Absorbție (absorbție). Baze de unguent hidrofil-lipofile Biodisponibilitatea medicamentelor lipofile și hidrofile concluzia

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 31 -

oral (în interior, per os)\

rectal (prin rect, pe rect).

Administrare sublinguala si bucala. Cu sublinguale și transbu-

Atunci când sunt administrate prin mucoasa bucală, substanțele lipofile nepolare sunt bine absorbite (absorbția are loc prin difuzie pasivă), iar substanțele polare hidrofile sunt relativ slab absorbite.

Căile de administrare sublinguală și bucală au o serie de caracteristici pozitive:

sunt simple și convenabile pentru pacient;

substantele administrate sublingual sau bucal nu sunt afectate de acidul clorhidric;

substanțele pătrund în fluxul sanguin general, ocolind ficatul, ceea ce împiedică distrugerea lor prematură și excreția cu bilă, adică se elimină așa-numitul efect de primă trecere prin ficat (vezi pagina 32);

Datorită aportului bun de sânge a mucoasei bucale, absorbția medicamentului are loc destul de repede, ceea ce asigură dezvoltarea rapidă a efectului. Aceasta permite utilizarea unor astfel de căi de administrare în situații de urgență.

Totuși, datorită suprafeței de absorbție reduse a mucoasei bucale, numai substanțele foarte active utilizate în doze mici, precum nitroglicerina și unii hormoni steroizi, pot fi administrate sublingual sau bucal. Deci, pentru a elimina un atac de angină pectorală, comprimatele care conțin 0,5 mg nitroglicerină sunt utilizate sublingual - efectul apare în 1-2 minute.

Administrare orală. Atunci când medicamentele sunt administrate pe cale orală, mecanismul principal de absorbție a medicamentelor este difuzia pasivă - astfel substanțele nepolare sunt ușor absorbite. Absorbția substanțelor polare hidrofile este limitată din cauza dimensiunii reduse a spațiilor intercelulare din epiteliul tractului gastrointestinal. Câteva medicamente hidrofile (levodopa, derivat de pirimidină - fluorouracil) sunt absorbite în intestin prin transport activ.

Absorbția compușilor slab acizi (acid acetilsalicilic, barbiturice etc.) începe în stomac, în mediul acid al căruia cea mai mare parte a substanței este neionizată. Dar, practic, absorbția tuturor medicamentelor, inclusiv a celor slabe

acidul apare în intestine. Acest lucru este facilitat de suprafața mare de absorbție a mucoasei intestinale (200 m2) și aportul intensiv de sânge al acesteia. Bazele slabe sunt absorbite în intestin mai bine decât acizii slabi, deoarece în mediul alcalin al intestinului, bazele slabe sunt în principal sub formă neionizată, ceea ce facilitează pătrunderea lor prin membranele celulelor epiteliale.

Absorbția substanțelor medicinale este influențată și de capacitatea lor de a se dizolva în apă (pentru a ajunge la locul de absorbție, substanțele trebuie dizolvate în conținutul intestinal), dimensiunea particulelor substanței și forma de dozare în care este prescrisă. Atunci când se utilizează forme de dozare solide (tablete, capsule), viteza cu care se dezintegrează în intestine este de mare importanță. Dezintegrarea rapidă a tabletelor (sau capsulelor) ajută la obținerea unei concentrații mai mari a substanței la locul de absorbție. Pentru a încetini absorbția și a crea o concentrație mai constantă a medicamentelor, se folosesc forme de dozare cu eliberare întârziată (controlată) a medicamentelor.În acest fel, este posibil să se obțină așa-numitele medicamente cu eliberare prelungită, care, spre deosebire de medicamentele convenționale, durează. mult mai lung

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 32 -

(Nifedipina, blocantul canalelor de calciu în formele convenționale de dozare este prescris de 3 ori pe zi, iar formele prelungite de 1-2 ori pe zi).

Medicamentele ingerate sunt expuse acidului clorhidric și enzimelor digestive din tractul gastrointestinal. De exemplu, benzilpenicilina este distrusă de acidul clorhidric al sucului gastric, iar insulina și alte substanțe cu structura polipeptidică sunt distruse de enzimele proteolitice. Pentru a evita distrugerea anumitor substanțe prin acțiunea acidului clorhidric în sucul gastric, acestea sunt prescrise în forme speciale de dozare, și anume sub formă de tablete sau capsule cu un înveliș rezistent la acid. Astfel de forme de dozare trec prin stomac fără modificări și se dezintegrează numai în intestinul subțire (forme de dozare enterice).

Alți factori pot influența, de asemenea, absorbția medicamentelor în tractul gastrointestinal. În special, depinde de motilitatea tractului gastro-intestinal. Astfel, absorbția multor medicamente, în special a bazelor slabe (propranolol, codeină etc.), care sunt predominant sub formă neionizată în mediul alcalin al intestinului, are loc mai intens atunci când golirea gastrică este accelerată (de exemplu, la utilizarea medicamentul gastrokinetic metoclopramid). Efectul opus se observă cu introducerea de substanțe care întârzie golirea gastrică, cum ar fi blocantele M-colinergice (de exemplu, atropina). În același timp, motilitatea intestinală crescută și, prin urmare, mișcarea accelerată a conținutului prin intestine pot afecta absorbția substanțelor absorbite lent.

Cantitatea și compoziția calitativă a conținutului intestinal afectează, de asemenea, absorbția medicamentelor în tractul gastrointestinal. Componentele alimentelor pot interfera cu absorbția medicamentelor. Astfel, calciul, conținut în cantități mari în produsele lactate, formează complexe slab absorbite cu antibioticele tetracicline. Taninul continut in ceai formeaza tanate insolubile cu preparate de fier. Unele medicamente afectează semnificativ absorbția altor medicamente prescrise în același timp. Astfel, tiramina-roata (folosită în ateroscleroză pentru a reduce nivelul lipoproteinelor aterogene) leagă acizii biliari în intestin și previne astfel absorbția compușilor liposolubili, în special a vitaminelor K, A, E, D. În plus, previne absorbția tiroxinei, warfarinei și a altor LP.

Din intestinul subțire, substanțele sunt absorbite în vena portă și prin fluxul sanguin intră mai întâi în ficat și abia apoi în circulația sistemică (Fig. 1.4). În ficat, majoritatea medicamentelor sunt parțial biotransformate (și în același timp inactivate) și/sau excretate în bilă, astfel încât doar o parte din substanța absorbită intră în circulația sistemică. Acest proces se numește efect hepatic de prim pasaj sau eliminare hepatică de prim pasaj (eliminarea include biotransformarea și excreția).

Datorită faptului că substanțele medicamentoase au efect de resorbție numai după ce au ajuns în fluxul sanguin sistemic (și apoi sunt distribuite în organe și țesuturi), este introdus conceptul de biodisponibilitate.

Biodisponibilitatea este porțiunea din doza administrată a unui medicament care ajunge nemodificată în circulația sistemică. Biodisponibilitatea este de obicei exprimată ca procent. Se presupune că biodisponibilitatea substanței atunci când este administrată intravenos este de 100%. Atunci când este administrat oral, biodisponibilitatea este în general mai mică. Literatura de referință oferă de obicei valori pentru biodisponibilitatea medicamentelor pentru administrare orală.

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 33 -

Atunci când sunt administrate pe cale orală, biodisponibilitatea medicamentelor poate fi redusă din diverse motive. Unele substanțe sunt parțial distruse de acidul clorhidric și/sau enzimele digestive ale tractului gastrointestinal. Unele medicamente nu sunt bine absorbite în intestin (de exemplu, compuși polari hidrofili) sau nu sunt complet eliberate din formele de dozare de tablete, ceea ce poate fi și motivul biodisponibilității lor scăzute. Sunt cunoscute substanțe care sunt metabolizate în peretele intestinal.

În plus, multe substanțe, înainte de a intra în circulația sistemică, suferă o eliminare foarte intensă în timpul primului pasaj prin ficat și din acest motiv au o biodisponibilitate scăzută. Prin urmare, dozele de astfel de medicamente atunci când sunt administrate oral depășesc de obicei dozele necesare pentru a obține același efect atunci când sunt administrate parenteral sau sublingual. Astfel, nitroglicerina, care este aproape complet absorbită din intestin, dar este eliminată cu mai mult de 90% în timpul primului pasaj prin ficat, este prescrisă sublingual la o doză de 0,5 mg și pe cale orală la o doză de 6,4 mg.

Pentru caracteristicile comparative ale medicamentelor, în special medicamentele produse de diferite companii farmaceutice și care conțin aceeași substanță în aceeași doză, se utilizează conceptul „bioechivalență”. Două medicamente sunt considerate bioechivalente dacă au aceleași

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 34 -

biodisponibilitate și constantă a vitezei de absorbție (caracterizează viteza de intrare a medicamentului în circulația sistemică de la locul injectării). În acest caz, medicamentele bioechivalente trebuie să asigure aceeași rată de atingere a concentrației maxime a substanței în sânge.

Calea de administrare orală, precum și cea sublinguală, prezintă unele avantaje față de căile de administrare parenterală, și anume, este cea mai simplă și mai convenabilă pentru pacient și nu necesită sterilitatea medicamentelor și personal special instruit. Cu toate acestea, numai acele substanțe care nu sunt distruse în tractul gastrointestinal pot fi administrate pe cale orală; în plus, gradul de absorbție este influențat de lipofilitatea relativă a medicamentului. Dezavantajele acestei căi de administrare includ dependența absorbției medicamentelor de starea membranei mucoase și de motilitatea intestinală, de pH-ul mediului și de compoziția conținutului intestinal, în special de interacțiunea cu componentele alimentare și alte Un dezavantaj semnificativ este, de asemenea, că multe medicamente sunt parțial distruse la prima trecere prin ficat.

În plus, medicamentele în sine pot afecta procesul de digestie și absorbția nutrienților, inclusiv absorbția vitaminelor. De exemplu, laxativele osmotice împiedică absorbția nutrienților din intestin, iar antiacidele, prin neutralizarea acidului clorhidric din sucul gastric, perturbă procesul de digestie a proteinelor.

