Inducerea enzimelor hepatice microzomale cauze. Oxidarea microzomală crește reactivitatea moleculelor
Biotransformarea (metabolismul) este o modificare a structurii chimice a substanțelor medicamentoase și a proprietăților lor fizico-chimice sub influența enzimelor corpului. Obiectivul principal al acestui proces este conversia substanțelor lipofile, care sunt ușor reabsorbite în tubii renali, în compuși polari hidrofili care sunt rapid excretați de rinichi (nu sunt reabsorbiți în tubii renali). În timpul procesului de biotransformare, de regulă, există o scădere a activității (toxicității) substanțelor inițiale.
Biotransformarea medicamentelor lipofile are loc în principal sub influența enzimelor hepatice localizate în membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Aceste enzime sunt numite enzime microzomale deoarece
se dovedesc a fi asociate cu mici fragmente subcelulare ale reticulului endoplasmatic neted (microzomi), care se formează în timpul omogenizării țesutului hepatic sau a țesuturilor altor organe și pot fi izolate prin centrifugare (precipitate în așa-numita fracțiune „microsomală” ).
În plasma sanguină, precum și în ficat, intestine, plămâni, piele, mucoase și alte țesuturi, există enzime non-microsomale localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime pot fi implicate în metabolismul substanțelor hidrofile.
Există două tipuri principale de metabolizare a medicamentelor (etape):
reacții nesintetice (transformare metabolică);
reacții sintetice (conjugare).
biotransformarea (reacții metabolice ale fazei I) are loc sub acțiunea enzimelor - oxidare, reducere, hidroliză.
conjugare (reacții metabolice ale fazei a 2-a), în care reziduuri ale altor molecule (glucuronic, acizi sulfuric, radicali alchil) sunt adăugate la molecula unei substanțe, formând un complex inactiv care este ușor excretat din organism prin urină sau fecale.
Medicamentele pot suferi fie biotransformare metabolică (aceasta produce substanțe numite metaboliți), fie conjugare (formarea de conjugate). Dar majoritatea medicamentelor sunt mai întâi metabolizate cu participarea reacțiilor nesintetice cu formarea de metaboliți reactivi, care apoi intră în reacții de conjugare.
Transformarea metabolică include următoarele reacții: oxidare, reducere, hidroliză. Mulți compuși lipofili suferă oxidare în ficat sub influența unui sistem enzimatic microzomal cunoscut sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Principalele componente ale acestui sistem sunt citocromul P450 reductaza și hemoproteina citocromului P450, care leagă moleculele medicamentului și oxigenul în centrul său activ. Reacția are loc cu participarea NADPH. Ca rezultat, un atom de oxigen se atașează de substrat (medicament) pentru a forma o grupare hidroxil (reacție de hidroxilare).
Sub influența anumitor medicamente (fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, griseofulvină), poate apărea inducția (creșterea ratei de sinteza) a enzimelor hepatice microzomale. Ca urmare, atunci când alte medicamente (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive orale) sunt prescrise simultan cu inductori ai enzimelor microzomale, rata metabolică a acestora din urmă crește și efectul lor scade. În unele cazuri, rata metabolică a inductorului în sine poate crește, rezultând o scădere a efectelor sale farmacologice (carbamazepină).
Unele medicamente (cimetidină, cloramfenicol, ketoconazol, etanol) reduc activitatea (inhibitorii) enzimelor de metabolizare. De exemplu, cimetidina este un inhibitor al oxidării microzomale și, prin încetinirea metabolismului warfarinei, poate crește efectul anticoagulant al acesteia și poate provoca sângerări. Se știe că substanțele (furanocumarinele) conținute în sucul de grapefruit inhibă metabolismul medicamentelor precum ciclosporina, midazolamul, alprazolamul și, prin urmare, le sporesc efectul. Atunci când se utilizează medicamente simultan cu inductori sau inhibitori ai metabolismului, este necesar să se ajusteze dozele prescrise ale acestor substanțe.
12. Căile de eliminare a medicamentelor din organism, sens, conceptul de cotă de eliminare, timpul de înjumătățire (T 1/2) și clearance-ul plasmatic general. Dependența acțiunii medicamentelor de calea de eliminare, exemple.
Excreția medicamentului nemodificat sau a metaboliților săi este efectuată de toate organele excretoare (rinichi, intestine, plămâni, mamare, salivare, glande sudoripare etc.).
Principalul organ pentru eliminarea medicamentelor din organism este rinichii. Excreția medicamentului de către rinichi are loc prin filtrare și transport activ sau pasiv. Substanțele liposolubile sunt ușor de filtrat în glomeruli, dar în tubuli sunt din nou absorbite pasiv. Medicamentele care sunt slab liposolubile sunt excretate mai repede prin urină, deoarece sunt slab reabsorbite în tubii renali. Reacția acidă a urinei favorizează excreția compușilor alcalini și complică excreția celor acide. Prin urmare, pentru intoxicația cu medicamente acide (de exemplu, barbiturice), se utilizează bicarbonat de sodiu sau alți compuși alcalini, iar pentru intoxicația cu alcaloizi alcalini se utilizează clorură de amoniu. De asemenea, este posibil să se grăbească eliminarea medicamentelor din organism prin prescrierea de diuretice puternice, de exemplu, diuretice osmotice sau furosemid, în timp ce se introduce o cantitate mare de lichid în organism (diureză forțată). Eliminarea bazelor și acizilor din organism are loc prin transport activ. Acest proces are loc cu cheltuirea energiei și cu ajutorul anumitor sisteme de transport enzimatic. Prin crearea competiției pentru purtător cu orice substanță, este posibilă încetinirea eliminării medicamentului (de exemplu, etamida și penicilina sunt secretate folosind aceleași sisteme enzimatice, astfel încât etamida încetinește eliminarea penicilinei).
Medicamentele care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal sunt excretate de intestine și sunt folosite pentru gastrită, enterită și colită (de exemplu, astringente, unele antibiotice utilizate pentru infecții intestinale). În plus, din celulele hepatice, medicamentele și metaboliții acestora intră în bilă și intră cu aceasta în intestin, de unde fie sunt reabsorbite, livrate la ficat și apoi cu bilă în intestin (circulația enterohepatică), fie sunt excretate din corpul cu fecale. Nu poate fi exclusă secreția directă a unui număr de medicamente și a metaboliților acestora de către peretele intestinal.
Substanțele și gazele volatile (eter, protoxid de azot, camfor etc.) sunt eliminate prin plămâni. Pentru a accelera eliberarea lor, este necesară creșterea volumului ventilației pulmonare.
Multe medicamente pot fi excretate în lapte, în special baze slabe și non-electroliți, de care trebuie luate în considerare atunci când se tratează mamele care alăptează.
Unele medicamente sunt excretate parțial de glandele mucoasei bucale, având un efect local (de exemplu, iritant) asupra căilor de excreție. Astfel, metalele grele (mercur, plumb, fier, bismut), secretate de glandele salivare, provoacă iritații ale mucoasei bucale, determinând stomatită și gingivite. În plus, ele provoacă apariția unei margini întunecate de-a lungul marginii gingivale, în special în zona dinților cariați, care se datorează interacțiunii metalelor grele cu hidrogenul sulfurat în cavitatea bucală și formării de sulfuri practic insolubile. Această „graniță” este un semn de diagnostic al intoxicației cronice cu metale grele.
Cu utilizarea pe termen lung a difeninei și valproatului de sodiu (anticonvulsivante), iritarea mucoasei gingiilor poate provoca gingivita hipertrofică ("gingivita cu difenină"). Nivelul de eliminare a oricărui medicament este evaluat folosind două teste principale:
- în primul rând, determină timpul în care jumătate din doza de chimioterapie administrată este eliminată, adică găsesc timpul de înjumătățire al acesteia din urmă (T 1/2);
- în al doilea rând, calculează procentul acelei părți dintr-o singură doză de medicament care este eliminată în timpul zilei (coeficientul sau cota de eliminare).
Aceste două criterii pentru eliminarea oricărei substanțe medicamentoase nu sunt stabile, deoarece depind de un set de condiții. Printre acestea din urmă, un rol semnificativ îl joacă proprietățile medicamentului în sine și starea organismului. Ele depind de rata de metabolizare a medicamentului în țesuturile și fluidele corpului, de intensitatea excreției sale, de starea funcțională a ficatului și a rinichilor, de calea de administrare a medicamentului pentru chimioterapie, de durata și condițiile de depozitare, liposolubilitatea, structura chimică etc.
Eliminarea medicamentelor solubile în grăsimi, ionizate, legate de proteine este mai lentă decât cea a medicamentelor solubile în apă, ionizate, nelegate de proteine. Atunci când se administrează doze mari de medicamente, eliminarea acestora este prelungită, ceea ce se datorează intensificării tuturor proceselor implicate în transportul, distribuția, metabolismul și excreția medicamentelor pentru chimioterapie.
Eliminarea majorității medicamentelor la copii este semnificativ mai mică decât la adulți. Este deosebit de lentă la copiii prematuri în primele luni de viață. Eliminarea este prelungită brusc de enzimopatiile congenitale și dobândite (deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, N-acetiltransferază etc.), boli hepatice și renale care apar cu insuficiența funcțiilor lor.
Alți factori influențează și rata de eliminare: sexul pacientului, temperatura corpului, bioritmurile fiziologice, șederea copilului în pat etc. Datele privind timpul de înjumătățire al medicamentelor permit medicului să prescrie mai rezonabil o doză unică și zilnică a unui anumit medicament și frecvența administrării acestuia.
Hepatolog → Despre ficat → Modificări ale enzimelor hepatice în diferite patologii, semnificația lor diagnostică
Un grup de substanțe proteice care măresc activitatea diferitelor procese metabolice se numesc enzime.
Apariția cu succes a reacțiilor biologice necesită condiții speciale - temperatură ridicată, o anumită presiune sau prezența anumitor metale.
Enzimele ajută la accelerarea reacțiilor chimice fără a îndeplini aceste condiții.
Ce sunt enzimele hepatice
Pe baza funcției lor, enzimele sunt situate în interiorul celulei, pe membrana celulară, fac parte din diferite structuri celulare și participă la reacțiile din interiorul acesteia. Următoarele grupuri se disting în funcție de funcția îndeplinită:
hidrolaze - descompun moleculele de substanțe; sintetaze - participă la sinteza moleculară; transferaze - secțiuni de transport ale moleculelor; oxireductaze - afectează reacțiile redox în celulă; izomeraze - modifică configurația moleculelor; liazele - formează legături moleculare suplimentare.
Funcționarea multor enzime necesită prezența unor cofactori suplimentari. Rolul lor este jucat de toate vitaminele și microelementele.
Ce sunt enzimele hepatice?
Fiecare organel celular are propriul său set de substanțe care îi determină funcția în viața celulei. Enzimele metabolismului energetic sunt localizate pe mitocondrii, reticulul endoplasmatic granular este implicat în sinteza proteinelor, reticulul neted este implicat în metabolismul lipidelor și carbohidraților, lizozomii conțin enzime de hidroliză.
Enzimele care pot fi detectate în plasma sanguină sunt împărțite în mod convențional în trei grupuri:
Secretar. Ele sunt sintetizate în ficat și eliberate în sânge. Un exemplu sunt enzimele de coagulare a sângelui, colinesteraza, indicator sau celular (LDH, glutom dehidrogenază, fosfatază acidă, ALT, AST). În mod normal, în ser se găsesc doar urme ale acestora, deoarece localizarea lor este intracelulară. Leziunile tisulare determină eliberarea acestor enzime în sânge, cantitatea lor poate fi folosită pentru a aprecia profunzimea leziunii.Enzimele excretoare sunt sintetizate și eliberate împreună cu bila (fosfatază alcalină). Întreruperea acestor procese duce la o creștere a nivelului lor în sânge.
Ce enzime sunt folosite în diagnosticare
Procesele patologice sunt însoțite de apariția colestazei și a sindroamelor de citoliză. Fiecare dintre ele se caracterizează prin propriile modificări ale parametrilor biochimici ai enzimelor serice.
Sindromul colestatic este o tulburare a secreției biliare. Determinată de schimbările în activitatea următorilor indicatori:
cresterea enzimelor excretoare (fosfataza alcalina, GGTP, 5-nucleotidaza, glucuronidaza); cresterea bilirubinei, fosfolipidelor, acizilor biliari, colesterolului.
Sindromul citolitic indică distrugerea hepatocitelor și creșterea permeabilității membranelor celulare. Afecțiunea se dezvoltă din cauza daunelor virale, toxice. Modificările caracteristice ale enzimelor indicator sunt ALT, AST, aldolaza, LDH.
Fosfataza alcalină poate fi de origine hepatică sau osoasă. Colestaza este indicată de o creștere paralelă a GGTP. Activitatea crește cu tumorile hepatice (icterul poate să nu apară). Dacă nu există o creștere paralelă a bilirubinei, se poate presupune dezvoltarea de amiloidoză, abces hepatic, leucemie sau granulom.
GGTP crește simultan cu o creștere a fosfatazei alcaline și indică dezvoltarea colestazei. O creștere izolată a GGTP poate apărea cu abuzul de alcool, atunci când nu există modificări grosolane în țesutul hepatic. Dacă s-a dezvoltat fibroză, ciroză sau hepatită alcoolică, nivelurile altor enzime hepatice cresc simultan.
Transaminazele sunt reprezentate de fracțiunile ALT și AST. Aspartat aminotransferaza se găsește în mitocondriile ficatului, inimii, rinichilor și mușchilor scheletici. Deteriorarea celulelor lor este însoțită de eliberarea de cantități mari de enzime în sânge. Alanina aminotransferaza este o enzimă citoplasmatică. Cantitatea sa absolută este mică, dar conținutul său în hepatocite este cel mai mare în comparație cu miocard și mușchi. Prin urmare, o creștere a ALT este mai specifică leziunilor celulelor hepatice.
Modificarea raportului AST/ALT este importantă. Dacă este 2 sau mai mult, atunci aceasta indică hepatită sau ciroză. În hepatită cu inflamație activă se observă enzime deosebit de mari.
Lactat dehidrogenaza este o enzimă citolitică, dar nu este specifică ficatului. Poate crește la femeile însărcinate, nou-născuți și după efort fizic intens. LDH crește semnificativ după infarct miocardic, embolie pulmonară, leziuni extinse cu relaxare musculară și anemie hemolitică și megaloblastică. Nivelul LDH este utilizat în diagnosticul diferențial al bolii Gilbert - sindromul de colestază este însoțit de un nivel normal de LDH. În alte ictere, LDH rămâne neschimbată la început și apoi crește.
Testul enzimelor hepatice
Pregătirea pentru analiză începe cu 24 de ore înainte. Trebuie să eliminați complet alcoolul și să evitați consumul de alimente grase și prăjite seara. Nu fumați cu o oră înainte de test.
Sângele venos este colectat dimineața pe stomacul gol.
Profilul hepatic include determinarea următorilor indicatori:
ALT;AST;fosfatază alcalină;GGTP;bilirubină și fracțiunile acesteia.
