Medicamente colinergice. M-colinomimetice. Există subtipuri de receptori M-colinergici - receptorii colinergici M1-, M2- și M3 sunt localizați

Acetilcolina, eliberată din terminațiile nervoase ale fibrelor parasimpatice postganglionare, acționează asupra receptorilor m-colinergici; aceste efecte pot fi blocate de atropină.

Există trei subtipuri de receptori m-colinergici: M1, M2 și M3.

· Receptorii M1-colinergici se găsesc în celulele creierului și în celulele parietale ale stomacului. Aceștia sunt receptorii SNC.

· Receptorii M 2 -colinergici sunt localizaţi în inimă (reduc frecvenţa cardiacă, conducerea atrioventriculară şi necesarul miocardic de oxigen, slăbesc contracţiile atriale);

· Receptorii M3-colinergici - în mușchii netezi (provoacă constricția pupilelor, spasm de acomodare, bronhospasm, spasm al căilor biliare, uretere, contracția vezicii urinare, uterului, crește motilitatea intestinală, relaxează sfincterii); în glande (provoacă lacrimare, transpirație, secreție copioasă de lichid, saliva săracă în proteine, bronhoree, secreție de suc gastric acid).

Cu excepția pirenzepinei (gastrozepină), care blochează selectiv receptorii colinergici M3, agoniştii și antagoniştii receptorilor colinergici M utilizați clinic prezintă o selectivitate redusă sau deloc pentru diferitele subtipuri ale acestor receptori.

Efectele acetilcolinei

Efectele asemănătoare muscarinelor (m-colinomimetice) ale acetilcolinei se remarcă atunci când sistemul nervos parasimpatic este stimulat (cu excepția transpirației și vasodilatației), ele sunt în general opuse efectelor stimulării sistemului simpatic. Aceste efecte includ:

constricția pupilei (mioză), spasm de acomodare (ochiul este setat pentru vederea închisă),

salivație abundentă,

îngustarea bronhiilor,

secreția crescută a glandelor bronșice,

hipotensiune arterială (cauzată de bradicardie și vasodilatație),

creșterea motilității și secreției tractului gastro-intestinal,

contracția mușchiului neted al vezicii urinare

transpirație crescută.

Trebuie remarcat faptul că sensibilitatea diferitelor organe efectoare care primesc inervație parasimpatică la acțiunea blocanților m-colinergici variază semnificativ:

• glandele salivare, bronșice și sudoripare sunt foarte sensibile la acțiunea acestor medicamente,
• Pentru dilatarea pupilei, paralizia acomodarii și eliminarea influenței p vagului asupra inimii, sunt necesare doze mari de blocante m-anticolinergice
• Sunt necesare concentrații chiar mai mari de medicamente pentru a reduce efectul parasimpatic asupra tonusului mușchilor netezi ai intestinelor și vezicii urinare.
• Secreția de acid clorhidric în stomac este cea mai rezistentă la acțiunea blocantelor m-anticolinergice.

M-anticolinergice neselective:

ATROPINA, PLATIFILINA, PREPARATELE Belladonna in doze care inhiba secretia de HCl provoaca uscaciunea gurii, pupilele dilatate, paralizia acomodarii, tahicardie si de aceea sunt rareori utilizate in prezent pentru ulcerul peptic. Singurul scop al utilizării lor este de a elimina spasmele dureroase ale mușchilor netezi ai stomacului și intestinelor.

Formulare de eliberare:

Atropină soluție injectabilă 0,1% 1 ml, se administrează subcutanat sau intramuscular

Preparate Belladonna - sub formă de comprimate complexe Bellastesin, becarbon, besalol

Platifillin 0,2% soluție injectabilă 1 ml. administrat subcutanat.

PIRENZEPINA (gastrocepină) blochează selectiv receptorii M 3 -colinergici ai celulelor asemănătoare enterocromafinei situate în peretele stomacului. Celulele asemănătoare enterocromafinelor eliberează histamina, care stimulează receptorii de histamină ai celulelor parietale. Astfel, blocarea receptorilor M3 ai celulelor asemănătoare enterocromafinei duce la inhibarea secreției de acid clorhidric. Pirenzepina pătrunde slab prin barierele histagemului și este practic lipsită de efecte secundare tipice medicamentelor anticolinergice (este posibilă uscarea gurii).

Forma de eliberare: comprimate 25 și 50 mg.

De obicei, se prescrie 1 comprimat dimineața cu 30 de minute înainte de mese, dacă este necesar, 1 comprimat de 3 ori pe zi.

Sinapsele colinergice sunt localizate în organele interne care primesc fibre parasimpatice postganglionare, în ganglionii autonomi, medula suprarenală, glomeruli carotidieni și mușchii scheletici. Transmiterea excitației în sinapsele colinergice are loc cu ajutorul acetilcolinei.

Acetilcolina este sintetizată în citoplasma terminațiilor nervilor colinergici din acetil-Co A și colină cu participarea enzimei colin acetiltransferaza (colina acetilaza) și depusă în vezicule sinaptice (vezicule). Sub influența impulsurilor nervoase, acetilcolina este eliberată din vezicule în fanta sinaptică. Acest lucru se întâmplă după cum urmează. Un impuls care ajunge la membrana presinaptică determină depolarizarea acesteia, în urma căreia se deschid canale de calciu dependente de tensiune, prin care ionii de calciu pătrund în terminația nervoasă. Concentrația de Ca 2+ în citoplasma terminației nervoase crește, ceea ce favorizează fuziunea membranei veziculare cu membrana presinaptică și exocitoza veziculelor (Fig. 8.1). Procesul de fuziune a membranelor veziculare și presinaptice și, în consecință, exocitoza veziculelor și eliberarea de acetilcolină este blocată de toxina botulină. Eliberarea acetilcolinei este blocată și de substanțe care reduc intrarea Ca 2+ în citoplasma terminațiilor nervoase, de exemplu, antibioticele aminoglicozide.

După eliberarea în fanta sinaptică, acetilcolina stimulează receptorii colinergici localizați atât pe membranele postsinaptice, cât și pe cele presinaptice ale sinapselor colinergice.

În fanta sinaptică, acetilcolina este foarte rapid hidrolizată de enzima acetilcolinesteraza pentru a forma colină și acid acetic. Colina este captată de terminațiile nervoase (supusă captării neuronale inverse) și este din nou inclusă în sinteza acetilcolinei. O enzimă este prezentă în plasma sanguină, ficat și alte organe - butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza, colinesteraza falsă), care poate inactiva și acetilcolina.

Transmiterea excitației în sinapsele colinergice poate fi afectată de substanțe care afectează următoarele procese: sinteza acetilcolinei și depunerea acesteia în vezicule; eliberarea de acetilcolină; interacțiunea acetilcolinei cu receptorii colinergici; hidroliza acetilcolinei în fanta sinaptică; captarea neuronală inversă a colinei de către terminalele presinaptice. Depunerea de acetilcolină în vezicule este redusă de vesamicol, care blochează transportul acetilcolinei din citoplasmă în vezicule. Eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică este stimulată de 4-aminopiridină (pimadină). Toxina botulinica (Botox) blocheaza eliberarea de acetilcolina. Recaptarea neuronală a colinei este inhibată de hemicoliniu, care este utilizat în studii experimentale.