Utilizarea căii de administrare orală nu este uneori pur și simplu disponibilă la unii pacienți (dacă pacientul refuză să ia medicamente, cu o încălcare a actului de înghițire, vărsături persistente, într-o stare inconștientă, în copilăria timpurie). În aceste cazuri, medicamentele pot fi administrate printr-un tub gastric subțire prin căile nazale sau prin gură în stomac și/sau duoden.

Administrare rectală. Administrarea medicamentelor în rect (rectal) este utilizată în cazurile în care calea de administrare orală nu este posibilă (de exemplu, în timpul vărsăturilor) sau medicamentul are un gust și miros neplăcut și este distrus în stomac și intestinele superioare. Foarte des, calea rectală de administrare este utilizată în practica pediatrică.

Rectal, substanțele medicinale sunt prescrise sub formă de supozitoare sau clisme medicinale de 50 ml. La introducerea unor substanțe care irită mucoasa rectală în acest fel, acestea sunt pre-amestecate cu mucus și încălzite la temperatura corpului pentru o mai bună absorbție.

Din rect, substanțele medicinale sunt absorbite rapid și intră în fluxul sanguin general, ocolind ficatul cu 50%. Calea rectală nu este utilizată pentru administrarea de substanțe medicinale cu molecul mare cu structură proteică, grăsime și polizaharidă, deoarece aceste substanțe nu sunt absorbite din intestinul gros. Unele substanțe sunt administrate rectal pentru efecte locale asupra mucoasei rectale, de exemplu, supozitoare cu benzocaină (anestezic).

B. Căi de administrare parenterală

LA Căile de administrare parenterală includ:

intravenos;

intra-arterial;

intrasternal;

intramuscular;

subcutanat;

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 35 -

intraperitoneal;

sub membranele creierului; si altii unii.

Administrare intravenoasă. Cu această cale de administrare, medicamente

intra imediat în circulaţia sistemică, ceea ce explică perioada scurtă de latentă a acţiunii lor.

ÎN Soluțiile apoase de substanțe medicinale sunt injectate într-o venă. Majoritatea substanțelor medicinale trebuie administrate lent în venă (adesea după diluarea preliminară a medicamentului cu o soluție de clorură de sodiu sau glucoză).

Cu toate acestea, dacă trebuie să creați rapid o concentrație mare a unui medicament în sânge, acesta se administrează rapid, în flux. Administrarea intravenoasă a soluțiilor de volum mare se efectuează prin metoda prin picurare (perfuzie). În aceste cazuri, se folosesc sisteme speciale cu picurătoare pentru reglarea ritmului de administrare. Acesta din urmă este de obicei de 20-60 de picături pe minut, ceea ce corespunde la aproximativ 1-3 ml de soluție.

ÎN cantități mici de soluții hipertonice pot fi administrate intravenos (de exemplu, 10-20 ml soluție de glucoză 40%). Datorită riscului de blocaj vascular (embolie), administrarea intravenoasă de soluții uleioase, suspensii și soluții apoase cu bule de gaz este inacceptabilă. Introducerea de agenți iritanti într-o venă poate duce la dezvoltarea trombozei.

Calea de administrare intravenoasă este de obicei utilizată în asistența medicală de urgență, dar poate fi utilizată de rutină și pentru un curs de tratament într-un cadru spitalicesc și ambulatoriu.

Administrare intra-arterială. Introducerea unei substanțe medicinale într-o arteră care furnizează sânge unui anumit organ face posibilă crearea unei concentrații ridicate a substanței active în acesta. Radiocontrastul și medicamentele antitumorale se administrează intraarterial. În unele cazuri, antibioticele sunt administrate intra-arterial.

Administrare intrasternală(introducere în stern). Această cale de administrare este utilizată atunci când administrarea intravenoasă nu este posibilă, de exemplu, la copii și vârstnici.

Administrare intramusculară. Substanțele medicinale sunt de obicei injectate în regiunea superioară exterioară a mușchiului fesier. Atât medicamentele lipofile, cât și cele hidrofile sunt administrate intramuscular. Absorbția medicamentelor hidrofile în timpul administrării intramusculare are loc în principal prin filtrare prin spațiile intercelulare din endoteliul vaselor musculare scheletice. Medicamentele lipofile sunt absorbite în sânge prin difuzie pasivă. Țesutul muscular are o alimentare bună cu sânge și, prin urmare, absorbția substanțelor medicinale în sânge are loc destul de rapid, ceea ce face posibilă crearea unei concentrații suficient de ridicate a substanței medicinale în sânge în 5-10 minute.

Soluțiile apoase (până la 10 ml) se administrează intramuscular, iar pentru a asigura un efect pe termen lung se administrează soluții și suspensii uleioase, ceea ce întârzie absorbția substanței de la locul injectării în sânge (Fig. 1.5). Soluțiile hipertonice și substanțele iritante nu trebuie administrate intramuscular.

Administrare subcutanată. Atunci când sunt administrate subcutanat, medicamentele (lipofile și hidrofile) sunt absorbite în aceleași moduri (adică prin difuzie pasivă și filtrare) ca atunci când sunt administrate intramuscular. Cu toate acestea, substanțele medicinale sunt absorbite din țesutul subcutanat ceva mai lent decât din țesutul muscular, deoarece aportul de sânge către țesutul subcutanat este mai puțin intens decât aportul de sânge către mușchii scheletici.

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 36 -

Soluțiile apoase și, cu precauție, soluțiile și suspensiile uleioase sunt injectate subcutanat (vezi Fig. 1.5). Recipientele din silicon sunt implantate în țesutul subcutanat; formele de dozare solide sterile tabletate sunt implantate în regiunea interscapulară. Substantele iritante si solutiile hipertonice nu trebuie administrate subcutanat.

Administrare intraperitoneală. Substanțele sunt injectate în cavitatea peritoneală dintre straturile sale parietal și visceral. Această cale este utilizată, de exemplu, pentru administrarea de antibiotice în timpul intervențiilor chirurgicale abdominale.

Introducere sub membranele creierului. Medicamentele pot fi administrate subarahnoidian sau subdural. Astfel, pentru leziunile infecțioase ale țesutului și membranelor creierului se administrează antibiotice care nu pătrund bine prin bariera hematoencefalică. Injecția subarahnoidiană de anestezice locale este utilizată pentru rahianestezia.

Administrarea intravenoasă, intraarterială, intrasternală, intramusculară, subcutanată și subcutanată necesită forme de dozare sterile și sunt efectuate de personal medical calificat.

Administrare prin inhalare(din latină inhalare - a inhala). Substantele gazoase, vaporii de lichide usor de evaporat, aerosolii si suspensiile aerului de solide fine se administreaza prin inhalare. Absorbția medicamentelor în sânge de pe suprafața mare a plămânilor are loc foarte rapid. În acest fel, se administrează agenți de anestezie prin inhalare.

Administrarea prin inhalare (de obicei sub formă de aerosoli) este, de asemenea, utilizată pentru a afecta membrana mucoasă și mușchii netezi ai tractului respirator. Aceasta este una dintre cele mai comune modalități de administrare a bronhodilatatoarelor și a glucocorticoizilor pentru astm. În acest caz, absorbția substanțelor în sânge este nedorită, deoarece duce la reacții adverse sistemice.

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 37 -

Administrare intranazală. Substanțele sunt administrate în cavitatea nazală sub formă de picături sau spray-uri speciale intranazale. Absorbția are loc din membrana mucoasă a cavității nazale. In acest fel se administreaza preparate din niste hormoni peptidici, care se prescriu in doze mici. De exemplu, desmopresina, un analog al hormonului antidiuretic al lobului posterior al glandei pituitare, este utilizată intranazal pentru diabetul insipid la o doză de 10-20 mcg.

Administrare transdermică. Unele substanțe medicinale lipofile sub formă de unguente sau plasturi dozate (sisteme terapeutice transdermice) sunt aplicate pe piele, absorbite de la suprafața acesteia în sânge (substanțele intră în circulația sistemică, ocolind ficatul) și au efect de resorbție. Recent, această cale a fost folosită pentru administrarea nitroglicerinei. Cu ajutorul formelor de dozare transdermice, este posibil să se mențină o concentrație terapeutică constantă a medicamentului în sânge pentru o perioadă lungă de timp și să se asigure astfel un efect terapeutic de lungă durată. Astfel, plasturii care conțin nitroglicerină au efect antianginos (efect terapeutic pentru angină) timp de 12 ore.

Este posibil să se administreze medicamente ionizate prin ionoforeză (administrare iontoforetică). Absorbția unor astfel de substanțe după aplicarea pe piele sau pe membranele mucoase are loc sub influența unui câmp electric slab.

În plus, substanțele medicamentoase sunt aplicate pe piele sau pe mucoase pentru a obține acțiune locală. În astfel de cazuri, se folosesc forme de dozare speciale pentru uz extern (unguente, creme, soluții pentru uz extern etc.). În acest caz, absorbția medicamentului în sânge este nedorită.

Substanțele medicamentoase pot fi, de asemenea, administrate în cavitatea pleurală (medicamente antituberculoase), în cavitatea capsulei articulare (introducerea de hidrocortizon pentru artrita reumatoidă), în organism și în lumenul organului (de exemplu, introducerea de oxitocină în colul uterin și în corpul uterului pentru a opri hemoragia postpartum).

1.2. DISTRIBUȚIA DROGURILOR ÎN CORP

După intrarea în circulația sistemică, medicamentele sunt distribuite în diferite organe și țesuturi. Natura distribuției medicamentelor este determinată în mare măsură de capacitatea lor de a se dizolva în apă sau lipide (adică, hidrofilitatea sau lipofilitatea lor relativă), precum și de intensitatea fluxului sanguin regional.