De asemenea, acordă atenție proteinelor totale, separat nivelul de albumină, fibrinogen, niveluri de glucoză, 5-nucleotidază, ceruloplasmină, alfa-1-antitripsină.
Diagnostice și norme
Parametrii biochimici normali care caracterizează funcția hepatică sunt prezentați în tabel
| Index | Normă |
| Proteine totale | 65-85 g/l |
| Colesterolul | 3,5-5,5 mmol/l |
| Bilirubina totală | 8,4-20,5 umol/l |
| Bilirubina directă | 2,2-5,1 umol/l |
| Bilirubina indirectă | Până la 17,1 µmol/l |
| ALT | La bărbați până la 45 U/l La femei până la 34 U/l |
| AST | La bărbați până la 37 U/L La femei până la 30 U/L |
| Coeficientul de rită (raport AST/ALT) | 0,9-1,7 |
| Fosfataza alcalină | Până la 260 U/l |
| GGTP | La bărbați 10-71 U/l La femei 6-42 U/l |
Enzime hepatice în timpul sarcinii
Majoritatea parametrilor de laborator în timpul sarcinii rămân în limite normale. Dacă apar fluctuații minore ale enzimelor, acestea dispar la scurt timp după naștere. În al treilea trimestru, este posibilă o creștere semnificativă a fosfatazei alcaline, dar nu mai mult de 4 norme. Acest lucru se datorează secreției enzimei de către placentă.
O creștere a altor enzime hepatice, în special în prima jumătate a gestației, ar trebui să fie asociată cu dezvoltarea patologiei hepatice. Aceasta poate fi afectarea ficatului cauzată de sarcină - colestază intrahepatică, hepatoză grasă. De asemenea, vor apărea modificări ale testelor în cazul gestozei severe.
Ciroză și modificări ale biochimiei
Patologia ficatului asociată cu restructurarea țesuturilor provoacă modificări în toate funcțiile organului. Există o creștere a enzimelor nespecifice și specifice. Un nivel ridicat al acestuia din urmă este caracteristic cirozei. Acestea sunt enzimele:
arginază; fructoză-1-fosfat aldolază; nucleotidază.
În analiza biochimică, puteți observa modificări ale altor indicatori. Albumina scade la mai putin de 40 g/l, globulinele pot creste. Colesterolul devine mai mic de 2 mmol/l, ureea sub 2,5 mmol/l. Posibilă creștere a haptoglobinei.
Bilirubina crește semnificativ datorită creșterii formelor directe și legate.
Enzime microzomale
Reticulul endoplasmatic al hepatocitelor produce formațiuni de cavitate - microzomi, care conțin un grup de enzime microzomale pe membranele lor. Scopul lor este de a neutraliza xenobioticele și compușii endogeni prin oxidare. Sistemul include mai multe enzime, inclusiv citocromul P450, citocromul b5 și altele. Aceste enzime neutralizează drogurile, alcoolul și toxinele.
Prin oxidarea substanțelor medicinale, sistemul microzomal accelerează eliminarea acestora și reduce timpul de acțiune asupra organismului. Unele substanțe pot crește activitatea citocromului, apoi vorbesc despre inducerea enzimelor microzomale. Acest lucru se manifestă prin accelerarea defalcării medicamentului. Inductorii pot fi alcoolul, rifampicina, fenitoina, carbamazepina.
Alte medicamente inhibă enzimele mirosomale, care se manifestă prin prelungirea duratei de viață a medicamentului și creșterea concentrației acestuia. Fluconazolul, ciclosporina, diltiazem, verapamilul, eritromicina pot acționa ca inhibitori.
Atenţie! Având în vedere posibilitatea inhibării sau inducerii reacțiilor microzomale, numai un medic poate prescrie corect mai multe medicamente simultan, fără a dăuna pacientului.
Rolul oxidării microzomale în viața corpului este greu de supraestimat sau trecut cu vederea. Inactivarea xenobioticelor (substanțe toxice), descompunerea și formarea hormonilor suprarenali, participarea la metabolismul proteinelor și păstrarea informațiilor genetice este doar o mică parte cunoscută a problemelor care sunt rezolvate datorită oxidării microzomale. Acesta este un proces autonom în organism care începe după ce substanța declanșatoare intră și se termină cu eliminarea acesteia.
Definiție
Oxidarea microzomală este o cascadă de reacții incluse în prima fază a transformării xenobiotice. Esența procesului este hidroxilarea substanțelor folosind atomi de oxigen și formarea apei. Datorită acestui fapt, structura substanței originale se modifică, iar proprietățile sale pot fi fie suprimate, fie îmbunătățite.
Oxidarea microzomală ne permite să trecem la reacția de conjugare. Aceasta este a doua fază a transformării xenobiotice, la sfârșitul căreia moleculele produse în organism se vor alătura grupului funcțional deja existent. Uneori se formează substanțe intermediare care provoacă leziuni ale celulelor hepatice, necroză și degenerare oncologică a țesuturilor.
Oxidare de tip oxidază
Reacțiile de oxidare microzomală apar în afara mitocondriilor, astfel încât acestea consumă aproximativ zece la sută din tot oxigenul care intră în organism. Principalele enzime din acest proces sunt oxidazele. Structura lor conține atomi de metal cu valență variabilă, cum ar fi fier, molibden, cupru și altele, ceea ce înseamnă că sunt capabili să accepte electroni. În celulă, oxidazele sunt localizate în vezicule speciale (peroxizomi), care sunt localizate pe membranele exterioare ale mitocondriilor și în RE (reticulul endoplasmatic granular). Când substratul ajunge la peroxizomi, acesta pierde molecule de hidrogen, care se atașează de o moleculă de apă și formează peroxid.
Există doar cinci oxidaze:
Monoaminoxigenaza (MAO) – ajută la oxidarea adrenalinei și a altor amine biogene produse în glandele suprarenale;
Diaminooxigenaza (DAO) – este implicată în oxidarea histaminei (un mediator al inflamației și alergiilor), poliaminelor și diaminelor;
L-aminoacid oxidază (adică molecule stângaci);
D-aminoacid (molecule dextrorotatoare) oxidază;
Xantin oxidaza - oxidează adenina și guanina (bazele azotate incluse în molecula de ADN).
Semnificația oxidării microzomale de tip oxidază este eliminarea xenobioticelor și inactivarea substanțelor biologic active. Formarea peroxidului, care are efect bactericid și curățare mecanică la locul deteriorării, este un efect secundar care ocupă un loc important printre alte efecte.
Oxidare de tip oxigenază
Reacțiile de tip oxigenază în celulă apar și pe reticulul endoplasmatic granular și pe membranele exterioare ale mitocondriilor. Acest lucru necesită enzime specifice - oxigenaze, care mobilizează o moleculă de oxigen din substrat și o introduc în substanța oxidată. Dacă se introduce un atom de oxigen, enzima se numește monooxigenază sau hidroxilază. În cazul introducerii a doi atomi (adică a unei molecule întregi de oxigen), enzima se numește dioxigenază.
Reacțiile de oxidare de tip oxigenază fac parte dintr-un complex multienzimatic cu trei componente, care este implicat în transferul de electroni și protoni de pe substrat cu activarea ulterioară a oxigenului. Întregul proces are loc cu participarea citocromului P450, care va fi discutat mai detaliat.
Exemple de reacții de tip oxigenază
După cum s-a menționat mai sus, monooxigenazele folosesc doar unul dintre cei doi atomi de oxigen disponibili pentru oxidare. Se adaugă pe a doua la două molecule de hidrogen și formează apă. Un exemplu de astfel de reacție este formarea de colagen. În acest caz, donatorul de oxigen este vitamina C. Prolină hidroxilaza preia o moleculă de oxigen din ea și o dă prolinei, care, la rândul ei, este inclusă în molecula de procolagen. Acest proces conferă rezistență și elasticitate țesutului conjunctiv. Când organismul are deficit de vitamina C, se dezvoltă guta. Se manifestă prin slăbiciune a țesutului conjunctiv, sângerare, hematoame, pierderea dinților, adică calitatea colagenului din organism devine mai scăzută.
Un alt exemplu sunt hidroxilazele, care convertesc moleculele de colesterol. Aceasta este una dintre etapele formării hormonilor steroizi, inclusiv a hormonilor sexuali.
Hidroxilaze cu specificitate scăzută
Acestea sunt hidrolaze necesare pentru oxidarea substanțelor străine precum xenobioticele. Scopul reacțiilor este de a face astfel de substanțe mai susceptibile de eliminare și mai solubile. Acest proces se numește detoxifiere și are loc mai ales în ficat.
Datorită includerii unei molecule întregi de oxigen în xenobiotice, ciclul de reacție este întrerupt și o substanță complexă se descompune în câteva procese metabolice mai simple și accesibile.
Specii reactive de oxigen
Oxigenul este o substanță potențial periculoasă deoarece, în esență, oxidarea este un proces de ardere. Ca moleculă de O2 sau apă, este stabilă și inertă din punct de vedere chimic, deoarece nivelurile sale electrice sunt umplute și noi electroni nu se pot alătura. Dar compușii în care oxigenul nu are toți electronii săi au o pereche au reactivitate ridicată. De aceea sunt numite active.
Astfel de compuși ai oxigenului:
În reacțiile cu monoxid se formează superoxid, care este separat de citocromul P450.În reacțiile de oxidază se formează un anion peroxid (peroxid de hidrogen).În timpul reoxigenării țesuturilor care au suferit ischemie.
Cel mai puternic agent oxidant este radicalul hidroxil; acesta există sub formă liberă doar pentru o milioneme de secundă, dar în acest timp reușește să sufere multe reacții oxidative. Particularitatea sa este că radicalul hidroxil afectează substanțele numai în locul în care se formează, deoarece nu poate pătrunde prin țesuturi.
Anion superoxid și peroxid de hidrogen
Aceste substanțe sunt active nu numai la locul de formare, ci și la o oarecare distanță de ele, deoarece pot pătrunde în membranele celulare.
Gruparea hidroxil provoacă oxidarea reziduurilor de aminoacizi: histidină, cisteină și triptofan. Acest lucru duce la inactivarea sistemelor enzimatice, precum și la întreruperea proteinelor de transport. În plus, oxidarea microzomală a aminoacizilor duce la distrugerea structurii bazelor azotate nucleice și, ca urmare, aparatul genetic al celulei are de suferit. Acizii grași care alcătuiesc stratul bilipid al membranelor celulare sunt, de asemenea, oxidați. Acest lucru afectează permeabilitatea acestora, funcționarea pompelor de electroliți cu membrană și localizarea receptorilor.
Inhibitorii de oxidare microzomală sunt antioxidanți. Se găsesc în alimente și sunt produse în organism. Cel mai cunoscut antioxidant este vitamina E. Aceste substanțe pot inhiba oxidarea microzomală. Biochimia descrie interacțiunea dintre ele conform principiului feedback-ului. Adică, cu cât sunt mai multe oxidaze, cu atât sunt mai suprimate și invers. Acest lucru ajută la menținerea echilibrului între sisteme și a coerenței mediului intern.
Lanț de transport electric
Sistemul de oxidare microzomală nu are componente solubile în citoplasmă, prin urmare toate enzimele sale sunt colectate pe suprafața reticulului endoplasmatic. Acest sistem include mai multe proteine care formează lanțul de transport electric:
NADP-P450 reductază și citocrom P450;
NAD-citocrom B5 reductază și citocrom B5;
Steatoril-CoA desaturaza.
În marea majoritate a cazurilor, donorul de electroni este NADP (nicotinamidă adenin dinucleotide fosfat). Este oxidat de NADPH-P450 reductază, care conține două coenzime (FAD și FMN) pentru a accepta electroni. La capătul lanțului, FMN este oxidat de P450.
Citocromul P450
Este o enzimă de oxidare microzomală, o proteină care conține hem. Leagă oxigenul și substratul (de obicei un xenobiotic). Numele său este asociat cu absorbția luminii cu o lungime de undă de 450 nm. Biologii l-au descoperit în toate organismele vii. În prezent, au fost descrise peste unsprezece mii de proteine care fac parte din sistemul citocromului P450. În bacterii, această substanță este dizolvată în citoplasmă și se crede că această formă este cea mai veche din punct de vedere evolutiv decât la om. La noi, citocromul P450 este o proteină de perete fixată de membrana endoplasmatică.
Enzimele din acest grup sunt implicate în metabolismul steroizilor, bilei și acizilor grași, fenolilor, neutralizarea medicamentelor, otrăvurilor sau medicamentelor.
Proprietățile oxidării microzomale
Procesele de oxidare microzomală au o specificitate largă de substrat și acest lucru, la rândul său, face posibilă neutralizarea unei varietăți de substanțe. Unsprezece mii de proteine citocromului P450 se pot plia în mai mult de o sută cincizeci de izoforme ale acestei enzime. Fiecare dintre ele are un număr mare de substraturi. Acest lucru permite organismului să scape de aproape toate substanțele nocive care se formează în interiorul său sau pătrund din exterior. Produse în ficat, enzimele de oxidare microzomală pot acționa atât local, cât și la o distanță considerabilă de acest organ.
Reglarea activității de oxidare microzomală
Oxidarea microzomală în ficat este reglată la nivelul ARN-ului mesager, sau mai degrabă funcția acestuia - transcripție. Toate variantele citocromului P450, de exemplu, sunt scrise pe o moleculă de ADN și, pentru ca aceasta să apară în ER, este necesar să „rescrieți” o parte a informațiilor din ADN în ARN mesager. ARNm este apoi trimis la ribozomi, unde se formează molecule de proteine. Numărul acestor molecule este reglat extern și depinde de volumul de substanțe care trebuie dezactivate, precum și de disponibilitatea aminoacizilor necesari.
În prezent, au fost descriși peste două sute cincizeci de compuși chimici care activează oxidarea microzomală în organism. Acestea includ barbiturice, carbohidrați aromatici, alcooli, cetone și hormoni. În ciuda acestei diversități aparente, toate aceste substanțe sunt lipofile (solubile în grăsime) și, prin urmare, susceptibile la citocromul P450.
Capacitatea unor polifenoli naturali de a influența carcinogeneza este strâns legată de efectul asupra sistemului oxidazelor microzomale multifuncționale.
Wattenberg și colegii au evaluat activitatea acestui sistem prin detectarea hidrocarburilor aril hidroxilazei (AH). Inductorii AG, împreună cu HAP, sunt fenotiazinele, flavonele, 2-fenil-benzotiazolul și alți compuși. Inițial, cercetătorii au crezut că un anumit nivel de antigen preexistă în țesuturi, care poate crește sub influența acestor inductori.