În practica medicală se folosesc în principal substanțe care interacționează direct cu receptorii colinergici: colinomimetice (substanțe care stimulează receptorii colinergici) sau blocante colinergice (substanțe care blochează receptorii colinergici și astfel împiedică acțiunea acetilcolinei asupra acestora). Sunt utilizate substanțe care inhibă hidroliza acetilcolinei - inhibitori de acetilcolinesterază (medicamente anticolinesteraze).

MEDICAMENTE CARE STIMULAZĂ SINAPSELE COLINERGICE

Acest grup include colinomimetice - substanțe care, precum acetilcolina, stimulează direct receptorii colinergici și medicamentele anticolinesterazei, care, prin inhibarea acetilcolinesterazei, cresc concentrația de acetilcolina în fanta sinaptică și astfel sporesc și prelungesc acțiunea acetilcolinei.

Colinomimetice

Receptorii colinergici ai diferitelor sinapse colinergice au sensibilitate inegală la aceleași substanțe. Receptorii colinergici, localizați în membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor parasimpatice postganglionare, prezintă o sensibilitate crescută la muscarină (un alcaloid izolat din unele tipuri de agaric muscă). Astfel de receptori sunt numiți receptori sensibili la muscarină sau receptori M-colinergici.

Receptorii colinergici, localizați în membrana postsinaptică a neuronilor ganglionilor simpatici și parasimpatici, celule cromafine ale medulei suprarenale, în glomeruli carotidieni (care sunt localizați la locul de diviziune a arterelor carotide comune) și pe placa terminală a scheletului. mușchii, sunt cei mai sensibili la nicotină și de aceea sunt numiți receptori sensibili la nicotină sau receptori N-colinergici. Acești receptori sunt împărțiți în receptori N-colinergici de tip neuronal (N n) și receptori N-colinergici de tip muscular (N m), diferând ca localizare (vezi Tabelul 8.1) și ca sensibilitate la substanțele farmacologice.

Substanțele care blochează selectiv receptorii Hn-colinergici ai ganglionilor, medula suprarenală și glomeruli carotidieni sunt numite blocante ganglionare, iar substanțele care blochează predominant receptorii Hn-colinergici ai mușchilor scheletici sunt numite medicamente asemănătoare curarelor.

Dintre colinomimetice, există substanțe care stimulează predominant receptorii M-colinergici (M-colinomimetice), receptorii N-colinomimetici (H-colinomimetice) sau ambele subtipuri de receptori colinergici simultan (M-, N-colinomimetice).

Clasificarea colinomimeticelor

M-colinomimetice: muscarină, pilocarpină, aceclidină.

N-colinomimetice: nicotină, cititon, lobelia.

M,N-colinomimetice: acetilcolină, carbacolină.

M-colinomimetice

M-colinomimeticele stimulează receptorii M-colinergici localizați în membrana celulelor organelor efectoare și țesuturilor care primesc inervație parasimpatică. Receptorii M-colinergici sunt împărțiți în mai multe subtipuri, care prezintă o sensibilitate inegală la diferite substanțe farmacologice. Au fost descoperite 5 subtipuri de receptori M-colinergici (M, -, M2-, M3-, M4-, M5-). Cei mai bine studiati sunt receptorii colinergici M, -, M 2 - si M 3 - (vezi Tabelul 8.1). Toți receptorii M-colinergici aparțin receptorilor membranari care interacționează cu proteinele G și prin intermediul acestora cu anumite enzime sau canale ionice (vezi capitolul „Farmacodinamică”). Astfel, receptorii M 2 -colinergici ai membranelor cardio-

Tabelul 8.1. Subtipuri de receptori colinergici și efecte cauzate de stimularea lor

Receptorii M-colinergici

m,	SNC Celule asemănătoare enterocromafinelor din stomac	Eliberarea de histamină, care stimulează secreția de acid clorhidric de către celulele parietale ale stomacului
m 2	Inima Membrana presinaptică a terminațiilor fibrelor parasimpatice postganglionare	Scăderea ritmului cardiac. Deprimarea conducerii atrioventriculare. Scăderea contractilității atriale Scăderea eliberării de acetilcolină
m 3 (inervat)	Mușchiul circular al irisului Mușchiul ciliar (ciliar) al ochiului Mușchii netezi ai bronhiilor, stomacului, intestinelor, vezicii biliare și căilor biliare, vezicii urinare, uterului Glande exocrine (glande bronșice, glande stomacului, intestine, salivare, lacrimale, nazofaringiene și glandele sudoripare)	Contracție, constrângere a pupilelor Contracție, spasm de acomodare (ochiul este fixat în cel mai apropiat punct de vedere) Tonus crescut (cu excepția sfincterelor) și motilitate crescută a stomacului, intestinelor și vezicii urinare Secreție crescută
m 3 (neinervat)	Celulele endoteliale ale vaselor de sânge	Eliberarea factorului de relaxare endotelial (N0), care determină relaxarea mușchiului neted vascular

Receptorii H-colinergici

miocitele interacționează cu proteinele Gj care inhibă adenilat ciclaza. Atunci când sunt stimulate, sinteza cAMP în celule scade și, în consecință, activitatea protein kinazei dependente de cAMP, care fosforilează proteinele. În cardiomiocite, fosforilarea canalelor de calciu este întreruptă - ca urmare, mai puțin Ca 2+ intră în celulele nodului sinoatrial în faza 4 a potențialului de acțiune. Acest lucru duce la o scădere a automatității nodului sinoatrial și, în consecință,

la scăderea ritmului cardiac. Alți indicatori ai funcției cardiace scad și ei (vezi Tabelul 8.1).

Receptorii colinergici M 3 ai celulelor musculare netede și celulele glandelor exocrine interacționează cu proteinele Gq, care activează fosfolipaza C. Cu participarea acestei enzime, din fosfolipidele membranelor celulare se formează inozitol 1,4,5-trifosfat (1P 3). , care favorizează eliberarea de Ca 2+ din reticulul sarcoplasmatic (depozitul intracelular de calciu). Ca urmare, atunci când receptorii colinergici M3 sunt stimulați, crește concentrația de Ca 2+ în citoplasma celulelor, ceea ce determină o creștere a tonusului mușchilor netezi ai organelor interne și o creștere a secreției glandelor exocrine. În plus, receptorii M3-colinergici neinervați (extra-naptici) sunt localizați în membrana celulelor endoteliale vasculare. Când sunt stimulate, eliberarea factorului de relaxare endotelial (NO) din celulele endoteliale crește, ceea ce determină relaxarea celulelor musculare netede vasculare. Acest lucru duce la o scădere a tonusului vascular și la o scădere a tensiunii arteriale.

Receptorii M-colinergici sunt cuplati la proteinele Gq. Stimularea receptorilor M,-colinergici ai celulelor asemănătoare enterocromafinelor din stomac duce la o creștere a concentrației de Ca 2+ citoplasmatic și la o creștere a secreției de histamină de către aceste celule. Histamina, la rândul său, acționând asupra celulelor parietale ale stomacului, stimulează secreția de acid clorhidric. Subtipurile de receptori M-colinergici și efectele cauzate de stimularea lor sunt prezentate în tabel. 8.1.