Substanțele polare hidrofile sunt distribuite neuniform în organism. Majoritatea medicamentelor hidrofile nu pătrund în celule și sunt distribuite în principal în plasma sanguină și lichidul interstițial. Ele intră în lichidul interstițial prin spațiile intercelulare din endoteliul vascular. În endoteliul capilarelor cerebrale nu există spații intercelulare - celulele endoteliale se potrivesc strâns unele cu altele (există așa-numitele joncțiuni strânse între celule). Acest strat continuu de celule endoteliale formează bariera hemato-encefalică (BBB), care împiedică distribuirea substanţelor polare hidrofile (inclusiv molecule ionizate) în ţesutul cerebral (vezi Fig. 1.3). Celulele gliale aparent îndeplinesc și o anumită funcție de barieră. Puține medicamente hidrofile (de exemplu, levodopa) pătrund prin această barieră doar prin transport activ.

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 38 -

Cu toate acestea, există zone ale creierului care nu sunt protejate de bariera hemato-encefalică. Zona de declanșare a centrului vărsăturilor este accesibilă acțiunii substanțelor care nu pătrund în BHE, cum ar fi antagonistul receptorului dopaminergic domperidona. Acest lucru permite ca domperidonă să fie utilizată ca antiemetic fără a afecta alte structuri ale creierului. În plus, odată cu inflamarea meningelor, bariera hemato-encefalică devine mai permeabilă la medicamentele hidrofile (acest lucru permite administrarea intravenoasă a sării de sodiu a benzilpenicilinei pentru tratamentul meningitei bacteriene).

În plus față de BBB, organismul are și alte bariere histohematice (adică, bariere care separă sângele de țesuturi), care reprezintă un obstacol în calea distribuției medicamentelor hidrofile. Acestea includ bariera hemato-oftalmică, care nu permite medicamentelor polare hidrofile să intre în țesutul ocular, barierele hematotesticulare și placentare. Bariera placentară în timpul sarcinii împiedică pătrunderea unor medicamente polare hidrofile din corpul mamei în corpul fătului.

Substanțele nepolare lipofile sunt distribuite relativ uniform în organism. Ele pătrund prin difuzie pasivă prin membranele celulare și sunt distribuite atât în fluidele corporale extracelulare cât și intracelulare. Medicamentele lipofile trec prin toate barierele histohematice, în special, difuzează direct prin membranele celulelor endoteliale capilare în țesutul cerebral. Medicamentele lipofile trec cu ușurință prin bariera placentară. Multe medicamente pot avea efecte nedorite asupra fătului și, prin urmare, utilizarea medicamentelor de către femeile însărcinate ar trebui să fie sub strictă supraveghere medicală.

Distribuția medicamentelor este influențată și de intensitatea alimentării cu sânge a organelor și țesuturilor. Medicamentele sunt distribuite mai rapid către organele bine perfuzate, adică. organe cu aport de sânge intens, cum ar fi inima, ficatul, rinichii și destul de încet - în țesuturile cu aport de sânge relativ slab - țesutul subcutanat, țesutul adipos și osos.

1.3. DEPOZITAREA DROGURILOR ÎN CORP

d Când sunt distribuite în organism, unele medicamente pot fi reținute parțial și se pot acumula în diferite țesuturi. Acest lucru se întâmplă în principal datorită legării reversibile a medicamentului de proteine, fosfolipide și nucleoproteine ale celulelor. Acest proces se numește depunere. Concentrația substanței la locul depozitării acesteia (în depozit) poate fi destul de mare. Din depozit, substanța este eliberată treptat în sânge și distribuită altor organe și țesuturi, inclusiv ajungând la locul acțiunii sale. Depunerea poate duce la o extindere (prelungire) a acțiunii medicamentului sau la apariția unui efect secundar. Acest lucru se întâmplă atunci când se administrează un anestezic intravenos,

Tiopental de sodiu, un compus foarte lipofil care se acumulează în țesutul adipos. Medicamentul provoacă anestezie de scurtă durată (aproximativ 15 minute), după încetarea căreia apare somnul post-anestezie (în decurs de 2-3 ore), asociat cu eliberarea tiopentalului din depozit.

Depunerea medicamentelor în unele țesuturi poate duce la dezvoltarea reacțiilor adverse. De exemplu, tetraciclinele se leagă de calciu și se acumulează în țesutul osos. Cu toate acestea, ele pot perturba dezvoltarea scheletului la copiii mici. Din același motiv, aceste medicamente nu trebuie prescrise femeilor însărcinate.

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 39 -

Multe medicamente se leagă de proteinele plasmatice. Compușii acizi slabi (medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, sulfonamide) se leagă în principal la albumină (cea mai mare fracțiune a proteinelor plasmatice), iar bazele slabe - la glicoproteina acidă α1 și la alte proteine plasmatice. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice este un proces reversibil care poate fi reprezentat după cum urmează:

LV + proteină<=>complex medicament-protein.

Complexele substanță-proteine nu pătrund prin membranele celulare și prin spațiile intercelulare din endoteliul vascular (nu sunt filtrate în capilarele glomerulilor renali) și de aceea sunt un fel de rezervor sau depozit al acestei substanțe în sânge.

Medicamentele legate de proteine nu prezintă activitate farmacologică. Dar, deoarece această legare este reversibilă, o parte a substanței este eliberată constant din complexul cu proteina (acest lucru se întâmplă atunci când concentrația substanței libere în plasma sanguină scade) și are un efect farmacologic.

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice nu este specifică. Medicamente diferite se pot lega de aceleași proteine cu o afinitate destul de mare, în timp ce concurează pentru locurile de legare pe moleculele de proteine și se pot deplasa reciproc. În acest caz, gradul de legare a substanțelor de proteine la concentrațiile lor terapeutice din sânge este de mare importanță. De exemplu, tolbutamida (un agent hipoglicemiant utilizat pentru diabetul zaharat) se leagă în proporție de aproximativ 96% de proteinele plasmatice din sânge (în timp ce doar aproximativ 5% din substanță se află în stare liberă și, prin urmare, activă în sânge). Odată cu administrarea simultană de sulfonamide, care în concentrații terapeutice se leagă la o fracțiune semnificativă a proteinelor plasmatice din sânge, tolbutamida este îndepărtată rapid din locurile de legare. Aceasta duce la o creștere a concentrației de tolbutamidă liberă TFC în sânge. Rezultatul, de regulă, este un efect hipoglicemic excesiv al medicamentului, precum și o încetare mai rapidă a efectului său, deoarece, în același timp, biotransformarea și excreția din organism a substanțelor nelegate de proteine sunt accelerate. Un pericol deosebit este administrarea simultană a sulfonamidelor și a anticoagulantului warfarină, care se leagă în proporție de 99% de proteinele plasmatice. O creștere rapidă a concentrației de warfarină liberă (un medicament cu o mică acțiune de acțiune terapeutică) duce la o scădere bruscă a coagulării sângelui și a sângerării.

1.4. BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Biotransformare (metabolism)- modificări în structura chimică a substanțelor medicamentoase și proprietățile lor fizice și chimice sub influența enzimelor organismului. Obiectivul principal al acestui proces este conversia substanțelor lipofile, care sunt ușor reabsorbite în tubii renali, în compuși polari hidrofili care sunt rapid excretați de rinichi (nu sunt reabsorbiți în tubii renali). În timpul procesului de biotransformare, de regulă, există o scădere a activității (toxicității) substanțelor inițiale.

Biotransformarea medicamentelor lipofile are loc în principal sub influența enzimelor hepatice localizate în membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Aceste enzime sunt numite enzime microzomale deoarece

CAPITOLUL 1. ♦ Farmacocinetica♦ FARMACOLOGIE ♦ - 40 -

se dovedesc a fi asociate cu mici fragmente subcelulare ale reticulului endoplasmatic neted (microzomi), care se formează în timpul omogenizării țesutului hepatic sau a țesuturilor altor organe și pot fi izolate prin centrifugare (precipitate în așa-numita fracțiune „microsomală” ).

În plasma sanguină, precum și în ficat, intestine, plămâni, piele, mucoase și alte țesuturi, există enzime non-microsomale localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime pot fi implicate în metabolismul substanțelor hidrofile.

Există două tipuri principale de metabolizare a medicamentelor:

reacții nesintetice (transformare metabolică);

reacții sintetice (conjugare).

Medicamentele pot suferi fie biotransformare metabolică (aceasta produce substanțe numite metaboliți), fie conjugare (formarea de conjugate). Dar majoritatea medicamentelor sunt mai întâi metabolizate cu participarea reacțiilor nesintetice cu formarea de metaboliți reactivi, care apoi intră în reacții de conjugare.

Transformarea metabolică include următoarele reacții: oxidare, reducere, hidroliză. Mulți compuși lipofili suferă oxidare în ficat sub influența unui sistem enzimatic microzomal cunoscut sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Componentele principale ale acestui sistem sunt citocromul P-450 reductaza și citocromul P-450, o hemoproteină care leagă moleculele medicamentului și oxigenul în centrul său activ. Reacția are loc cu participarea NADPH. Ca rezultat, un atom de oxigen se atașează de substrat (substanța medicamentoasă) cu formarea unei grupări hidroxil (reacție de hidroxilare).

RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H2 0 + NADP+, unde RH este o substanță medicamentoasă și ROH este un metabolit.

Oxidazele cu funcții mixte au specificitate scăzută de substrat. Există multe izoforme ale citocromului P-450 (Cytochrome P-450, CYP), fiecare dintre acestea putând metaboliza mai multe medicamente. Astfel, izoforma CYP2C9 este implicată în metabolismul warfarinei, fenitoinei, ibuprofenului, CYP2D6 metabolizează imipramina, haloperidolul, propranololul, iar CYP3A4 metabolizează carbamazepina, ciclosporina, eritromicina, nifedipina, verapamilul și alte substanțe. Oxidarea unor medicamente are loc sub influența enzimelor non-microsomale, care sunt localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime sunt caracterizate prin specificitatea substratului, de exemplu, monoaminoxidaza A metabolizează norepinefrina, adrenalina, serotonina, alcool dehidrogenaza metabolizează alcoolul etilic în acetaldehidă.