Cu toate acestea, s-a dovedit ulterior că activitatea „bazală” a AG este caracteristică numai ficatului, iar detectarea AG în membrana mucoasă a intestinului subțire sau în plămâni este asociată cu prezența unui inductor al acestui sistem în hrana animalelor. Acesta din urmă făcea parte din lucernă - o parte integrantă a dietei Vivar a șobolanilor, care, din această cauză, a indus hipertensiune arterială în aceste țesuturi, spre deosebire de dietele sintetice purificate. Acesta a servit drept punct de plecare pentru studii interesante legate de descoperirea inductorilor de hipertensiune în culturile de legume aparținând familiei Brassicaceae - conopidă de Bruxelles, varză și nap. Adăugarea de varză de Bruxelles sau de varză în dieta șobolanilor îmbunătățește O-dealchilarea fenacetinei și 7-etoxi-cumarinei în membrana mucoasă a intestinului subțire al șobolanilor.
Analiza chimică a arătat că fracția care conține compuși indolici are activitate inductoare, printre care au fost identificați indol-3-carbinol, indol-3-acetonitril și 3,3'-diindolil-metan (Loub și colab., 1975).
Formarea enzimatică a inductorilor de aril hidroxilază
în plantă (Brassica oleracea) (Loub e. a., 1975)
Pentru a induce hipertensiunea, acești compuși au fost administrați la șobolani în cantități de 0,1 mmol de indol în 1 ml de dimetil sulfoxid. În același timp, indol-3-carbinolul a crescut activitatea AG comparativ cu controlul de 55 de ori în ficat și de 31 de ori în mucoasa intestinală subțire. Alte două medicamente au indus hipertensiune mai puțin activ în aceste țesuturi și indol-3-acetonitrilul au prezentat toxicitate atunci când au fost administrate la doza indicată.
Compusul indolic părinte, indolil metil glucozinolat, se găsește în multe legume, iar atunci când integritatea celulelor plantelor este compromisă, enzima mirozinaza îl transformă în derivații prezentati în figură. Al patrulea dintre ele, ascorbigenul, are o activitate inductoare slabă. Prezența indo-lilmetilglucozinolatului în plante este determinată genetic și depinde de caracteristicile speciei, condițiile de creștere, gradul de maturitate, depozitare etc.
Wattenberg și colegii (Wattenberg și colab., 1968) au studiat capacitatea diverșilor compuși de flavone de a induce hidroxilaza BP în ficat și plămâni la șobolani.
Împreună cu β-naftoflavona sintetizată, 5,6,7,8,4'-pentametoxiflavona (tangeritina) și 5,6,7,8,3',4'-hexametoxiflavonă (nobiletina) s-au dovedit a fi inductori ai sistemului enzimatic...
Prezența grupărilor metoxi în acești compuși naturali îi face inductori ai hidroxilazei BP, iar formele polihidroxilate de flavone conținute în plante le lipsește această capacitate. Când acești compuși sunt administrați la șobolani, activitatea hidroxilazei BP crește în ficat de 4-6 ori și în plămâni în medie de 3 ori în comparație cu martorii corespunzători.
Studiile noastre au examinat inducerea DMNA demetilazei sub influența polifenolilor astrozid, quercetin, pentoacetat de quercetin și quertină, obținute la Departamentul de Chimie Farmaceutică a Institutului de Studii Medicale Avansate din Kiev. Datele preliminare au arătat că quercetina, atunci când este administrată o dată sau de trei ori la șobolani, și quertina, atunci când este hrănită timp de 10 zile, îmbunătățește demetilarea DMNA. Aceste studii vor continua să determine posibilul efect anticancerigen al medicamentelor.
Astfel, sunt luați în considerare unii indoli din plantele alimentare care îmbunătățesc metabolismul agenților cancerigeni. În mod deliberat, nu atingem alți inductori naturali ai MOM în acest capitol care ar putea avea efecte dăunătoare asupra organismului. Trebuie amintit că inducerea MOM nu se corelează întotdeauna cu efectele anticancerigene ale compușilor.
Cu toate acestea, recent Wattenberg (1975a) a ajuns la concluzia că majoritatea inductorilor activi ai acestui sistem reduc formarea tumorii.
Dacă sistemul de neutralizare a carcinogenului nu este activat, ci dimpotrivă, apar metaboliți activi blastomogeni, atunci excesul acestora din urmă nu are timp să interacționeze cu țintele sensibile din celulă.
Potrivit lui Wattenberg, cel mai mare pericol este reprezentat de procesul de formare lentă a agenților cancerigeni „proximali”, al căror contact cu biopolimerii se dovedește a fi mai lung. Drept dovadă, autorul notează 15 inductori MOM care au suprimat efectul blastomogen al a 9 agenți cancerigeni structural diferiți.
Cu toate acestea, efectele anticancerigene nu au fost dovedite pentru alți inductori activi de MOM, inclusiv pentru o serie de compuși fenolici și indolici găsiți în plante.
Credem că descoperirea și identificarea inductorilor naturali MOM care sunt inofensivi pentru oameni sunt importante ca prim pas în selecția compușilor cu efecte anticancerigene presupuse. În viitor, este necesar să se testeze capacitatea acestor compuși de a suprima carcinogeneza chimică.
1.4. Biotransformarea substanțelor medicinale
Biotransformare (metabolism)- modificări ale structurii chimice și ale proprietăților fizico-chimice ale medicamentelor sub influența enzimelor organismului. Obiectivul principal al acestui proces este îndepărtarea compușilor străini, inclusiv a medicamentelor, din organism prin conversie lipofil nepolar substanțe în hidrofilă polară conexiuni. Deoarece substanțele hidrofile polare, spre deosebire de cele lipofile, nu sunt reabsorbite în tubii renali, ele sunt rapid excretate de rinichi, iar unele dintre ele sunt excretate cu bila în lumenul intestinal.
Biotransformarea medicamentelor lipofile are loc în principal sub acțiunea enzimelor hepatice localizate în membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Aceste enzime sunt numite microzomale deoarece sunt asociate cu mici fragmente subcelulare ale reticulului endoplasmatic neted. (microzomi), care se formează în timpul omogenizării țesutului hepatic sau a țesuturilor altor organe și pot fi izolate prin centrifugare (precipitate în așa-numita fracție „microsomală”). Locul principal de localizare a enzimelor microzomale este hepatocitele, dar acestea se găsesc și în alte organe (intestine, rinichi, plămâni, creier).
În plasma sanguină, precum și în ficat, peretele intestinal, rinichi, plămâni, piele, mucoase și alte țesuturi, există enzime non-microzomiale localizate în citosol sau mitocondrii.
Există două tipuri principale de metabolizare a medicamentelor:
reacții nesintetice (transformare metabolică);
reacții de biosinteză (conjugare).
Majoritatea medicamentelor sunt mai întâi metabolizate cu participarea reacțiilor de transformare metabolică cu formarea de metaboliți reactivi, care apoi intră în reacții de conjugare.
În timpul conjugării, la medicamente sau la metaboliții acestora se adaugă reziduuri de compuși endogeni (acid glucuronic etc.) sau grupări chimice (acetil, metil), de aceea reacțiile de conjugare sunt desemnate prin termenul „transformare biosintetică”.
Transformarea metabolică
Reacțiile de transformare metabolică includ oxidarea, reducerea, hidroliza.
Oxidare. Mulți compuși lipofili suferă oxidare în ficat sub acțiunea unui sistem enzimatic microzomal cunoscut sub numele de oxidaze cu funcție mixtă (sau monooxigenaze), a cărui componentă principală este citocromul P-450 (o hemoproteină care leagă medicamentele și oxigenul la locul său activ) . Reacția are loc cu participarea citocromului P-450 reductazei și a NADPH, care este un donor de electroni. Ca urmare, după reducerea oxigenului molecular, un atom de oxigen se atașează de substrat (DS) cu formarea unui metabolit oxidat și includerea unui alt atom de oxigen într-o moleculă de apă.
RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +,
unde RH este substanța medicamentoasă și ROH este metabolitul.
Oxigenul poate fi inclus în molecula de substrat ca parte a grupării hidroxil (reacție hidroxilare), grupare epoxidica (reacție epoxidare), poate înlocui gruparea amino (reacție dezaminare) sau un atom de sulf. În reacții dezalchilare metaboliții sunt formați prin includerea oxigenului într-o grupare alchil, care este separată de molecula de substrat. Exemple de reacții de oxidare microzomală sunt date în tabel. 1-1.
|
Reacții de biotransformare Substanțe medicinale |
|
|
Oxidarea microzomală |
|
|
Fenobarbital, fenitoină, propranolol, warfarină |
|
|
Hidroxilare alifatică |
Tolbutamidă, ibuprofen, digitoxină, barbiturice |
|
N-oxidare |
Morfină, chinidină, paracetamol |
|
S-oxidare |
Clorpromazină, cimetidină |
|
Dezaminarea |
Diazepam, amfetamina, efedrina |
|
Dealchilare |
Morfina, codeina, cofeina, teofilina |
|
Oxidare non-microsomală |
|
|
Dezaminarea oxidativă |
Noradrenalina, serotonina |
|
Hidroxilare aromatică |
Alopurinol |
|
Decarboxilarea |
Levodopa |
|
Recuperare |
|
|
Grupuri nitro |
Cloramfenicol, nitrazepam |
|
Grupa carbonil |
Naloxonă |
|
Dehalogenare | |
|
Hidroliză |
|
|
Esteri |
Procaină, acid acetilsalicilic, enalapril, bromură de suxametoniu |
|
Amidov Procainamidă, indometacin |
|
|
Reacții de biosinteză |
|
|
Conjugare cu un reziduu de acid glucuronic(formarea de esteri, tioesteri sau amide ale acidului glucuronic) |
Paracetamol, cloramfenicol, diazepam, morfină, digoxină, acid salicilic |
|
Conjugare cu un reziduu de acid sulfuric(formarea de sulfat) |
Paracetamol, steroizi |
|
Conjugarea cu glicina |
Acid salicilic |
|
Conjugarea cu glutation |
Acid etacrinic, doxorubicină |
|
Acetilarea |
Sulfonamide, izoniazidă |
|
Metilarea |
Catecolamine, captopril |
compoziție, sunt grupate în familii și sunt desemnate cu cifre arabe (CYP1, CYP2, CYP3 etc.). Subfamiliile, desemnate prin litere latine, grupează izoformele cu identitate de aminoacizi
compoziție mai mult de 55% (CYP2D, CYP3A, etc.) Izoenzimele individuale sunt desemnate cu cifre arabe după litere latine (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Medicamentele pot fi substraturi a două sau mai multe izoenzime, cu izoenzime diferite capabile să metabolizeze o substanță în diferite părți ale moleculei sale. În tabel Tabelele 1-2 prezintă principalele izoenzime ale citocromului P-450 hepatic uman care participă la metabolismul medicamentelor și exemple de medicamente care sunt substraturi ale acestor izoenzime. Cea mai mare cantitate de medicamente este metabolizată cu participarea CYP3A4.
Oxidarea unor medicamente are loc cu participarea nemicrozomal enzime localizate în citosol, mitocondrii, lizozomi și membranele citoplasmatice ale celulelor. Aceste enzime sunt caracterizate de specificitatea substratului. Astfel, monoaminoxidaza de tip A (MAO-A) efectuează dezaminarea oxidativă a catecolaminelor (norepinefrină, adrenalină, serotonina etc.), sub acțiunea alcool dehidrogenazei, etanolul este oxidat la acetaldehidă, iar sub acțiunea xantinoxidazei, hidroxilarea de compuși purinici (alopurinol, teofilină).
Recuperare medicamentele constă în adăugarea unui atom de hidrogen la molecula sa sau îndepărtarea unui atom de oxigen. Aceste reacții pot apărea cu participarea enzimelor microzomale (reducerea cloramfenicolului) și non-microsomale (reducerea hidratului de cloral). Unele medicamente (de exemplu, mesalazina) sunt reduse în intestin sub acțiunea reductazelor produse de bacteriile intestinale.
Hidroliză majoritatea LP-urilor efectuează nemicrozomal enzime (esteraze, amidaze, fosfataze) în plasma sanguină și țesuturi (în principal în ficat). Datorită adăugării de apă, legăturile eter, amidă și fosfat din moleculele medicamentului sunt rupte. Esterii (suxametoniu, procaină, benzocaină, acid acetilsalicilic) și amidele (procainamidă, indometacină) sunt supuși hidrolizei. Unele medicamente sunt hidrolizate sub influență microzomală enzime, cum ar fi amidaze (anestezice locale din grupa amidelor). Enzima microzomală epoxid hidrolază hidrolizează metaboliții foarte reactivi formați în timpul oxidării microzomale a unor medicamente (de exemplu, carbamazepina) pentru a forma compuși inactivi.
|
Izoenzime |
Substraturi |
Inductori |
Inhibitori |
|
Cofeina, teofilina, paracetamol, warfarina, tamoxifen, clomipramina |
Fenobarbital, omeprazol, rifampicină, substanțe găsite în fumul de țigară și prăjeli (benzopireni, metilcolantreni), broccoli, varza de Bruxelles |
Ciprofloxacină, cimetidină, claritromicină, eritromicină |
|
|
Ibuprofen, fenitoină, tolbutamidă, warfarină |
Rifampină, fenobarbital |
Diclofenac, sulfonamide cimetidină, etanol (doză unică) |
|
|
Diazepam, naproxen, propranolol, omeprazol |
Rifampină, fenobarbital |
Omeprazol, fluoxetină |
|
|
Codeină, clozapină, omeprazol, metoprolol, timolol, haloperidol, antidepresive triciclice |
Necunoscut |
Amiodarona, haloperidol, fluoxetină, chinidină, cimetidină |
|
|
Etanol, paracetamol, halotan, enfluran |
Etanol (utilizare cronică), izoniazidă |
Disulfiram, ritonavir |
|
|
Amiodaronă, warfarină, verapamil, diazepam, diltiazem, ketoconazol, corticosteroizi, cocaină lovastatin, lidocaină, losartan, macrolide, midazolam, nifedipină, progesteron, ritonavir, spironolactonă, sulfametoxazol, testosteron, quinicicldios, etporină |
Barbiturice, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, glucocorticoizi, fenilbutazonă, sunătoare |
Ketoconazol, metronidazol, omeprazol, cimetidină, chinidină, ciprofloxacină, eritromicină, claritromicină, chinidină, suc de grepfrut furanocumarine |
Lithurile formate ca urmare a reacțiilor nesintetice pot avea aceeași activitate, și uneori mai mare, decât compușii de bază. Formarea metaboliților activi asigură efectul pe termen lung al unor medicamente (de exemplu, diazepam). Un exemplu de medicamente care sunt inactive în starea inițială și activate în timpul metabolismului sunt precursorii medicamentelor (promedicamente). De exemplu, medicamentele antihipertensive din grupul inhibitorilor enzimei de conversie a angiotenului (enalapril, fosinopril) sunt hidrolizate în organism pentru a forma compuși activi. Cu ajutorul promedicamentelor, problemele cu livrarea medicamentelor la locul acțiunii sale pot fi rezolvate. Astfel, precursorul dopaminei levodopa, spre deosebire de dopamina, pătrunde în sistemul nervos central, unde sub influența DOPA decarboxilazei este transformată în dopamină.
