ovog problema određena je odnosom poremećaja regulacije procesa reprodukcije i ćelijske smrti sa nastankom i razvojem malignih tumora, što je neophodno za razumijevanje patogeneze raka, kao i traženje novih pravaca razvoja raka. liječenje malignih neoplazmi.

Trenutno, mehanizmi regulacije proliferativne aktivnosti i apoptoze tumorskih ćelija slobodnim radikalima nisu dovoljno proučavani. Važan zadatak je identifikovanje vodećih mehanizama odgovornih za konačne biološke efekte ove klase molekula. Prema literaturi, regulacija proliferativne aktivnosti i apoptoze slobodnim radikalima je multifaktorski proces koji se odvija kroz njihovu interakciju sa specifičnim sistemima koji prenose signal. Važnu ulogu u regulaciji rasta tumorskih ćelija i njihove smrti ima slobodni radikal NO, koji je najvažniji biološki efektor, međutim, samo nekoliko studija uzima u obzir mogućnost i značaj modulacije slobodnim radikalima različitih faza razvoja. regulacija aktivnosti ćelije, uključujući promene u enzimskoj aktivnosti, ekspresiji gena itd. Do sada se antioksidativni enzimi praktično nisu razmatrali iz perspektive njihove moguće uloge u regulaciji proliferativnih procesa promenom nivoa oksidativnog metabolizma u ćelijama.

Pitanje uticaja niskih doza slobodnih radikala na komponente membrane - fosfolipide i enzime njihovog metabolizma ostaje jedno od najmanje proučavanih. Uloga dušikovog oksida i njegove kombinacije sa drugim molekulima slobodnih radikala u implementaciji proliferativnih ili apoptotičkih mehanizama nije dovoljno razotkrivena. Očigledno, NO ima značajan, iako još uvijek nedovoljno razjašnjen, učinak na antitumorsku terapiju. Nije proučavana mogućnost upotrebe spojeva koji stvaraju dušikov oksid za povećanje djelotvornosti onih vrsta antitumorske terapije čiji je mehanizam djelovanja baziran na oštećenju malignog tkiva slobodnim radikalima, kao što je kemoterapija antraciklinskim antibioticima.

Ove okolnosti poslužile su kao polazna osnova za postavljanje cilja, a to je proučavanje uloge slobodnih radikala, dušikovog oksida i antioksidativnih enzima u regulaciji proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Pretpostavljalo se:

1. Proučiti utjecaj metabolita aktiviranog kisika, organskih peroksida i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica.

2. Istražiti učinak metabolita aktiviranog kisika i dušikovog oksida na indukciju apoptoze u tumorskim stanicama.

3. Proučiti kinetiku interakcije egzogenih peroksida sa tumorskim ćelijama i saznati ulogu enzimskih i neenzimskih antioksidanata u ovom procesu.

4. Proučiti ulogu arahidonske kiseline u mehanizmima regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih ćelija. Procijeniti učinak slobodnih radikala na oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida membrana tumorskih stanica i prikazati enzime metabolizma fosfolipida u ovom procesu.

5. U eksperimentu istražiti ovisnost aktivnosti antioksidativnih enzima od brzine proliferacije i strukturne organizacije tumora.

6. Procijeniti vezu između aktivnosti antioksidativnih enzima i proliferacije benignih i malignih ćelija tumora dojke.

7. Istražiti kombinovani efekat agenasa slobodnih radikala i jedinjenja koja stvaraju NO na proliferaciju i apoptozu tumorskih ćelija.

8. Proučiti učinak donora dušikovog oksida na tumor toksični učinak doksorubicina in vitro.

9. Procijeniti mogućnost korištenja donora dušikovog oksida za povećanje terapijske efikasnosti antraciklinskih antibiotika.

Utjecaj slobodnih radikala i donora dušikovog oksida na proliferaciju i apoptozu tumorskih stanica proučavan je na eksperimentalnim modelima mastocitoma P-815 i karcinoma Ehrlich ascitesa.

Kao rezultat istraživanja, utvrđeno je da utjecaj različitih radikala kisika i donora dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih stanica P-815 mastocitoma i Ehrlichovog karcinoma ovisi o koncentraciji i kemijskoj strukturi korištenih spojeva. Opšta tendencija njihovog uticaja na tumorske ćelije bila je izražen citotoksični efekat visokih koncentracija (10" - 10" M), koji se izražavao u smanjenju nivoa sinteze DNK i, shodno tome, proliferativne aktivnosti. Sa smanjenjem koncentracije (1 (U6 M i ispod), došlo je do smanjenja citotoksičnog efekta, koji se direktno pretvorio u stimulaciju proliferacije tumorskih ćelija. Ovaj obrazac otkriven je u djelovanju superoksidnog radikala, 2,2" azo -bis(2-amidinopropan) (ABAP), koji proizvodi peroksi radikale, tercijarni butil hidroperoksid, peroksid linolenske kiseline i donore dušikovog oksida sa izuzetkom nitrozoguanidina, koji nije imao stimulativni učinak na sintezu DNK u proučavanom rasponu koncentracija. Blagi porast proliferativne aktivnosti uzrokovan je dodatkom L-arginina u suspenzije obje stanične kulture.Inhibicija reakcije L-sintaze sa nitroarginin metil esterom praktično nije promijenila brzinu sinteze DNK u tumorskim stanicama mastocitoma P-815, a u ćelijama Ehrlichovog karcinoma dovelo je do skoro 50% smanjenja ovog procesa.Ovi podaci ukazuju na različit doprinos NO formiranog u reakciji NO-sintaze obezbeđivanju procesa regulacije rasta u različitim tipovima tumorskih ćelija. Slična koncentracijska ovisnost otkrivena je i u djelovanju doksorubicina na sintezu DNK u tumorskim stanicama. Utvrđeno je da koncentracije antibiotika (10" M i manje) stimuliraju proliferativne procese u tumorima. Treba napomenuti da postoji opći raspon koncentracija za sva jedinjenja koja stvaraju slobodne radikale, uključujući doksorubicin

10" - 10" M), u kojima pokazuju svojstva stimulacije rasta. Od svih proučavanih ACM-a, najmanje toksičan bio je superoksid anionski radikal, koji je stimulirao proliferaciju stanica počevši od koncentracije od 6><10"6 М.

Podaci dobijeni u ovom radu su u skladu sa rezultatima studije Oo1oub U. et al. , koji je također otkrio ovisnost proliferativne aktivnosti tumorskih stanica o koncentraciji ACM.

Utvrđeno je da lipidni hidroperoksidi u koncentraciji od 1(G6 M i niže) stimulišu diobu stanica raka debelog crijeva. Autori smatraju da je mogući mehanizam za ovaj proces povećanje ekspresije ciklina i ciklin zavisne kinaze 4, fosforilacija proteina retinoblastoma, koja podstiče prelazak ćelija iz O i O faze u fazu 8, tokom koje dolazi do sinteze DNK Povećanje koncentracije lipidnih peroksida i vremena izlaganja dovelo je do oksidativnog oštećenja DNK i zaustavljanja mitoze u O0/ Ob fazi, koja je doprinela prestanku rasta ćelijske populacije.Ovi podaci, kao i rezultati dobijeni u ovom radu, daju dokaz o učešću kiseonikovih radikala u regulaciji proliferativne aktivnosti tumorskih ćelija.

Trenutno je teško išta reći o vremenu potrebnom da se pod utjecajem slobodnih radikala izazove dioba tumorskih stanica. Eksperimenti za određivanje vremena indukcije proliferacije bakterijskih sojeva i hepatocita pokazali su da superoksidni radikal počinje inducirati proliferativni odgovor 20 minuta od početka inkubacije. Potrebne su dodatne studije za određivanje ovog parametra u kulturama tumorskih ćelija i tkiva.

Dakle, možemo zaključiti da nivo intenziteta oksidativnog stresa određuje njegov konačni biološki efekat, u rasponu od destruktivnog citotoksičnog efekta pri visokim koncentracijama oksidacionih sredstava do regulacije funkcionalnog stanja ćelija pri fiziološkim koncentracijama. Među različitim fiziološkim funkcijama slobodnih radikala, sposobnost utjecaja na proliferativnu aktivnost stanica igra važnu ulogu.

Za razvoj normalnih tkiva neophodna je ravnoteža između procesa proliferacije i apoptoze. Posljedica neravnoteže između njih je neograničen maligni rast. Stoga je preporučljivo proučavanje utjecaja slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica u kombinaciji s procjenom njihovog učinka na apoptozu. Studija uticaja peroksida na programiranu ćelijsku smrt ćelija Ehrlichovog karcinoma pokazala je da su najizraženiji rezultati postignuti upotrebom tercijarnog butil hidroperoksida, koji je inducirao apoptozu u mikromolarnim koncentracijama, dok je ABAP zahtevao povećanje operativnih doza na 10" Smanjenje koncentracije peroksi radikala u inkubacionom mediju dovelo je do inhibicije procesa apoptoze. Mogući mehanizam indukcije apoptoze prooksidansima je vjerovatno oksidacija ili redukcija 8H grupa proteina - medijatora programirane ćelijske smrti, npr. kao transkripcijski faktori c-Bob, c-Dt, AP-1, itd.

Za razliku od peroksiradikala, efekat doksorubicina na indukciju apoptoze bio je talasast i nije uočeno povećanje programirane smrti tumorskih ćelija sa povećanjem koncentracije. To sugerira da je pri visokim koncentracijama glavni oblik primjene antitumorskog djelovanja antibiotika indukcija nekroze tumorskih stanica. Vrijedi napomenuti da se uz povećanje apoptotske smrti pod utjecajem doksorubicina u niskim koncentracijama povećava i proliferativna aktivnost tumorskih stanica. To je vjerovatno zbog postojanja univerzalnih signalnih puteva koji učestvuju u regulaciji oba procesa. O

Upotreba donora dušikovog oksida u koncentracijama dovela je do značajne aktivacije indukcije apoptoze u odnosu na kontrolni nivo. Smanjenje koncentracije proučavanih donora na 10"5M izazvalo je inhibiciju pokretanja apoptotičkog programa. Pod uticajem L-arginina uočeno je povećanje broja apoptotičkih mrtvih ćelija za 1,5 puta veće od kontrole.

Tako smo, analizirajući naše podatke, uočili koncentracijsku ovisnost djelovanja tvari koje stvaraju slobodne radikale, uključujući donore dušikovog oksida, na proliferativnu aktivnost i indukciju apoptoze tumorskih stanica. Visoke koncentracije ovih spojeva inhibiraju proliferativnu aktivnost i induciraju apoptozu tumorskih stanica. Smanjenje koncentracije aktivnih agenasa u inkubacionom mediju dovelo je do povećanja proliferacije tumorskih ćelija i smanjenja procesa pokretanja programirane stanične smrti. Općenito, redoks potencijal može biti važan faktor koji utječe na kinetiku rasta tumora, koji je određen mitotičkom i apoptotičkom aktivnošću stanica.

Fenomeni stimulacije i inhibicije proliferacije tumorskih ćelija pod uticajem, respektivno, niskih i visokih koncentracija peroksidnih radikala, doksorubicina i jedinjenja koja stvaraju ME nisu bez interesa sa teorijske i praktične tačke gledišta. Sa teorijske tačke gledišta, dobijeni rezultati se dobro slažu sa konceptom G. Selyea i postojećim idejama zasnovanim na brojnim literaturnim podacima da male doze toksičnih supstanci (slab hemijski stres) deluju stimulativno, a njihove visoke doze imaju odgovarajući štetni efekat, sve do smrti ćelije. Osim toga, dobijeni podaci ukazuju da poremećaji u sistemu regulacije sinteze azotnog oksida i reaktivnih vrsta kiseonika mogu biti daleko od indiferentne na proliferativnu aktivnost tumorskih ćelija. Sa praktične tačke gledišta, dobijeni rezultati su zanimljivi zbog činjenice da su stvarne populacije tumorskih ćelija u telu pacijenata obolelih od raka heterogene i promenljive po mnogim fenotipskim karakteristikama. S tim u vezi, ne možemo isključiti mogućnost postojanja klonova ćelija u jednom tumorskom čvoru sa različitim pragovima osetljivosti na zračenje i hemoterapiju. Kao rezultat toga, specifična antitumorska terapija može dovesti do odumiranja značajne mase tumorskih ćelija, ali istovremeno stimulativno djelovati na proliferaciju pojedinačnih visokorezistentnih stanica, što može rezultirati generalizacijom tumorskog procesa.