Prototipul de M-colinomimetice este alcaloidul muscarin, care se găsește în ciupercile cu agaric muscă. Muscarina provoacă efecte asociate cu stimularea tuturor subtipurilor de receptori M-colinergici prezentate în tabel. 8.1. Muscarina nu pătrunde în bariera hemato-encefalică și, prin urmare, nu are un efect semnificativ asupra sistemului nervos central. Muscarina nu este utilizată ca medicament. La otrăvirea cu agarice de muște care conțin muscarină, se manifestă efectul său toxic, asociat cu stimularea receptorilor M-colinergici. În acest caz, constricția pupilelor, spasm de acomodare, salivație și transpirație abundentă, tonus crescut al bronhiilor și secreția glandelor bronșice (care se manifestă printr-o senzație de sufocare), bradicardie și scăderea tensiunii arteriale, dureri abdominale crampe, se notează diaree, greață și vărsături. In cazul intoxicatiei cu agaric musca, stomacul este spalat si se administreaza laxative saline. Pentru a elimina efectul muscarinei, se utilizează blocantul M-anticolinergic atropina.

Pilocarpina este un alcaloid din frunzele arbustului Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, originar din America de Sud. Pilocarpina, folosită în practica medicală, se obține pe cale sintetică. Pilocarpina are un efect direct de stimulare asupra receptorilor M-colinergici și provoacă toate efectele caracteristice medicamentelor din acest grup (vezi Tabelul 8.1). Pilocarpina crește în mod deosebit puternic secreția glandelor, așa că uneori este prescrisă pe cale orală pentru xerostomie (uscăciunea mucoasei bucale). Dar, deoarece pilocarpina are o toxicitate destul de ridicată, este utilizată în principal local sub formă de forme de dozare oftalmică pentru a reduce presiunea intraoculară.

Cantitatea de presiune intraoculară depinde în principal de două procese: formarea și scurgerea lichidului intraocular (umoarea apoasă a ochiului), care este produs de corpul ciliar și curge în principal prin sistemul de drenaj al unghiului camerei anterioare a ochiului. (între iris și cornee). Acest sistem de drenaj include rețeaua trabeculară (ligamentul pectineu) și sinusul venos scleral (canalul Schlemm). Prin spațiile sub formă de fante dintre trabecule (spațiile de fântână) ale rețelei trabeculare, fluidul este filtrat în canalul lui Schlemm și de acolo curge prin vasele colectoare în venele superficiale ale sclerei (Fig. 8.2).

Presiunea intraoculară poate fi redusă prin reducerea producției de lichid intraocular și/sau creșterea debitului acestuia. Ieșirea lichidului intraocular depinde în mare măsură de mărimea pupilei, care este reglată de doi mușchi ai irisului: mușchiul circular (m. pupilele sfincterului) și mușchiul radial (m. pupilele dilatatoare). Mușchiul circular al pupilei este inervat de fibre parasimpatice (n. oculomotorius), iar mușchiul radial este inervat de fibre simpatice (n. sympaticus). Când mușchiul orbicular se contractă, pupila se îngustează, iar când mușchiul radial se contractă, pupila se dilată.

Pilocarpina, ca toate M-colinomimeticele, determină contracția mușchiului orbicular al irisului și constricția pupilelor (mioză). În același timp, irisul devine mai subțire, ceea ce ajută la deschiderea unghiului camerei anterioare a ochiului și la scurgerea lichidului intraocular prin spațiile fântânii în canalul Schlemm. Acest lucru duce la o scădere a presiunii intraoculare.

Capacitatea pilocarpinei de a reduce presiunea intraoculară este utilizată în tratamentul glaucomului, o boală caracterizată printr-o creștere constantă sau periodică a presiunii intraoculare, care poate duce la atrofia nervului optic și pierderea vederii. Glaucomul poate fi cu unghi deschis sau cu unghi închis. Forma cu unghi deschis a glaucomului este asociată cu o încălcare a sistemului de drenaj a unghiului camerei anterioare a ochiului, prin care are loc scurgerea lichidului intraocular; colțul în sine este deschis. Forma cu unghi de închidere se dezvoltă atunci când accesul la unghiul camerei anterioare a ochiului este afectat, cel mai adesea când este acoperit parțial sau complet de rădăcina irisului. În acest caz, presiunea intraoculară poate crește până la 60-80 mm Hg. (presiunea intraoculară normală variază de la 16 la 26 mm Hg).

Datorită capacității de a strânge pupilele (efectul miotic), pilocarpina este foarte eficientă în tratamentul glaucomului cu unghi închis și în acest caz este utilizată în primul rând (este medicamentul de elecție). Pilocarpina este prescrisă și pentru glaucomul cu unghi deschis. Pilocarpina se utilizează sub formă de soluții apoase 1-2% (durata de acțiune - 4-8 ore), soluții cu adaos de compuși polimerici cu efect prelungit (8-12 ore), unguente și filme speciale pentru ochi din material polimeric (filmele pentru ochi cu pilocarpină sunt plasate pentru pleoapa inferioară de 1-2 ori pe zi).

Pilocarpina determină contracția mușchiului ciliar, ceea ce duce la relaxarea ligamentului zonular, care întinde cristalinul. Curbura lentilei crește, aceasta capătă o formă mai convexă. Pe măsură ce curbura lentilei crește, puterea sa de refracție crește - ochiul este setat la punctul de vedere apropiat (obiectele care sunt în apropiere sunt mai bine vizibile). Acest fenomen, numit spasm de acomodare, este un efect secundar al pilocarpinei. Când este instilată în sacul conjunctival, pilocarpina practic nu este absorbită în sânge și nu are un efect de resorbție vizibil.

Aceclidina este un compus sintetic cu efect direct de stimulare asupra receptorilor M-colinergici și provoacă toate efectele asociate cu stimularea acestor receptori (vezi Tabelul 8.1).

Aceclidina poate fi utilizată local (instalată în sacul conjunctival) pentru a scădea presiunea intraoculară în glaucom. După o singură instalare, scăderea presiunii intraoculare continuă până la 6 ore. Cu toate acestea, soluțiile de aceclidină au un efect iritant local și pot provoca iritații ale conjunctivei.

Datorită toxicității sale mai mici în comparație cu pilocarpina, aceclidina este utilizată pentru acțiunea de resorbție în atoniile intestinale și vezicale. Efecte secundare: salivare, diaree, spasme musculare netede. Datorită faptului că aceclidina mărește tonusul mușchilor netezi bronșici, este contraindicată în astmul bronșic.

În caz de supradozaj cu M-colinomimetice, se folosesc antagoniștii acestora - M-colinoblocante (atropină și medicamente asemănătoare atropinei).

N-colinomimetice

Acest grup include alcaloizii nicotină, lobelia, citizină, care acționează în primul rând asupra receptorilor H-colinergici de tip neuronal localizați pe neuronii ganglionilor simpatici și parasimpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale, în glomerulii carotidieni și în sistemul nervos central. Aceste substanțe acționează asupra receptorilor H-colinergici ai mușchilor scheletici în doze semnificativ mai mari.

Receptorii N-colinergici sunt receptori membranari direct asociați cu canalele ionice. Din punct de vedere structural, ele sunt glicoproteine ​​și constau din mai multe subunități. Astfel, receptorul H-colinergic al sinapselor neuromusculare include 5 subunități proteice (a, a, (3, y, 6), care înconjoară canalul ionic (sodiu). Când două molecule de acetilcolină se leagă de subunitățile α, Na + canalul se deschide . Ionii de Na + intră în celulă, ceea ce duce la depolarizarea membranei postsinaptice a plăcii terminale ale mușchilor scheletici și la contracția musculară.

Nicotina este un alcaloid care se găsește în frunzele de tutun (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Practic, nicotina intră în corpul uman în timpul fumatului de tutun, aproximativ 3 mg în timpul fumatului unei țigări (o doză letală de nicotină este de 60 mg). Se absoarbe rapid din mucoasele tractului respirator (de asemenea pătrunde bine prin pielea intactă).