În unele cazuri, în timpul transformării metabolice se formează compuși toxici. Un exemplu este formarea unui metabolit toxic intermediar (N-acetil-p-benzochinonimină) în timpul oxidării microzomale a paracetamolului analgezic. Inactivarea acestui metabolit are loc ca urmare a legării de glutation, cu toate acestea, atunci când rezervele de glutation sunt epuizate (în principal din cauza unei supradoze de medicament), are un efect toxic asupra ficatului.
Transformare biosintetică
În procesul reacțiilor de biosinteză, reziduurile de compuși endogeni (acid glucuronic sau sulfuric) sunt adăugate grupărilor funcționale (grupe amino, grupări hidroxil, carboxil) ale moleculelor medicamentului sau metaboliții acestora, glutation, glicină etc.) sau substanțe chimice extrem de polare. grupe (acetil, metil). Aceste reacții apar cu participarea enzimelor (în principal transferaze) ale ficatului, precum și a enzimelor altor țesuturi (plămâni, rinichi). Enzimele sunt conținute în reticulul endoplasmatic al hepatocitelor (enzime microzomale) sau în fracția citosolică.
Cea mai frecventă reacție este conjugarea cu acid glucuronic. Adăugarea reziduurilor de acid glucuronic (formarea glucuronidelor) are loc cu participarea enzimei microzomale uridil difosfat-glucuronil transferază (enzimă care conține citocrom P-450), care are specificitate scăzută pentru substrat, ca urmare a cărei enzimă metabolizează multe medicamente.
și metaboliții acestora (precum și unele substanțe endogene, cum ar fi bilirubina).
În reacția de conjugare cu glutation Intră unele substanțe reactive (epoxizi, chinone), inclusiv metaboliți intermediari formați ca urmare a oxidării microzomale (de exemplu, paracetamol), în urma cărora toxicitatea lor este redusă brusc.
În timpul procesului de conjugare, se formează compuși hidrofili extrem de polari, care sunt excretați rapid de rinichi sau cu bilă în lumenul intestinal. Conjugatele, de regulă, sunt mai puțin active și toxice decât medicamentele originale sau metaboliții lor.
Factori care influențează biotransformarea substanțelor medicamentoase
Activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele și, prin urmare, rata biotransformării acestora, depinde de sex, vârstă, starea corpului, administrarea concomitentă a altor medicamente, precum și de anumite substanțe conținute în produsele alimentare.
La bărbați, activitatea enzimelor microzomale este mai mare decât la femei, deoarece sinteza acestor enzime este stimulată de hormonii sexuali masculini. Substanțe precum etanolul, estrogenii, benzodiazepinele și salicilații sunt metabolizate mai repede la bărbați decât la femei.
În perioada embrionară, majoritatea enzimelor din metabolismul medicamentelor sunt absente. La nou-născuți, în primele 2-4 săptămâni de viață, activitatea multor enzime (în special, enzimele implicate în reacțiile de conjugare) este redusă și atinge un nivel suficient abia după 1-6 luni. Prin urmare, nu este recomandat să se prescrie medicamente precum cloramfenicolul copiilor în primele săptămâni de viață, deoarece din cauza activității insuficiente a enzimelor microzomale, procesele de conjugare a metabolitului său toxic sunt încetinite.
La bătrânețe, activitatea unor enzime microzomale, fluxul sanguin hepatic și masa hepatică scad, drept urmare rata metabolică a multor medicamente scade (pentru persoanele cu vârsta peste 60 de ani, astfel de medicamente sunt prescrise în doze mai mici).
În bolile hepatice, activitatea enzimelor microzomale scade și biotransformarea multor medicamente încetinește, ceea ce duce la creșterea și prelungirea acțiunii acestora. Scăderea debitului sanguin
De asemenea, încetinește semnificativ metabolismul unor medicamente (morfină, lidocaină), astfel încât în caz de insuficiență cardiacă, dozele normale ale acestor medicamente pot provoca efecte toxice. Disfuncția tiroidiană crește (cu hipertiroidism) sau reduce (cu hipotiroidism) biotransformarea medicamentelor. Diabetul zaharat și alte tulburări ale sistemului endocrin afectează, de asemenea, metabolismul medicamentelor.
Sinteza enzimelor microzomale poate crește (inductie enzimatica) sub influența diferitelor medicamente, a anumitor substanțe conținute în alimente, fumul de țigară, mediul înconjurător etc. Pot fi induse enzime implicate atât în reacțiile nesintetice, cât și în reacțiile de conjugare (în principal cu acid glucuronic).
Când sunt expuse la inductori ai enzimelor microzomale, viteza de biotransformare a medicamentelor care sunt metabolizate de aceste enzime crește (vezi Tabelul 1-2), ceea ce duce la o slăbire a efectului lor terapeutic. Deoarece CYP3A4 este implicat în metabolismul multor medicamente (mai mult de 60% dintre medicamentele utilizate în practica clinică), inducerea acestei izoenzime poate avea adesea consecințe nedorite. Unele medicamente (de exemplu, fenobarbital, rifampicina) sunt inductori universali, crescând activitatea mai multor izoenzime ale citocromului P-450, inclusiv CYP3A4, și, ca urmare, slăbesc efectul terapeutic al multor medicamente. De exemplu, eficacitatea contraceptivelor orale poate scădea în timpul tratamentului cu rifampicină sau fenobarbital datorită metabolismului accelerat al estrogenilor și progestinelor pe care le conțin.
Dacă în timpul biotransformării unui medicament se formează metaboliți toxici, inducerea enzimelor care metabolizează această substanță duce la un risc crescut al efectului său toxic. Astfel, inducerea CYP2E1 în timpul consumului cronic de alcool (vezi Tabelul 1-2) crește toxicitatea paracetamolului.
De regulă, efectul inductorilor sintezei enzimelor microzomale (inclusiv fenobarbital) se dezvoltă lent (în câteva săptămâni). Rifampicina are un efect mai rapid, crescând semnificativ activitatea enzimei în câteva zile de la începerea utilizării.
Preparatele unor plante medicinale pot accelera metabolismul medicamentelor. De exemplu, preparatele din sunătoare utilizate în
ca antidepresive ușoare, provoacă inducerea izoenzimei CYP3A4 și, prin urmare, slăbesc sau previn efectul medicamentelor care sunt metabolizate cu participarea acestei izoenzime.
Hidrocarburile aromatice policiclice (benzopirene, metilcolantrene) conținute în fumul de tutun, unele substanțe utilizate în industrie (de exemplu, bifenili policlorurați) sau subprodușii de sinteză chimică (dioxină) provoacă inducerea izoenzimei CYP1A2. Inducerea izoenzimei CYP2E1 se dezvoltă odată cu consumul cronic de alcool (vezi Tabelul 1-2).
În unele cazuri, rata metabolică a inductorului în sine poate crește (autoinducție), ca urmare, efectele sale farmacologice sunt slăbite. Autoinducția este foarte tipică pentru barbiturice (în special, fenobarbital) și este motivul dezvoltării toleranței cu utilizarea lor pe termen lung.
Unele medicamente reduc activitatea enzimelor microzomale, rezultând o creștere a concentrației în sânge a substanțelor metabolizate de aceste enzime. Acest lucru poate duce la dezvoltarea de efecte toxice. De exemplu, cimetidina, unele antibiotice macrolide, ketoconazolul, ciprofloxacina, prin inhibarea citocromului CYP3A4/3A5, încetinesc oxidarea microzomală a warfarinei, care îi poate spori efectul anticoagulant și poate provoca sângerări. Efectul toxic al teofilinei, care este metabolizată cu participarea citocromului CYP1A2, crește brusc atunci când este administrată simultan cu medicamentul antibacterian ciprofloxacin, care inhibă această enzimă. Furanocumarinele conținute în sucul de grapefruit inhibă CYP3A4/3A5, ceea ce poate duce la creșterea efectelor multor
LV (vezi Tabelul 1-2).
Spre deosebire de inductorii metabolici, inhibitorii enzimatici acționează mai rapid (efectul de inhibiție a fost observat la 24 de ore după administrarea medicamentului corespunzător).
Atunci când se utilizează medicamente simultan cu inductori sau inhibitori ai metabolismului lor, este necesar să se ajusteze dozele prescrise ale acestor substanțe.
Modificările în activitatea enzimelor din metabolismul medicamentelor pot fi determinate de factori genetici. Astfel de modificări se bazează pe mutații ale genelor care codifică sinteza acestor enzime transmise din generație în generație. Acest fenomen se numește
polimorfism geneticși are ca rezultat diferențe interindividuale semnificative în metabolismul medicamentelor. Mai mult, într-un anumit procent de pacienți care iau acest medicament, activitatea enzimelor de metabolizare poate fi crescută, procesul de biotransformare a medicamentului este accelerat și efectul acestuia este redus. În schimb, activitatea enzimatică poate fi redusă (deficiență enzimatică), în urma căreia biotransformarea medicamentului va avea loc mai lent, iar efectul acestuia va crește până la apariția efectelor toxice. Polimorfismul genetic al izoenzimelor citocromului P-450 este adesea observat.
Sunt cunoscute cazuri de polimorfism genetic al enzimelor care nu sunt legate de sistemul citocromului P-450. De exemplu, când medicamentul antituberculos izoniazida este acetilat, un anumit procent de pacienți din populație prezintă o deficiență a enzimei N-acetiltransferazei („acetilatori lenți”), în timp ce la alți pacienți activitatea acestei enzime este crescută („acetilatori rapizi”). ”). La „acetilatorii lenți” concentrația de izoniazidă în plasma sanguină este de 4-6 ori mai mare decât la „acetilatorii rapidi”, ceea ce poate fi cauza efectului toxic al medicamentului. Exemple de efect al deficienței genetice a anumitor enzime asupra acțiunii medicamentelor sunt date în tabel. 1-3.
|
Enzimă |
Reacții speciale |
Substante medicinale |
Prevalența |
|
Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza eritrocitelor |
Hemoliza eritrocitelor datorită formării chinonei. Anemie hemolitică |
Chinină, chinidină, sulfonamide, cloramfenicol |
Țări tropicale și subtropicale (până la 100 de milioane de oameni) |
|
transferază |
Incidenta crescuta a efectelor secundare. |
Izoniazidă, sulfonamide, procainamidă |
Caucazieni (până la 50% din populație) |
|
Pseudocolinesteraza plasmatică |
Extinderea efectului de relaxare asupra mușchilor scheletici (6-8 ore în loc de 5-7 minute) |
Suxametoniu |
caucazieni (0,04% din populație), eschimoși (1% din populație) |
| " |
Exemple de factori care pot determina interactiuni semnificative clinic: fumatul de tigara, alcoolismul cronic, rifampicina si anumite anticonvulsivante (barbiturice, fenitoina, carbamazepina). Viteza de dezvoltare și reversibilitatea inducției enzimatice depinde de inductor și de rata de sinteză a noilor enzime. Acest proces de adaptare este relativ lent și poate dura de la câteva zile la câteva luni. De asemenea, poate accelera metabolismul inductorului în sine - aceasta este auto-inducție.
Două medicamente inductoare sunt utilizate pe scară largă în practica unității de terapie intensivă: rifampicina și fenobarbital. Spre deosebire de fenobarbital, a cărui acțiune ca inductor necesită cel puțin câteva săptămâni pentru a se dezvolta, rifampicina acționează rapid ca inductor și efectul său poate fi detectat după 2-4 zile și atinge maximul după 6-10 zile. Inducerea enzimatică cauzată de rifampicină poate duce la interacțiuni mai pronunțate cu warfarină, ciclosporină, glucocorticoizi, ketoconazol, teofilină, chinidină, digitoxină și verapamil, ceea ce necesită o monitorizare atentă a pacientului și ajustări frecvente ale dozei medicamentului țintă. Citocromul poate fi indus și de anticonvulsivante, rifampicină, glucocorticoizi și unele antibiotice macrolide. Acest lucru poate duce, de asemenea, la interacțiuni medicamentoase.
INHIBIREA ENZIMELOR MICROZOMALE HEPATICE
Inhibarea enzimelor citocromului este cel mai frecvent mecanism responsabil pentru interacțiunile medicamentoase în practica unității de terapie intensivă. Dacă o substanță inhibă citocromul, atunci modifică și metabolismul medicamentului - obiectul. Acest efect este de a prelungi timpul de înjumătățire al medicamentului și, în consecință, de a crește concentrația acestuia. Unii inhibitori afectează mai multe izoforme de enzime simultan, de exemplu antibioticul macrolid eritromicină. Pentru a inhiba mai multe izoforme de enzime simultan, pot fi necesare concentrații mari de inhibitor. Fluconazolul inhibă activitatea citocromului 2-9 la o doză de 100 mg pe zi, dar dacă doza este crescută la 400 mg, activitatea citocromului 3-4 va fi inhibată. Cu cât doza de inhibitor este mai mare, cu atât efectul acestuia apare mai rapid și este mai pronunțat. Inhibația se dezvoltă în general mai repede decât inducția; de obicei poate fi detectată în 24 de ore de la momentul prescrierii inhibitorilor. Timpul pentru dezvoltarea inhibării maxime a activității enzimatice depinde atât de inhibitorul în sine, cât și de medicament - obiect. Deoarece izoformele enzimatice diferă în gene, influențe ale mediului, vârsta unei persoane și boli existente, atunci când sunt expuse la același inhibitor, gradul de inhibare a activității enzimatice la diferiți pacienți poate varia. Aproximativ 5% din toți rezidenții din SUA au o deficiență genetică a izoformei citocromului 2-6, care este implicată în metabolismul beta-blocantelor, antipsihoticelor și antidepresivelor. Acești pacienți nu experimentează inhibarea acestei forme a enzimei de către chinidină, care se observă la restul populației. Inhibarea izoformei 3A este comună și este cauzată de un număr mare de medicamente utilizate în mod obișnuit în practica unității de terapie intensivă. Acestea pot fi: ketoconazol, fluconazol, ciclosporină, ritonavir, diltiazem, nifedipină, nicardipină, fluoxetină, chinidină, verapamil și eritromicină. Aceștia sunt inhibitori rapid reversibili. Calea de administrare a medicamentului afectează rata de dezvoltare și severitatea inhibării activității enzimatice. De exemplu, dacă medicamentul este administrat intravenos, interacțiunea se va dezvolta mai rapid.
Substantele foarte polare sau metabolitii hidrosolubili ai substantelor liposolubile sunt excretati de rinichi, dar nu trebuie sa uitam ca sunt excretati intr-o mai mica masura de ficat, in transpiratie si laptele matern. Substanțele solubile în apă din sânge pot fi excretate prin urină prin filtrare glomerulară pasivă, secreție tubulară activă sau prin blocarea reabsorbției tubulare active, sau mai adesea pasive.