Regulacija proliferacije i apoptoze tumorskih ćelija je složen višestepeni proces, koji u početku uključuje interakciju regulatornog molekula sa specifičnim receptorima. Budući da receptorski aparat za molekule slobodnih radikala (sa izuzetkom dušikovog oksida) trenutno nije okarakterisan, da bi se razjasnio mehanizam kojim ove supstance mogu uticati na složeni regulatorni intracelularni sistem, činilo se neophodnim proučiti parametre interakcije. peroksi radikala sa plazma membranom i njihov uticaj na metabolizam glavnih lipidnih komponenti membrana - fosfolipida.

Rezultat interakcije tercijarnog butil hidroperoksida sa plazma membranama tumorskih stanica bila je njegova razgradnja sa stvaranjem peroksidnih radikala, koji mogu dovesti do lanca oksidacije lipida, proteina i DNK. Istraživanje kinetike razgradnje GPTB u suspenziji ćelija mastocitoma P-815, Eb-4 limfoma i Ehrlich karcinoma pokazalo je da se ovaj proces u tumorskim ćelijama odvija mnogo sporije u odnosu na normalne. Osim toga, otkrivena je ekstracelularna proizvodnja proteina s aktivnošću glutation peroksidaze i jedinjenja male molekularne težine sa izraženom antiradikalnom aktivnošću. To ukazuje na postojanje ekstracelularnog nivoa zaštite tumorskih ćelija od oksidativnih efekata, što potvrđuju i podaci ZapsMgot-a, koji su pokazali sposobnost ćelija ljudske leukemije da ekstracelularno proizvode katalazu.

Drugi aspekt interakcije slobodnih radikala s membranama je učinak na metabolizam fosfolipida, koji uključuju arahidonsku kiselinu. To je prekursor važne klase fiziološki aktivnih spojeva - eikozanoida, koje mnogi istraživači smatraju lokalnim hormonima i utiču na unutarćelijske procese, uključujući proliferaciju. Ovaj rad pokazuje da kada se aktivira proliferacija transformisanih fibroblasta, dolazi do povećanja metabolizma arahidonske kiseline, što se izražava u povećanju njenog uključivanja u fosfolipide, uglavnom fosfatidilkolin i kardiolipin.

Istraživanje utjecaja slobodnih radikala na oslobađanje i ugradnju arahidonske kiseline u membrane tumorskih stanica pokazalo je da tercijarni butil hidroperoksid u niskim koncentracijama, aktivirajući proliferaciju tumorskih stanica, povećava oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida za 3 puta bez utičući na proces njegovog uključivanja u njih. Kada je izložen toksičnim dozama GPTB-a, utvrđeno je da peroksid značajno (7 puta) stimulira oslobađanje masnih kiselina iz staničnih fosfolipida i inhibira reparativne procese, što može biti važan faktor u narušavanju strukturnog i funkcionalnog stanja membrana. Oslobađanje α-arahidonske kiseline je povezano sa aktivacijom PLA, dok aktivnost lizofosfolipidne lipaze, acilCoA:lizofosfatidilholin aciltransferaze i acilCoA sintetaze nije bila pod uticajem GPTB.

Donori dušikovog oksida imali su sličan, ali manje izražen učinak. Inkubacija tumorskih ćelija P-815 mastocitoma u medijumu koji sadrži NaClCl u različitim koncentracijama dovela je do povećanja oslobađanja α-arahidonske kiseline iz fosfolipidnih membrana za 36% u odnosu na kontrolni nivo. Istovremeno, L-arginin nije imao aktivirajući učinak na oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida membrana tumorskih stanica. Studija inkorporacije arahidonske kiseline u fosfolipide membrana tumorskih ćelija pokazala je da je dodavanje NaNO2 u visokim koncentracijama (10" M) u inkubacioni medijum tumorskih ćelija P-815 mastocitoma dovelo do inhibicije ovog procesa.

Dakle, djelovanje donora GPTB i dušikovog oksida u koncentracijama koje stimuliraju proliferaciju izražava se povećanjem prinosa masne kiseline, koja se naknadno može koristiti kao supstrat za sintezu biološki aktivnih eikozanoida. Metaboliti arahidonske kiseline sudjeluju u prijenosu proliferativnog signala, a povećanje njenog sadržaja pod utjecajem slobodnih radikala može biti jedan od razloga za pojačanu proliferaciju tumorskih stanica. S druge strane, prekomjerno povećanje razine slobodne arahidonske kiseline unutar stanica, koje je uočeno pod djelovanjem GPTB i donora dušikovog oksida u visokim dozama, koje imaju toksično djelovanje, dovodi do apoptotičke smrti stanica neoplazme. Učešće slobodne arahidonske kiseline u indukciji apoptoze potvrđeno je studijama koje pokazuju njenu važnu ulogu u aktivaciji kaspaza

96, 160] i povećanje permeabilnosti mitohondrijalnih membrana za citokrom C i AP7.

Paralelno s povećanjem koncentracije slobodne arahidonske kiseline pod utjecajem toksičnih doza peroksida, uočeno je nakupljanje produkta hidrolize fosfolipaze, lizofosfatidilholina. Lizofosfatidilholin se također smatra citotoksičnim proizvodom, koji je deterdžent koji uništava stabilnost lipidnog sloja. Indukcija apoptoze tumorskih ćelija može biti posledica povećanja sadržaja slobodne arahidonske kiseline i lizofosfolipida pod uticajem visokih koncentracija slobodnih radikala.

Tako smo ustanovili da regulaciju kako proliferativne aktivnosti tumorskih ćelija tako i indukcije apoptoze mogu vršiti slobodni radikali svojim uticajem na nivo slobodne arahidonske kiseline, koja je verovatno jedna od komponenti univerzalnog intracelularnog put transdukcije signala. Prebacivanje i određivanje specifičnog puta implementacije signala ovisi o koncentraciji aktivnog sredstva.

Za održavanje stabilnog nivoa slobodnih radikala i blok lančanih reakcija, u ćelijama se eksprimiraju antioksidativni enzimi, koji mogu imati značajan utjecaj na sve fiziološke procese regulirane ovim visoko aktivnim molekulima. Tako je u prikazanom radu utvrđena veza između aktivnosti ključnih enzima u metabolizmu superoksidnih radikala, organskih peroksida i jačine proliferativnih procesa u tumorskim ćelijama, kako u eksperimentima na modelima ascitičnog i solidnog rasta Ehrlichovog karcinoma, i kod ljudskih tumora. Značajno, višestruko povećanje aktivnosti SOD uočeno je tokom tranzicije ćelija Ehrlich karcinoma iz logaritamske faze, koju karakteriše veća stopa rasta, u stacionarnu fazu. Istraživanje ksantin oksidaze, enzima koji katalizuje stvaranje superoksidnih radikala, pokazalo je njenu maksimalnu aktivnost u logaritamskoj fazi rasta tumora, dok je u stacionarnoj fazi došlo do značajnog smanjenja aktivnosti ovog enzima.

Dakle, povećanje aktivnosti ksantin oksidaze u logaritamskoj fazi rasta, s jedne strane, i smanjenje aktivnosti SOD, s druge strane, daju razloga za vjerovanje da se proces proizvodnje superoksidnog radikala aktivno odvija velikom brzinom. rast tumora, dok je njegova eliminacija inhibirana. Rezultati prikazani u ovom radu ukazuju na blisku vezu između ključnih enzima metabolizma superoksidnih radikala i aktivnosti proliferativnih procesa u tumorskim ćelijama. Inhibicija brzine proliferacije u stacionarnoj fazi rasta tumora može biti povezana, po našem mišljenju, sa značajnim povećanjem aktivnosti superoksid dismutaze u ovoj fazi. Može se zaključiti da je SOD, kontrolišući koncentraciju Og, očigledno jedan od regulatora proliferativne aktivnosti. Značajna razlika u aktivnosti enzima u ascitesu i čvrstim oblicima objašnjava se činjenicom da tumor ascitesa karakteriše visoka stopa proliferacije ćelija.

Također je dokazana bliska veza između aktivnosti enzima zavisnih od glutationa i faze i oblika rasta Ehrlichovog karcinoma. Aktivnost enzima zavisnih od glutationa - GP i GT u tumorskim ćelijama ascitesa u logaritamskoj fazi rasta bila je značajno niža u odnosu na druge faze rasta i aktivnost enzima u solidnim tumorima. U stacionarnoj fazi rasta uočeno je značajno povećanje aktivnosti oba enzima, kako u čvrstom, tako iu ascitesnom obliku. Budući da ovi enzimi regulišu intracelularni pul organskih peroksida, učešće ovih u procesima koji regulišu proliferaciju tumorskih ćelija je vrlo verovatno.

Koristeći primjere malignih i benignih tumora dojke kod ljudi, izvršena je komparativna procjena aktivnosti antioksidativnih enzima u zavisnosti od mitotičkog indeksa proučavanih tumora. Ove studije su otkrile iste trendove ka smanjenju aktivnosti AOF sa povećanjem broja ćelija koje se dele, što je i pokazano na eksperimentalnim modelima.

Utvrđeno je da ovisnost enzimske aktivnosti o težini proliferativnih procesa kod benignih i malignih tumora ima fundamentalne razlike.

Tako smo pokazali da je kod fibroadenoma dojke, uz povećanje mitotičkog indeksa (do 7-12°/00), uočeno povećanje aktivnosti gotovo svih proučavanih enzima, pri čemu je najizraženiji porast zabilježen za katalaze i glutation transferaza. Promjena aktivnosti glutation peroksidaze bila je najmanje značajna. Niske vrijednosti aktivnosti ksantin oksidaze, koja proizvodi superoksidne radikale, uočene su u tkivima benignih tumora s niskom stopom proliferacije. Ovakvi rezultati vjerovatno ukazuju na fiziološki porast aktivnosti AOF kao odgovor na povećanje proizvodnje aktiviranih metabolita kiseonika tokom ćelijske deobe, njihovu pravovremenu detoksikaciju i održavanje redoks ravnoteže u ćelijama benignih tumora.

Nasuprot tome, u tkivima raka dojke oblik zavisnosti aktivnosti AOF od mitotičkog indeksa ima drugačiji karakter. Kod tumora sa najvišim mitotičkim indeksom (>35°/oo) zabilježena je najniža aktivnost SOD, GT, GP i GT. Jedini izuzetak bila je visoka aktivnost katalaze. Smanjenje aktivnosti GP i GR sa povećanjem broja mitoza u tumorima bilo je linearno, dok su promjene SOD i GT izražene složenijim odnosom. Prikazani rezultati ukazuju da se eliminacija ACM-a ne događa u potrebnoj mjeri u tumorskim stanicama. Povećanje mitotičke aktivnosti malignih tumora je moguće praćeno povećanjem proizvodnje superoksidnih radikala. Ovu pretpostavku potvrđuje povećanje aktivnosti ksantin oksidaze, koja katalizuje stvaranje endogenih superoksidnih radikala u mnogim tumorima koji se aktivno razmnožavaju, što je prikazano u našim eksperimentima. Postojeći eksperimentalni podaci podržavaju pretpostavku da se njegova koncentracija povećava u fiziološkim granicama u stanicama koje se aktivno razmnožavaju. Brojne studije su pokazale visok konstitutivni nivo vodikovog peroksida u tumorskim ćelijama. Vjerovatno je da ovi radikali naknadno sudjeluju u oksidativnoj modifikaciji DNK, izazivaju genotoksični učinak i pospješuju progresiju tumora, održavajući njegovo maligno stanje, invazivnost i metastatski potencijal.