Reducerea substanțelor medicamentoase poate avea loc cu participarea enzimelor microzomale (cloramfenicol) și non-microsomale (hidrat de cloral, naloxonă).

Hidroliza medicamentelor este efectuată în principal de enzime non-microzomiale (esteraze, amidaze, fosfataze) în plasma sanguină și țesuturi. În acest caz, datorită adăugării de apă, legăturile esterice, amidice și fosfatice în moleculele substanțelor medicinale sunt rupte. Esterii sunt supuși hidrolizei - acetilcolină, suxametoniu (hidrolizat cu participarea colinesterazelor), amide (procainamidă), acid acetilsalicilic (vezi tabelul 1.1).

Diferențele în durata de acțiune a beta-blocantelor cu un indice de selectivitate scăzut depind de caracteristicile structurii chimice, lipofilitatea și căile de eliminare. Există medicamente hidrofile, lipofile și amfofile.

Medicamentele lipofile sunt de obicei metabolizate în ficat și au un timp de înjumătățire prin eliminare relativ scurt (T 1/2). Lipofilia este combinată cu calea de eliminare hepatică. Medicamentele lipofile sunt absorbite rapid și complet (mai mult de 90%) în tractul gastrointestinal, metabolismul lor în ficat este de 80-100%, biodisponibilitatea majorității beta-blocantelor lipofile (propranolol, metoprolol, alprenolol etc.) datorită Efectul de „prima trecere” prin ficat este puțin mai mare de 10-40% (Tabelul 5.4).

Starea fluxului sanguin hepatic afectează rata metabolică, mărimea dozelor unice și frecvența administrării medicamentului. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se tratează pacienții vârstnici, pacienții cu insuficiență cardiacă și ciroză hepatică. În insuficiența hepatică severă, rata de eliminare scade pro-

Tabelul 5.4

Parametrii farmacocinetici ai beta-blocantelor lipofile

Proporțional cu scăderea funcției hepatice. Medicamentele lipofile cu utilizare pe termen lung pot reduce fluxul sanguin hepatic, încetinesc propriul metabolism și metabolismul altor medicamente lipofile. Aceasta explică creșterea timpului de înjumătățire și posibilitatea reducerii dozei unice (zilnice) și a frecvenței de administrare a medicamentelor lipofile, creșterea efectului și amenințarea de supradozaj.

Influența nivelului de oxidare microzomală asupra metabolismului medicamentelor lipofile este semnificativă. Medicamentele care induc oxidarea microzomală a β-blocantelor lipofile (fumatul intens, alcoolul, rifampicina, barbituricele, difenina) accelerează semnificativ eliminarea acestora și reduc severitatea efectului. Efectul opus este exercitat de medicamentele care incetinesc fluxul sanguin hepatic si reduc rata de oxidare microzomala in hepatocite (cimetidina, clorpromazina).

Dintre beta-blocantele lipofile, utilizarea betaxololului nu necesită ajustarea dozei în caz de insuficiență hepatică, cu toate acestea, atunci când se utilizează betaxolol, este necesară ajustarea dozei de medicament în caz de insuficiență renală severă și dializă. Ajustarea dozei de metoprolol se efectuează în caz de disfuncție hepatică severă.

Lipofilitatea beta-blocantelor facilitează pătrunderea lor prin barierele hemato-encefalice și histero-placentare în camerele ochiului.

Medicamentele hidrofile sunt excretate predominant pe cale renală nemodificată și au o durată mai lungă Medicamentele hidrofile nu sunt absorbite complet (30-70%) și neuniform (0-20%) în tractul gastrointestinal, excretate prin rinichi cu 40-70% nemodificate. sau sub formă metaboliții au un timp de înjumătățire mai mare (6-24 ore) decât β-blocantele lipofile (Tabelul 5.5).

O rată redusă de filtrare glomerulară (la pacienții vârstnici, cu insuficiență renală cronică) reduce rata de excreție a medicamentelor hidrofile, ceea ce necesită o reducere a dozei și a frecvenței de administrare. Puteți naviga după concentrația de creatinine serice, al cărei nivel crește atunci când rata de filtrare glomerulară scade sub 50 ml/min. În acest caz, frecvența de administrare a β-blocantului hidrofil ar trebui să fie o dată la două zile. Dintre beta-blocantele hidrofile, penbutalolul nu necesită

Tabelul 5.5

Parametrii farmacocinetici ai beta-blocantelor hidrofile

Tabelul 5.6

Parametrii farmacocinetici ai beta-blocantelor amfofile

ajustarea dozei pentru insuficiență renală. Nadololul nu reduce fluxul sanguin renal și rata de filtrare glomerulară, având un efect vasodilatator asupra vaselor renale.

Influența nivelului de oxidare microzomală asupra metabolismului β-blocantelor hidrofile este nesemnificativă.

Beta-blocantele cu acțiune ultrascurtă sunt distruse de esterazele sanguine și sunt utilizate exclusiv pentru perfuzie intravenoasă. Beta-blocantele, care sunt distruse de esterazele sanguine, au un timp de înjumătățire foarte scurt; efectul lor încetează la 30 de minute după oprirea perfuziei. Astfel de medicamente sunt utilizate pentru tratarea ischemiei acute, controlul ritmului ventricular în timpul paroxismului tahicardiei supraventriculare în timpul intervenției chirurgicale sau în perioada postoperatorie. Durata scurtă de acțiune face utilizarea lor mai sigură la pacienții cu hipotensiune arterială și insuficiență cardiacă, iar selectivitatea βl a medicamentului (esmolol) îl face mai sigur pentru obstrucția bronșică.

Beta-blocantele amfofile sunt solubile în grăsimi și apă (acebutolol, bisoprolol, pindolol, celiprolol) și au două căi de eliminare - metabolismul hepatic și excreția renală (Tabelul 5.6).

Clearance-ul echilibrat al acestor medicamente determină siguranța utilizării lor la pacienții cu insuficiență renală și hepatică moderată și o probabilitate scăzută de interacțiune cu alte medicamente. Rata eliminării medicamentului scade numai în insuficiența renală și hepatică severă. În acest caz, dozele zilnice de beta-blocante cu clearance echilibrat trebuie reduse de 1,5-2 ori.

Pindolul beta-blocant amfofil în insuficiența renală cronică poate crește fluxul sanguin renal.

Dozele de beta-blocante trebuie selectate individual, concentrându-se pe efectul clinic, ritmul cardiac și nivelul tensiunii arteriale. Doza inițială de β-blocant trebuie să fie 1/8-1/4 din doza unică terapeutică medie; dacă efectul este insuficient, doza este crescută la fiecare 3-7 zile până la doza unică terapeutică medie. Frecvența cardiacă în repaus în poziție verticală trebuie să fie în intervalul 55-60 pe minut, tensiunea arterială sistolica - nu mai mică de 100 mm Hg. Severitatea maximă a efectului β-blocant este observată după 4-6 săptămâni de utilizare regulată a β-blocantelor; β-blocante lipofile, care pot

capabili să-și încetinească propriul metabolism. Frecvența dozării depinde de frecvența atacurilor anginoase și de durata de acțiune a β-blocantelor.

Trebuie avut în vedere faptul că durata efectelor bradicardice și hipotensive ale β-blocantelor depășește semnificativ perioadele de înjumătățire ale acestora, iar durata efectului antianginos este mai mică decât durata efectului cronotrop negativ.

MECANISME DE ACȚIUNE ANTIANGINOZĂ ȘI ANTIISCHEMICĂ A β-ADRENOBLOCANTELOR ÎN TRATAMENTUL ANGINEI PARDIEI

Îmbunătățirea echilibrului dintre necesarul miocardic de oxigen și livrarea acestuia prin arterele coronare poate fi realizată prin creșterea fluxului sanguin coronarian și prin reducerea necesarului miocardic de oxigen.

Acțiunea antianginoasă și antiischemică a β-blocantelor se bazează pe capacitatea acestora de a influența parametrii hemodinamici - de a reduce consumul miocardic de oxigen prin reducerea frecvenței cardiace, a contractilității miocardice și a tensiunii arteriale sistemice. Beta-blocantele, prin reducerea ritmului cardiac, cresc durata diastolei. Livrarea de oxigen în miocardul ventriculului stâng se efectuează în principal în diastolă, deoarece în sistolă arterele coronare sunt comprimate de miocardul înconjurător, iar durata diastolei determină nivelul fluxului sanguin coronarian. O scădere a contractilității miocardice, împreună cu o prelungire a timpului de relaxare distolice cu o scădere a frecvenței cardiace, contribuie la prelungirea perioadei de perfuzie diastolică a miocardului. O scădere a presiunii diastolice în ventriculul stâng din cauza scăderii contractilității miocardice cu o scădere a tensiunii arteriale sistemice contribuie la creșterea gradientului de presiune (diferența dintre presiunea dastolică în aortă și presiunea diastolică în cavitatea ventriculară stângă), asigurand perfuzie coronariana in diastola.

O scădere a tensiunii arteriale sistemice este determinată de o scădere a contractilității miocardice cu o scădere a debitului cardiac de către

15-20%, inhibarea efectelor adrenergice centrale (pentru medicamentele care pătrund în bariera hemato-encefalică) și acțiunea antireninică (până la 60%) a β-blocantelor, care determină scăderea presiunii sistolice și apoi diastolice.

O scădere a frecvenței cardiace și o scădere a contractilității miocardice ca urmare a blocării receptorilor β-adrenergici ai inimii duce la o creștere a volumului și a presiunii diastolice terminale în ventriculul stâng, care este corectată printr-o combinație de β-blocante. cu medicamente care reduc întoarcerea venoasă a sângelui în ventriculul stâng (nirovasodilatatoare).