Medicamentele care reduc rata de filtrare glomerulară (RFG) reduc de obicei presiunea de filtrare fie datorită scăderii volumului intravascular, scăderii tensiunii arteriale, fie scăderii tonusului vascular al arterelor renale. O reducere a RFG de către un medicament țintă, cum ar fi furosemidul, poate limita, la rândul său, filtrarea pasivă a medicamentului țintă, cum ar fi aminoglicozidele, ducând la creșterea concentrațiilor sanguine. În același timp, medicamentele nefrotoxice, precum aminoglicozidele, pot reduce numărul de nefroni funcționali și pot reduce RFG, ceea ce duce la acumularea în organism a altor medicamente, precum digoxina, care sunt eliminate aproape exclusiv prin rinichi. Deși aceasta este o interacțiune indirectă, este de mare importanță pentru pacienții de UTI și poate fi evitată printr-o dozare atentă.
Mulți acizi organici solubili în apă sunt secretați activ în principal în tubul proximal. Transportul activ dependent de energie al anionilor și cationilor organici este un sistem unic. Inhibarea acestor sisteme specifice de către medicamente poate duce la acumularea medicamentului țintă. Concurența pentru sistemele de transport de substanțe endogene (de exemplu, acid uric) și exogene (peniciline, probenecid, antiinflamatoare nesteroidiene, metotrexat, sulfonamide și cefalosporine) poate duce la dezvoltarea interacțiunilor medicamentoase semnificative clinic. Un exemplu de astfel de interacțiune poate fi văzut în exemplul chinidinei și digoxinei. După cum am menționat mai devreme, pot apărea modificări ale metabolismului digoxinei în organe și țesuturi atunci când aceste două medicamente sunt administrate simultan. Există o modificare relativă a volumului de distribuție a medicamentului și, în același timp, o interacțiune de alt tip - competiție pentru sistemele de transport în rinichi. Scăderea excreției renale a digoxinei și o modificare simultană a metabolismului medicamentului pot duce la o dublare a concentrațiilor medicamentului în sânge. Acest tip de interacțiune medicamentoasă a fost folosit în scopuri terapeutice în trecut. Medicamentul probenecid a fost folosit pentru a crește concentrația de penicilină în organism. Reabsorbția medicamentelor filtrate și excretate are loc în partea distală a tubului și în canalele colectoare. Acest proces este influențat de modificările concentrațiilor medicamentului, ale ratei diurezei volumetrice și ale pH-ului urinei în comparație cu cel al serului. Când pH-ul urinei se modifică în partea distală a tubilor, transportul bazelor organice și al acizilor se modifică. Aceste substanțe ionizate nu trec direct prin membrana tubulară renală, ceea ce crește viteza de excreție a acestora. Un exemplu important și relevant din punct de vedere clinic de astfel de interacțiuni este utilizarea bicarbonatului de sodiu pentru alcalinizarea urinei și accelerarea eliminării aspirinei sau a salicilaților în cazurile de otrăvire cu aceste substanțe. Deoarece pH-ul variază logaritmic, o creștere cu o unitate a pH-ului are ca rezultat o creștere de zece ori a excreției renale. Efectul uricozuric al probenecidului este asociat cu medicamentul care blochează reabsorbția activă a acidului uric endogen din partea proximală a tubilor renali.
Aspirina inhibă, de asemenea, reabsorbția acidului uric, dar dacă este utilizată în asociere cu probenecid, atunci aspirina elimină efectul uricozuric al acestuia din urmă. Interacțiunile indirecte medicamentoase pot afecta atât mecanismele de excreție, cât și de reabsorbție. Litiul este reabsorbit în rinichi împreună cu sodiul prin același mecanism. Când volumul intravascular este redus, de exemplu cu utilizarea diureticelor tiazidice, reabsorbția sodiului și litiului în tubii proximali crește compensatoriu, ceea ce în unele situații poate duce la acumularea de cantități toxice de litiu în organism.
Ce sunt enzimele hepatice, valoarea lor diagnostică și valorile normale?
Enzimele hepatice, în principal alanin aminotransferaza (ALT) și aspartat aminotransferaza (AST), oferă o evaluare detaliată a funcționării normale și patologice a organelor.
Enzimele (enzimele hepatice) sunt produse în cantități mari și intră în sânge. Când funcțiile acestui organ sunt afectate, anumite enzime cresc sau scad în sânge și acest lucru indică o boală.
Enzimele - ce sunt acestea?
Procesele metabolice se desfășoară datorită enzimelor conținute în sistemul hepatobiliar. Enzimele hepatice microzomale în constanță dinamică determină funcționarea normală a acestui organ.
Astfel, mitocondriile conțin enzime pentru metabolismul energetic al ficatului. Majoritatea enzimelor sunt predispuse la proteoliză (clivare), unele enzime sunt excretate în bilă.
Folosind diagnosticul de laborator, se poate determina una sau alta enzimă hepatică. Un test al enzimelor hepatice poate fi efectuat în orice moment; există teste rapide pentru a determina indicatorii necesari. Astăzi, analiza și evaluarea obiectivă a testelor enzimatice sunt importante pentru practica clinică.
Sunt discutați inductori enzimatici ai citolizei și inductorii de deteriorare celulară, colestază și perturbarea funcției sintetice a organului.
Care sunt diferitele grupuri?
Enzimele hepatice sunt împărțite în mai multe grupuri:
- Secretori (protrombinaza, colinesteraza). Ele afectează procesul de coagulare a sângelui; dacă funcțiile sistemului hepatobiliar sunt perturbate, aceste enzime sunt reduse;
- Indicator (AST, ALT, LDH). Se găsesc în interiorul celulelor, când un organ este afectat, sunt spălate din celule și nivelul lor crește în sânge;
- Excretor (fosfataza alcalina). Ele sunt sintetizate și excretate în bilă. Când fluxul de bilă este întrerupt, această enzimă hepatică crește.
Ce enzime au valoare diagnostică?
Cel mai adesea, pentru a diagnostica bolile sistemului hepatobiliar, aceștia folosesc determinarea AST, ALT, gamma-lutamil transpeptidază (GGT), lactat dehidrogenază (LDH) și fosfatază alcalină (ALP).
Enzimele hepatice GGT și LDH pot fi măsurate în timpul sarcinii. Fosfataza alcalină a enzimei hepatice este necesară pentru diferențierea precisă a bolilor sistemului hepatobiliar.
După ce a făcut analiza, pacientul va putea merge cu datele la medic, care va evalua funcțiile organului afectat. În timpul sarcinii, este deosebit de important să se facă o analiză biochimică pentru a monitoriza femeia și fătul pentru a identifica patologia în stadiile incipiente.
Fiecare laborator are propriul său standard, probabil că indicatorii sunt măsurați în U/l, mol/l, µmol/l.
Raportul AST și ALT
Raportul aminotransferazei este patognomonic pentru boala sistemului hepatobiliar. Enzima hepatică AST în sine se găsește și în miocard, mușchii scheletici și rinichi. Enzima hepatică ALT se găsește numai în acest organ.
Norma ALT este U/l, norma AST este U/l.
Raportul ALT:AST = 1 (nivelul alanin aminotransferazei mai mare sau egal cu aspartat aminotransferaza) indică hepatită acută. Dacă ALT:AST este mai mare de 2:1, atunci acest raport indică o boală alcoolică. Un raport AST:ALT mai mare de 1 (AST depășește ALT) indică ciroză.
Activitatea crescută a AST și ALT apare cu necroza hepatocitelor de orice etiologie, icter obstructiv și degenerare grasă. Scăderea activității este caracteristică necrozei extinse și cirozei.
În plus, aceste enzime hepatice joacă un rol important în determinarea hepatotoxicității medicamentelor. Astfel, AST și ALT cresc în timpul utilizării pe termen lung a anticoagulantelor, barbituricelor, contraceptivelor hormonale, medicamentelor antiepileptice, acidului ascorbic, codeinei, morfinei, eritromicinei, gentamicinei, lincomicinei. În timpul sarcinii se observă o scădere a activității.
Am citit recent un articol care vorbește despre Leviron Duo pentru tratarea bolilor hepatice. Cu acest sirop iti poti vindeca ficatul pentru TODEATA acasa.
Nu sunt obișnuit să am încredere în nicio informație, dar am decis să verific și am comandat un pachet. Am observat schimbări în decurs de o săptămână: durerea constantă, greutatea și furnicăturile din ficat care mă chinuise înainte s-au retras, iar după 2 săptămâni au dispărut complet. Starea mea de spirit s-a îmbunătățit, a apărut din nou dorința de a trăi și de a mă bucura de viață! Încearcă și tu, iar dacă e cineva interesat, mai jos este linkul către articol.
Ce alte teste hepatice există?
În plus față de principalele AST și ALT, sunt determinate nivelurile de GGT, ALP și LDH.
Norma GGT este de până la 40 U/l. Pe lângă organul principal, GGT se găsește în cantități mari în rinichi, pancreas și pereții căilor biliare. Determinarea GGT este un test deosebit de sensibil în timpul sarcinii și la copii. Se observă creșterea activității GGT în hepatită, ciroză, tumori, colestază, intoxicație cu alcool, icter obstructiv, colangită.
Dinamica ALT, AST, GGT, fosfatazei alcaline in functie de varsta
Scăderea activității GGT – în ciroza decompensată. GGT este un indicator foarte sensibil, mai ales în prezența efectelor toxice. Dacă analiza este făcută și nivelurile de aminotransferaze sunt normale, atunci nivelurile de GGT vor fi crescute.
O creștere a indicatorului apare cu colestază, icter obstructiv, ciroză biliară și hepatită. Crește în timpul sarcinii (în al treilea trimestru), cu utilizarea medicamentelor hepatotoxice. Dacă faceți un test și nivelul fosfatazei alcaline este scăzut, acest lucru indică utilizarea glucocorticosteroizilor.
Norma lactat dehidrogenazei este de până la 250 U/l. Există mai multe LDH, deci LDH 1-2 se găsește în miocard și eritrocite, LDH 5 este în ficat, LDH 4-5 este în mușchii scheletici. În caz de disfuncție a sistemului hepatobiliar, se efectuează o analiză pentru LDH 5. Se observă o activitate crescută în hepatita acută, icter obstructiv și tumori. Există, de asemenea, o creștere a activității în timpul sarcinii și exerciții fizice masive.
Concluzie
Cel mai indicativ dintre bolile zonei hepatobiliare sunt aminotransferazele, dar în analiza biochimică este, de asemenea, important să se determine fosfataza alcalină, lactat dehidrogenaza și gama-glutamil transpeptidaza.
Modificările indicatorilor trebuie monitorizate în timpul sarcinii. Norma în acest caz va indica un rezultat crescut, deoarece unii indicatori scad. În timpul sarcinii, o femeie trebuie examinată de mai multe ori pe trimestru.
Pentru a recunoaște patologia, trebuie să știți care este norma pentru o anumită enzimă. Aceasta are o mare valoare diagnostică.
Biotransformarea substanțelor medicinale. Reacții din etapele I și II ale metabolismului. Inductori și inhibitori ai enzimelor microzomale (exemple)
Biotransformarea (metabolismul) este o modificare a structurii chimice a substanțelor medicamentoase și a proprietăților lor fizico-chimice sub influența enzimelor corpului. Obiectivul principal al acestui proces este conversia substanțelor lipofile, care sunt ușor reabsorbite în tubii renali, în compuși polari hidrofili care sunt rapid excretați de rinichi (nu sunt reabsorbiți în tubii renali). În timpul procesului de biotransformare, de regulă, există o scădere a activității (toxicității) substanțelor inițiale.
Biotransformarea medicamentelor lipofile are loc în principal sub influența enzimelor hepatice localizate în membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Aceste enzime sunt numite enzime microzomale deoarece
se dovedesc a fi asociate cu mici fragmente subcelulare ale reticulului endoplasmatic neted (microzomi), care se formează în timpul omogenizării țesutului hepatic sau a țesuturilor altor organe și pot fi izolate prin centrifugare (precipitate în așa-numita fracțiune „microsomală” ).
În plasma sanguină, precum și în ficat, intestine, plămâni, piele, mucoase și alte țesuturi, există enzime non-microsomale localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime pot fi implicate în metabolismul substanțelor hidrofile.
Există două tipuri principale de metabolizare a medicamentelor (etape):
Reacții nesintetice (transformare metabolică);
Reacții sintetice (conjugare).
biotransformarea (reacții metabolice ale fazei I) are loc sub acțiunea enzimelor - oxidare, reducere, hidroliză.
conjugare (reacții metabolice ale fazei a 2-a), în care reziduuri ale altor molecule (glucuronic, acizi sulfuric, radicali alchil) sunt adăugate la molecula unei substanțe, formând un complex inactiv care este ușor excretat din organism prin urină sau fecale.
Medicamentele pot suferi fie biotransformare metabolică (aceasta produce substanțe numite metaboliți), fie conjugare (formarea de conjugate). Dar majoritatea medicamentelor sunt mai întâi metabolizate cu participarea reacțiilor nesintetice cu formarea de metaboliți reactivi, care apoi intră în reacții de conjugare.
Transformarea metabolică include următoarele reacții: oxidare, reducere, hidroliză. Mulți compuși lipofili suferă oxidare în ficat sub influența unui sistem enzimatic microzomal cunoscut sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Principalele componente ale acestui sistem sunt citocromul P450 reductaza și hemoproteina citocromului P450, care leagă moleculele medicamentului și oxigenul în centrul său activ. Reacția are loc cu participarea NADPH. Ca rezultat, un atom de oxigen se atașează de substrat (medicament) pentru a forma o grupare hidroxil (reacție de hidroxilare).
Sub influența anumitor medicamente (fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, griseofulvină), poate apărea inducția (creșterea ratei de sinteza) a enzimelor hepatice microzomale. Ca urmare, atunci când alte medicamente (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive orale) sunt prescrise simultan cu inductori ai enzimelor microzomale, rata metabolică a acestora din urmă crește și efectul lor scade. În unele cazuri, rata metabolică a inductorului în sine poate crește, rezultând o scădere a efectelor sale farmacologice (carbamazepină).
Unele medicamente (cimetidină, cloramfenicol, ketoconazol, etanol) reduc activitatea (inhibitorii) enzimelor de metabolizare. De exemplu, cimetidina este un inhibitor al oxidării microzomale și, prin încetinirea metabolismului warfarinei, poate crește efectul anticoagulant al acesteia și poate provoca sângerări. Se știe că substanțele (furanocumarinele) conținute în sucul de grapefruit inhibă metabolismul medicamentelor precum ciclosporina, midazolamul, alprazolamul și, prin urmare, le sporesc efectul. Atunci când se utilizează medicamente simultan cu inductori sau inhibitori ai metabolismului, este necesar să se ajusteze dozele prescrise ale acestor substanțe.
12. Căile de eliminare a medicamentelor din organism, sens, conceptul de cotă de eliminare, timpul de înjumătățire (T 1/2) și clearance-ul plasmatic general. Dependența acțiunii medicamentelor de calea de eliminare, exemple.
Excreția medicamentului nemodificat sau a metaboliților săi este efectuată de toate organele excretoare (rinichi, intestine, plămâni, mamare, salivare, glande sudoripare etc.).