Iako su potrebna dodatna istraživanja da bi se doneli konačni zaključci o ulozi AOF u regulaciji proliferacije tumorskih ćelija, sada su sprovedene prve studije o upotrebi ovih enzima u terapiji tumora. Podaci o sposobnosti SOD-a da inhibira ćelijsku proliferaciju pri povećanju ekspresije enzima poslužili su kao osnova za prve eksperimente upotrebe SOD i SOD mimetika kao antitumorskih sredstava. Eksperiment je pokazao regresiju tumorskih kultura kada su bile transficirane cDNK enzima Mn-SOD. Dakle, mogućnost inhibicije proliferacije tumorskih ćelija antioksidativnim enzimima otvara mogućnost njihove upotrebe kao antitumorskih sredstava.

Podaci prikazani u ovom radu dokazuju mogućnost regulacije slobodnim radikalima tako važnih funkcionalnih stanja kao što su proliferacija i apoptoza tumorskih ćelija. U mehanizmu ovih procesa značajnu ulogu igra interakcija kisikovih i dušikovih radikala sa intracelularnim sistemima prijenosa signala, a njihov konačni učinak ovisi o koncentraciji. Međutim, unutar ćelije moguće je istovremeno formirati nekoliko vrsta molekula slobodnih radikala koji mogu međusobno komunicirati. Učinak takve interakcije na proliferaciju tumorskih stanica i indukciju apoptoze u njima još nije dovoljno proučavan. Stoga se činilo važnim proučavati učinak kombinacije supstanci koje stvaraju peroksi radikale i donore dušikovog oksida na proliferativnu aktivnost i apoptozu tumorskih stanica. Studije ove vrste mogu biti interesantne i zbog činjenice da se mnoge klasične metode liječenja onkoloških bolesti koje se koriste u kliničkoj praksi (kemo-, radijacijska i fotodinamička terapija) zasnivaju na mehanizmu slobodnih radikala. Stoga je važno procijeniti mogućnost korištenja donora dušikovog oksida u farmakološke svrhe u kompleksnoj terapiji tumora.

Sljedeća serija eksperimenata bila je posvećena proučavanju kombinovanih efekata slobodnih radikala i NO na proliferaciju i apoptozu tumorskih ćelija u sistemu in vitro modela.

Preliminarne studije su pokazale koncentracijsku ovisnost djelovanja peroksida na proliferativnu aktivnost ćelija Ehrlichovog karcinoma, koja se izražavala u inhibiciji sinteze DNK visokim koncentracijama i stimulaciji ovog procesa iznad kontrolnih vrijednosti niskim dozama korištenih spojeva.

Proučavanjem kombiniranog djelovanja dušikovog oksida i agenasa slobodnih radikala na proliferaciju tumorskih stanica, pokazalo se da donori NO u netoksičnoj koncentraciji u kombinaciji sa subtoksičnim koncentracijama peroksida povećavaju ugradnju -timidina u DNK u odnosu na kontrolu. populacija tumorskih ćelija inkubirana samo sa izvorima peroksidnih radikala, ili nije uticala na nju. Kombinacija F donora u istim koncentracijama sa citotoksičnim dozama GPTB i ABAP, koje inhibiraju sintezu DNK za više od 80%, dovela je do smanjenja antiproliferativnog djelovanja slobodnih radikala. Analizirajući dobijene podatke, može se zaključiti da dušikov oksid smanjuje toksični učinak peroksi radikala na tumorske stanice i pojačava njihov rast stimulirajući učinak kada se koristi u netoksičnim koncentracijama, što općenito ukazuje na zaštitna svojstva NO u kulturama malignih stanica. Ovaj efekat može biti uzrokovan antioksidativnim svojstvima dušikovog oksida, što vjerovatno određuje njegov citoprotektivni učinak. Sposobnost NO da veže organske perokside i formira peroksinitrite, koji se pretvaraju u nitrate, potvrđuje njegove antioksidativne kvalitete. Osim toga, poznato je da NO veže membranske i intracelularne komplekse željeza, što sprječava razgradnju peroksida sa stvaranjem radikala i razvojem lančane reakcije oksidacije slobodnih radikala.

Studija kombinovanog dejstva azot-oksida i slobodnih radikala na indukciju apoptoze tumorskih ćelija Ehrlichovog karcinoma pokazala je aktivaciju ovog procesa kombinovanom upotrebom NaNCb (10"5 M) i ABAP (OD mM), L-arginina ( 5x10"3 M) i ABAP (0,1 mM), L-arginin i GPTB (0,1 mM). U drugim slučajevima, opaženo je smanjenje apoptotske ćelijske smrti. Na osnovu dobijenih rezultata može se pretpostaviti da kombinovana upotreba donora dušikovog oksida i agenasa slobodnih radikala u niskim koncentracijama može dovesti do pojačane proliferacije uz istovremenu indukciju apoptoze.

Jedan od posebnih slučajeva djelovanja slobodnih radikala na tumorske stanice je kemoterapija lijekovima, posebno antraciklinskim antibioticima. Upotreba kombinacije doksorubicina sa donorima dušikovog oksida dovela je do značajnog povećanja procesa sinteze DNK u tumorskim stanicama Ehrlichovog karcinoma, s izuzetkom povećanja tumorsko toksičnog efekta doksorubicina (10" M), koji je uočen kod Dodatak donora dušikovog oksida NaN02 i SNP u koncentracijama od 10" M. L-arginina u kombinaciji sa doksorubicinom imao je izražen citoprotektivni učinak. Istovremeno je otkriven spoj koji značajno pojačava citotoksični učinak doksorubicina. Dakle, koncentracija nitrozogvanidina

10"4M je povećao inhibitorni efekat doksorubicina na sintezu DNK za 3 puta.

Dakle, dobijeni rezultati pokazuju da je primenom doksorubicina u kombinaciji sa donorima azotnog oksida in vitro otkriveno prisustvo složenog obrasca u delovanju različitih kombinacija doza antibiotika i donora azotnog oksida na proliferativnu aktivnost tumorskih ćelija. Donori dušikovog oksida imaju dvosmislen učinak na tumor toksični učinak doksorubicina, koji ovisi o kemijskoj strukturi i koncentraciji korištenih spojeva. Otkriveno smanjenje antiproliferativnog učinka doksorubicina i indukcija apoptoze tumorskih stanica od strane NO donatora sugerira da dušični oksid može biti jedan od faktora koji doprinosi nastanku klonova tumorskih stanica koji su otporni na doksorubicin i imaju povećanu proliferativnu aktivnost.

Ocenjujući podatke dobijene u ovom radu, možemo zaključiti da je NO verovatno faktor koji štiti DNK tumorskih ćelija od štetnog dejstva doksorubicina i doprinosi razvoju rezistencije tumora na antraciklinske antibiotike. Međutim, vrijedno je napomenuti da je u nekim situacijama uočeno potenciranje štetnog djelovanja doksorubicina. Kao rezultat toga, konačni rezultat kombiniranog djelovanja dušikovog oksida i slobodnih radikala ovisi o mnogim faktorima: koncentraciji aktivnih tvari, vrsti stanica i eksperimentalnim uvjetima. S obzirom na sposobnost nekih antitumorskih lijekova da pojačaju stvaranje NO, potrebno je, po našem mišljenju, dodatno proučavati antitumorsko djelovanje kombinacije lijekova koji se koriste u kemoterapiji.

Prema našem mišljenju, od svih proučavanih donora dušikovog oksida, za kliničku primjenu najperspektivniji su nitrozo spojevi, što potvrđuje postojanje antitumorskih lijekova klase nitrozoureje, koji su našli terapijsku primjenu. Da bi se potpunije procijenila sposobnost nitrozoguanidina da modulira antitumorski učinak doksorubicina, provedena je studija in vivo. Pokazalo se da MNNG može pojačati terapijski učinak doksorubicina, što se ogleda u značajnom smanjenju veličine tumora, kao i povećanju indukcije apoptoze i nekroze ćelija Ehrlichovog karcinoma u odnosu na učinak same kemoterapije. Ranije je pokazano da se antitumorska efikasnost ciklofosfamida povećava kada se kombinuje sa donorom NO protiv ćelija leukemije P-388. Upoređujući ove činjenice, možemo zaključiti da je preporučljivo koristiti donore dušikovog oksida za povećanje djelotvornosti kemoterapeutskih sredstava koja se koriste u klinici. Međutim, za konačni zaključak o korištenju donora NO u kemoterapiji tumora potrebna su dodatna istraživanja o ovisnosti antitumorskog učinka o dozi, kemijskoj strukturi spojeva i stadiju tumorskog procesa.

Sumirajući prikazane rezultate, možemo reći da su stanice sisara razvile ne samo mehanizme koji im omogućavaju da se prilagode koegzistenciji s agresivnim slobodnim radikalima, već i načine korištenja ovih visoko aktivnih molekula za regulaciju vitalnih funkcija. Slobodni radikali igraju važnu fiziološku ulogu u životu tijela, a njihovi biološki efekti uključuju regulaciju proliferacije i apoptotičku smrt stanica. Tokom maligne transformacije, ovi mehanizmi se prilagođavaju kako bi osigurali maksimalnu sposobnost tumorskih ćelija da prežive i rastu. Ako se u normalnim stanicama pokrene program ograničenog broja dioba i ulaska u diferencijaciju, a potom i apoptozu, onda su u tumorskim stanicama slobodni radikali jedan od alata za osiguranje njihovog nekontroliranog rasta, mutageneze i progresije tumora.

Uz postojeće opšteprihvaćene molekularne biohemijske karakteristike tumorskih ćelija, koje uključuju prisustvo mutacija u genima čiji proizvodi kontrolišu proliferaciju i apoptozu, autokrini tip regulacije rasta, aktivaciju intracelularnih signalnih puteva, otkrili smo nove atribute rasta tumora. Na osnovu naših podataka, treba napomenuti da se maligne ćelije od normalnih razlikuju po karakteristikama kao što su

Ekstracelularna proizvodnja enzimskih i neenzimskih antioksidanata

Odgođena razgradnja egzogenih peroksida

Brza aktivacija i visoka inducibilnost enzima uključenih u formiranje lipidnih signalnih molekula

Disregulacija redoks homeostaze u tumorskim ćelijama, inhibicija aktivnosti antioksidativnih enzima u brzorastućim tumorima

Upotreba dušikovog oksida kao faktora koji štiti tumorske stanice od oksidativnog stresa.

Na osnovu rezultata ove studije i literaturnih podataka moguće je identifikovati nekoliko glavnih mehanizama uticaja slobodnih radikala na proliferaciju i apoptozu tumorskih ćelija (Sl. 29). Potrebno je naglasiti postojanje koncentracijske zavisnosti uticaja slobodnih radikala na ćelijske fiziološke efekte i metaboličke procese. U visokim koncentracijama djeluju štetno na tumorske stanice, što se ogleda u inhibiciji sinteze DNK i narušavanju procesa reparacije ćelijskih membrana. Rezultat ovog efekta je inhibicija proliferacije tumorskih stanica i indukcija apoptoze u njima.

Rice. 29. Mogući mehanizmi regulacije proliferacije i apoptoze tumorskih ćelija slobodnim radikalima.

Nasuprot tome, slobodni radikali u niskim koncentracijama pospješuju prijenos signala koji stimuliraju rast, uključujući oslobađanje arahidonske kiseline, i aktiviraju sintezu DNK, što dovodi do aktivacije proliferativnih procesa u tumorskim stanicama.

Donori NO također mogu imati nejasan učinak na procese proliferacije i apoptoze tumorskih stanica. Dušikov oksid, zbog svojih multipotentnih svojstava, određenih i citotoksičnošću radikala i njegovom komunikacijskom aktivnošću, učestvuje u održavanju rasta tumora.

U ovoj fazi teško je pronaći odnos između djelovanja svih faktora koji određuju terapijski učinak donora dušikovog oksida, međutim, može se konstatovati da je koncentracija i hemijska struktura spojeva koji generiraju NO od odlučujućeg značaja u njihovom fiziološke reakcije. U ovom radu dobijeni su rezultati koji pokazuju fundamentalnu mogućnost razvoja pravca korišćenja donora azot oksida za povećanje terapijske efikasnosti doksorubicina. Čini se da je najperspektivniji smjer za razvoj upotrebe donora dušikovog oksida u onkologiji kompleksna istraživanja koja kombiniraju proučavanje njihovog antikarcinogenog, antitumorskog, antimetastatskog i imunomodulatornog djelovanja, što u konačnici može dovesti do njihove široke kliničke upotrebe.