Blocanții receptorilor lipofili beta-adrenergici, care nu au activitate simpatomimetică intrinsecă, indiferent de selectivitate, au un efect cardioprotector mai mare la pacienții care au suferit infarct miocardic acut cu utilizare pe termen lung, reducând riscul de recidivă a infarctului miocardic, de moarte subită și general mortalitatea la acest grup de pacienţi. Astfel de proprietăți au fost observate la metoprolol, propranolol (studiu BHAT, 3837 pacienți), timolol (MSG norvegian, 1884 pacienți). Medicamentele lipofile cu activitate simpatomimetică intrinsecă au o eficacitate antianginoasă profilactică mai mică. Efectele carvedilolului și bisoprololului în ceea ce privește proprietățile cardioprotectoare sunt comparabile cu efectele formei retardate de metoprolol. Beta-blocante hidrofile - atenolol, sotalol nu au afectat mortalitatea globală și incidența morții subite la pacienții cu boală coronariană. Datele dintr-o meta-analiză a 25 de studii controlate sunt prezentate în tabel. 5.8.

Pentru prevenirea secundară, beta-blocantele sunt indicate la toți pacienții care au avut un infarct miocardic cu undă Q de cel puțin 3 ani în absența contraindicațiilor absolute la utilizarea medicamentelor din această clasă, în special la pacienții cu vârsta peste 50 de ani cu un infarct al peretelui anterior al ventriculului stâng, angina post-infarct precoce, ritm cardiac ridicat, aritmii ventriculare, simptome de insuficiență cardiacă stabilă.

Tabelul 5.7

beta-blocante în tratamentul anginei pectorale

Notă,- medicament selectiv; # - în prezent, medicamentul original nu este înregistrat în Rusia; medicamentul original este evidențiat cu caractere aldine;

* - o singura doza.

Tabelul 5.8

Eficacitatea cardioprotectoare a beta-blocantelor la pacienții care au suferit infarct miocardic

EFECTELE β-ADRENOBLOCANTELOR ÎN CHF

Efectul terapeutic al beta-blocantelor în ICC este asociat cu un efect antiaritmic direct, un efect pozitiv asupra funcției ventriculului stâng, o scădere a ischemiei cronice a ventriculului dilatat chiar și în absența bolii coronariene și suprimarea procese de apoptoză a miocardiocitelor activate în condiţii de stimulare βl-adrenergică.

În ICC, există o creștere a nivelului de norepinefrină bazală în plasma sanguină, asociată cu producția sa crescută de terminațiile nervilor adrenergici, rata de intrare în plasma sanguină și o scădere a clearance-ului norepinefrinei din plasma sanguină. , însoțită de o creștere a dopaminei și adesea adrenalină. Concentrația nivelului plasmatic bazal de norepinefrină este un predictor independent de deces în ICC. Creșterea inițială a activității sistemului simpatico-suprarenal în ICC este de natură compensatorie și contribuie la creșterea debitului cardiac, redistribuirea fluxului sanguin regional către inimă și mușchii scheletici; vasoconstricția renală ajută la îmbunătățirea perfuziei organelor vitale. Ulterior, o creștere a activității simpatico-suprarenale

sistemul ovarului duce la creșterea cererii de oxigen de către miocard, creșterea ischemiei, aritmii cardiace și un efect direct asupra cardiomiocitelor - remodelare, hipertrofie, apoptoză și necroză.

Cu niveluri crescute prelungite de catecolamine, receptorii β-adrenergici miocardici intră într-o stare de sensibilitate redusă la neurotransmițători (starea de dezinitizare) din cauza scăderii numărului de receptori de pe membrana plasmatică și a perturbării cuplării receptorilor cu adenil ciclaza. Densitatea receptorilor β-adrenergici miocardici este redusă la jumătate, gradul de reducere a receptorilor este proporțional cu severitatea ICC, contractilitatea miocardică și fracția de ejecție. Raportul și β se modifică 2 -receptorii adrenergici in directia cresterii β 2 -adrenoreceptori. Întreruperea cuplării receptorilor β-adrenergici cu adenil ciclaza duce la efecte cardiotoxice directe ale catecolaminelor, supraîncărcarea mitocondriilor cardiomiocite cu ioni de calciu, perturbarea proceselor de refosforilare ADP, epuizarea rezervelor de creatină fosfat și ATP. Activarea fosfolipazelor și proteazelor contribuie la distrugerea membranei celulare și la moartea cardiomiocitelor.

O scădere a densității receptorilor adrenergici din miocard este combinată cu epuizarea rezervelor locale de norepinefrină, întreruperea încărcăturii adecvate a suportului adrenergic al miocardului și progresia bolii.

Efectele pozitive ale beta-blocantelor în ICC sunt: o scădere a activității simpatice, o scădere a ritmului cardiac, un efect antiaritmic, o îmbunătățire a funcției diastolice, o scădere a hipoxiei miocardice și regresia hipertrofiei, o scădere a necrozei și apoptozei. cardiomiocite, o scădere a severității congestiei datorită blocării sistemului renină-angiotensină-aldosteron.

Pe baza datelor de cercetare din USCP - programul american pentru carvedilol, CIBIS II cu bisoprolol și MERIT HF cu succinat de metoprolol cu eliberare susținută a medicamentului, COPERNICUS, CAPRICORN despre o reducere semnificativă a morții generale, cardiovasculare, subite, o reducere a frecvenței a spitalizărilor, o reducere a riscului de deces cu 35% în categoria severă a pacienților cu ICC, beta-blocantele de mai sus ocupă una dintre pozițiile de frunte în farmacoterapia pacienților cu ICC din toate clasele funcționale. beta-blocante împreună cu inhibitori ai ECA

sunt principalele mijloace în tratamentul ICC. Capacitatea lor de a încetini progresia bolii, numărul de spitalizări și de a îmbunătăți prognosticul pacienților decompensați este fără îndoială (nivel de dovezi A). Beta-blocantele trebuie utilizate la toți pacienții cu ICC care nu au contraindicațiile obișnuite pentru acest grup de medicamente. Severitatea decompensării, sexul, vârsta, nivelul presiunii inițiale (TAS nu mai puțin de 85 mm Hg) și frecvența cardiacă inițială nu joacă un rol independent în determinarea contraindicațiilor la utilizarea beta-blocantelor. Prescrierea beta-blocantelor începe cu 1 /8 doza terapeutică pentru pacienții cu stabilizarea atinsă a ICC. Beta-blocantele din tratamentul ICC nu sunt „medicament de urgență” și nu pot scuti pacienții de o stare de decompensare și suprahidratare. Posibilă numire β l-bisoprolol beta-blocant selectiv ca medicament de tratament inițial la pacienții cu vârsta peste 65 de ani cu ICC clasa II-III NYHA, fracție de ejecție a ventriculului stâng<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl Un beta-blocant selectiv poate fi justificat în situațiile clinice în care predomină tahicardia severă la tensiune arterială scăzută, urmată de adăugarea unui inhibitor ECA.

Tacticile pentru prescrierea beta-blocantelor la pacienții cu ICC sunt prezentate în tabel. 5.9.

În primele 2-3 luni, utilizarea chiar și a unor doze mici de beta-blocante determină o creștere a rezistenței vasculare periferice și o scădere a funcției sistolice miocardice, ceea ce necesită titrarea dozei de beta-blocante prescrisă unui pacient cu ICC. și monitorizarea dinamică a evoluției clinice a bolii. În aceste cazuri, se recomandă creșterea dozelor de diuretice, inhibitori ai ECA, utilizarea de medicamente inotrope pozitive (doze mici de glicozide cardiace sau sensibilizatori de calciu - levosimendan) și o titrare mai lentă a dozei de beta-blocant.

Contraindicațiile pentru utilizarea beta-blocantelor pentru insuficiența cardiacă sunt:

Astmul bronșic sau patologia bronșică severă, însoțită de o creștere a simptomelor de obstrucție bronșică atunci când este prescris un beta-blocant;

bradicadie simptomatică (<50 уд/мин);

Hipotensiune arterială simptomatică (<85 мм рт.ст.);

Tabelul 5.9

Dozele inițiale, țintă și schemele de dozare ale beta-blocantelor în insuficiența cardiacă, bazate pe studii la scară largă controlate cu placebo

Cercetare

Blocarea A-V de gradul doi și superior;

Endarterită obliterantă severă.

Este absolut indicată administrarea de beta-blocante la pacienții cu ICC și diabet de tip 2. Toate proprietățile pozitive ale medicamentelor din această clasă sunt complet păstrate în prezența diabetului zaharat. Utilizarea non-cardioselectivă și adrenoblocante cu proprietăți suplimentare 0 4 Carvedilolul beta-blocant poate fi medicamentul de elecție la astfel de pacienți prin îmbunătățirea sensibilității țesuturilor periferice la insulină (nivel de dovezi A).

Rezultatele studiului SENIORS folosind β l-nebivololul beta-blocant selectiv, care a demonstrat o reducere globală mică, dar semnificativă, a frecvenței spitalizărilor și a deceselor la pacienții cu ICC peste 75 de ani, ne-a permis să recomandăm nebivololul pentru tratamentul pacienților cu ICC peste 70 de ani.

Dozele de β-arenoblocante pentru tratamentul pacienților cu ICC, stabilite prin Recomandările Naționale ale GFCI și OSHF, sunt prezentate în Tabelul 5.10.

Farmacocinetica

Scopul prelegerii

cunoașteți conceptele de bază ale farmacocineticii:
căi de administrare a medicamentelor, caracteristici
căi enterale și parenterale
introducere
absorbtie si distributie
biotransformare
eliminarea medicamentelor din organism.

Schema cursului

Conceptul de „farmacocinetică”
Caracteristici generale ale căilor de administrare
Căile de trecere a medicamentelor în organism
aspiraţie
distributie
biotransformare
excreţie
Eliminare. Jumătate de viață

Farmacocinetica

Secția de farmacologie generală
studiază căile de administrare, procesele
absorbție, distribuție,
biotransformare
(neutralizare) și îndepărtare.
Din caracteristicile farmacocinetice
depinde de viteza de apariție a efectului,
durata acțiunii, gradul
efecte negative asupra organismului

Schema farmacocinetică a medicamentelor din organism

Medicament
Ce
organism
face cu
medicament?
Organism
Eliberarea din forma de dozare
Penetrare (absorbție, absorbție, transport)
medicamentele în celulele organelor și țesuturilor
Distribuție pe tot corpul în organe, țesuturi, fluide
Transformări care inactivează medicamentul și
favorizarea excreției din organism
Îndepărtarea medicamentelor și a produselor lor de transformare din
corp

Căi de administrare

Enteral (via
gastrointestinal
tract)
Parenteral
(ocolind tractul gastrointestinal)
Oral
Sublingual
Rectal
Ch-z 12 buc
Transbucal
Injectabil
Inhalare
Transdermic
intranazală etc.