Principalul organ pentru eliminarea medicamentelor din organism este rinichii. Excreția medicamentului de către rinichi are loc prin filtrare și transport activ sau pasiv. Substanțele liposolubile sunt ușor de filtrat în glomeruli, dar în tubuli sunt din nou absorbite pasiv. Medicamentele care sunt slab liposolubile sunt excretate mai repede prin urină, deoarece sunt slab reabsorbite în tubii renali. Reacția acidă a urinei favorizează excreția compușilor alcalini și complică excreția celor acide. Prin urmare, pentru intoxicația cu medicamente acide (de exemplu, barbiturice), se utilizează bicarbonat de sodiu sau alți compuși alcalini, iar pentru intoxicația cu alcaloizi alcalini se utilizează clorură de amoniu. De asemenea, este posibil să se grăbească eliminarea medicamentelor din organism prin prescrierea de diuretice puternice, de exemplu, diuretice osmotice sau furosemid, în timp ce se introduce o cantitate mare de lichid în organism (diureză forțată). Eliminarea bazelor și acizilor din organism are loc prin transport activ. Acest proces are loc cu cheltuirea energiei și cu ajutorul anumitor sisteme de transport enzimatic. Prin crearea competiției pentru purtător cu orice substanță, este posibilă încetinirea eliminării medicamentului (de exemplu, etamida și penicilina sunt secretate folosind aceleași sisteme enzimatice, astfel încât etamida încetinește eliminarea penicilinei).
Medicamentele care sunt slab absorbite din tractul gastrointestinal sunt excretate de intestine și sunt folosite pentru gastrită, enterită și colită (de exemplu, astringente, unele antibiotice utilizate pentru infecții intestinale). În plus, din celulele hepatice, medicamentele și metaboliții acestora intră în bilă și intră cu aceasta în intestin, de unde fie sunt reabsorbite, livrate la ficat și apoi cu bilă în intestin (circulația enterohepatică), fie sunt excretate din corpul cu fecale. Nu poate fi exclusă secreția directă a unui număr de medicamente și a metaboliților acestora de către peretele intestinal.
Substanțele și gazele volatile (eter, protoxid de azot, camfor etc.) sunt eliminate prin plămâni. Pentru a accelera eliberarea lor, este necesară creșterea volumului ventilației pulmonare.
Multe medicamente pot fi excretate în lapte, în special baze slabe și non-electroliți, de care trebuie luate în considerare atunci când se tratează mamele care alăptează.
Unele medicamente sunt excretate parțial de glandele mucoasei bucale, având un efect local (de exemplu, iritant) asupra căilor de excreție. Astfel, metalele grele (mercur, plumb, fier, bismut), secretate de glandele salivare, provoacă iritații ale mucoasei bucale, determinând stomatită și gingivite. În plus, ele provoacă apariția unei margini întunecate de-a lungul marginii gingivale, în special în zona dinților cariați, care se datorează interacțiunii metalelor grele cu hidrogenul sulfurat în cavitatea bucală și formării de sulfuri practic insolubile. Această „graniță” este un semn de diagnostic al intoxicației cronice cu metale grele.
Cu utilizarea pe termen lung a difeninei și valproatului de sodiu (anticonvulsivante), iritarea mucoasei gingiilor poate provoca gingivita hipertrofică ("gingivita cu difenină"). Nivelul de eliminare a oricărui medicament este evaluat folosind două teste principale:
- în primul rând, determină timpul în care jumătate din doza de chimioterapie administrată este eliminată, adică găsesc timpul de înjumătățire al acesteia din urmă (T 1/2);
- în al doilea rând, calculează procentul acelei părți dintr-o singură doză de medicament care este eliminată în timpul zilei (coeficientul sau cota de eliminare).
Aceste două criterii pentru eliminarea oricărei substanțe medicamentoase nu sunt stabile, deoarece depind de un set de condiții. Printre acestea din urmă, un rol semnificativ îl joacă proprietățile medicamentului în sine și starea organismului. Ele depind de rata de metabolizare a medicamentului în țesuturile și fluidele corpului, de intensitatea excreției sale, de starea funcțională a ficatului și a rinichilor, de calea de administrare a medicamentului pentru chimioterapie, de durata și condițiile de depozitare, liposolubilitatea, structura chimică etc.
Eliminarea medicamentelor solubile în grăsimi, ionizate, legate de proteine este mai lentă decât cea a medicamentelor solubile în apă, ionizate, nelegate de proteine. Atunci când se administrează doze mari de medicamente, eliminarea acestora este prelungită, ceea ce se datorează intensificării tuturor proceselor implicate în transportul, distribuția, metabolismul și excreția medicamentelor pentru chimioterapie.
Eliminarea majorității medicamentelor la copii este semnificativ mai mică decât la adulți. Este deosebit de lentă la copiii prematuri în primele luni de viață. Eliminarea este prelungită brusc de enzimopatiile congenitale și dobândite (deficit de glucozo-6-fosfat dehidrogenază, N-acetiltransferază etc.), boli hepatice și renale care apar cu insuficiența funcțiilor lor.
Rata de eliminare este influențată și de alți factori: sexul pacientului, temperatura corpului, bioritmurile fiziologice, șederea copilului în pat etc. Datele privind timpul de înjumătățire al medicamentelor permit medicului să prescrie mai rezonabil o doză unică și zilnică de un anumit medicament, frecvența administrării acestuia.
Oxidarea microzomală crește reactivitatea moleculelor
Oxidarea microzomală este o secvență de reacții care implică oxigenaze și NADPH, care duc la introducerea unui atom de oxigen în compoziția unei molecule nepolare și apariția hidrofilității în aceasta și crește reactivitatea acesteia.
Reacțiile de oxidare microzomală sunt efectuate de mai multe enzime situate pe membranele reticulului endoplasmatic (in vitro se numesc membrane microzomale). Enzimele organizează un lanț scurt care se termină cu citocromul P 450. Citocromul P 450 interacționează cu oxigenul molecular și include un atom de oxigen în molecula substratului, contribuind la apariția (creșterea) hidrofilității sale, iar celălalt în molecula de apă.
Reacțiile de oxidare microzomală aparțin reacțiilor de fază 1 și au scopul de a conferi proprietăți polare unei molecule hidrofobe și/sau de a crește hidrofilitatea acesteia, sporind reactivitatea moleculelor de a participa la reacțiile de faza 2. În reacțiile de oxidare are loc formarea sau eliberarea grupărilor hidroxil, carboxil, tiol și amino, care sunt hidrofile.
Enzimele de oxidare microzomale sunt localizate în reticulul endoplasmatic neted și sunt oxidaze cu funcție mixtă (monooxigenaze).
Proteina principală a acestui proces este hemoproteina - citocromul P 450. În natură, există până la 150 de izoforme ale acestei proteine, care oxidează aproximativ 3000 de substraturi diferite. Raportul dintre diferitele izoforme ale citocromului P 450 variază în funcție de caracteristicile genetice. Se crede că unele izoforme sunt implicate în biotransformarea xenobioticelor, în timp ce altele metabolizează compuși endogeni (hormoni steroizi, prostaglandine, acizi grași etc.).
Principalele reacții efectuate de citocromul P 450 sunt:
- dezalchilare oxidativă, însoțită de oxidarea grupării alchil (la atomii de N, O sau S) la aldehidă și eliminarea acesteia,
- oxidarea (hidroxilarea) compușilor nepolari cu inele alifatice sau aromatice,
- oxidarea alcoolilor la aldehidele corespunzătoare.
Lucrarea citocromului P 450 este asigurată de două enzime:
Schema pozițiilor relative ale enzimelor de oxidare microzomale și funcțiile acestora
Ambele oxidoreductaze primesc electroni de la echivalenții redusi corespunzători și îi transferă în citocromul P 450. Această proteină, care a atașat anterior o moleculă a substratului redus, se leagă de o moleculă de oxigen. După ce a primit un alt electron, citocromul P 450 încorporează primul atom de oxigen în substratul hidrofob (oxidarea substratului). În același timp, are loc reducerea celui de-al doilea atom de oxigen la apă.
Secvența reacțiilor de hidroxilare a substraturilor cu participarea citocromului P 450
O caracteristică esențială a oxidării microzomale este capacitatea de a induce sau inhiba, adică. la o schimbare a puterii procesului.
Inductorii sunt substanțe care activează sinteza citocromului P 450 și transcrierea ARNm-ului corespunzător. Sunt
1. Spectru larg de acțiune, care au capacitatea de a stimula sinteza citocromului P450 și NADPH-citocrom P-450 oxidoreductazei, glucuroniltransferazei. Reprezentanții clasici sunt derivații acidului barbituric - barbituricele, care includ și diazepamul, carbamazepina, rifampicina etc.
2. Spectru îngust de acțiune, de ex. stimulează una dintre formele citocromului P450 - hidrocarburi policiclice aromatice (metilcolantren, spironolactonă și multe altele)
Inhibitorii oxidării microzomale se leagă de partea proteică a fierului citocrom sau hem. Ele sunt împărțite în:
- acțiune directă – monoxid de carbon (CO), antioxidanți,
- acțiune indirectă, adică influențează prin produși intermediari ai metabolismului lor, care formează complexe cu citocromul P-450 - eritromicină.
Evaluarea reacțiilor de fază 1
Oxidarea microzomală poate fi evaluată în următoarele moduri:
- determinarea activității enzimelor microzomale după biopsie,
- privind farmacocinetica medicamentelor,
- folosind markeri metabolici (testul antipirinic).
Enzimele microzomale sunt
Hepatolog → Despre ficat → Modificări ale enzimelor hepatice în diferite patologii, semnificația lor diagnostică
Un grup de substanțe proteice care măresc activitatea diferitelor procese metabolice se numesc enzime.
Apariția cu succes a reacțiilor biologice necesită condiții speciale - temperatură ridicată, o anumită presiune sau prezența anumitor metale.
Enzimele ajută la accelerarea reacțiilor chimice fără a îndeplini aceste condiții.
Ce sunt enzimele hepatice
Pe baza funcției lor, enzimele sunt situate în interiorul celulei, pe membrana celulară, fac parte din diferite structuri celulare și participă la reacțiile din interiorul acesteia. Următoarele grupuri se disting în funcție de funcția îndeplinită:
hidrolaze - descompun moleculele de substanțe; sintetaze - participă la sinteza moleculară; transferaze - secțiuni de transport ale moleculelor; oxireductaze - afectează reacțiile redox în celulă; izomeraze - modifică configurația moleculelor; liazele - formează legături moleculare suplimentare.
Funcționarea multor enzime necesită prezența unor cofactori suplimentari. Rolul lor este jucat de toate vitaminele și microelementele.
Ce sunt enzimele hepatice?
Fiecare organel celular are propriul său set de substanțe care îi determină funcția în viața celulei. Enzimele metabolismului energetic sunt localizate pe mitocondrii, reticulul endoplasmatic granular este implicat în sinteza proteinelor, reticulul neted este implicat în metabolismul lipidelor și carbohidraților, lizozomii conțin enzime de hidroliză.
Enzimele care pot fi detectate în plasma sanguină sunt împărțite în mod convențional în trei grupuri:
Secretar. Ele sunt sintetizate în ficat și eliberate în sânge. Un exemplu sunt enzimele de coagulare a sângelui, colinesteraza, indicator sau celular (LDH, glutom dehidrogenază, fosfatază acidă, ALT, AST). În mod normal, în ser se găsesc doar urme ale acestora, deoarece localizarea lor este intracelulară. Leziunile tisulare determină eliberarea acestor enzime în sânge, cantitatea lor poate fi folosită pentru a aprecia profunzimea leziunii.Enzimele excretoare sunt sintetizate și eliberate împreună cu bila (fosfatază alcalină). Întreruperea acestor procese duce la o creștere a nivelului lor în sânge.
Ce enzime sunt folosite în diagnosticare
Procesele patologice sunt însoțite de apariția colestazei și a sindroamelor de citoliză. Fiecare dintre ele se caracterizează prin propriile modificări ale parametrilor biochimici ai enzimelor serice.
Sindromul colestatic este o tulburare a secreției biliare. Determinată de schimbările în activitatea următorilor indicatori:
cresterea enzimelor excretoare (fosfataza alcalina, GGTP, 5-nucleotidaza, glucuronidaza); cresterea bilirubinei, fosfolipidelor, acizilor biliari, colesterolului.
Sindromul citolitic indică distrugerea hepatocitelor și creșterea permeabilității membranelor celulare. Afecțiunea se dezvoltă din cauza daunelor virale, toxice. Modificările caracteristice ale enzimelor indicator sunt ALT, AST, aldolaza, LDH.
Fosfataza alcalină poate fi de origine hepatică sau osoasă. Colestaza este indicată de o creștere paralelă a GGTP. Activitatea crește cu tumorile hepatice (icterul poate să nu apară). Dacă nu există o creștere paralelă a bilirubinei, se poate presupune dezvoltarea de amiloidoză, abces hepatic, leucemie sau granulom.
GGTP crește simultan cu o creștere a fosfatazei alcaline și indică dezvoltarea colestazei. O creștere izolată a GGTP poate apărea cu abuzul de alcool, atunci când nu există modificări grosolane în țesutul hepatic. Dacă s-a dezvoltat fibroză, ciroză sau hepatită alcoolică, nivelurile altor enzime hepatice cresc simultan.
Transaminazele sunt reprezentate de fracțiunile ALT și AST. Aspartat aminotransferaza se găsește în mitocondriile ficatului, inimii, rinichilor și mușchilor scheletici. Deteriorarea celulelor lor este însoțită de eliberarea de cantități mari de enzime în sânge. Alanina aminotransferaza este o enzimă citoplasmatică. Cantitatea sa absolută este mică, dar conținutul său în hepatocite este cel mai mare în comparație cu miocard și mușchi. Prin urmare, o creștere a ALT este mai specifică leziunilor celulelor hepatice.
Modificarea raportului AST/ALT este importantă. Dacă este 2 sau mai mult, atunci aceasta indică hepatită sau ciroză. În hepatită cu inflamație activă se observă enzime deosebit de mari.
Lactat dehidrogenaza este o enzimă citolitică, dar nu este specifică ficatului. Poate crește la femeile însărcinate, nou-născuți și după efort fizic intens. LDH crește semnificativ după infarct miocardic, embolie pulmonară, leziuni extinse cu relaxare musculară și anemie hemolitică și megaloblastică. Nivelul LDH este utilizat în diagnosticul diferențial al bolii Gilbert - sindromul de colestază este însoțit de un nivel normal de LDH. În alte ictere, LDH rămâne neschimbată la început și apoi crește.
Testul enzimelor hepatice
Pregătirea pentru analiză începe cu 24 de ore înainte. Trebuie să eliminați complet alcoolul și să evitați consumul de alimente grase și prăjite seara. Nu fumați cu o oră înainte de test.
Sângele venos este colectat dimineața pe stomacul gol.