U zaključku, treba napomenuti da poremećaj redoks homeostaze igra važnu ulogu u biologiji raka, koja se sastoji ne samo u pokretanju kancerogeneze, već i u održavanju rasta tumora, dakle, određivanju mogućnosti regulatornog utjecaja na procese slobodnih radikala u malignim tumorima. ćelije mogu biti plodan preduslov za stvaranje novih vrsta antitumorskih agenasa. Kontrola intenziteta reakcija slobodnih radikala može biti ključna za povećanje efikasnosti preventivnih mjera i antitumorske terapije.

1. Abasova S.G. Fas-FasL sistem u normalnim i patološkim stanjima. / S.G. Abasova, V.M.Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Br. Biol. Dušo. Pharm. hemija. - 1999. - br. 3. - str. 3-17.

2. Avdeeva O.S. Proučavanje EPR metodom molekularnih mehanizama djelovanja zračenja i metilnitrozouree na tkivo zdravih životinja i životinja koje nose tumor. / O.S. Avdeeva // Sažetak autora. diss. dr.sc. fizike i matematike nauke - Moskva. 1980.- 20 str.

3. Amosov I.S. Status kiseonika i angioarhitektura tumora različitih tipova i njihove promene tokom terapije zračenjem / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Radiobiologija. 1984. - br. 24. - str. 630635.

4. Askarova E.L. Generisanje superoksidnog radikala i fluidnost membranskih lipida Acholeplasma Laidlawii tokom starenja ćelijske kulture / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biophysics. 1987. - T. XXX11, br. 1. - str. 95-99.

5. Afanasjev I.B. Proučavanje mehanizma interakcije antikancerogenog antibiotika adriamicina sa anjonom radikala O2./ I.B. Afanasjev, N.I. Polozova // Antibiotici i med. biotehnologija. 1986.- T. 31.- br. 4.- P.261-264.

6. Beluškina N.H. Molekularna osnova apoptoze./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Pitanje. Biol. Dušo. Pharm. hemija. -1998. -Br. 4.-S. 15-24.

7. Blokhin N.N. Hemoterapija tumorskih bolesti. / H.H. Blokhin, N.I. Perevodčikova // M.: Medicina, 1984. 304 str.

8. Vanin A.F. Dušikov oksid u biomedicinskim istraživanjima. / A.F. Vanin // Bilten Ruske akademije medicinskih nauka.- 2000.- br. 4. With. 3 -5.

9. Yu.Vartanyan JI.C. Studija određivanja aktivnosti SOD u životinjskim tkivima sa tetranitrotetrazol plavim / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Medicinska pitanja. hemija. 1982. - br. 5. - P.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Formiranje superoksidnih radikala u membranama subcelularnih organela jetre koja se regeneriše / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biohemija. 1992. - T. 57, broj 5. - str. 671 -678.

11. Viktorov I.V. Uloga dušikovog oksida i drugih slobodnih radikala u ishemijskoj patologiji mozga. / I.V. Viktorov // Bilten Ruske akademije medicinskih nauka.-2000.-br.4.- P. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioksidativni sistem, ontogeneza i starenje / O.N. Vokresensky, I.A. Žutaev // Medicinska pitanja. Hemija-1994-br.3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Proučavanje molekularnih mehanizama djelovanja i primjene antitumorskih antibiotika. / G.F Gause, Yu.V. Angelica // Antibiotici. 1982, - T. 27. - Br. 2. - P. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptoza u normalnim i patološkim stanjima./ M.Yu. Grigoriev, E.H. Imjanitov, K.P. Hanson // Med. akad. časopis.- 2003.- T.Z.- br. 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E.V. Lipidi kao bioefektori. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biohemija.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferativna aktivnost kod Ehrlichovog ascitnog karcinoma / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Pitanja onkologije. - 1979. - br. 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Radijaciona biohemija membranskih lipida. / I.K. Kolomiytseva Moskva: Nauka.- 1989.- 181 str.

18. Kombinovano i kompleksno lečenje bolesnika sa malignim tumorima. // uređeno od V.E. Chissova M.: Medicina, - 1989. - 560 str.

19. Konovalova N.P. Donator azot oksida povećava efikasnost citostatičke terapije i odlaže razvoj rezistencije na lekove. / N.P. Konovalova // Br. onkologija.-2003.-T.49.-br.1.-P.71-75.

20. Konovalova N.P. Uticaj donora azotnog oksida na terapijsku efikasnost citostatika i sintezu DNK.// N.P. Konovalova, J.I.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko et al. // Ruski bioterapeutski časopis, - 2003, - br. 2. 52-55.

21. Kopnin B. P. Mehanizmi djelovanja onkogena i tumor supresora. / B. P. Kopnin // Biokemija. 2000.- T.65. - br. 1. - str. 2-77.

22. Kudrin A.B. Mikroelementi i dušikov oksid su polifunkcionalni ligandi. / A.B. Kudrin // Pitanje. Biol. Dušo. Pharm. hemija. - 2000. - Broj 1. - S. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Dinamika apoptotičkih događaja izazvanih faktorom tumorske nekroze u U-937 ćelijama leukemije. / Yu.I. Kudryavtsev, A.A. Filchenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkologija.- 1996.-T.18.- P. 353-356.

24. Kutsyi M.P. Učešće proteaza u apoptozi. / M.P. Kutsyy., E.A. Kuznjecova, A.I. Gaziev // Biohemija - 1999. - Vol. 64. - Broj 2. - P. 149-163.

25. Lankin V.Z. Enzimska regulacija lipidne peroksidacije u biomembranama: uloga fosfolipaze A2 i glutation-S-transferaze / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wichert. // DAN SSSR. 1985. - T. 282. - P. 204-207.

26. Levina V.I. Antitumorski lijek hidroksiurea je donor dušikovog oksida. / IN AND. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev i dr. // Vopr. biol., med. and pharma. hemija. 2001. - br. 1. - str. 47-49.

27. Lichtenstein A. V. Rast tumora: tkiva, ćelije, molekuli. / A. V. Lichtenstein, B.C. Shapot. // Pathol. fiziol. i eksperiment. terapija. -1998.-br.3.- P. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Interakcija kompleksa željeza koji sadrže dinitrozil tiol sa peroksinitritom i vodikovim peroksidom in vitro./ I.I. Lobysheva, V.A. Serezhenkov, A.F. Vanin // Biohemija. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko S.B. Molekularni mehanizmi antitumorske aktivnosti antraciklinskih antibiotika. / C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Pitanje. biol.med. and pharma. Hemija.-2001.- br. 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Ćelijska smrt (apoptoza). / E.F. Lushnikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medicina. 2001. - 192 str.

31. Manukhina E.B. Dušikov oksid u kardiovaskularnom sistemu: uloga u adaptivnoj zaštiti. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V.Arkhipenko. // Bilten Ruske akademije medicinskih nauka. 2000.- br. 4. str. 16-21.

32. Menytsikova E.B. Biohemija oksidativnog stresa. Oksidanti i antioksidansi. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novosibirsk: Nauka, 1994. 196 str.

33. Metelitsa D.I. Aktivacija kiseonika enzimskim sistemima / D.I. Metelica-Moskva: Nauka, 1982. 256 str.

34. Napalkov N.P. Rak i demografska tranzicija. / N.P. Napalkov // Problemi onkologije. 2004. - T. 50. - br. 2. - str. 127-144.

35. Orlov B.S. Elektronska struktura i slobodni radikalni mehanizmi antitumorskog djelovanja antraciklinskih antibiotika. / Orlov V.S., Luzhkov V.B., Bogdanov G.N. // Aktuelni problemi stručnjaka. kemoterapija tumora. - 1982.- P. 30-32.

36. Podberezkina N.B. Biološka uloga superoksid dismutaze / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaya. // Ukrajinski biohemijski časopis. 1989. - T. 61, br. 2. - P. 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Dušikov oksid u neoplastičnom procesu. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. i drugi // Problemi onkologije. 2001. - T.47. - N3. - str. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Regulacija i manifestacije apoptoze u fiziološkim uslovima iu tumorima. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Problemi onkologije. -2002. -T48. br. 2. str. 159-171.

39. Reutov V.P. Medicinski i biološki aspekti ciklusa dušikovog oksida i superoksida anoina. / Reutov V.P. // Bilten Ruske akademije medicinskih nauka. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. Ciklične transformacije dušikovog oksida u tijelu sisara. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moskva, Nauka. -1998.- 159 str.

41. Ryabov G.A. Uloga dušikovog oksida kao regulatora ćelijskih procesa u nastanku višestrukog zatajenja organa / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anesteziologija i reanimacija. 2001. - T.1. - str. 812.

42. Saprin A.S. Oksidativni stres i njegova uloga u mehanizmima apoptoze i razvoju patoloških procesa. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Napredak u biološkoj hemiji. 1999. - T. 39. - P. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi apoptoza u patogenezi limfoidnih neoplazmi. / S.P. Sidorenko // Eksperimentalna onkologija. 1998. - T. 20. - P. 15-28.

44. Skulachev V.P. Kiseonik i fenomen programirane smrti. / Skulachev V.P. Moskva, 2000. - 48 str.

45. Sukhanov V.A. Mehanizmi hormonske regulacije rasta tumorskih ćelija. / V.A. Sukhanov // Napredak u biološkoj hemiji. - 1995.- T.35. -WITH. 97-134.

46. ​​Filchenkov A.A. Moderne ideje o ulozi apoptoze u rastu tumora i njenom značaju za antitumorsku terapiju. / AA. Filchenkov // Exp. Onkologija.- 1998.- T. 20. P.259-269.

47. Filchenkov A.A. Apoptoza i rak. / A.A.Filchenkov, R.S. Štand // -Kijev: Morion, 1999.- 184 str.

48. Shapot B.C. Biohemijski aspekti rasta tumora / B.C. Shapot. Moskva: Nauka, 1975. -304 str.

49. Schwemberger I.N. Apoptoza: uloga u normalnoj ontogenezi i patologiji. / Schwemberger I.N., Ginkul L.B. // Problemi onkologije. -2002. T.48, str. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Akademija nauka SSSR.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptoza. Priroda fenomena i njegova uloga u cijelom organizmu. / AA. Yarilin // Pat fiziol i eksperimentalna terapija. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Velika protein kinaza 1 aktivirana mitogenom (BMK1) je kinaza osjetljiva na redoks. / Abe J., Kusuhara M., Ulevič R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-P. 16586-16590.

53. Adams J.M. Porodica Bcl-2 proteina: arbitri opstanka ćelija. / Adams J.M., Cory S. // Science. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oksidativni stres i regulacija gena. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.- V. 28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oksidanti i antioksidansi u raku dojke. / Ambrosone C.B. // Antioksidativni redox signal. 2000. - Vol. 2, br. 4. P. 903-917.

56. Ambs S. Interaktivni efekti dušikovog oksida i p53 tumor supresorskog gena u karcinogenezi i progresiji tumora. / Ambs S., Hussain S.P. i Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mehanizam indukcije c-fos aktivnim kisikom / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - br. 52. - P. 3952-3960.

58. Amstad P.A. BCL-2 je uključen u prevenciju ćelijske smrti izazvane oksidansima i u smanjenju proizvodnje radikala kisika / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. i dr. // Redox Rep. 2001. - V.6. - P.351-362.

59. Anderson K.M. Inhibitori 5-lipoksigenaze smanjuju proliferaciju PC-3 ćelija i iniciraju nenekrotičnu smrt ćelije. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. //Prostata. 1998.- V. 37.- P. 161-173.