Comportamentul drogurilor
la diferite locuri de injectare

Calea de administrare orală este cea mai dificilă pentru medicament,
deoarece
înainte de a intra în sânge trebuie să învingă
doi cei mai activi
bariere interne – intestine și ficat

Pentru administrarea medicamentelor
interiorul este tipic:
Dependența de absorbție slabă
electroliți în funcție de pH-ul mediului.
Dependența absorbției de caracter
continutul tractului gastrointestinal.
Dependența absorbției de intensitate
motilitatea tractului gastrointestinal.

Calea rectală de administrare este utilizată pentru
boli gastrointestinale, pediatrie, geriatrie,
proctologie sau inconștient
stare, vărsături incontrolabile. Utilizare
supozitoare și clisme. Necesar
verificarea dozelor.
1/3 din medicament intră în fluxul sanguin general,
ocolind ficatul, intră în hemoroizi
vene, plenitudine și rata de absorbție
Mai repede.
Calea sublinguala – resorbtie
efectuate prin vena cavă superioară,
ocolirea ficatului (nitroglicerina, hormoni)
Bucal – atașat bucal
folie polimerică, în acest scop
prelungirea efectului medicamentului.

Caracteristicile căilor de administrare injectabile

Se pot administra intramuscular:
1. Soluții izotonice.
2. Soluții de ulei.
3. Cântăriți.
Substanțele în suspensie nu pot fi administrate:
1. Pe cale intravenoasă.
2. Intra-arterial.
3. Sub membranele creierului.
Formele de dozare trebuie să fie
steril pentru inserare:
1. Sub piele. 2. În mușchi. 3. Într-o venă. 4. B
artera 5. În cavitatea conjunctivală

avantaje
complicatii
Rapiditate
actiuni
Localizare
actiuni
Înalt
biodisponibilitate
Precizie
dozare
O posibilă penetrare
prin GEB
defecte
Complexitate
introducere
durere
Antrenat
personal
Instrument special
Încălcare
reguli
asepsie
Gresit
nicio alegere
locuri
injecții
Conformitate
sterilitate
Încălcări
tehnologie
execuţie
Infiltrat
Abces
Septicemie
Ser
hepatită
SIDA
Se infiltrează
Deteriora
periost,
vasele
(necroză,
embolie),
nerv
(paralizie,
nevrita)
Spargere
ace
Embolie
Necroză
hematom

inhalare
Inhalare (gaz)
sau aerosoli)
Absorbție prin plămâni
alveole (s=100m2), ocolind tractul gastrointestinal
Pentru astm, anestezie,
antiinflamatoare și
medicamente antibacteriene
Viteza de acțiune, simplitate și
comoditate, mare
biodisponibilitate
Respectarea strictă
dozare posibilă
oprire reflexă
respiraţie
transdermic
Aplicare pe piele:
electroforeza, discuri,
filme, unguente
Pătrunderea prin
piele, ocolind tractul gastrointestinal,
prelungirea acțiunii,
constant
concentraţie,
efect stabil
antiinflamator,
calmante,
nitroglicerină
Prelungire
Simplitate și comoditate
Biodisponibilitate ridicată

Absorbție (absorbție)

Absorbție (absorbție)
Impact mare asupra pătrunderii
substanță medicinală
are valoarea pH-ului mediului pe laterale
bariera (membrana celulara)
Membrana celulară este un sistem protein-fosfolipidic:
Stratul exterior este format din dublu
stratul lipidic
Stratul interior este un strat dublu
fosfolipide

Bariere biologice

Membranele mucoase ale stomacului, intestinelor,
cavitatea bucală și nazofaringe
Piele
Peretele capilar (histohematic
barieră)
Bariera hemato-encefalică (BBB)
Bariera placentară
Epiteliul mamar
Epiteliul renal

Trecerea medicamentului prin bariere (mecanisme de transport):

Transport pasiv sau
Difuziune simplă - bazată pe diferențele de concentrație,
mișcare spontană într-o zonă inferioară
concentrație, de-a lungul unui gradient de concentrație. (lipofil
substanțele solubile în apă (alcool, cloroform) nu pătrund.
Transport ionic – difuzie prin canale ionice
Filtrare - (funcția rinichilor) sub influența presiunii (
apă, uree. zaharuri și alte neîncărcate solubile în apă
substante)
Osmoza este difuzia apei într-o zonă mai concentrată
soluție (hipotonă, izotonă, hipertonică
mediu) de exemplu, laxative saline, diuretice
Transport activ – cu concentrare crescândă
substanțe, efectuate de proteine purtătoare cu costul
energie, proces saturat (aminoacizi, purine)
Pinocitoza – absorbția, captarea macromoleculelor (proteine, hormoni)
cu consumul de energie

Absorbția medicamentelor din intestin împotriva
poate fi furnizat un gradient de concentrație
Transport activ
Transportul activ al drogurilor prin
membranelor
celule epiteliale intestinale:
1. Necesită cheltuieli de energie.
2. Poate fi efectuat pe un gradient de concentrație.
3. Oferă absorbția unor hidrofile
molecule polare.
4. Este un proces saturat.
Absorbția medicamentelor din intestin de către
filtrare:
1. Depinde de mărimea moleculelor de substanțe medicinale.
2. Caracteristică moleculelor hidrofile mici.
Mecanismele de bază ale absorbției medicamentelor
pentru administrare subcutanată și intramusculară:
1. Difuzie pasivă.
2. Filtrarea prin spații intercelulare

Absorbția electroliților slabi din tractul gastrointestinal în timpul
pe măsură ce gradul lor de ionizare crește, acesta slăbește
Medicamentele administrate pe cale orală sunt de obicei
absorbit prin difuzie pasivă.
Viteza de difuzie pasivă a lipofilelor
medicamente prin epiteliu
tractul digestiv este determinat de:
1. Gradul de lipofilitate al substanței.
2. Gradient de concentrare.
În mediul acid al tractului digestiv ar trebui
medicamentele slab acide sunt mai bine absorbite
substante
În mediul alcalin al tractului digestiv
substanțele medicamentoase sunt mai bine absorbite,
fiind temeiuri slabe
Bun pentru administrare intramusculară
absorbit:
atât compuși lipofili cât și hidrofili.

Prin barierele histohematice din sânge
pătrunde mai ușor în țesuturi:
Compuși lipofili nepolari.
distribuite mai uniform în
corp:
Compuși lipofili.
Medicamente asociate cu
proteinele plasmatice din sânge Nu se afișează
activitate farmacologică.
legarea medicamentelor de
proteinele plasmatice sanguine le previne
excreția renală

Distributie

Viteza atacului depinde de distribuție
efect farmacologic,
intensitatea și durata acesteia
Distribuția este în curs
la viteze și uniformitate diferite

Distribuția neuniformă se datorează
diferențe în permeabilitatea biobarierelor,
intensitatea alimentării cu sânge a țesuturilor.
Medicamentele sunt nespecifice și reversibile
se leagă de proteinele plasmatice (tăria
comunicarea afectează viteza atacului
efectul și durata acțiunii)
Există un echilibru dinamic între
fracțiunea liberă și legată a medicamentului
Fracția liberă a medicamentului
difuzează din patul vascular şi
distribuite în faza apoasă a organismului.
Se depun substante lipofile
țesut adipos, creând un depozit
De asemenea, se acumulează în țesutul osos și
țesut conjunctiv

Starea substanței medicamentoase
dupa absorbtie
în sânge

Rata de distribuție a medicamentelor în organism
rapid
încet
moderat
În țesuturi și organe
cu intens
Rezerva de sânge:
muschi,
ficat, rinichi
În sânge și
interstițial
lichide
În oase, păr.
unghii,
corpul vitros
Principalii factori determinanți
distribuția medicamentelor în organism
Particularități
medicament
Mod de administrare
Abilitatea
depășirea
biobariere
organotrop
ness
Viteză
circulație sanguină
Intensitate
Rezerva de sânge

Distributie

Volumul de distribuție arată:
În ce volum de lichid ar trebui
distribuie substanța care intră în sânge,
astfel încât concentrația sa este egală cu concentrația
substanțe din plasma sanguină.
Indicatorul volumului de distribuție:
Oferă o idee despre rudă
distribuția medicamentului între
plasma sanguină și alte fluide corporale.
Legarea medicamentelor de proteine
plasma sanguină își reduce volumul de distribuție.

Biotransformare

Acesta este un proces biochimic de transformare
substanță străină (xenobiotic) în
solubil în apă (mai ionizat,
polar) stare pentru rapidă
excreţie.
Procesul este enzimatic. Scurgeri înăuntru
în principal în celulele epiteliale ale ficatului.
Este necesar să se reducă doza de medicament când
boală de ficat.
Cantitățile minore sunt inactivate
în țesuturile tractului gastrointestinal,
plamanii, pielea si plasma sanguina.