Nicotina stimulează receptorii H-colinergici ai ganglionilor simpatici și parasimpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale (crește eliberarea de adrenalină și norepinefrină) și glomerulii carotidieni (stimulează centrii respiratori și vasomotorii). Stimularea ganglionilor simpatici, a medularei suprarenale și a glomerulilor carotidieni duce la cele mai caracteristice efecte cardiovasculare ale nicotinei: creșterea frecvenței cardiace, vasoconstricție și creșterea tensiunii arteriale. Stimularea ganglionilor parasimpatici determină o creștere a tonusului și motilității intestinale și o creștere a secreției glandelor exocrine (dozele mari de nicotină au un efect inhibitor asupra acestor procese). Stimularea receptorilor H-colinergici din ganglionii parasimpatici este, de asemenea, cauza bradicardiei, care poate fi observată la debutul acțiunii nicotinei.

Deoarece nicotina este foarte lipofilă (este o amină terțiară), ea pătrunde rapid în bariera hemato-encefalică în țesutul cerebral. În sistemul nervos central, nicotina provoacă eliberarea de dopamină, unele altele biogene

amine și aminoacizi stimulatori, care sunt asociate cu senzațiile subiective plăcute care apar la fumători. În doze mici, nicotina stimulează centrul respirator, iar în doze mari provoacă depresie, ducând la stopul respirator (paralizia centrului respirator). În doze mari, nicotina provoacă tremor și convulsii. Acționând asupra zonei de declanșare a centrului vărsăturilor, nicotina poate provoca greață și vărsături.

Nicotina este metabolizată în principal în ficat și excretată prin rinichi nemodificată și sub formă de metaboliți. Astfel, se elimină rapid din organism (t ]/2 - 1,5-2 ore). Toleranța (dependența) se dezvoltă rapid la efectele nicotinei.

Intoxicația acută cu nicotină poate apărea atunci când soluțiile de nicotină intră în contact cu pielea sau membranele mucoase. În acest caz, se observă hipersalivație, greață, vărsături, diaree, bradicardie și apoi tahicardie, creșterea tensiunii arteriale, mai întâi dificultăți de respirație și apoi depresie respiratorie și sunt posibile convulsii. Moartea apare din paralizia centrului respirator. Principala măsură de asistență este respirația artificială.

Când se fumează tutun, otrăvirea cronică este posibilă cu nicotină, precum și cu alte substanțe toxice care sunt conținute în fumul de tutun și pot avea un efect iritant și cancerigen. Pentru majoritatea fumătorilor, bolile inflamatorii ale tractului respirator, de exemplu, bronșita cronică, sunt tipice; Cancerul pulmonar este mai frecvent. Riscul de boli cardiovasculare crește.

Dependența psihică se dezvoltă de nicotină, prin urmare, atunci când se oprește fumatul, fumătorii experimentează sindromul de sevraj, care este asociat cu apariția unor senzații dureroase și scăderea performanței. Pentru a reduce simptomele de sevraj, se recomandă utilizarea gumei de mestecat care conține nicotină (2 sau 4 mg) sau a unui sistem terapeutic transdermic (un plasture special pentru piele care eliberează uniform cantități mici de nicotină în decurs de 24 de ore) în perioada de renunțare la fumat.

În practica medicală, se folosesc uneori N-colinomimetice lobelia și citizina.

Lobelia - Alcaloidul plantei Lobelia inflata este o amină terțiară. Prin stimularea receptorilor H-colinergici ai glomerulilor carotidieni, lobelia excită în mod reflex centrii respiratori și vasomotori.

Citizina este un alcaloid găsit în plantele de mătură (Cytisus laburnum) și termopsis (Thermopsis lanceolata) structura sa este o amină secundară. Acțiunea este similară cu cea lobelină, dar stimulează ceva mai puternic centrul respirator.

Citizina și lobelia sunt incluse în comprimatele „Tabex” și „Lobesil”, care sunt utilizate pentru a facilita renunțarea la fumat. Medicamentul cititon (soluție de citizină 0,15%) și soluția de lobelină sunt uneori administrate intravenos pentru stimularea reflexă a respirației. Cu toate acestea, aceste medicamente sunt eficiente numai dacă excitabilitatea reflexă a centrului respirator este păstrată. Prin urmare, nu se folosesc în caz de otrăvire cu substanțe care reduc excitabilitatea centrului respirator (hipnotice, analgezice narcotice).

M, N-colinomimetice

Acetilcolina este un mediator la toate sinapsele colinergice și stimulează atât receptorii M- cât și N-colinergici. Acetilcolina este produsă sub formă de preparat liofilizat de clorură de acetilcolină. La introducerea acetilco-

lina în organism, predomină efectele sale asociate cu stimularea receptorilor M-colinergici: bradicardie, vasodilatație și scăderea tensiunii arteriale, creșterea tonusului și creșterea peristaltismului tractului gastrointestinal, creșterea tonusului mușchilor netezi ai bronhiilor, vezicii biliare și vezicii urinare, uterului , secreție crescută a glandelor bronșice și digestive. Efectul stimulator al acetilcolinei asupra receptorilor N-colinergici periferici (efect asemănător nicotinei) se manifestă prin blocarea receptorilor M-colinergici (de exemplu, cu atropină). Ca urmare, pe fondul atropinei, acetilcolina provoacă tahicardie, vasoconstricție și, în consecință, creșterea tensiunii arteriale. Acest lucru se întâmplă din cauza stimulării ganglionilor simpatici, eliberării crescute de adrenalină de către celulele cromafine ale medulei suprarenale și stimulării glomerulilor carotidieni.

În doze foarte mari, acetilcolina poate provoca depolarizarea persistentă a membranei postsinaptice și blocarea transmiterii excitației la sinapsele colinergice.

Conform structurii sale chimice, acetilcolina este un compus cuaternar de amoniu și, prin urmare, pătrunde slab în bariera hemato-encefalică și nu are un efect semnificativ asupra sistemului nervos central.

În organism, acetilcolina este distrusă rapid de acetilcolinesterază și, prin urmare, are un efect pe termen scurt (câteva minute). Din acest motiv, acetilcolina nu este aproape niciodată utilizată ca medicament. Acetilcolina este utilizată în principal în experimente.

Carbachol (carbacholin) este un analog al acetilcolinei, dar spre deosebire de acesta
practic nu este distrus de acetilcolinesteraza si prin urmare actioneaza mai eficient
mai lung (timp de 1-1,5 ore). Provoacă aceleași farmacologice
unele efecte. Soluția de carbacol sub formă de picături pentru ochi este folosită ocazional pentru
glaucom.

Structura receptorilor colinergici nu a fost pe deplin stabilită. Conform datelor disponibile, receptorul colinergic de la sinapsele neuromusculare include 5 subunități proteice (α, α, β, γ, δ) care înconjoară canalul ionic (sodiu) și trec prin întreaga grosime a membranei lipidice. Acetilcolina interacționează cu subunitățile α, ceea ce duce la deschiderea canalului ionic și la depolarizarea membranei postsinaptice. Receptorii colinergici din diferite locații au sensibilitate inegală la substanțele farmacologice. Aceasta este baza pentru identificarea așa-numiților receptori colinergici sensibili la muscarină și sensibili la nicotină (receptori m-colinergici și respectiv receptori n-colinergici).

Receptorii M-colinergici, subtipurile lor, structura, funcționarea și localizarea

Receptorii M-colinergici stimulat de otrava muscarina agaric si blocat de atropina. Sunt localizate în sistemul nervos și în organele interne care primesc inervație parasimpatică.