60. Andreas N.K. Inflamacija, imunoregulacija i inducibilna sintaza dušikovog oksida. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Visoka akumulacija oksidativnog oštećenja DNK, 8-hidroksiguanina, kod miševa s nedostatkom Mmh/ogg 1 uslijed kroničnog oksidativnog stresa./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. //Carcinogenesis.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Indukcija iNOS mRNA interferonom-gama u epitelnim ćelijama povezana je sa zaustavljanjem rasta i diferencijacijom. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Cancer Letters. 1996.- VI10.- P. 93-96.

63. Archer S. Mjerenje dušikovog oksida u biološkim modelima. / Archer S.// FASEB J. - 1993. V. 7. - P. 349-360.

64. Aust A.E. Mehanizmi oksidacije DNK. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Sinergističko ubijanje humanih ćelija transformisanih virusom interferonom i N-metil-N"-nitro-N-nitrozoguanidinom. / Babich M.A., Day R.S. // Karcinogeneza. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. NADFH citokrom P450 reduktaza aktivacija kinonskih sredstava protiv raka na slobodne radikale. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 1979. - Vol. 76. - N2. - P. 954-957.

67. Bae Y.S. Epidermalni faktor rasta (EGF) izazvan generiranjem vodikovog peroksida. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. // J. Biol. Chem. 1997,- V. 272.- P. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulacija tranzicije mitohondrijske permeabilnosti dušičnim oksidom / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaspaza-3: njeno potencijalno učešće u Cr(III)-induciranoj apoptozi limfocita / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - P.43-51.

70. Bannai S. Izvoz glutationa iz ljudskih diploidnih stanica u kulturi / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - Vol. 254. - P. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 indukuje prolazno zaustavljanje višefaznog ćelijskog ciklusa u fibroblastima kroz modulaciju ciklične ekspresije D i P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Pretpostavljena uloga superoksid dismutaze u kontroli rasta tumora / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radikals and the scavenger systems. 1983. - Elsevier Science Publishing. - P. 179-184.

73. Beers R.F. Spektrofotometrijska metoda za mjerenje razgradnje vodikovog peroksida katalazom. / Beers R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-Vol. 195.-P. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Peroksidacija lipida izazvana doksorubicinom i aktivnost glutation peroksidaze u ćelijama tumora odabranim za otpornost na doksorubicin. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J. Biochem. 1993.-V. 211.-P. 141-146.

75. Bhatnagar A. Oksidativni stres mijenja specifične tokove membrane u izolovanim srčanim miocitima. / Bhatnagar A., ​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- P. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Uloga fosfolipaze A2 u mikrosomalnoj peroksidaciji lipida izazvanoj t-butil hidroperoksidom. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras oncogeni u humanom karcinomu: pregled./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Upotreba mikrokolone silicijske kiseline za ispitivanje acil-CoA: lizofosfatidilholin aciltransferaze. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. //Biochim. Biophys. Acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. In vitro studija o inkorporaciji dokozoheksaenske kiseline u phpsfotidilholin pomoću enzima srca pacova. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. Cell. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Brash A.R. Arašidonska kiselina kao bioaktivna molekula. / A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-P. 1339-1345.

81. Breuer W. Novoisporučeni transfer kod ozljede željeza i oksidativne ćelije. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82. Briehl M.M. Modulacija antioksidativne odbrane tokom apoptoze. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- P. 281-285.

83. Brox L. Efekat anoksije na oštećenje DNK izazvano antraciklinom u RPMI 6410 humanoj limfoblastoidnoj ćelijskoj liniji. Brox L., Gowans B., To R. et al. //Can. J. Biochem.-1982.-Vol.60. N.9.- P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogeni intermedijeri kisika koji se ponovno prikupljaju aktiviraju tirozin kinaze u ljudskim neutrofilima. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptotična ćelijska smrt i dušikov oksid: aktivirajući i antagonistički transducirajući putevi. / B. Briine, K. Sandau i A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1997.-V.229. P. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hidroksi-L-arginin i dušikov oksid inhibiraju proliferaciju Caco-2 tumorskih stanica različitim mehanizmom. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. //Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Proizvodnja superoksidnih radikala stimulira retrookularnu proliferaciju fibroblasta kod Gravesove oftalmopatije. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997,- V.2.-P.311-316.

88. Burdon R.H. Proliferacija stanica i oksidativni stres / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Comm. 1989. - br. 7. - str. 149-159.

89. Burdon R.H. Slobodni radikali i regulacija proliferacije ćelija sisara / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Slobodni Radic. Res. Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Oksidativni stres i proliferacija tumorskih ćelija / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Slobodni Radic. Res. Comm. 1990. - br. 11. - str. 65-76.

91. Burdon R.H. Celuijarno generirane aktivne vrste kisika i proliferacija HeLa stanica / R.H. Burdon, V. Gill. // Slobodni Radic. Res. Comm. 1993. -Br. 19.-P. 203-213.

92. Burdon R.H. Superoksid i vodikov peroksid u vezi sa proliferacijom ćelija sisara / R.H. Burdon. // Slobodna radikalna biologija i medicina. 1995. - Vol. 18, br. 4. - str. 775 - 794.

93. Cabelof D. Indukcija ekscizijske popravke baze zavisne od DNK polimaraze |3 kao odgovor na oksidativni stres in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Karcinogeneza.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Intracelularna neesterificirana arahidonska kiselina signalizira apoptozu./ Cao Y., Pearman A.T., Zimmerman G.A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Selektivna inhibicija topoizomeraze II derivatima antraciklina u SV40 DNK: odnos sa afinitetom DNK i citotoksičnošću. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biokemija.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. Endogena proizvodnja dušikovog oksida faktorom rasta vaskularnog endotela smanjuje proliferaciju ćelija horiokarcinoma./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Oncogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. Učešće dušikovog oksida i željeza u oksidaciji DNK u epitelnim stanicama ljudskih pluća tretiranih azbestom. / Chao C.C., Park S.H., Aust A.E. //Arch. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- P. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Dušikov oksid sprečava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano y-zračenjem tako što narušava funkciju p53 u MCF-7 ćelijama. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. -V. 281.-P. 766-771.

99. Chen D-L. Zaštitni efekti suplementacije selenom u smanjenju 5-fluorouracilom izazvanog lipidnim peroksidativnim oštećenjem tankog crijeva. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M., et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100. Crkva D.F. Hemija slobodnih radikala dima cigareta i njene toksikološke implikacije. / Church D. F., Pryor W. A. //Environ. Health Perspective. 1985.-V. 64.- P. 111-126.

101. Cohen I. Antiapopotička aktivnost homologa glutation peroksidaze kodiranog HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et al. // Apoptoza. -2004.- V. 9.-P. 2004.

102. Cohen J.J. Programirana smrt ćelija u imunološkom sistemu / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- P.55-85.

103. Collins J.A. Velika fragmentacija DNK je kasni događaj u apoptozi./ Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104. Comhair S.A. Ekstracelularna indukcija glutation peroksidaze u astmatičnim plućima: dokaz redoks regulacije ekspresije u epitelnim stanicama ljudskih disajnih puteva. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.-V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oksidantni stres inducira protoonkogene c-fos i c-myc u epidermalnim stanicama miša / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - br. 3. - str. 27-32.

106. Cross J.V. Oksidativni stres inhibira MEKK1 glutation-specifičnom glutationilacijom u domenu vezivanja ATP-a. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381 (Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Aktivacija mišjih makrofaga inducira apoptozu u tumorskim ćelijama putem mehanizama zavisnih ili nezavisnih od dušikovog oksida. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108. Dartsch D.C. Poređenje antraciklin-inducirane smrti ćelija ljudske leukemije: progpamirana ćelijska smrt naspram nekroze. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​Boldt S., et al. // Apoptoza. 2002,- V.7.- P. 537-548.

109. Datta R. Učešće intermedijara reaktivnog kiseonika u indukciji transkripcije c-jun gena jonizujućim zračenjem. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biochemistry. -1992.-No.31.-P. 8300-8306.

110. Dean R.T. Neki kritični događaji na membrani tokom smrti ćelija sisara. / Dean R.T. // Perspektiva smrti stanica sisara. Oksford, Njujork, Tokio. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. Apoptotična i nekrotična smrt ćelije izazvana receptorom domene smrti. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. Life Sci. 2001.- V.58. - P. 356-370.

112. De Wolf F. A. Uporediva interakcija doksorubicina sa različitim kiselim fosfolipidima rezultira promjenama reda i dinamike lipida. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. //Biochim. Biophys. Acta. -1990.-V. 1096.-P. 67-80.

113. Dodd F. L-arginin inhibira apoptozu u odnosu na mehanizam zavisan od NO u ćelijama Nb2 limfoma. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- P. 642-634.

114. Doi K. Prekomjerna proizvodnja dušikovog oksida u solidnom tumoru pacova i njegova implikacija u brzom rastu tumora. / Doi K., Akaike T., Horie H. i dr. // Cancer.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Inverzna povezanost između ekspresije fosfolipaze A2 i COX-2 tokom tumorigeneze debelog crijeva miša. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Karcinogeneza.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Inverzna korelacija između ekspresije inducibilne aktivnosti sintaze niric oksida i proizvodnje metastaza u ćelijama mišjeg melanoma K1735. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X., et al. // Cancer Res. 1994.- V. 54. -P. 789-793.

117. Droge W. Slobodni radikali u fiziološkoj kontroli funkcije ćelije. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. str. 47 - 95.

118. Dybdahl M. Formiranje DNK adukta i oksidativni stres u debelom crijevu i jetri Big Blue pacova nakon izlaganja česticama dizela u ishrani. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Karcinogeneza 2003.-V. 24.-br. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. Put do signaliziranja postignuća. / S. E. Egan, R. A. Weinberg. //Priroda. 1993. - Vol. 365. - P. 781-783.

120. Egner P. A. Efekti superoksid dismutaze na potpunu i višestepenu karcinogenezu u koži miša. / P.A. Egner, T.W. Kensler. // Karcinogeneza. 1985. - br. 6. - P. 1167-1172.

121. Eling E.T. Ćelijska proliferacija i metabolizam lipida: značaj lipoksigenaze u modulaciji mitogeneze zavisne od epidermalnog faktora rasta. / E.T. Eling, C.W. Glasgow. // Pregledi raka i metastaza. 1994. -V.13. - P. 397-410.

122. Elliott N.A. Indukcija stresa i mitohondrijska lokalizacija Oxrl proteina kod kvasca i ljudi. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Citotoksičnost i genotoksičnost produkata oksidacije lipida./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993,- V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Proizvodi peroksidacije lipida i status vitamina i elemenata u tragovima kod pacijenata sa karcinomom prije i nakon kemoterapije. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P.l 17123.

125. Faktor V.M. Poremećaj redoks homeostaze u transformirajućem faktoru rasta-alfa/c-myc transgenom mišjem modelu ubrzane hepatokarcinogeneze. / Faktor V.M., Kiss A., Woitach J.T., i dr. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. Odrednice razvoja kroničnog gastritisa i intestinalne metaplazije u želucu. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. //EUR. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Ekstracelularna superoksid dismutaza u biologiji i medicini. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // Free Rad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-P. 236-256.

128. Feger F. Uloga željeza u zaštiti tumorskih stanica od pro-apoptotičkog efekta dušikovog oksida. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. i dr. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. DNK ćelije otočića je meta upalnog napada dušikovog oksida. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S., et al. // Dijabetes. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. Učešće dušikovog oksida u lizi ciljnih stanica i fragmentaciji DNK izazvane prirodnim stanicama ubojicama miša. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktivni kiseonik u fazi promocije tumora karcinogeneze kože. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // Lipidi. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. Uloga 8-hidrohiguanina u kancerogenezi. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Uloga slobodnih radikala kisika u karcinogenezi i ishemiji mozga. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Jednostavna metoda za izolaciju i prečišćavanje ukupnih lipida iz životinjskih tkiva. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226. -P.497-509.

135. Forstermann U. Biohemija i molekularna biologija sintaza dušikovog oksida. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- P. 402-407.