Factori care afectează metabolismul

Principalele căi metabolice
Substante medicinale
Metabolic
Transformare
Oxidare
Recuperare
Hidroliză
Înlocuirea radicalilor
si altii
Declin sau pierdere
farmacologic
activitate
Conjugarea moleculelor
substante medicinale
și metaboliții săi
cu glucuronic, sulfuric,
Fosfor și altele
acizi
Solubilitate crescută
în apă și accelerație
excreția din organism

Biotransformare

enzimele microzomale hepatice
nu au specificitate de substrat
Direcția predominantă a schimbărilor
substanțe medicamentoase sub influența microzomalelor
enzime hepatice:
1. Creșterea hidrofilității.
2. Activitate farmacologică redusă.
3. Creșterea polarității
Enzimele hepatice microzomale afectează
în principal pe compuşi lipofili
în timpul biotransformării substanțelor medicamentoase pot
farmacologic se formează mai multe substanțe active
(promedicamente), produse ale biotransformării medicamentelor
substanțele pot fi mai toxice decât originalul
conexiuni
Activitate crescută a enzimelor hepatice microzomale
de obicei (inductie)
1. Reduce durata de acțiune a medicamentelor
fonduri.
2. Reduce concentrația de medicamente în sânge
3. duce la dependență (toleranță, adaptare)

Excreţie
rinichi
intestine
glandele
plămânii

Căi de eliminare

Principii de excreție a substanțelor prin rinichi

Eliminarea substanțelor depinde de solubilitatea lor în apă și de reacție
urină.
Pentru a accelera excreția de către rinichi a compușilor slab acizi, reacția
urina primară trebuie schimbată:
Spre partea alcalină.
Pentru a accelera excreția de baze slabe de către rinichi, reacția
urina primară este modificată:
Spre partea acră.
Cu o reacție alcalină a urinei, substanțele acide sunt eliminate mai repede
compuși, această proprietate este utilizată în otrăvirea cu medicamente
(alcaloizi)
Capacitatea de a se acumula în organe de-a lungul căii de excreție și de a crea
acolo se folosesc concentrații mari în scopuri medicinale
(nitroxolina) si acest lucru trebuie luat in considerare in caz de complicatii
(sulfonamide)
Este necesar să se reducă doza de medicamente pentru rinichi
insuficiență și patologia ficatului.
În tubii renali sunt slab reabsorbiți și mai rapid
sunt afisate:
1. Conexiuni polare.
2. Compuși hidrofili
Rinichii au o filtrare limitată a substanțelor legate de proteine
plasma din sânge.

Cercuri de circulație
substante medicinale
în organism
Verso
aspiraţie
În sânge

Substanțe lipofile comparativ cu
hidrofil:
1. Bine absorbit atunci când este administrat enteral.
2. Distribuit mai uniform în țesuturi
corp.
3. Se reabsorb ușor în rinichi.
Medicamente polare:
1. Slab absorbit atunci când este administrat enteral.
2. Trec slab prin barierele histohematice.
3. Sunt bine excretate neschimbate de către rinichi.

Eliminare

Procesul de eliminare a organismului de droguri
substanţe ca urmare a inactivării şi eliminării.
Timpul de înjumătățire al medicamentului T 1/2 Perioada de înjumătățire
eliminare):
Timpul în care concentrația unei substanțe în
plasma sanguină este redusă la jumătate.
Constanta vitezei de eliminare arată:
ce parte a substanței este disponibilă în organism
îndepărtat din corp pe unitatea de timp
prin biotransformare și excreție.
Acest indicator este folosit pentru rațional
regim de dozare

Cunoașterea căilor de eliminare permite
Dreapta
calcula doza
A avertiza
toxic
manifestări
Îmbunătățiți eliminarea
substante la
otrăvire

Garda generală la sol este un indicator
caracterizarea:
Eliminarea unui medicament din organism
Factori care afectează clearance-ul total
substanta medicamentoasa:
1. Rata de biotransformare.
2. Viteza de excreție.
Rata de eliminare a medicamentelor
determinat de biotransformare
indicator:
Clearance-ul metabolic.
Componenta principală a metabolismului
curatenie totala:
Clearance hepatic.
Clearance-ul renal indică volumul plasmatic
sângele este curățat de medicament în
unitate de timp.

Biodisponibilitate

Gradul de absorbție a substanțelor medicamentoase la administrare
în interior, poate fi evaluat cu ajutorul indicatorului
biodisponibilitate
Când o substanță este administrată pe cale orală, biodisponibilitatea sa globală este
definit:
1. Gradul de absorbție a substanței în tractul gastrointestinal.
2. Metabolismul unei substanțe în timpul primei ei treceri prin
ficat.
biodisponibilitatea unei substanțe medicamentoase este definită ca
raportul dintre cantitatea de substanță nemodificată care ajunge
circulatie sistemica, la doza administrata sau
Caracterizat prin proporția substanței medicamentoase din
doza administrată care intră în circulaţia sistemică în
forma activa,
adică aceasta este completitatea și viteza de absorbție a medicamentului în sistemul sistemic
circulație sanguină
Determinați momentul declanșării acțiunii și puterea acesteia.
Biodisponibilitate ridicată după administrare intravenoasă și
injecție intra-arterială 100%

Biodisponibilitatea depinde de vârsta pacientului
În pediatrie este necesar să se țină cont
caracteristici de absorbție la copii (gastric
suc neutru, mai puțin absorbit
substanțe liposolubile)
Îmbătrânirea fiziologică la persoanele în vârstă
și prezența bolilor, absorbția
imprevizibile
La femei, estrogenii inhibă
motilitatea intestinală

biodisponibilitate

Raportul dintre cantitatea de substanțe medicamentoase nemodificate care a ajuns
plasma sanguină după biotransformare, la cantitatea totală de substanțe
a intrat în corp
Numărul de substanțe nemodificate,
a intrat în sânge
DB
Numărul de introduse
substante medicinale
Biodisponibilitatea este afectată
Cale
introducere
Forma medicala
Particularități
corp
Particularități
medicament

Bazele difile sunt uneori compoziții foarte complexe care au proprietățile atât ale bazelor lipofile, cât și ale celor hidrofile. Acestea asigură o bună absorbție a substanțelor medicinale, au proprietăți bune de consistență și nu întârzie schimbul de gaze naturale și de căldură al pielii.

Astfel, au proprietăți mai optime decât bazele lipofile și mai ales hidrocarburice. În mod convențional, acestea sunt împărțite în absorbție (capabile să absoarbă o cantitate semnificativă de apă sau soluții apoase) și emulsie.

Compoziția bazelor de unguent de absorbție include componente lipofile: vaselină, uleiuri vegetale, ulei de vaselină, cerezină și emulgatori de tip w/o (lanolină anhidră, emulgator nr. 1, emulgator T-2, monogliceride distilate, alcooli de ceară de lână, hidrolină). , spumă, pentodă, alcooli cetilici, alcooli stearic).

Dintre bazele de absorbție, cele mai utilizate sunt diferitele aliaje de vaselină cu lanolină anhidră: baza pentru prepararea unguentelor pentru ochi (9:1) și baza pentru prepararea unguentelor cu antibiotice (6:4). Pentru prepararea unguentelor cu sulf, oxid de zinc, acizi salicilic și boric, hidrocortizon, gudron, iodură de potasiu, ihtiol, streptocid etc. cu termen de valabilitate de 2 ani se poate folosi o bază de absorbție din următoarea compoziție: alcooli de ceară de lână 6 g, ceresin 24 g, vaselină 10 g, ulei de vaselină 60 g. Dacă cerezina este înlocuită cu parafină, obținem o absorbție. bază care este utilizată pentru prepararea unguentului „Salipar” (acid salicilic 2%).

Bazele de emulsie de tip w/o pot fi reprezentate de binecunoscuta emulsie consistentă apă-vaselină (pentru compoziție, vezi Tabelul 19.6). Această bază este propusă ca înlocuitor al grăsimii de porc. Se folosește la prepararea următoarelor unguente: sulf simplu, cu iodură de potasiu, cu terebentină, „Sunoref”, etc. Absoarbe ușor apa și glicerina (100%), alcoolul etilic (25%), dimexid (35%), tampoane apoase și alcoolice. De exemplu, unguentul de gălbenele are următoarea compoziție: tinctură de gălbenele 10 g, emulsie de apă - vaselină 90 g.

Pentru prepararea unguentelor cu antibiotice care sunt puțin solubile și instabile în apă, bazele „Esilon-1” (bază esilon-aerosol - 45%, hidrolină - 5%, PEO-400 - 20%, apă purificată - 30%) și se recomandă „Esilon-1” 2” (bază esilon-aerosil - 45%, hidrolină - 5%, apă purificată - 50%). La prepararea lor, baza de esilon-aerosil este amestecată cu hidrolină la o temperatură de 50-60 ° C (în baie de apă) și se adaugă componente hidrofile cu agitare constantă.

De remarcate sunt bazele care conțin emulgatori pentol: pentol 2 g, vaselina 38 g, apă purificată 60 g și oleat de sorbitan: oleat de sorbitan 2,5 g, vaselina 47,5 g, apă purificată 50 g. Bazele se prepară prin topirea emulgatorului cu vaselină și adăugând treptat apă la aliajul semirăcit în timp ce se amestecă. Fondurile de ten sunt stabile atunci când sunt depozitate în condiții de cameră și au o consistență groasă, cremoasă, ușor de aplicat pe piele.

Bazele de emulsie O/W eliberează cu ușurință substanțele medicinale, se amestecă cu soluții apoase de substanțe și secreții ale rănilor și oferă un efect de răcire și un efect de hidratare. Unguentele preparate pe aceste baze pot fi aplicate pe suprafețe mari ale pielii fără a perturba transpirația (eliberarea vaporilor de apă și a gazelor de către piele), iar substanțele medicinale sunt ușor absorbite din acestea.

Bazele de emulsie O/W includ cel mai adesea emulgatori neionici (Tween) sau ionici (emulgator nr. 1, ceruri de emulsie, laurii sulfat de sodiu, eteril sulfat de sodiu). Emulgatorul nr. 1 poate fi utilizat ca parte a unguentelor, care includ suc de aloe, uleiuri vegetale, ulei de vaselină, vaselină, parafină, glicerină, CMC de sodiu, alcool și soluții apoase de substanțe medicinale.

O parte de emulgator N91 poate emulsiona nouă părți de apă. Emulgatorul nr. 1 este utilizat pe scară largă în producția de linimente (aloe, sintomicină, streptocid, tezan etc.) și unguente („Viprosal”, „Undecin”, „Zinkundan”, etc.). Tween-80 (unguente cu amfotericină B, decamină, propolis) este folosit mult mai rar.