Receptorii M-colinergici sunt asociați cu proteinele G și au 7 segmente care traversează membrana celulară ca o serpentină.

Clonarea moleculară a făcut posibilă identificarea a cinci tipuri de receptori M-colinergici:

1. Receptorii M1-colinergici ai sistemului nervos central (sistem limbic, ganglioni bazali, formațiune reticulară) și ganglioni autonomi;

2. Receptorii M2-colinergici ai inimii (reduce ritmul cardiac, conducerea atrioventriculară și necesarul miocardic de oxigen, slăbește contracțiile atriale);

3. Receptori M3-colinergici:

· musculatura neteda (provoaca constrictia pupilelor, spasm de acomodare, bronhospasm, spasm al cailor biliare, uretere, contractia vezicii urinare, uterului, creste motilitatea intestinala, relaxeaza sfincterii);

· glandele (provoacă lacrimare, transpirație, secreție copioasă de lichid, saliva săracă în proteine, bronhoree, secreție de suc gastric acid).

Receptorii colinergici M3 extrasinaptici sunt localizați în endoteliul vascular și reglează formarea factorului vasodilatator - oxid nitric (NO).

4. Receptorii colinergici M4 și M5 au o semnificație funcțională mai mică.

Receptorii colinergici M1-, M3- și M5, activând fosfolipaza C a membranei celulare prin intermediul proteinei Gq/11, măresc sinteza mesagerilor secundari - diacilglicerol și inozitol trifosfat. Diacilglicerolul activează protein kinaza C, trifosfatul de inozitol eliberează ioni de calciu din reticulul endoplasmatic,

Receptorii colinergici M2 și M4, cu participarea proteinelor Gi și G0, inhibă adenilat ciclaza (inhibă sinteza cAMP), blochează canalele de calciu și, de asemenea, cresc conductivitatea canalelor de potasiu ale nodului sinusal.

Receptorii presinaptici M-colinergici inhibă, presinaptici

Receptorii N-colinergici, subtipurile acestora, structura, funcționarea și localizarea

Receptorii N-colinergici în stimulat de alcaloidul tutunului nicotină în doze mici, blocat de nicotină în doze mari.

Receptorii H-colinergici sunt localizați în canalele ionice, în câteva milisecunde cresc permeabilitatea canalelor la Na+, K+ și Ca2+.

Receptorii N-colinergici sunt prezenți pe scară largă în organism. Ele sunt clasificate în receptori H-colinergici de tip neuronal (Nn) și muscular (Nm).

Hn neuronali sunt receptori colinergici și sunt pentameri și constau din subunități a2-a9 și β2-β4 (patru bucle transmembranare).

Localizarea receptorilor neuronali N-colinergici este următoarea:

cortexul cerebral, medula oblongata, celulele Renshaw ale măduvei spinării, neurohipofiza (crește secreția de vasopresină);

ganglionii autonomi (participă la conducerea impulsurilor de la fibrele preganglionare la fibrele postganglionare);

medula suprarenală (crește secreția de adrenalină și norepinefrină);

glomeruli carotidieni (participă la tonifierea reflexă a centrului respirator).

Receptorii Nm-colinergici musculari provoacă contracția mușchilor scheletici. Sunt un amestec de monomer și dimer. Monomerul este format din cinci subunități (a1 - a2, β, γ, ε, δ) care înconjoară canalele ionice. Pentru a deschide canalele ionice, acetilcolina trebuie să se lege de două subunități a.

Receptorii H-colinergici stimulează eliberarea de acetilcolină.

Acest grup include colinomimetice - substanțe care, precum acetilcolina, stimulează direct receptorii colinergici și medicamentele anticolinesterazei, care, prin inhibarea acetilcolinesterazei, cresc concentrația de acetilcolina în fanta sinaptică și astfel sporesc și prelungesc acțiunea acetilcolinei.

Colinomimetice

Receptorii colinergici ai diferitelor sinapse colinergice au sensibilitate inegală la aceleași substanțe. Receptorii colinergici, localizați în membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor parasimpatice postganglionare, prezintă o sensibilitate crescută la muscarină (un alcaloid izolat din unele tipuri de agaric muscă). Astfel de receptori sunt numiți receptori sensibili la muscarină sau receptori M-colinergici.

Receptorii colinergici, localizați în membrana postsinaptică a neuronilor ganglionilor simpatici și parasimpatici, celule cromafine ale medulei suprarenale, în glomeruli carotidieni (care sunt localizați la locul de diviziune a arterelor carotide comune) și pe placa terminală a scheletului. mușchii, sunt cei mai sensibili la nicotină și de aceea sunt numiți receptori sensibili la nicotină sau receptori N-colinergici. Acești receptori sunt împărțiți în receptori N-colinergici de tip neuronal (N n) și receptori N-colinergici de tip muscular (N m), diferând ca localizare (vezi Tabelul 8.1) și ca sensibilitate la substanțele farmacologice.

Substanțele care blochează selectiv receptorii Hn-colinergici ai ganglionilor, medula suprarenală și glomeruli carotidieni sunt numite blocante ganglionare, iar substanțele care blochează predominant receptorii Hn-colinergici ai mușchilor scheletici sunt numite medicamente asemănătoare curarelor.

Dintre colinomimetice, există substanțe care stimulează predominant receptorii M-colinergici (M-colinomimetice), receptorii N-colinomimetici (H-colinomimetice) sau ambele subtipuri de receptori colinergici simultan (M-, N-colinomimetice).

Clasificarea colinomimeticelor

M-colinomimetice: muscarină, pilocarpină, aceclidină.

N-colinomimetice: nicotină, cititon, lobelia.

M,N-colinomimetice: acetilcolină, carbacolină.

M-colinomimetice

M-colinomimeticele stimulează receptorii M-colinergici localizați în membrana celulelor organelor efectoare și țesuturilor care primesc inervație parasimpatică. Receptorii M-colinergici sunt împărțiți în mai multe subtipuri, care prezintă o sensibilitate inegală la diferite substanțe farmacologice. Au fost descoperite 5 subtipuri de receptori M-colinergici (M, -, M2-, M3-, M4-, M5-). Cei mai bine studiati sunt receptorii colinergici M, -, M 2 - si M 3 - (vezi Tabelul 8.1). Toți receptorii M-colinergici aparțin receptorilor membranari care interacționează cu proteinele G și prin intermediul acestora cu anumite enzime sau canale ionice (vezi capitolul „Farmacodinamică”). Astfel, receptorii M 2 -colinergici ai membranelor cardio-

Tabelul 8.1. Subtipuri de receptori colinergici și efecte cauzate de stimularea lor

Receptorii M-colinergici

m,	SNC Celule asemănătoare enterocromafinelor din stomac	Eliberarea de histamină, care stimulează secreția de acid clorhidric de către celulele parietale ale stomacului
m 2	Inima Membrana presinaptică a terminațiilor fibrelor parasimpatice postganglionare	Scăderea ritmului cardiac. Deprimarea conducerii atrioventriculare. Scăderea contractilității atriale Scăderea eliberării de acetilcolină
m 3 (inervat)	Mușchiul circular al irisului Mușchiul ciliar (ciliar) al ochiului Mușchii netezi ai bronhiilor, stomacului, intestinelor, vezicii biliare și căilor biliare, vezicii urinare, uterului Glande exocrine (glande bronșice, glande stomacului, intestine, salivare, lacrimale, nazofaringiene și glandele sudoripare)	Contracție, constrângere a pupilelor Contracție, spasm de acomodare (ochiul este fixat în cel mai apropiat punct de vedere) Tonus crescut (cu excepția sfincterelor) și motilitate crescută a stomacului, intestinelor și vezicii urinare Secreție crescută
m 3 (neinervat)	Celulele endoteliale ale vaselor de sânge	Eliberarea factorului de relaxare endotelial (N0), care determină relaxarea mușchiului neted vascular