136. Fridovich I. Biologija kisikovih radikala. Superoksidni radikal je agens toksičnosti kiseonika; superoksid dismutaza pruža važnu odbranu. / I. Fridovich // Annu. Rev. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Pojačani efekti adriamicina kombinacijom sa novim inhibitorom ribonukleotid reduktaze, trimidoksom, kod leukemije miša. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. Izraziti efekti glutation disulfida na faktore nuklearne transkripcije kappaB i aktivator protein-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. Proliferacija mišjih fibroblasta izazvana autooksidacijom 1,2-dimetilhidrazina: Uloga željeza i slobodnih radikala. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997.-V. 234.- P. 44-47.

140. Gansauge S. Indukcija apoptoze u proliferirajućim ljudskim fibroblastima radikalom kisika povezana je s indukcijom p53 i p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H., et al. // FEBS Letters. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Egzogeni, ali ne i endogeni, dušikov oksid povećava stopu proliferacije u starim ljudskim fibroblastima. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // FEBS Letters. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik S. M. Oksidativni stres kod ljudi: validacija biomarkera oštećenja DNK. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. at al. // Karcinogeneza.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Progresija tumora i oksidativni antioksidans / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114. -P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Oštećenje DNK, ekspresija gena, zaustavljanje rasta i ćelijska smrt. / Gewirtz D.A. // Oncol Res. - 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Kritička procjena mehanizama djelovanja predloženih za antitumorske efekte antraciklinskih antibiotika adtiamicin i daunomicin. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-P. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Arahidonska kiselina stimuliše rast ćelija raka prostate: kritična uloga 5-lipoksigenaze. // Biochem and Biophys Res Commun. 1997.- V. 235. -P.418-423.

147. Glockzin S. Aktivacija programa ćelijske smrti dušičnim oksidom uključuje inhibiciju proteasoma. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-P. 19581-19586.

148. Goldberg H.G. Aktivnost tirozin kinaze receptora epdermalnog faktora rasta neophodna je za aktivaciju fosfolipaze A2. / Golgberg H. G., Viegas M. M., Margolis B. L. et al.// Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. Reaktivne vrste pxigena su uključene u aktivaciju ćelijske fosfolipaze A2. /FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca i fosfolipidno nezavisna aktivacija protein kinaze C selektivnom oksidativnom modifikacijom regulatornog domena / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. 2002. -V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. Uloga peroksida i superoksidnog anjona tokom apoptoze tumorskih ćelija. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // FEBS Letters. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. Redoks neravnoteža izazvana lipid-peroksidom različito posreduje u proliferaciji i zaustavljanju rasta CaCo-2 ćelija. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Cell Prolife. 2002.- V. 35.- P. 221-235.

153. Zeleni P.S. Mitohondrijska disfunkcija je rani pokazatelj doksorubicinom izazvane apoptoze. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. Acta. 2002.-V. 1588.-P. 94-101.

154. Gregson N.A. Lizolipidi i oštećenje membrane: lizolecitin i njegova interakcija s mijelinom. / Gregson N.A. // Biochem. Soc. Transakcija. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155. Griendling K.K. Redox kontrola proliferacije glatkih mišića krvnih sudova. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132. -P. 9-15.

156. Guehmann S. Redukcija konzerviranog Cys je neophodna za Myb DNK-vezivanje. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - Vol. 20. - P. 2279-2286.

157. Gustafson C. Vodonik peroksid stimulira oslobađanje arahidonske kiseline posredovano fosfolipazom A2 u kultiviranim epitelnim stanicama crijeva. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26. - P. 237-247.

158. Guyton K.Z. Aktivacija protein kinaze aktivirane mitogenom pomoću H202. Uloga u preživljavanju stanica nakon ozljede oksidansa. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Redoks i oksidans posredovana regulacija signalnih puteva apoptoze: imuno-farmako-redox koncepcija oksidativne opsade naspram predanosti ćelijskoj smrti. / Haddad J.J. //Int. Immunopharmacol. 2004.- V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Redox modulacija konformacije p53 i vezanje specifične za sekvencu DNK in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - Vol. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Slobodni radikali, reaktivne vrste kiseonika i ljudske bolesti: kritička procjena s posebnim osvrtom na aterosklerozu. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. - Vol. 70, br. 6. - P.737-757.

162. Halliwell B. Biološki relevantno generiranje hidroksilnih radikala ovisno o metalnim jonima. Ažuriranje. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Vol. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Proliferacija ćelija izazvana reaktivnim vrstama kiseonika je posredovana mitogenom aktiviranom protein kinazom u ćelijama fibroblasta pluća kineskog hrčka (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. P. 94-101.

164. Harris S.R. Oksidativni stres doprinosi antiproliferativnom dejstvu flavon sirćetne kiseline na endotelne ćelije. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Plućne strategije antioksidativne odbrane / Heffner J.E., Repine. J E.//Am. Rev. Respira. Dis. 1989. - Vol. 140 - P. 531-554.

166. Hofseth L. Ćelijski stres izazvan dušičnim oksidom i aktivacija p53 kod kronične upale. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Akad. Sci. SAD. -2003,- V. 100. P. 143-148.

167. Howard S. Neuroprotektivni efekti prekomjerne ekspresije bcl-2 u kulturama hipokampusa: interakcije s putevima oksidativnog oštećenja. / Howard S., Bottino C., Brooke S. i dr. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-aktivni halkogen koji sadrže mimetici i antioksidansi glutation peroksidaze inhibiraju smanjenje regulacije međustanične komunikacije međustanične komunikacije uzrokovane promotorom tumora.

169. WB-F344 epitelne ćelije jetre. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Karcinogeneza. 1995.-V. 16. - Br. 8.-P. 1815-1824.

170. Hussain S.P. Interaktivni učinak dušikovog oksida i gena za supresiju tumora p53 na karcinogene i progresiju tumora. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171. Hussain S.P. P53-indukovana regulacija MnSOD i GPx, ali ne i katalaze, povećava oksidativni stres i apoptozu. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. i dr. // Cancer Res. 2004. - V.64. - P. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzimski imuno-sorbentni test za humanu superoksid dismutazu koja sadrži mangan i njen sadržaj u karcinomu pluća. / Iizuka S., Taniguchi N. i Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Superoksidni anion povećava intracelularni pH, intracelularno oslobađanje slobodnog kalcija i arahidonata u ljudskim amnionskim ćelijama. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Mehanizam za promociju rasta ćelija limfoma miša LI210 in vitro pomoću dovodnih slojeva ili 2-merkaptoetanola. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. Physiol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetika vezivanja fosfolipaze A2 za lipid/voda interfejs i njen odnos sa interfacijskom aktivacijom. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. //Biochim. Piophys. Acta. -1988. V.940. - str. 51-62.

176. Jaiswal M. Dušikov oksid u karcinogenezi gastrointestinalnih epitelnih ćelija: povezivanje upale s onkogenezom. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Jetra. Physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Različiti donori dušikovog oksida štite embrionalne neurone pilića od apoptoze izazvane cijanidom. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. Sci. 2000.- V. 58. - P. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktivni radikali dušika i kisika koji nastaju tijekom hepatične ishemije-reperfuzije ubijaju slabo metastatske stanice kolorektalnog raka. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. Uloga dušikovog oksida u kirurškoj infekciji i sepsi. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M.D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Tekuća istraživanja za identifikaciju faktora rizika okoline u karcinomu dojke. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Rak. 2000. - V. 88. - P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Donori dušikovog oksida moduliraju feritin i štite endotel od oksidativnih ozljeda. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // Free Rad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. Doksorubicin inhibira proizvodnju dušikovog oksida stanicama kolorektalnog raka. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. //Arch. Pharm Res. -2002.- V. 25.-Str. 691-696.

183. Jung K. Mitohondrije kao subcelularne mete za klinički korisne antracikline. / Jung K., Reszka R. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Ekstracelularna superoksid dismutaza je glavna determinanta bioraspoloživosti dušikovog oksida: in vivo i ex vivo dokazi od miševa s nedostatkom ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-P. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipaze u biologiji i medicini. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- P. 349-370.

186. Khaletskiy A. Geni regulirani u ljudskim stanicama raka dojke prekomjerno eksprimirajući superoksid dismutazu koja sadrži mangan. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001. -V. 30, br. 3. - P. 260-267.

187. Kanner J. Dušikov oksid kao antioksidans. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archives of biochemistry and biophysics. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. Oksidativni stres je u osnovi mehanizma za Ca(2+)-indukovanu tranziciju permeabilnosti mitohondrija. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., et al. // Free Radic Res. 2004. - V.l. - P.27-35.

189. Kass G. E. N. Aktivacija protein kinaze C kinonima redoks ciklusa / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190. Keen J.H. Mehanizmi za nekoliko aktivnosti glutation-S-transferaze / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-P. 6183-6188.

191. Kehrer J.P. Slobodni radikali kao posrednici oštećenja i destrukcije tkiva. / Kehrer J.P. // Critical. Rev. Toxicol. -1993.- V. 32.- P. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoza: osnovni biološki fenomen sa širokim spektrom implikacija na kinetiku tkiva. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // Br. J. Cancer. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. Visoki nivoi reaktivnih metabolita kiseonika u tkivu raka debelog creva: Analiza hemiluminiscentnom sondom. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. Rak. 1992.- V. 17.- P. 243249.

194. Khurana G. Modulacija azotnog oksida i arahidonske kiseline kalcijumskih struja u postganglijskim neuronima cilijarnih ganglija uzgajanih ptica. / Khurana G., Bennett M.R. // British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- P. 480485.

195. Kim Y.M. Inhibicija sinteze proteina dušičnim oksidom korelira sa citostatičkom aktivnošću: dušikov oksid inducira fosforilaciju faktora inicijacije eIF-2 alfa. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196. Kralj K.L. Ćelijski ciklus i apoptoza: uobičajeni putevi do života i smrti. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- P. 175-180.

197. Kluck R.M. Oslobađanje citokroma C iz mitohondrija: primarno mjesto za bcl-2 regulaciju aboptoze. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Znanost.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mehanizmi su uključeni u pro- i anti-apoptotičku ulogu NO u ljudskoj leukemiji. / Kolb J.P. // Leukemia.-2000. V. 14. - P. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksinitrit, skriveni oksidans formiran od dušikovog oksida i superoksida. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. // Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - P. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Utjecaj inhibitora metabolizma arahidonske kiseline na proliferaciju i smrt tumorskih stanica. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. Važnost nivoa ćelijske energije za oslobađanje enzima izazvano direktnim oštećenjem membrane. / Kristensen S.R. // Enzim. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. RRC motiv sačuvan u svim Ret/kappaB proteinima je bitan za aktivnost vezanja DNK i redoks regulaciju onkoproteina v-Rel / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. Cell. Biol. -1992.-br.12.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. Dušikov oksid posreduje smanjenje energije mitohondrija u ćelijama hepatoma izazvano Kupferovim ćelijama: poređenje sa oksidativnim pucanjem. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nehemsko željezo u pojedinačnim membranama eritrocita: povezanost s fosfolipidima i potencijalna uloga u peroksidaciji lipida. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Krv. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. Translokacija i poboljšanje aktivnosti fosfotransferaze protein kinaze C nakon izlaganja epidermalnih ćelija miša oksidansima. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Suprotstavljeni signalni putevi izazvani arsenitom promovišu proliferaciju ćelija ili apoptozu u kultivisanim ćelijama pluća. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Karcinogeneza. 2004.- V. 25. - P. 21-28.

207. Lee K.H. Indukcija apoptoze u ćelijskoj liniji humanog hepatoma s nedostatkom p53 transdukcijom divljeg tipa p53 gena: inhibicija antioksidansom. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Ćelije.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Indukcija endotelne apoptoze 4-hidroksiheksenalom. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. //EUR. J. Biochem. 2004. -V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Diferencijalni citostatski efekti donora NO i ćelija koje proizvode NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // Free Rad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. Promjene aktivnosti ribonukleotid reduktaze nakon indukcije puta stvaranja nitrita u ćelijama adenokarcinoma. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Ekspresija fosfolipaze A2 grupe IIA u adenokarcinomu želuca povezana je sa produženim preživljavanjem i rjeđim metastazama. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002 10. decembar; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oksidativno oštećenje DNK i 8-hidroksi-2-deoksiguanozin DNK glikozilaza/apurinska liaza kod raka dojke kod ljudi. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Karcinogen.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Intracelularni superoksid inducira apoptozu u VSMC: Polje potencijala mitohondrijske membrane, citokrom C i kaspaze. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptoza. 2002.- V.7. - P. 511-517.