Pentru prepararea unguentelor cu anestezice (anestezină, lidocaină, novocaină, dicaină etc.), se folosește o bază pe bază de ceară în emulsie (Tabelul 19.6).

Pe baza capacității substanțelor medicamentoase de a fi absorbite din unguente prin piele, toate bazele de unguente pot fi plasate în următoarea succesiune: geluri hidrofile - baze emulsii de tip o/w - baze de emulsie de tip w/o - absorbție - hidrofob. Cu toate acestea, după cum arată practica, pot exista excepții. În primul rând, ar trebui să luați în considerare efectul substanței medicamentoase, proprietățile sale, posibila interacțiune cu componentele unguentului și alți factori.

Astfel, în practica farmaceutică există o gamă semnificativă de baze de unguent cu proprietăți variate. Adăugarea de componente individuale de unguent (solvenți, agenți tensioactivi, agenți de îngroșare, activatori de absorbție etc.) la ele poate îmbunătăți semnificativ calitatea acestora și crește eficacitatea unguentului.

Conceptul de „farmacocinetică” include:

$Absorbţia substanţelor medicamentoase (DS).

$Distribuirea medicamentelor între organe și țesuturi.

$Depunerea de droguri în organism.

$Biotransformarea medicamentelor.

$Eliminarea drogurilor din organism.

Administrarea medicamentelor prin tractul digestiv este denumită:

Administrare $Enteral.

Administrarea de medicamente care ocolesc tractul digestiv este denumită:

$Administrare parenterală.

Căi enterale de administrare a medicamentului:

$sublingual.

$Transbucal.

$In duoden.

$rectal.

Căile parenterale de administrare a medicamentelor:

$Subcutanat.

$Intramuscular.

$Intra-arterial.

$Intravenos.

$Transdermic.

Pentru administrarea orală a substanțelor medicamentoase, sunt caracteristice următoarele:

$Dependenta absorbtiei electrolitilor slabi de pH-ul mediului.

$Dependenta absorbtiei substantelor de continutul si motilitatea tractului gastrointestinal.

$Absorbtia medicamentelor in vena porte.

$Eliminare la prima trecere prin ficat.

Se pot administra intramuscular:

$Solutii izotonice.

$Solutii de ulei.

Substanțele în suspensie nu pot fi administrate:

$Intravenos.

$Intra-arterial.

Sub membranele creierului.

Substanțele medicamentoase sunt absorbite direct în circulația sistemică atunci când sunt administrate:

$sublingual.

$Transbucal.

Următoarele nu pot fi injectate într-o venă:

$Suspensii.

$Solutii de ulei.

Medicamentele trebuie să fie sterile atunci când sunt administrate:

$Subcutanat.

$Intramuscular.

$Intravenos.

$Sub membranele creierului.

Pentru administrarea sublinguală și bucală a substanțelor medicamentoase:

$Începe să acționeze mai rapid decât atunci când este administrat pe cale orală.

$Intra in circulatia sistemica, ocolind ficatul.

$Absorbit prin difuzie pasiva.

Absorbția medicamentelor din cavitatea bucală poate fi limitată din cauza:

$Suprafață mică de aspirație.

$Hidrofilicitatea compuşilor.

Principalul mecanism de absorbție a medicamentelor în tractul digestiv:

$Difuzie pasivă.

Difuzia pasivă a substanțelor lipofile prin membranele celulare este determinată de:

$Gradul de lipofilitate al unei substante.

$Gradientul de concentratie transmembranar al unei substante.

$Dimensiunea suprafetei de aspirare.

$Grosimea membranei

Absorbția medicamentelor din intestin împotriva unui gradient de concentrație poate fi asigurată prin:

$Transport activ.

Transportul activ al medicamentelor prin membrane:

$Necesită cheltuieli de energie.

$Specific in raport cu anumite substante.

$Este un proces saturat.

*1 8

Principalele mecanisme de absorbție a medicamentelor în timpul administrării subcutanate și intramusculare:

$Difuzie pasivă.

$Filtrare prin spatii intercelulare.

* 19

#1 Absorbția medicamentelor prin filtrare:

$Tipic pentru substantele hidrofile.

$Depinde de dimensiunea spațiilor intercelulare.

Absorbția electroliților slabi din tractul gastrointestinal cu gradul de ionizare în creștere:

$Slabesc.

*2 1

Absorbția acizilor slabi din tractul gastrointestinal crește odată cu modificările pH-ului:

$Spre partea acră.

Absorbția bazelor slabe din tractul gastrointestinal crește odată cu modificările pH-ului:

$Spre partea alcalina.

*2 3

Atunci când sunt administrate intramuscular, următoarele sunt bine absorbite:

$Atat compusi lipofili cat si hidrofili.

Când sunt administrați intramuscular, compuși polari hidrofili:

$ Bine absorbit în sânge.

*2 5

Atunci când sunt administrate subcutanat și intramuscular, medicamentele sunt absorbite în principal prin:

$Difuzie pasivă.

$Filtrare prin spatii intercelulare.

*2 6

Prin filtrare prin spațiile intercelulare sunt absorbite următoarele:

$Compuşi hidrofili.

*2 7

Când sunt administrate prin inhalare, substanțele medicamentoase:

sunt absorbite prin difuzie pasiva.

$ sunt absorbiţi direct în circulaţia sistemică.

* 28

Prin barierele histohematice din sânge în țesuturi, este mai ușor să pătrundă:

$Molecule neionizate de electroliţi slabi.

Distribuit mai uniform în corp:

$Compuşi lipofili.

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice ale sângelui:

$Se referă la procesul de depunere a medicamentelor.

$Este un proces competitiv (o substanță o poate înlocui pe alta din legătura sa cu proteina).

$Prelungeste efectul substantelor medicinale.

Medicamente legate de proteinele plasmatice:

$ Nu pătrundeţi în endoteliul vascular.

$Eliberat din legarea de proteine atunci când concentrația substanței libere din sânge scade.

$Sunt un depozit al acestei substante medicinale in sange.

*3 2

Substanțe medicinale care se leagă intens de proteinele plasmatice ale sângelui:

$Efect de lungă durată.

*3 3

Cum afectează legarea proteinelor plasmatice excreția renală a medicamentelor?

$Incetineste.

*3 4

Procesele de transformare metabolică includ:

$Hidroliza.

$Recuperare.

$Oxidare.

Procesele de conjugare includ:

$Acetilare.

$ Formarea compuşilor cu acid glucuronic.

$Metilarea.

*3 6

Direcția predominantă a procesului de biotransformare a substanțelor medicinale sub influența enzimelor microzomale:

$Creșterea polarității.

$Hidrofilitate crescută.

*3 7

Enzimele hepatice microzomale acționează în principal asupra:

$Compuşi lipofili.

* 38

Enzimele microzomale hepatice acționează asupra compușilor lipofili deoarece:

$Substanţele lipofile pătrund uşor în membranele hepatocitelor.

* 39

$ Poate să apară formarea de metaboliți activi.

*4 0

În timpul biotransformării substanțelor medicamentoase:

$Poate să apară formarea mai multor substanţe toxice.

*4 1

Metaboliții și conjugații substanțelor medicamentoase, în comparație cu substanțele părinte, de obicei:

$Mai hidrofil.

$Mai putin toxic.

*4 2

Biotransformarea medicamentelor duce de obicei la formarea de metaboliți și conjugați, care:

$Reabsorbit mai rau in tubii renali.

$Eliminat rapid din organism.

*4 3

Rata de biotransformare a substanțelor medicamentoase este redusă:

$La copii in primele luni de viata.

$La persoanele in varsta.

$Pentru boli hepatice.

$Când se utilizează inhibitori ai enzimelor hepatice microzomale.

*4 4

Rata de biotransformare a majorității substanțelor medicinale crește:

$La inducerea enzimelor hepatice microzomale.

$Cand creste viteza fluxului sanguin hepatic.

*4 5

Eliberarea din organism a majorității substanțelor medicinale și a produselor lor de biotransformare are loc în mod predominant:

$Prin rinichi.

$Cu bila in lumenul intestinal.

*4 6

Medicamentele pot fi eliberate:

$Glandele sudoripare.

$Glandele lacrimale.

$Glandele salivare.

$Glandele mamare.

$Glandele bronșice.

Medicamentele gazoase sunt eliberate în principal:

$Prin plamani.

Următoarele sunt bine reabsorbite în tubii renali:

$Compuşi lipofili nepolari.

* 49

Rinichii excretă mai eficient:

$Compuşi hidrofili polari.

Reabsorbția pasivă în tubii renali este caracteristică pentru:

$Compuşi lipofili nepolari.

Excreția renală a electroliților slabi cu creșterea ionizării:

$Creste.

Pentru a accelera excreția de către rinichi a compușilor slab acizi, reacția urinei primare trebuie modificată:

$Spre partea alcalina.

Pentru a accelera excreția bazelor slabe de către rinichi, reacția urinei primare trebuie modificată:

$Spre partea acră.

Filtrarea în rinichi este limitată:

$Substanţe asociate cu proteinele plasmatice din sânge.

Substanțe lipofile versus substanțe hidrofile:

$Bine absorbit atunci când este administrat enteral.

$Distribuit mai uniform în organe și țesuturi.

$Usor de reabsorbit in rinichi.

Medicamente polare:

$Trece prost prin barierele histohematice.

$Excretat rapid neschimbat prin rinichi.

Conceptul de biodisponibilitate este definit ca:

$Portiunea din doza de medicament administrata care ajunge in circulatia sistemica.

Biodisponibilitatea unui medicament atunci când este administrat oral depinde în principal de:

$Gradul de absorbtie a substantei in tractul gastrointestinal.

$Eliminarea unei substante in timpul primei treceri prin ficat

Timpul de înjumătățire prin eliminare (timp de înjumătățire) este definit ca:

$Timpul in care concentratia unei substante in plasma sanguina scade cu 50%.

$Substanţele lipofile nepolare sunt bine absorbite din tractul gastrointestinal.

$Mecanismul principal de absorbtie a medicamentelor din tractul gastrointestinal este difuzia pasiva.