Profilul hepatic include determinarea următorilor indicatori:
ALT;AST;fosfatază alcalină;GGTP;bilirubină și fracțiunile acesteia.
De asemenea, acordă atenție proteinelor totale, separat nivelul de albumină, fibrinogen, niveluri de glucoză, 5-nucleotidază, ceruloplasmină, alfa-1-antitripsină.
Diagnostice și norme
Parametrii biochimici normali care caracterizează funcția hepatică sunt prezentați în tabel
/ prelegeri de farmacologie / Curs nr. 1. Introducere în farmacologie. Farmacologie generală (început)
Mecanismele enumerate de absorbție (absorbție) „funcționează”, de regulă, în paralel, dar contribuția predominantă este de obicei adusă de unul dintre ele (difuzie pasivă, filtrare, transport activ, pinocitoză). Astfel, în cavitatea bucală și în stomac se realizează în principal difuzia pasivă, iar într-o măsură mai mică, filtrarea. Alte mecanisme practic nu sunt implicate.
În intestinul subțire nu există obstacole în calea implementării tuturor mecanismelor de absorbție; care dintre ele este dominantă depinde de medicament.
În intestinul gros și rect predomină procesele de difuzie pasivă și filtrare. Ele sunt, de asemenea, principalele mecanisme de absorbție a medicamentelor prin piele.
Utilizarea oricărui medicament în scopuri terapeutice sau profilactice începe cu introducerea lui în organism sau aplicarea pe suprafața corpului. Viteza de dezvoltare a efectului, severitatea și durata acestuia depind de calea de administrare. Căile de administrare existente sunt de obicei împărțite în ENTERAL (adică prin tubul digestiv: introducere pe gură, sublingual, în duoden, în rect sau rect) și PARENTERAL (adică ocolirea tubului digestiv: administrare intravenoasă, i.v. arterială, intramusculară, subcutanată, inhalatorie - aerosoli, gaze, pulberi); administrare intratecală sau subarahnoidiană; în sfârșit, utilizarea locală a medicamentelor: intrauterin, vaginal, vezical, intraperitoneal etc.).
Calea de administrare a medicamentului determină în mare măsură dacă acesta poate ajunge la locul de acțiune (biofaza) (de exemplu, locul de inflamație) și poate avea un efect terapeutic.
II. DISTRIBUȚIA DROGURILOR ÎN CORP. BARIERE BIOLOGICE. DEPOZIT
După absorbție, substanțele medicinale intră de obicei în fluxul sanguin și sunt apoi distribuite în diferite organe și țesuturi. Modelul de distribuție al unui medicament este determinat de mulți factori, în funcție de care medicamentul va fi distribuit uniform sau neuniform în organism. Trebuie spus că majoritatea medicamentelor sunt distribuite inegal și doar o mică parte este distribuită relativ uniform (anestezice inhalatorii). Cei mai importanți factori care influențează modelul de distribuție al unui medicament sunt: 1) liposolubilitatea,
2) gradul de legare la proteinele plasmatice sanguine, 3) intensitatea fluxului sanguin regional.
Liposolubilitatea unui medicament determină capacitatea acestuia de a pătrunde în barierele biologice. Acesta este, în primul rând, peretele capilar și membranele celulare, care sunt principalele structuri ale diferitelor bariere histohematice, în special, cum ar fi barierele hemato-encefalice și placentare. Medicamentele liposolubile neionizate pătrund ușor în membranele celulare și sunt distribuite în toate fluidele corpului. Distribuția medicamentelor care nu pătrund bine în membranele celulare (medicamente ionizate) nu este la fel de uniformă.
Permeabilitatea BBB crește odată cu creșterea presiunii osmotice a plasmei sanguine. Diverse boli pot modifica distribuția medicamentelor în organism. Astfel, dezvoltarea acidozei poate facilita pătrunderea medicamentelor în țesuturi - acizi slabi, care sunt mai puțin disociați în astfel de condiții.
Uneori, distribuția unei substanțe medicamentoase depinde de afinitatea medicamentului pentru anumite țesuturi, ceea ce duce la acumularea acestora în organe și țesuturi individuale. Un exemplu este formarea unui depozit de țesut în cazul utilizării de medicamente care conțin iod (J) în țesuturile glandei tiroide. Atunci când se utilizează tetracicline, acestea din urmă se pot acumula selectiv în țesutul osos, în special în dinți. În acest caz, dinții, în special la copii, pot deveni galbeni.
Această selectivitate de acțiune se datorează afinității tetraciclinelor pentru substraturile biologice ale țesutului osos, și anume formarea de complexe de calciu tetraciclină precum chelații (hela - gheara cancerului). Aceste fapte sunt importante de reținut, în special pentru pediatri și obstetricieni-ginecologi.
Unele medicamente se pot acumula în cantități mari în interiorul celulelor, formând depozite celulare (akrikhin). Acest lucru se întâmplă din cauza legării substanței medicamentoase de proteine intracelulare, nucleoproteine și fosfolipide.
Datorită lipofilității lor, unele anestezice pot forma depozite de grăsime, de care trebuie luate în considerare și ele.
Medicamentele se depun, de regulă, datorită legăturilor reversibile, care, în principiu, determină durata prezenței lor în depozitele de țesuturi. Cu toate acestea, dacă se formează complexe persistente cu proteine din sânge (sulfadimetoxina) sau țesuturi (săruri de metale grele), atunci prezența acestor agenți în depozit este semnificativ prelungită.
De asemenea, trebuie avut în vedere că, după absorbția în circulația sistemică, cea mai mare parte a substanței medicamentoase intră în primele minute în acele organe și țesuturi care sunt cel mai activ perfuzate cu sânge (inima, ficatul, rinichii). Saturația medicamentului în mușchi, mucoase, piele și țesut adipos are loc mai lent. Atingerea concentrațiilor terapeutice de medicamente în aceste țesuturi necesită un timp care variază de la câteva minute la câteva ore.
Influența stării hemodinamice asupra distribuției medicamentelor se observă cel mai clar în condiții patologice. Faptul este că tulburările hemodinamice pot schimba semnificativ cinetica distribuției. Astfel, in socul hemoragic sau insuficienta cardiaca congestiva, perfuzia majoritatii organelor scade. Încălcările ratei de filtrare glomerulară și a fluxului sanguin hepatic conduc la o scădere a clearance-ului renal și, respectiv, hepatic, ceea ce va duce imediat la o creștere a concentrației medicamentului în plasma sanguină. În consecință, intensitatea și durata de acțiune a medicamentului vor crește. Ca exemplu, putem indica creșterea duratei de acțiune a tiopentalului în șoc.
Multe substanțe medicinale au o afinitate fizico-chimică puternică pentru diferite proteine din plasma sanguină. Cele mai importante în acest sens sunt albuminele și, într-o măsură mai mică, alfa glicoproteinele acide. Un astfel de medicament duce în cele din urmă la faptul că, după absorbție, poate circula în sânge nu numai sub formă liberă, ci și sub formă legată de proteine. Acesta este așa-numitul depozit EXTRACELULAR (extracelular) al substanței medicamentoase, tipul său de rezervor în sânge. Fracția de medicament legată de proteinele plasmatice este un depozit temporar și previne fluctuațiile bruște ale concentrației substanței nelegate în sânge și fluide corporale. Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice limitează concentrația acestora în țesuturi și la locul de acțiune, deoarece numai medicamentul liber (nelegat) poate trece prin membrane. Substanța, care este în complex cu proteina, este lipsită de activitate specifică. Legarea proteinelor reduce difuzia medicamentului în celulă și, prin urmare, încetinește procesul metabolic. Legarea de proteine reduce cantitatea de medicament care poate fi filtrată în glomeruli renali, drept urmare procesul de eliminare (excreție) a acestuia încetinește.
Este aproape vizibil dacă medicamentul se leagă de proteine foarte activ, adică mai mult de 90%. Puterea interacțiunii dintre proteinele din sânge și medicamente este exprimată prin afinitate sau afinitate. Din această definiție (dispoziție) rezultă o concluzie importantă:
Dacă A este un medicament,
iar O este proteină, atunci A + B = AO
După cum se poate observa din această ecuație, părțile libere și legate ale substanței medicamentoase sunt într-o stare de echilibru dinamic. Deoarece medicamentul este activ numai în stare liberă, este inactiv în legătură cu proteina. O comparație oarecum simplificată poate fi presupusă că, în stare liberă, medicamentul acționează asupra receptorilor farmacologici ai țesuturilor ca o cheie pentru o lacăt, dar în legătură cu o proteină, această cheie nu funcționează.
Gradul de afinitate, adică puterea de legare a medicamentului la proteină, depinde de:
1) rata de intrare a medicamentului în țesut. Deoarece activitatea unei substanțe medicamentoase este determinată de partea capabilă de difuzie, medicamentele cu un grad ridicat de afinitate, afinitate mare pentru proteine, precum sulfonamidele cu acțiune prelungită (afinitate > 90%), acționează lent și sunt conținute în interstițial. lichid (intercelular) și în celulele tisulare în concentrații scăzute.
Un alt exemplu este glicozida cardiacă (digitoxină), care este legată în proporție de 97% de proteine. După administrarea acestui medicament pe cale orală, începe să acționeze numai după o oră.
2) Durata acțiunii lor depinde de gradul de afinitate al medicamentelor cu proteinele plasmatice. După o singură doză, digitoxina are efect farmacologic în 2-3 zile, iar efectul său rezidual se realizează chiar și după câteva săptămâni (14-21 de zile). Dacă în insuficiența cardiacă cronică, legarea medicamentelor de proteinele plasmatice scade, atunci în insuficiența pulmonară cronică sau în perioada postoperatorie crește (cu aproximativ 10%). La pacienții cu funcție renală redusă, procentul de legare de proteine a medicamentelor acide cu proprietăți acide scade.
3) Gradul de afinitate a unui medicament cu proteinele din sânge afectează diferența de efecte ale medicamentelor la persoanele cu diverse patologii. De exemplu, atunci când un pacient cu o boală de arsuri dezvoltă hipoproteinemie profundă, fracțiunea substanței medicamentoase libere crește, ceea ce într-o astfel de situație necesită o reducere a dozelor terapeutice ale medicamentului. O situație similară se poate dezvolta în timpul postului, când, dacă doza de medicament nu este redusă, se va dezvolta un efect toxic la doza sa obișnuită (în mod similar cu boala de radiații).
4) Utilizarea simultană a medicamentelor care se leagă de aceiași radicali ai moleculelor proteice poate provoca efectul competiției acestora pentru legarea de proteine. Dacă, într-un astfel de caz, aceste medicamente au abilități de legare diferite, adică afinități diferite, poate apărea o creștere bruscă a concentrației unuia dintre ele, uneori la niveluri periculoase. Astfel, dacă un pacient primește un anticoagulant indirect (un medicament precum fenilina, neodocumarina), al cărui potențial de coagulare este corectat, atunci odată cu administrarea suplimentară (inflamarea articulațiilor) de salicilați sau butadionă în plasma sanguină, nivelul de medicamentul liber (anticoagulant) poate crește semnificativ datorită deplasării sale de către salicilat (butadionă) dintr-un complex cu proteine. Ca urmare, există riscul de sângerare. Acest lucru poate fi prezentat schematic după cum urmează:
A + O = AO + B = VO + A, unde B este butadionă.
Aceste date farmacocinetice au devenit cunoscute abia în ultimii ani.
Care este soarta ulterioară a medicamentelor în organism? După uscare și distribuție, medicamentele pot:
1) metabolizată sub influența enzimelor adecvate;
2) se schimbă spontan, transformându-se în alte substanțe fără influența enzimelor;
3) sau poate fi excretat din organism (sau excretat) nemodificat.
Unele substanțe medicinale se schimbă spontan (embiquină), transformându-se în alte substanțe cu modificări corespunzătoare ale acidității mediului în organism. Astfel, într-un organism viu, substanțele medicinale suferă anumite modificări sau BIOTRANSFORMARE. Biotransformarea (sau transformarea, sau metabolismul) este înțeleasă ca un complex de transformări fizico-chimice și biochimice ale substanțelor medicamentoase care facilitează conversia acestora în componente mai simple, ionizate, mai polare și, prin urmare, solubile în apă (metaboliți), care sunt mai ușor excretați din corpul. Cu alte cuvinte, indiferent ce structură are un xenobiotic, o enzimă adecvată întâlnită cu acesta îl transformă într-o stare convenabilă pentru îndepărtarea din organism (de regulă, xenobioticul devine mai puțin lipofil) sau într-o stare pentru utilizare ca un energizant și material plastic (cocarboxilază, nucleinat de sodiu). Deși unele substanțe medicinale, atunci când sunt biotransformate, formează metaboliți care sunt mai activi decât substanțele introduse în organism, marea majoritate a medicamentelor sunt inactivate, descompuse și transformate în metabonite mai simple, mai puțin active din punct de vedere farmacologic și mai puțin toxice. Biotransformarea medicamentelor administrate are loc în principal în ficat, dar poate apărea și în rinichi, peretele intestinal, plămâni, mușchi și alte organe. Procesele de biotransformare sunt complexe și implică de obicei un număr de etape secvenţiale, fiecare dintre acestea fiind mediată de o enzimă specifică din sânge.
Există două (2) tipuri de reacții de metabolizare a medicamentelor în organism: NESINTETICE și SINTETICE.
1. Reacțiile nesintetice includ OXIDAREA, REDUCEREA și HIDROLIZA. Toate reacțiile metabolice nesintetice, numite și transformarea metabolică a medicamentelor, pot fi, de asemenea, împărțite în 2 grupe, în funcție de localizarea celor 2 sisteme principale de biotransformare:
a) grupa principală de reacții prin care sunt biotransformate majoritatea medicamentelor sunt reacțiile catalizate de enzimele reticulului endoplasmatic al hepatocitelor sau reacțiile MICROZOMALE;
b) reacţii catalizate de enzime de altă localizare, reacţii NEMICROSOMALE.
Adică, dacă sistemul de biotransformare microzomală este reprezentat de enzime ale reticulului endoplasmatic al hepatocitelor hepatice, atunci sistemul non-microzomal este reprezentat de enzime cu o localizare diferită.
Reacțiile microzomale de oxidare sau reducere a medicamentelor, sau mai degrabă grupurile lor active individuale în structura moleculei medicamentului, apar cu participarea sistemelor monooxigenaze, ale căror componente principale sunt citocromul P-450 și dinucleotida redusă de nicotină amidă adenină (NADPH) .
Acești citocromi sunt componentele primare ale sistemului enzimei oxidative monooxigenaze. În cele mai multe cazuri, activitatea farmacologică a unor astfel de metaboliți devine mai mică decât activitatea substanței părinte.
Oxidarea ulterioară a medicamentelor are loc sub influența altor enzime oxidative, cum ar fi OXIDAZE și REDUCTASE, cu participarea obligatorie a NADP și oxigenului molecular.