214. Li N. Inhibicija rasta ćelija u NIH/3t3 fibroblastima prekomernom ekspresijom mangan superoksid mismutaze: mehaničke studije / N. Li, T. D. Oberley, L.W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, br. 3, - P. 359-369.

215. Li S. Uloga redoks regulacije ćelijske glutation peroksidaze u supresiji rasta tumorskih ćelija mangan superoksid dismutazom / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000. -V. 60, broj 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Geni regulirani u ljudskim stanicama raka dojke koji prekomjerno eksprimiraju superoksid dismutazu koja sadrži mangan / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33,- br. 3.-P. 260 - 267.

217. Lind D.S. Dušikov oksid doprinosi antitumorskom učinku adriamicina. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218. Lissi E. Luminol luminescencija izazvana 2,2-azo-bis-(2-amidinopropan) termolizom. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras. - 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Intracelularna GSH-peroksidaza sa supstratom lipidnog peroksida / C. Littel, P.J. O"Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Slobodni radikali kisika posreduju u pokretanju ekspresije gena mangan superoksid dismutaze pomoću TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - Vol. 28, br. 8. - P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Učešće reakribilnih vrsta kiseonika u citokini i indukcija faktora rasta ekspresije c-fos u hondrocitima. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Ponovno aktivirane kisikove vrste posreduju u aktivaciji citokina c-Jun NH2-terminalnih kinaza. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-P. 15703-15707.

223. Loborek M. Efekti posredovani masnim kiselinama na redoks ciklus glutationa u kultivisanim endotelnim ćelijama. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, br. 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normalni erbB-2 proizvod je tirozin kinaza slična atipikalnom receptoru sa konstitutivnom aktivnošću u odsustvu liganda. /Lonardo

225. F., Di Marco E., King C.R. // New Biol. 1990.- V. 2.- P. 992-1003.

226. Longoni B. Regulacija ekspresije Bcl-2 proteina tokom oksidativnog stresa u neuronskim i endotelnim ćelijama. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Upotreba vodikovog peroksida za poboljšanje učinkovitosti doksorubicin hidroklorida u ćelijskoj liniji tumora mokraćne bešike miša. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300 -1308.

229. Lowry O.H. Mjerenje proteina sa Folin fenol reagensom. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-P. 265-275.

230. Lundberg A.S. Kontrola ćelijskog ciklusa i apoptoze. / Lundberg A.S. i Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- br. 4.-str. 531-539.

231. Luo D. Inhibicija sintaze dušikovog oksida antineoplastičnim antraciklinima. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11. -P. 2111 -2112.

232. Maccarone M. Jedinjenja donora dušikovog oksida inhibiraju aktivnost lipoksigenaze. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Progresija raka dojke kod ljudi do metastatskog stanja povezana je sa DNK damadom izazvanom hidroksilnim radikalima. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. Izoenzimi glutation transferaze. / B. Mannervik // Napredak u enzimologiji i srodnim područjima molekularne biologije. 1985. -V. 57.-P. 357-417.

235. Mannick J. B. S-nitrozilacija mitohondrijalnih kaspaza. / Mannick J. B., Schonhoff C., Papeta N., et al. // J. Cell Biol.- 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Kompleksi dušikovog oksida/nukleofila inhibiraju in vitro proliferaciju stanica melanoma A3 75 putem oslobađanja dušikovog oksida. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. et al. // Cance. Res. 1993.- V. 53. - P. 564568.

237. Marietta M.A. Struktura i mehanizam sintaze dušikovog oksida. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238. Mates J.M. Uloga reaktivnog tipa kisika u apoptozi: vrijednosti za terapiju raka. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Cell Mol Biol. -2000.- V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Regulacija hemoosjetljivosti u stanicama raka posredovana dušičnim oksidom. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-V. 93.-P. 1879-1885.

240. McCord J.M. Superoksid i superoksid dismutaza / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Day, L.J. Rizsolo // Ed. Michelson A.M. 1977. - P. 128-132.

241. McCormick M.L. Nivoi superoksid dismutaze i katalaze u bubrežnim tumorima i njihovim autonomnim varijantama kod sirijskog hrčka / McCormick M.L. // Karcinogeneza. 1991.-V. 12. - P. 977-983.

242. Menconi M J. Hiperpermeabilnost kultiviranih monoslojeva crijevnog epitela uzrokovana donorom dušikovog oksida: uloga superoksidnog radikala, hidroksilnog radikala i peroksinitrita. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M., et al. // Šok. 1996. - V.6. - str. 19-24.

243. Meneghini R. Homeostaza željeza, oksidativni stres i oštećenje DNK. / Meneghini R. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. H202 i antioksidansi imaju suprotne efekte na aktivaciju NF-kB i AP-1 u intaktnim ćelijama: AP-1 kao sekundarni faktor antioksidativnog odgovora. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245. Mignotte B. Mitihondrije i apoptoza. / Mignotte B., Vayssiere J-L. //EUR. J. Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Apoptotsko mjehurićenje membrane regulirano je fosforilacijom svjetlosnog chana miozina. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Višestruki transporter rezistencije na lijekove ABCG2 (protein otpornosti na rak dojke) efluksira Hoechst 33342 i prekomjerno je eksprimiran u hematopoetskim matičnim ćelijama. / Min K., Turnquist H., Jackson J., et al. // Klinička istraživanja raka.-2002.-V. 8. P.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe -indukovana inaktivacija enzima u membranama eritrocita tokom lipidne peroksidacije. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. Commun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. In vivo studije elektronske paramagnetne rezonancije o oksidativnom stresu uzrokovanom x-zračenjem kod cijelih miševa. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Slobodna radikalna biologija i medicina.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. Oksidacija N-hidroksil-L-arginina u dušikov oksid posredovana respiratornim brustom: alternativni put do sinteze NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. Endogeno formirani dušikov oksid modulira rast stanica u ćelijskim linijama raka mokraćne bešike. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urologija. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Jednolančani šatl fagemid za studije mutageneze u ćelijama sisara: 8-oksoguanin u DNK indukuje ciljane GC TA transverzije u ćelijama bubrega majmuna. / Moriya M. // Proc. Natl. Akad. Sci. USA.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Dušikov oksid indukuje apoptozu u NALM-6 ćelijskoj liniji leukemije sa niskim nivoom proteina ciklin E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Identifikacija novog gena osjetljivog na redoks, Id3, koji posreduje u ćelijskom rastu izazvanom angiotenzinom II. / MuellerC., Baudler S., Welzel H., et al. // Circulation. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Muftija S.I. Alkohol stimulisana promocija tumora u gastrointestinalnom traktu. / Muftija S.I. //Cancer Detect. Prev. -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulacija proliferacije fibroblasta slobodnim radikalima kisika. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J. -1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Prognostička i etiološka važnost 8-hidroksiguanozina u humanoj karcinogenezi dojke./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //EUR. J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258. Musch M.W. Antigenom stimulirano oslobađanje arahidonske kiseline, aktivnost lipoksigenaze i oslobađanje histamina u kloniranim mišjim mastocitom. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985.-V. 126.-P. 517-525.

259. Nakano T. Ekspresija mangan superoksid dismutaze korelira sa statusom p53 i lokalnim recidivom karcinoma grlića materice liječenog terapijom zračenjem / T. Nakano, K. Oka i N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Specifičan obrazac fosforilacije p53 tokom zaustavljanja ćelijskog ciklusa izazvanog azotnim oksidom. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaza Na aktivnost kultiviranih ventrikularnih miocita pacova utiče priroda ćelijskih polinezasićenih masnih kiselina. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​et al. // Lipidi. 1990.- V. 25.- P. 301-306.

262. Neidle S. Interakcija daunomicina i adriamicina s nukleinskim kiselinama. / Needle S., Sanderson M.R. // Molekularni aspekti djelovanja lijekova protiv raka. Eds. Needle S., Warring M.J. - London, - 1983. - P. 35-55.

263. Nindl G. Učinak vodikovog peroksida na proliferaciju, apoptozu i proizvodnju interleukina-2 Jurkat T stanica. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - P. 123-128.

264. Nishiyama M. Može li citotoksična aktivnost antraciklina biti povezana sa oštećenjem DNK? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1. - P. 135-139.

265. Nojima H. ​​Kontrolne tačke ćelijskog ciklusa, stabilnost hromozoma i napredovanje raka. / Nojima H. ​​// Hum cell.-1997.-V. 10.- P.221-230.

266. Nose K. Transkripcijske aktivnosti gena ranog odgovora u ćelijskoj liniji osteoblasta miša. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J. Biochem. 1991.-V. 201. - P. 99-106.

267. Nussler K. A. Inflamacija, imunoregulacija i inducibilna sintaza dušikovog oksida. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Superoksid dismutaza. 1982- (Oberley, L. W. ur.) -V. 2, 127 str.

269. Oberley T.D. Imunohisthemijska lokalizacija antioksidativnih enzima u tkivima odraslih sirijskih hrčaka i tokom razvoja bubrega / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. i Elwell J.H. //Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Uloga antioksidativnog enzima u imortalizaciji i transformaciji ćelija / Oberley L.W i Oberley T.D. // Mol. Cell. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. In vitro modulacija nivoa antioksidativnih enzima kod normalnog bubrega hrčka i tumora bubrega hrčka izazvanog estrogenom / Oberley T.D., Schultz J.L. i Oberley L.W. // Slobodni Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16,-P. 741-751.

272. Oberley T.D. Imunogold analiza antioksidativnih enzima u humanom karcinomu bubrežnih stanica. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. i Oberley L.W. // Virchows Archiv. -1994.-V. 424.-P. 155-164.

273. Oberley T. Nivoi antioksidativnih enzima kao funkcija stanja rasta u ćelijskoj kulturi. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19, br. 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Antikancerogena terapija prekomjernom ekspresijom superoksid dismutaze. / Oberley L.W. // Antioksid Redox signal. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Oštećenje tkiva izazvano gvožđem i rak: Uloga slobodnih radikala reaktivnih vrsta kiseonika. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- P. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptoza u vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama: Uloga skupljanja ćelija. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 221. P.708-715.

277. Padmaja S. Reakcija dušikovog oksida s organskim peroksil radikalima. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem.Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Modulacija antraciklinske aktivnosti u stanicama tumora dojke kod pasa in vitro pomoću medroksiprogesteron acetata. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P, et al. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. P. 255-62.

279. Pandey S. Oksidativni stres i aktivacija proteazomske proteaze tokom apoptoze izazvane deprivacijom seruma u ćelijama hepatoma štakora; inhibicija ćelijske smrti melatoninom. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptoza. -2003.- V. 8.-Str. 497-508.

280. Park K.G.M. Dokazi za stimulaciju rasta humanog tumora aminokiselinom L-argininom. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K., et al. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A- 145A.

281. Park K.G.M. L-arginin stimulira prirodnu citotoksičnost ljudskih limfocita. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. Soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Globalna statistika raka u 2000. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - V. 2. - P. 533-543.