Receptorii H-colinergici

miocitele interacționează cu proteinele Gj care inhibă adenilat ciclaza. Atunci când sunt stimulate, sinteza cAMP în celule scade și, în consecință, activitatea protein kinazei dependente de cAMP, care fosforilează proteinele. În cardiomiocite, fosforilarea canalelor de calciu este întreruptă - ca urmare, mai puțin Ca 2+ intră în celulele nodului sinoatrial în faza 4 a potențialului de acțiune. Acest lucru duce la o scădere a automatității nodului sinoatrial și, în consecință,

la scăderea ritmului cardiac. Alți indicatori ai funcției cardiace scad și ei (vezi Tabelul 8.1).

Receptorii colinergici M 3 ai celulelor musculare netede și celulele glandelor exocrine interacționează cu proteinele Gq, care activează fosfolipaza C. Cu participarea acestei enzime, din fosfolipidele membranelor celulare se formează inozitol 1,4,5-trifosfat (1P 3). , care favorizează eliberarea de Ca 2+ din reticulul sarcoplasmatic (depozitul intracelular de calciu). Ca urmare, atunci când receptorii colinergici M3 sunt stimulați, crește concentrația de Ca 2+ în citoplasma celulelor, ceea ce determină o creștere a tonusului mușchilor netezi ai organelor interne și o creștere a secreției glandelor exocrine. În plus, receptorii M3-colinergici neinervați (extra-naptici) sunt localizați în membrana celulelor endoteliale vasculare. Când sunt stimulate, eliberarea factorului de relaxare endotelial (NO) din celulele endoteliale crește, ceea ce determină relaxarea celulelor musculare netede vasculare. Acest lucru duce la o scădere a tonusului vascular și la o scădere a tensiunii arteriale.

Receptorii M-colinergici sunt cuplati la proteinele Gq. Stimularea receptorilor M,-colinergici ai celulelor asemănătoare enterocromafinelor din stomac duce la o creștere a concentrației de Ca 2+ citoplasmatic și la o creștere a secreției de histamină de către aceste celule. Histamina, la rândul său, acționând asupra celulelor parietale ale stomacului, stimulează secreția de acid clorhidric. Subtipurile de receptori M-colinergici și efectele cauzate de stimularea lor sunt prezentate în tabel. 8.1.

Prototipul de M-colinomimetice este alcaloidul muscarin, care se găsește în ciupercile cu agaric muscă. Muscarina provoacă efecte asociate cu stimularea tuturor subtipurilor de receptori M-colinergici prezentate în tabel. 8.1. Muscarina nu pătrunde în bariera hemato-encefalică și, prin urmare, nu are un efect semnificativ asupra sistemului nervos central. Muscarina nu este utilizată ca medicament. La otrăvirea cu agarice de muște care conțin muscarină, se manifestă efectul său toxic, asociat cu stimularea receptorilor M-colinergici. În acest caz, constricția pupilelor, spasm de acomodare, salivație și transpirație abundentă, tonus crescut al bronhiilor și secreția glandelor bronșice (care se manifestă printr-o senzație de sufocare), bradicardie și scăderea tensiunii arteriale, dureri abdominale crampe, se notează diaree, greață și vărsături. In cazul intoxicatiei cu agaric musca, stomacul este spalat si se administreaza laxative saline. Pentru a elimina efectul muscarinei, se utilizează blocantul M-anticolinergic atropina.

Pilocarpina este un alcaloid din frunzele arbustului Pilocarpus pinna-tifolius Jaborandi, originar din America de Sud. Pilocarpina, folosită în practica medicală, se obține pe cale sintetică. Pilocarpina are un efect direct de stimulare asupra receptorilor M-colinergici și provoacă toate efectele caracteristice medicamentelor din acest grup (vezi Tabelul 8.1). Pilocarpina crește în mod deosebit puternic secreția glandelor, așa că uneori este prescrisă pe cale orală pentru xerostomie (uscăciunea mucoasei bucale). Dar, deoarece pilocarpina are o toxicitate destul de ridicată, este utilizată în principal local sub formă de forme de dozare oftalmică pentru a reduce presiunea intraoculară.

Cantitatea de presiune intraoculară depinde în principal de două procese: formarea și scurgerea lichidului intraocular (umoarea apoasă a ochiului), care este produs de corpul ciliar și curge în principal prin sistemul de drenaj al unghiului camerei anterioare a ochiului. (între iris și cornee). Acest sistem de drenaj include rețeaua trabeculară (ligamentul pectineu) și sinusul venos scleral (canalul Schlemm). Prin spațiile sub formă de fante dintre trabecule (spațiile de fântână) ale rețelei trabeculare, fluidul este filtrat în canalul lui Schlemm și de acolo curge prin vasele colectoare în venele superficiale ale sclerei (Fig. 8.2).

Presiunea intraoculară poate fi redusă prin reducerea producției de lichid intraocular și/sau creșterea debitului acestuia. Ieșirea lichidului intraocular depinde în mare măsură de mărimea pupilei, care este reglată de doi mușchi ai irisului: mușchiul circular (m. pupilele sfincterului) și mușchiul radial (m. pupilele dilatatoare). Mușchiul circular al pupilei este inervat de fibre parasimpatice (n. oculomotorius), iar mușchiul radial este inervat de fibre simpatice (n. sympaticus). Când mușchiul orbicular se contractă, pupila se îngustează, iar când mușchiul radial se contractă, pupila se dilată.

Pilocarpina, ca toate M-colinomimeticele, determină contracția mușchiului orbicular al irisului și constricția pupilelor (mioză). În același timp, irisul devine mai subțire, ceea ce ajută la deschiderea unghiului camerei anterioare a ochiului și la scurgerea lichidului intraocular prin spațiile fântânii în canalul Schlemm. Acest lucru duce la o scădere a presiunii intraoculare.

Capacitatea pilocarpinei de a reduce presiunea intraoculară este utilizată în tratamentul glaucomului, o boală caracterizată printr-o creștere constantă sau periodică a presiunii intraoculare, care poate duce la atrofia nervului optic și pierderea vederii. Glaucomul poate fi cu unghi deschis sau cu unghi închis. Forma cu unghi deschis a glaucomului este asociată cu o încălcare a sistemului de drenaj a unghiului camerei anterioare a ochiului, prin care are loc scurgerea lichidului intraocular; colțul în sine este deschis. Forma cu unghi de închidere se dezvoltă atunci când accesul la unghiul camerei anterioare a ochiului este afectat, cel mai adesea când este acoperit parțial sau complet de rădăcina irisului. În acest caz, presiunea intraoculară poate crește până la 60-80 mm Hg. (presiunea intraoculară normală variază de la 16 la 26 mm Hg).