Enzimele microzomale catalizează în principal procesele de oxidare ale multor medicamente, apoi reacțiile de REDUCERE și HIDROLIZĂ ale acestor medicamente sunt asociate nu numai cu enzime microzomale, ci și cu enzime nemicrosomale. Deși enzimele non-microsomale sunt implicate în biotransformarea unui număr mic de medicamente, ele joacă totuși un rol important în metabolismul lor. Biotransformarea non-microzomală a medicamentelor are loc și în ficat, dar poate apărea în plasma sanguină și în alte țesuturi (stomac, intestine, plămâni). Un exemplu este biotransformarea acetilcolinei în plasma sanguină, realizată de enzima ESTERAZĂ, în cazul nostru ACETILCOLINESTERAZĂ. O serie de medicamente utilizate în mod obișnuit, de exemplu, aspirina și sulfonamidele, sunt biotransformate prin astfel de reacții.
Reacțiile sintetice se bazează pe formarea de esteri perechi de medicamente cu acizi glucuronic, sulfuric, acetic, precum și cu glicină și glutation, care ajută la crearea
compuși copolari, foarte solubili în apă, ușor solubili în lipide, pătrunzând slab în țesuturi și în majoritatea cazurilor inactivi farmacologic. În mod natural, acești metaboliți sunt bine eliminați din organism. Astfel, reacțiile sintetice duc la formarea și sinteza unui nou metabolit și se realizează folosind reacții de conjugare, acetilare, metilare etc.
Ca exemplu, biotransformarea medicamentelor prin reacții sintetice poate fi dată în următoarea ilustrație. În ficatul adulților, antibioticul cloramfenicol suferă congurarea cu acid clucuronic în proporție de 90% și doar 10% din acesta este excretat nemodificat în urină. Glucuronidele rezultate sunt ușor biotransformate și excretate. În același mod, estrogenul și glucocorticoizii, alcaloizii de opiu, salicilații, barbituricele și alte medicamente sunt îndepărtate din organism.
Din punct de vedere al evoluției, calea mai veche a biotransformării este adăugarea de grupări extrem de polare la xenobiotic (conjugare): acid glucuronic, sulfat, glicină, fosfat, acetil, grupare epoxi, făcând xenobioticele mai solubile în apă. Calea mai tânără din punct de vedere evolutiv - redox (reacții de oxidare, reducere, hidroliză) este considerată faza inițială a biotransformării. Produșii de oxidare sau de reducere (faza I) sunt de obicei supuși conjugării (faza II). Astfel, putem spune că reacțiile de fază I de biotransformare a medicamentelor sunt de obicei nesintetice, în timp ce reacțiile de fază II sunt sintetice.
De regulă, numai după faza II a biotransformării se formează compuși inactivi sau inactivi, prin urmare reacțiile sintetice pot fi considerate reacții sintetice pentru detoxifierea xenobioticelor, inclusiv a medicamentelor.
Din punct de vedere practic, este important ca, cu ajutorul unui număr de mijloace, să fie posibilă influențarea activă a proceselor de transformare microzomală a medicamentelor. S-a observat că sub influența medicamentelor se pot dezvolta atât INDUCȚIA (activitate crescută), cât și DEPRESIA enzimelor microhomale. Există semnificativ mai multe substanțe care stimulează biotransformarea prin inducerea sintezei proteinelor enzimatice hepatice decât substanțe care suprimă această sinteză. Astfel de substanțe inductoare, dintre care mai mult de 200 sunt descrise în prezent, includ fenobarbital, barbiturice, hexobarbital, cofeină, etanol, nicotină, butadionă, antipsihotice, difenhidramină, chinină, cordiamină și multe pesticide și insecticide care conțin clor.
Glucuroniltransonfaza microzomală este implicată în activarea enzimelor hepatice de către aceste substanțe. În același timp, crește sinteza de ARN și proteine microzomale. Este important să ne amintim că inductorii îmbunătățesc nu numai metabolismul medicamentelor în ficat, ci și excreția lor în bilă.
Toate aceste substanțe accelerează procesele metabolice hepatice de 2-4 ori numai prin inducerea sintezei de enzime microzomale. În același timp, metabolismul nu numai al medicamentelor administrate împreună cu acestea sau împotriva lor, ci și al medicamentelor în sine, este accelerat. Cu toate acestea, există și un grup mare de substanțe (inhibitori) care suprimă și chiar distrug citocromul P-450, adică principala enzimă microzomală. Aceste medicamente includ un grup de anestezice locale, medicamente antiaritmice (anaprilină sau inderal, visken, eraldine), precum și cimeticină, cloramfenicol, butadionă, medicamente anticolinesteraze, inhibitori MAO. Aceste substanțe prelungesc efectele medicamentelor administrate împreună cu acestea. În plus, mulți dintre inhibitori provoacă fenomenul de autoinhibare a metabolismului (verapamil, propranolol). Din cele de mai sus rezultă că atunci când se combină medicamente la un pacient, trebuie luată în considerare această posibilitate. De exemplu, inducerea enzimelor microzomale în celulele hepatice de către fenobarbital stă la baza utilizării acestui medicament pentru a elimina hiperbilirubinemia la nou-născuții cu boală hemolitică.
Scăderea eficacității medicamentelor atunci când sunt utilizate în mod repetat se numește toleranță. Utilizarea aceluiași fenobarbatal ca somnifer duce la dezvoltarea treptată a dependenței, adică a toleranței, care dictează necesitatea creșterii dozei de medicament. Un tip special de dependență este tahifilaxia.
TAHIFILAXIA este o dependenta care apare foarte rapid, uneori dupa prima administrare a unei substante. Astfel, administrarea repetată intravenoasă a efedrinei la intervale de minute determină o creștere mai mică a tensiunii arteriale decât la prima injecție. O situație similară poate fi observată atunci când soluțiile de efedrină sunt instilate în nas.
Substanțele inductoare, prin activarea enzimelor microzomale, favorizează eliberarea crescută a vitaminei D din organism, ceea ce poate avea ca rezultat înmuierea oaselor și o fractură patologică. Toate acestea sunt exemple de interacțiuni medicamentoase.
De asemenea, este necesar să ne amintim că agenții farmacologici pot fi împărțiți în 2 grupe în funcție de rata de inactivare a ficatului: primii sunt oxidați cu o rată scăzută, de exemplu, difenină, carbamazenin; al doilea - la viteză medie sau mare, de exemplu, imizin, isadrin, lidocaină, anaprilină.
În plus, metabolismul substanțelor medicinale depinde atât de tipul și genul de animale, de rasa pacientului, cât și de vârstă, sex, alimentație (vegetarienii au o rată mai mică de biotransformare a medicamentelor, dacă există multe proteine în hrana, metabolismul este îmbunătățit), starea sistemului nervos și calea de administrare, din utilizarea concomitentă a altor medicamente.
Mai mult, este important să ne amintim că fiecare persoană are propria sa rata de biotransformare determinată genetic. În acest sens, ne putem referi la exemplul alcoolului, când există o caracteristică individuală a funcționării alcool-dehidrogenazei la un individ. Aceste caracteristici ale activității individuale a enzimelor în funcție de genotip sunt studiate de farmacogenetică.
Un exemplu excelent de dependență genetică este inactivarea medicamentului antituberculos izoniazida (ftivazida) prin acetilare. S-a stabilit că viteza acestui proces este determinată genetic. Există indivizi care inactivează încet izoniazida. În același timp, concentrațiile sale în organism scad mai treptat decât la persoanele cu inactivarea rapidă a medicamentului. În populația europeană, acetilatorii lenți, după unii autori, sunt 50-58,6%, iar acetilatorii rapidi - până la 30-41,4%. Mai mult decât atât, dacă popoarele din Caucaz și suedezii sunt în general acetilatori rapidi, atunci eschimoșii, dimpotrivă, sunt acetilatori lenți.
Dependența biotransformării individuale este studiată de știința FARMACOGENETICĂ.
Cu acetilatorii lenți, o anumită doză de medicament dă o concentrație mai mare în sânge și, prin urmare, pot avea mai multe efecte secundare. Într-adevăr, izoniazida provoacă complicații sub formă de neuropatie periferică la 20% dintre pacienții cu tuberculoză, acetilatori lente și acetilatorii rapidi - doar în 3% din cazuri.
Bolile de ficat modifică biotransformarea medicamentelor în acest organ. Pentru substanțele care se transformă lent în ficat, funcția celulelor hepatice joacă un rol important, al căror nivel de activitate scade în hepatită și ciroză, reducând inactivarea acestor substanțe. Astfel de caracteristici multifactoriale ale biotransformării medicamentului fac necesară studierea acestei probleme în fiecare caz specific.
Ultima etapă în interacțiunea medicamentelor cu un organism viu este eliminarea sau EXCREȚIA lor.
Medicamentele, cu excepția medicamentelor pentru anestezie prin inhalare, de regulă, sunt excretate prin alte structuri decât cele în care a avut loc absorbția (absorbția). Principalele căi de excreție sunt rinichii, ficatul, tractul gastrointestinal, plămânii, pielea, glandele salivare, glandele sudoripare și laptele matern. Din punct de vedere clinic, ne interesează în special rinichii.
Excreția medicamentelor de către rinichi este determinată de trei procese care au loc în nefron:
1) FILTRARE glomerulară pasivă;
2) difuzie pasiva prin tubuli sau REABORBIREA;
3) SECREȚIE tubulară activă.
După cum putem vedea, medicamentele sunt caracterizate de toate procesele fiziologice din nefron. Medicamentele neionizate care sunt bine absorbite pot fi filtrate în glomeruli renali, dar din lumenul tubilor renali pot difuza din nou în celulele care căptușesc tubii. Astfel, doar o cantitate foarte mică de medicament apare în urină.
Medicamentele ionizate care sunt slab absorbite sunt excretate aproape în întregime prin filtrare glomerulară și nu sunt reabsorbite.
Difuzia pasivă este un proces bidirecțional, iar medicamentele pot difuza prin peretele tubular în orice direcție în funcție de concentrația lor și pH-ul mediului (de exemplu, chinacrină, salicilați).
Valoarea pH-ului urinei afectează excreția unor acizi și baze slabe. Astfel, acizii slabi sunt rapid excretati in urina alcalina, de exemplu barbituricele si salicilatii, iar bazele slabe sunt rapid excretate in mediu acid (fenamina). Prin urmare, în cazul intoxicației acute cu barbiturice, este necesară alcalinizarea urinei, care se realizează prin administrarea intravenoasă de soluții de bicarbonat de sodiu (sodă), aceasta din urmă îmbunătățește excreția somniferelor.
Dacă valoarea pH-ului urinei nu corespunde valorii optime pentru excreția medicamentului, efectul acestor medicamente poate fi prelungit.
Cu o reacție alcalină a urinei, reabsorbția tubulară a acizilor slabi este minimă, deoarece cea mai mare parte a acestor substanțe se află în stare ionizată într-un mediu alcalin. O situație similară se aplică bazelor slabe din urina acidă. Eliminarea bazelor slabe și a acizilor poate fi accelerată dacă se menține diureza ridicată prin administrarea de manitol și diuretice (diuretice), și este corectată și prin pH-ul urinar la valoarea optimă pentru acest medicament.
Cu patologia renală, capacitatea lor de a excreta medicamente este redusă. Ca urmare, chiar și atunci când se utilizează doze normale de medicamente, nivelul acestora în sânge crește și efectul medicamentelor este prelungit. În acest sens, atunci când se prescriu medicamente precum antibiotice aminoglicozide (streptomicina, gentamicina), anticoagulante cumarinice, la pacienții cu funcție renală redusă (insuficiență renală), este necesar un regim special de monitorizare.
La încheierea acestei secțiuni, câteva cuvinte despre termenul „ELIMINARE”. În literatură, termenii „eliminare” și „excreție” sunt adesea folosiți în mod interschimbabil. Dar trebuie amintit că ELIMINAREA este un termen mai larg care corespunde sumei tuturor proceselor metabolice (de biotransformare) și excretoare, în urma cărora substanța activă dispare din organism.
Consecința unei excreții sau eliminării insuficiente poate fi acumularea sau cumularea medicamentului în organism, în țesuturile acestuia. Acumularea - (acumulator - drive) este o consecință a excreției și eliminării insuficiente și, de regulă, este asociată cu patologia organului excretor (ficat, tractul gastrointestinal etc.) sau cu legare crescută de proteinele plasmatice, ceea ce reduce cantitate de substanță care poate fi filtrată în glomeruli.
Există trei (3) căi principale de combatere a cumulului:
1) reducerea dozei de substanță medicamentoasă;
2) o pauză în prescrierea medicamentelor (2-3-4 zile-2 săptămâni);
3) în prima etapă, administrarea unei doze mari (doză de saturație) și apoi transferul pacientului la o doză mică, de întreținere. Astfel, de exemplu, se folosesc glicozide cardiace (digitoxină).
Articole similare
-
Îngrijire de urgență pentru cactuși Resuscitarea și tratamentul cactușilor
Chirurgie de urgență. Cum să salvezi un cactus putred? Semne externe ale bolilor cactusilor, care ar trebui să vă alerteze și să vă determine să studiați specimenul mai detaliat. Cactusul „a devenit palid”, epiderma a început să se îngălbenească și s-a oprit...
-
Cum să eliminați hogweed de pe site
Sfârșitul lunii iunie, momentul în care vrei să evadezi din oraș în natură, să alergi printr-un câmp, să culegi flori, să-ți scufundi capul într-un râu. Spune să ne relaxăm și să ne bucurăm de natură, iar aici ne așteaptă, fluturând primitor un buchet alb....
-
Cactusul Zeko își pierde frunzele ce să facă
Este general acceptat că cactușii sunt cele mai ușor de îngrijit. De parcă chiar și un grădinar fără experiență ar putea crește un animal de companie înțepător fără probleme. Până la urmă, cu toată înfățișarea lui arată: „Sunt o plantă puternică și sănătoasă, bolile nu sunt ale mele,...
-
Țesuturi de semințe și semințe oleaginoase țesuturi tegumentare – învelișuri de fructe și semințe
Semințele plantelor oleaginoase sunt formațiuni multicelulare complexe construite din mai multe tipuri de țesuturi. Țesutul este o colecție de celule care îndeplinesc o funcție specifică în corpul plantei și sunt similare ca structură. Țesături...
-
Ce reprezintă fructul? Făt. Structura fructului. Clasificarea fructelor. Fructe suculente și uscate. Inima îi bate deja
FRUIT, a (fructul învechit), plural. ы́, m. 1. Parte a unei plante care se dezvoltă dintr-o floare (în principal din ovar) ca urmare a polenizării și care conține semințe (bot.). Fructe cu o singură sămânță, cu mai multe semințe. 2. Partea comestibilă suculentă a anumitor plante...
-
Taraxacum officinale (Taraxacum) - păpădie Dandelion officinalis descrierea botanică a plantei
Papadie - Taraxacum officinale Wigg. s.l. - o plantă erbacee perenă din familia Asteraceae, sau Composifae, cu rădăcina pivotantă cărnoasă care pătrunde adânc în sol (până la 60 cm)....