283. Patel R. P. Redukcija Cu(II) lipidnim hidroperoksidima: implikacije za bakar zavisnu oksidaciju lipoproteina niske gustine. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et al. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. Citostaza izazvana dušičnim oksidom i zaustavljanje ćelijskog ciklusa linije ćelija raka dojke kod ljudi (MDA-MB-231): potencijalna uloga ciklina Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Akad. Sci. SAD 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Učinak lijekova koji blokiraju beta-adrenoreceptore na oslobađanje arahidonske kiseline iz fosfolipida u stimuliranim mastocitima pacova. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent and Action. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. Jednoelektronski oksidacijski put razgradnje peroksinitrita u ljudskoj krvnoj plazmi: dokaz za formiranje radikala u središtu proteina triptofana. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J. - 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Dušikov oksid posreduje ili u proliferaciji ili u smrti ćelije u kardiomiocitima. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino kiseline. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak LA. Konformacija micelarnog fosfolipida vezanog za aktivno mjesto fosfolipaze A2. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biochemistry. 1995. - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. Model za p53-indukovanu apoptozu. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. Protočna citomiktrijska analiza specifičnosti faze ćelijskog ciklusa oštećenja DNK izazvane zračenjem, vodikovim peroksidom i doksorubicinom. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Karcinogeneza.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Reakcije slobodnih radikala u biologiji: inicijacije autooksidacije lipida pomoću ozona i dušikovog dioksida.// Pryor W.A. //Environ. Zdravstvena perspektiva.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Peroksinitritna oksidacija sulfhidrila. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. // J. Biol. Chem. - 1991. - V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Ćelije humanog kolorektalnog adenokarcinoma: diferencijalna sinteza dušikovog oksida određuje njihovu sposobnost agregiranja trombocita. / Radomski M.K., Jenkins D.C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.- V. 51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Proizvodnja dušikovog oksida i drugih metabolita koji sadrže željezo tokom reduktivnog metabolizma nitroprusida mikrosomima i tiolima. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321. - P. 363-371.

295. Ray L. E. Izolacija i neke karakteristike glutation reduktaze iz eritrocita kunića. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. Soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. Topološka asimetrija metabolizma fosfolipida u membranama eritrocita pacova. / Renooij W., Van Golde L.M.G., Zwaal R.F.A., et al. //EUR. J. Biochem. 1976.- V. 61.- P. 53-58.

297. Rice-Evance C. Interakcije slobodnih radikala i lipida i njihove patološke posljedice. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- P. 71-110.

298. Riley P.A. Slobodni radikali u biologiji: Oksidativni stres i efekti jonizujućeg zračenja. / Riley P.A. //Int. J. Radiat. Biol. 1994,- V.65.- P. 2733.

299. Risom L. Oksidativno oštećenje DNK i ekspresija odbrambenih gena u plućima miša nakon kratkotrajnog izlaganja česticama izduvnih gasova dizela udisanjem. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Karcinogeneza. - 2003.-V. 24.-P. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Indukcija apoptoze arašidonskom kiselinom u stanicama kronične mijeloične leukemije. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Trajno zaustavljanje ćelijskog ciklusa u asinhrono proliferirajućim normalnim ljudskim fibroblastima tretiranim doksorubicinom ili etopozidom, ali ne kamptotecinom. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 i Mig produkcija glomerularnim stanicama u humanom proliferativnom glomerulonefritisu i regulacija dušičnim oksidom. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C, et al. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Efekti masnih kiselina i inhibitora sinteze eikosanoida na rast ćelijske linije raka dojke kod ljudi u kulturi. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- P. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Analiza aktivnosti enzima glutation deprndet u dva različita hepatoma štakora i u normalnoj jetri u odnosu na njihovu ulogu u otpornosti na oksidativni stres. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Vol. 74.-P. 617-621.

305. Sacai T. Inhibicija indukcije NO sintaze lijekom protiv raka 4"-epi-doksorubicinom kod štakora. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al. // Gen. Pharmacol. 1996. - Vol. 8 - Str. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Dušikov oksid aktivira enzime ciklooksigenaze./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307. Salvemini D. regulacija proizvodnje prostaglandina azotnim oksidom; in vivo analiza. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Nove eksperimentalne strategije za prevenciju razvoja dijabetes melitusa tipa 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A i dr. //Ups. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Autokrina proizvodnja ekstracelularne katalaze sprječava apoptozu ljudske CEM T-ćelijske linije u mediju bez ceruma. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1993.-V.90.-P. 4708- 4712.

310. Schenk H. Izraziti efekat tioredoksina i antioksidansa na aktivaciju transkripcionih faktora NF-kB i AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Akad. Sei. SAD. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktivni kisik intermedijeri kao očigledno široko korišteni glasnici u aktivaciji NF-kappa B transkripcionog faktora i HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - br. 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. Mehanizmi p53-zavisne apoptoze.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. Soc. Trans.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313. Scorrano L. Arahidonska kiselina uzrokuje ćelijsku smrt kroz tranziciju mitohondrijske permeabilnosti. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Uloga askorbata i proteinskih tiola u oslobađanju dušikovog oksida iz S-nitrozo-albumina i S-nitrozo-glutationa u ljudskoj plazmi. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. Efekti lizofosfatidilholina na kultivisane srčane ćelije: korelacija brzine uzimanja i stepena akumulacije sa oštećenjem ćelije. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-P. 745-754.

316. Sen C.K. Antioksidansi i redoks regulacija transkripcije gena. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317. Seril D.N. Oksidativni stres i karcinogeneza povezana s ulceroznim kolitisom: studije na ljudima i životinjskim modelima. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karcinogeneza.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A. Utjecaj fosfolipaze A2 i glutation peroksidaze na eliminaciju membranskih lipidnih peroksida / Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. Tumogeničnost jetre trimetilarsin oksida kod mužjaka Fischer 344 štakora - povezanost sa oksidativnim oštećenjem DNK i pojačanom proliferacijom ćelija. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Karcinogeneza. -2003.-V. 24.-P. 1827-1835.

320. Shi Q. Utjecaj poremećaja gena sintaze azot oksida II na rast tumora i metastaze. // Shi Q, Xiong Q, Wang B, itd. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Indukcija replikacije DNK i ekspresija protoonkogena c-myc i c-fos u mirnim Balb/3T3 ćelijama pomoću ksantin-ksantin oksidaze. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Oncogene. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. Stimulacija hidrogen peroksidom ekspresije gena porodice kompetencije za sintezu DNK i fosfirilacije specifičnog proteina u mirnim Balb/3T3 ćelijama. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Oncogene. 1990. - V. 3. - P. 27-32.

323. ShinouraN. Nivo ekspresije Bcl-2 određuje anti- ili proapoptotičku funkciju. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4119-4128.

324. Siegert A. Dušikov oksid staničnih linija humanog kolorektalnog adenokarcinoma potiče invaziju tumorskih ćelija. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et al. //Br. J. Cancer.- 2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oksidativni stres: oksidansi i antioksidansi. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 str.

326. Singh S. Niyric oksid, biološki posrednik decenije: činjenica ili fikcija. / Singh S., Evans T.V. // Eur.Respira. J. -1997,- V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. Izlaganje dušikovom oksidu inhibira indukciju ćelija ubica aktiviranih limfokinom indukcijom apoptoze prekursora. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Dušikov oksid: biologija i hemija. 1998.- V. 2.- P. 45-56.

329. Smith T.R. Oštećenje DNK i rizik od raka dojke. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karcinogeneza. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Snow E.T. Karcinogeneza metala: mehaničke implikacije. / Snijeg E.T. //Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- P. 31-65.

331 St. Claire O.K. Komplementarna DNK koja kodira mangan superoksid dismutazu raka debelog crijeva i ekspresiju njenog gena u ljudskim stanicama. /St. Claire O.K. i Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. Učešće dušikovog oksida u IFN-gama-posredovanoj redukciji proliferacije ćelija glatkih mišića mikrosudova. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333. Stirpe F. Stimulacija ksantin oksidazom 3T3 švicarskih fibroblasta i humanih limfocita. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-P. 635-638.

334. Sun Y. Slobodni radikali, antioksidativni enzimi i karcinogeneza. / Y. Sun // Slobodni Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8, - P. 583-599.

335. Sun Y. Sniženi antioksidativni enzimi u spontano transformiranim ćelijama jetre embriona miša u kulturi. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. i Sierra-Rivera E. // Karcinogeneza. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Dokazi za uključivanje ciklooksigenaze-2 u proliferaciju dvije ćelijske linije raka gastrointestinalnog trakta. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prostagland. Leukotriens i Essent. Masne kiseline. 1996.- V. 55.-P. 179-183.

337. Terwel D. S-nitrozo-N-acetilpenicilamin i nitroprusid indukuju apoptozu u neuronskoj ćelijskoj liniji proizvodnjom različitih reaktivnih molekula. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B, et al. //EUR. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.- P.19-33.

338. Tham D.M. Povećana ekspresija ekstracelularne glutation peroksidaze kod miševa sa eksperimentalnim kolitisom izazvanim dekstran natrijum sulfatom. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen H.J. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - P. 641-646.

339. Thannickal V.J. Ras-ovisna i - nezavisna regulacija reakrivnih vrsta kisika pomoću mitogenih faktora rasta i TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J. - 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Uloga slobodnih radikala dobivenih iz kisika i dušikovog oksida u antiproliferaciji stanica raka gušterače izazvanoj citokinom. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knežetić J.A., et al. // Neuropharmacology.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Uloga glutationa u indukciji apoptoze i c-fos i c-jun mRNA oksidativnim stresom u tumorskim ćelijama / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Dokazi za uključivanje ciklooksigenaze-2 u proliferaciju dvije ćelijske linije raka gastrointestinalnog trakta. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens ans Essent. Masne kiseline. 1996. -V.55.-P. 179-183.

344. Um H.D. Fas posreduje apoptozu u ljudskim monocitima putem intermedijerno zavisnog reaktivnog kisika. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktivirane endotelne ćelije induciraju apoptozu u ćelijama limfoma: Uloga dušikovog oksida. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /Int. J. Oncol. 1997.- V. 10. - P. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Hronična upala, apoptoza i predmaligne lezije u gastrointestinalnom traktu. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptoza.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Univerzalni reagens za analizu fosfolipida. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatography/-1975. -V. 115.- P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Modificirani Junguikkel reagens za detekciju fosfolipida i drugih fosfornih spojeva na tankoslojnim kromatogramima. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Mogući mehanizam proizvodnje dušikovog oksida iz N-hidroksi-L-arginina ili hidroksilamina superoksidnim jonom. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. Cell. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. Kvantifikacija ćelijskog oksidativnog stresa diklorfluoresceinskim testom pomoću čitača mikroploče. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogena konverzija Ets utiče na redoks regulaciju in vivo i in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. -Vol. 21.-P. 523-529.

352. Weinberg R.A. Tumorski supresorski geni. / Weinberg R.A. // Nauka.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Formiranje peroksinitrita Cadiac i disfunkcija lijeve komore nakon tretmana doksorubicinom kod miševa. / Weinstein D. M., Mihm M. J., Bauer J. A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294. - P. 396401.

354. Whitin J.C. Ekstracelularnu glutation peroksidazu luče bazolateralno ćelije proksimalnog tubula bubrega. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. Physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organski slobodni radikali peroksi kao krajnji uzročnici toksičnosti kisika. / Willson R.L. // Oksidativni stres. L., akad. Pritisnite. - 1985.- P. 41-72.

356. Winter M.L. Sadržaj karbonila izazvan slobodnim radikalima u proteinu hrčaka tretiranih estrogenom, analiziran redukcijom natrijum boro(3H)hidrida / Winter M.L. i Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, br. 2. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Ćelijska odbrana od H202-indukovane apoptoze putem MAP kinaze-MKP-1 puta. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. i dr. // Slobodni Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - P. 985-993.

358. Xu W. Dušikov oksid pojačava ekspresiju DNK-PKcs kako bi zaštitio ćelije od antitumorskih agenasa koji oštećuju DNK. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. Cell. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Promocija tumora i kaskada arahidonske kiseline. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Donori dušikovog oksida. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225. - P. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogena signalizacija preko superoksida i izvedenih reaktivnih vrsta kiseonika. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. In vitro modulacija antioksidativnih enzima u normalnom i malignom bubrežnom epitelu. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S. M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23, br. 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Modulacija dušikovog oksida izazvala je apoptozu putem p53-nizvodne mete p21 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Odbrana ćelija od oštećenja reaktivnih vrsta kiseonika. / B.P.Yu. // Physiol. Pregled. 1994. - V. 74, br. 1. - P. 139-162.

366. Zhang R. Thioredoxin-2 inhibira apoptozu lociranu u mitohondrijama ASK 1-posredovanu apoptozu na JNK-nezavisan način. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. i dr. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Metastatske stanice melanoma pobjegnu od imunološkog nadzora kroz novi mehanizam oslobađanja dušikovog oksida da izazove disfunkciju imunocita. / X.M.Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg., 2001., V.167, N. 7, str.484-489.