Datorită capacității de a strânge pupilele (efectul miotic), pilocarpina este foarte eficientă în tratamentul glaucomului cu unghi închis și în acest caz este utilizată în primul rând (este medicamentul de elecție). Pilocarpina este prescrisă și pentru glaucomul cu unghi deschis. Pilocarpina se utilizează sub formă de soluții apoase 1-2% (durata de acțiune - 4-8 ore), soluții cu adaos de compuși polimerici cu efect prelungit (8-12 ore), unguente și filme speciale pentru ochi din material polimeric (filmele pentru ochi cu pilocarpină sunt plasate pentru pleoapa inferioară de 1-2 ori pe zi).

Pilocarpina determină contracția mușchiului ciliar, ceea ce duce la relaxarea ligamentului zonular, care întinde cristalinul. Curbura lentilei crește, aceasta capătă o formă mai convexă. Pe măsură ce curbura lentilei crește, puterea sa de refracție crește - ochiul este setat la punctul de vedere apropiat (obiectele care sunt în apropiere sunt mai bine vizibile). Acest fenomen, numit spasm de acomodare, este un efect secundar al pilocarpinei. Când este instilată în sacul conjunctival, pilocarpina practic nu este absorbită în sânge și nu are un efect de resorbție vizibil.

Aceclidina este un compus sintetic cu efect direct de stimulare asupra receptorilor M-colinergici și provoacă toate efectele asociate cu stimularea acestor receptori (vezi Tabelul 8.1).

Aceclidina poate fi utilizată local (instalată în sacul conjunctival) pentru a scădea presiunea intraoculară în glaucom. După o singură instalare, scăderea presiunii intraoculare continuă până la 6 ore. Cu toate acestea, soluțiile de aceclidină au un efect iritant local și pot provoca iritații ale conjunctivei.

Datorită toxicității sale mai mici în comparație cu pilocarpina, aceclidina este utilizată pentru acțiunea de resorbție în atoniile intestinale și vezicale. Efecte secundare: salivare, diaree, spasme musculare netede. Datorită faptului că aceclidina mărește tonusul mușchilor netezi bronșici, este contraindicată în astmul bronșic.

În caz de supradozaj cu M-colinomimetice, se folosesc antagoniștii acestora - M-colinoblocante (atropină și medicamente asemănătoare atropinei).

N-colinomimetice

Acest grup include alcaloizii nicotină, lobelia, citizină, care acționează în primul rând asupra receptorilor H-colinergici de tip neuronal localizați pe neuronii ganglionilor simpatici și parasimpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale, în glomerulii carotidieni și în sistemul nervos central. Aceste substanțe acționează asupra receptorilor H-colinergici ai mușchilor scheletici în doze semnificativ mai mari.

Receptorii N-colinergici sunt receptori membranari direct asociați cu canalele ionice. Din punct de vedere structural, ele sunt glicoproteine ​​și constau din mai multe subunități. Astfel, receptorul H-colinergic al sinapselor neuromusculare include 5 subunități proteice (a, a, (3, y, 6), care înconjoară canalul ionic (sodiu). Când două molecule de acetilcolină se leagă de subunitățile α, Na + canalul se deschide . Ionii de Na + intră în celulă, ceea ce duce la depolarizarea membranei postsinaptice a plăcii terminale ale mușchilor scheletici și la contracția musculară.

Nicotina este un alcaloid care se găsește în frunzele de tutun (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). Practic, nicotina intră în corpul uman în timpul fumatului de tutun, aproximativ 3 mg în timpul fumatului unei țigări (o doză letală de nicotină este de 60 mg). Se absoarbe rapid din mucoasele tractului respirator (de asemenea pătrunde bine prin pielea intactă).

Nicotina stimulează receptorii H-colinergici ai ganglionilor simpatici și parasimpatici, celulele cromafine ale medulei suprarenale (crește eliberarea de adrenalină și norepinefrină) și glomerulii carotidieni (stimulează centrii respiratori și vasomotorii). Stimularea ganglionilor simpatici, a medularei suprarenale și a glomerulilor carotidieni duce la cele mai caracteristice efecte cardiovasculare ale nicotinei: creșterea frecvenței cardiace, vasoconstricție și creșterea tensiunii arteriale. Stimularea ganglionilor parasimpatici determină o creștere a tonusului și motilității intestinale și o creștere a secreției glandelor exocrine (dozele mari de nicotină au un efect inhibitor asupra acestor procese). Stimularea receptorilor H-colinergici din ganglionii parasimpatici este, de asemenea, cauza bradicardiei, care poate fi observată la debutul acțiunii nicotinei.

Deoarece nicotina este foarte lipofilă (este o amină terțiară), ea pătrunde rapid în bariera hemato-encefalică în țesutul cerebral. În sistemul nervos central, nicotina provoacă eliberarea de dopamină, unele altele biogene

amine și aminoacizi stimulatori, care sunt asociate cu senzațiile subiective plăcute care apar la fumători. În doze mici, nicotina stimulează centrul respirator, iar în doze mari provoacă depresie, ducând la stopul respirator (paralizia centrului respirator). În doze mari, nicotina provoacă tremor și convulsii. Acționând asupra zonei de declanșare a centrului vărsăturilor, nicotina poate provoca greață și vărsături.

Nicotina este metabolizată în principal în ficat și excretată prin rinichi nemodificată și sub formă de metaboliți. Astfel, se elimină rapid din organism (t ]/2 - 1,5-2 ore). Toleranța (dependența) se dezvoltă rapid la efectele nicotinei.

Intoxicația acută cu nicotină poate apărea atunci când soluțiile de nicotină intră în contact cu pielea sau membranele mucoase. În acest caz, se observă hipersalivație, greață, vărsături, diaree, bradicardie și apoi tahicardie, creșterea tensiunii arteriale, mai întâi dificultăți de respirație și apoi depresie respiratorie și sunt posibile convulsii. Moartea apare din paralizia centrului respirator. Principala măsură de asistență este respirația artificială.

Când se fumează tutun, otrăvirea cronică este posibilă cu nicotină, precum și cu alte substanțe toxice care sunt conținute în fumul de tutun și pot avea un efect iritant și cancerigen. Pentru majoritatea fumătorilor, bolile inflamatorii ale tractului respirator, de exemplu, bronșita cronică, sunt tipice; Cancerul pulmonar este mai frecvent. Riscul de boli cardiovasculare crește.

Dependența psihică se dezvoltă de nicotină, prin urmare, atunci când se oprește fumatul, fumătorii experimentează sindromul de sevraj, care este asociat cu apariția unor senzații dureroase și scăderea performanței. Pentru a reduce simptomele de sevraj, se recomandă utilizarea gumei de mestecat care conține nicotină (2 sau 4 mg) sau a unui sistem terapeutic transdermic (un plasture special pentru piele care eliberează uniform cantități mici de nicotină în decurs de 24 de ore) în perioada de renunțare la fumat.

În practica medicală, se folosesc uneori N-colinomimetice lobelia și citizina.

Lobelia - Alcaloidul plantei Lobelia inflata este o amină terțiară. Prin stimularea receptorilor H-colinergici ai glomerulilor carotidieni, lobelia excită în mod reflex centrii respiratori și vasomotori.

Citizina este un alcaloid găsit în plantele de mătură (Cytisus laburnum) și termopsis (Thermopsis lanceolata) structura sa este o amină secundară. Acțiunea este similară cu cea lobelină, dar stimulează ceva mai puternic centrul respirator.

Citizina și lobelia sunt incluse în comprimatele „Tabex” și „Lobesil”, care sunt utilizate pentru a facilita renunțarea la fumat. Medicamentul cititon (soluție de citizină 0,15%) și soluția de lobelină sunt uneori administrate intravenos pentru stimularea reflexă a respirației. Cu toate acestea, aceste medicamente sunt eficiente numai dacă excitabilitatea reflexă a centrului respirator este păstrată. Prin urmare, nu se folosesc în caz de otrăvire cu substanțe care reduc excitabilitatea centrului respirator (hipnotice, analgezice narcotice).

Chiar înainte de descoperirea rolului acetilcolinei ca mediator chimic, G. Dale a observat diferențe semnificative în acțiunea acetilcolinei la diferite sinapse. El a numit efectul în zona sinapselor nervilor parasimpatici postganglionari asemănător cu muscarinic, deoarece este similar cu efectul otravii cu agaric de muște - muscarină, iar în zona terminațiilor preganglionare, medula suprarenală, ca precum şi în sinapsele neuromusculare
mușchii striați sunt asemănători nicotinei datorită efectului similar al dozelor mici de nicotină.
Conform conceptelor moderne, un efect similar cu acțiunea nicotinei sau muscarinei nu depinde de calitatea acetilcolinei, ci de diferențele în structura receptorilor cu care interacționează acetilcolina. Aceste diferențe fac un tip de receptor mai sensibil la muscarină (M-cholinoreceptori sensibili la muscarină), celălalt la nicotină (N-cholinoreceptori sensibili la nicotină). Receptorii M-colinergici sunt blocați selectiv de atropină, iar receptorii N-colinergici de alcaloidul curare d-tubocurarina.
O diferență importantă din punct de vedere fiziologic între receptorii M-colinergici și receptorii N-colinergici este viteza de răspuns la un semnal de intrare. Receptorii colinergici nicotinici asigură transmitere rapidă și efecte de scurtă durată, în timp ce receptorii M-colinergici reacţionează mai lent și pentru o perioadă lungă de timp. Acest lucru se explică prin faptul că receptorii H-colinergici sunt receptori ionotropi cu acțiune rapidă. Baza receptorului ionotrop este o proteină care are locuri de legare pentru mediator și formează, de asemenea, un canal ionic. O modificare a conformației unei molecule de proteine ​​ca urmare a activării receptorului H-colinergic determină deschiderea canalelor ionice pentru Na+ și K+. Deschis pentru câteva milisecunde la contactul cu acetilcolina, un astfel de canal reușește să lase până la 5 x 105 ioni Na+ și K+.
Receptorii colinergici muscarinici sunt receptori metabotropi cu acțiune lentă. Ca mesageri secundi, receptorii M-colinergici produc cAMP sau cGMP (în sistemul nervos central, inimă) sau diacilglicerol și inozitol fosfat (în stomac, ganglioni simpatici).
Grupul de receptori M-colinergici este eterogen, include receptori M(-colinergici (în ganglioni și sistemul nervos central), receptori M2-colinergici (în inimă și sistemul nervos central) și receptori M3-colinergici (în sistemul nervos central); sistem, mușchii netezi ai bronhiilor, tractului gastrointestinal, tractului urinar, celulelor glandelor exocrine), receptorii M4, localizați în principal în sistemul nervos central, și receptorii colinergici M5 (în sistemul nervos central și stomacul care duce la hiperpolarizarea celulei). membrană Activarea receptorilor colinergici în neuronii cortexului cerebral și ai hipocampului este însoțită de depolarizarea membranei celulare.
Grupul de receptori H-colinergici este de asemenea eterogen. Ele sunt împărțite în receptori de tip ganglionar și muscular. Receptorii H-colinergici musculari sunt mai sensibili la bungarotoxina si tubocurarina, localizati in muschii scheletici, iar receptorii de tip ganglionar sunt mai sensibili la benzohexoniu, sunt concentrati in ganglionii autonomi si medula suprarenala.
Receptorii M-colinergici ai sistemului nervos periferic sunt localizați pe membrana postsinaptică a celulelor organelor efectoare la terminațiile fibrelor parasimpatice postganglionare și, prin urmare, efectele fiziologice ale excitației lor (Tabelul 1) coincid în general cu efectele excitației diviziunii parasimpatice. a sistemului nervos autonom.
Astfel, atunci când substanțele farmacologice acționează asupra receptorilor M-colinergici periferici, se observă următoarele: constricția pupilelor datorită contracției sfincterului pupilar; descărcare abundentă de salivă lichidă; secreția crescută a altor glande ale canalului gastrointestinal; transpiraţie; spasm bronșic; peristaltismul crescut al intestinelor și căilor biliare, transformându-se în spasm; contracția uterului; tonus crescut al vezicii urinare. Datorită extinderii capilarelor (ca urmare a încetării impulsurilor simpatice), tensiunea arterială scade; în același timp, apare o încetinire bruscă a pulsului după stimularea receptorilor M-colinergici ai nodurilor conducătoare ale inimii.

Cand actioneaza atropina si alte M-anticolinergice apar efectele opuse: dilatarea pupilelor; gură uscată; scăderea secreției altor glande ale tractului gastrointestinal (ca urmare a blocării impulsurilor parasimpatice care stimulează aceste glande); încetarea transpirației; scăderea motilității tractului gastrointestinal și scăderea contracțiilor mușchilor bronșici cauzate de inervația parasimpatică; ritm cardiac crescut (ritmul cardiac al unei persoane se află sub influența constantă inhibitoare a tonusului nervului vag).
Receptorii N-colinergici sunt localizați pe membrana postsinaptică a neuronilor ganglionari la terminațiile tuturor fibrelor preganglionare (simpatice și parasimpatice), în medula suprarenală, glomeruli carotidieni, plăcile terminale ale mușchilor scheletici și în sistemul nervos central. În același timp, receptorii H-colinergici ai ganglionilor autonomi diferă semnificativ de receptorii H-colinergici ai mușchilor scheletici.
Când receptorii ganglionari H-colinergici sunt excitați, sunt activate atât fibrele postganglionare simpatice, cât și cele parasimpatice. Reacția rezultată este o combinație de efecte simpatice și parasimpatice: creșterea tensiunii arteriale, creșterea respirației, creșterea peristaltismului și
Efectele fiziologice ale stimulării periferice
Receptorii M-colinergici
tabelul 1

Nerv	Organ	Efect
Oculomotor nerv	Ochi - sfincter pupilar Ochiul - mușchiul ciliar	Contractia, constrictia pupilei, scaderea presiunii intraoculare. Spasm de cazare
Ramuri ale nervului facial	Glandele lacrimale Glandele salivare	Secreția de lacrimi Secreția de salivă lichidă
Fibre simpatice care inervează glandele sudoripare	Glandele sudoripare	Transpiraţie
Ramuri pulmonare ale nervului vag	Bronhii - strat muscular Glandele bronșice	Bronhospasm Secreție de mucus
Fibrele cardiace ale nervului vag	Nodul sinoatrial Mănunchiul atrioventricular Mușchii inimii	Încetinirea ritmului Încetinirea conducerii Scăderea forței de contracție
Ramuri abdominale ale nervului vag	Stomac Intestinele Căile biliare Pancreas glandă	Creșterea motilității și a secreției Contracții și spasme crescute Contracții și spasme crescute Întărirea secreției externe și interne
Nervi splanhnici pelvini	Rect Vezica Uter	Creșterea abilităților motorii Creșterea tonusului Contracții crescute

spasm al organelor musculare netede, secreție crescută a glandelor. Eliberarea de adrenalină din medula suprarenală contribuie, de asemenea, la creșterea tensiunii arteriale. Respirația crescută devine un răspuns reflex la stimularea receptorilor H-colinergici carotidieni.