Zobacz, co oznacza „ludzki chromosom 12” w innych słownikach. Wpływ mutacji chromosomowych (kariotypu) na przebieg i rokowanie przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL)

Chromosom 12

Indywidualny rozwój

Wiele w naszym życiu jest analogią do tego, co już istnieje w naturze. Nietoperze używają sonaru, serce działa jak pompa, oko jest jak kamera, dobór naturalny działa jak metoda prób i błędów, gen to recepta na produkcję białka, mózg składa się z przewodników (aksonów) i przełączników (synaps), układ humoralny działa na zasadzie sprzężenia zwrotnego, układ odpornościowy pełni rolę kontrwywiadu, a rozwój organizmu przypomina rozwój gospodarki kraju. Przykładów niesamowitych podobieństw i zbiegów okoliczności jest znacznie więcej. Chociaż niektóre analogie są raczej pobieżne, pomagają nam łatwiej zrozumieć techniki i technologie, za pomocą których Matka Natura rozwiązuje swoje liczne problemy. Sami znaleźliśmy wiele rozwiązań technicznych i dopiero wtedy stało się jasne, jak działa natura.

Ale teraz będziemy musieli opuścić krainę prostych i znanych analogii i udać się w nieznane krainy. Jednym z najbardziej niezwykłych, pięknych i tajemniczych zjawisk natury, zachodzących bez widocznego wysiłku i niemającego absolutnie żadnego odpowiednika w technicznym świecie człowieka, jest rozwój organizmu z mikroskopijnej bryły żywej materii - zapłodnionego jaja. Spróbuj wyobrazić sobie komputer lub przynajmniej program komputerowy zdolny do takiej transformacji. Nawet gdyby Pentagon skoncentrował wszystkie swoje finanse i zgromadził tysiące najlepszych umysłów na pustyni w Nowym Meksyku, jest mało prawdopodobne, aby udało mu się wynaleźć bombę, którą można by złożyć niezależnie od stosu metalu i stosu materiałów wybuchowych, choć króliki na tej samej pustyni z powodzeniem radzą sobie z takim zadaniem każdego dnia.

Żadne inne analogie nie pozwalają nam zrozumieć, jak przyrodzie udało się tego dokonać. Gdzie jest majster nadzorujący rozwój jaja i gdzie przechowywany jest plan rozwoju? Jeśli na razie odłożymy na bok wersję Ręki Pana, stanie się oczywiste, że plan jest w jajku. Wydaje się niezrozumiałe, że z niezorganizowanej protoplazmy może powstać złożony organizm. Nic dziwnego, że kilka wieków temu cieszyły się dużą popularnością teorie preformacyjne. Dzięki swojej bogatej wyobraźni badaczom udało się zobaczyć w środku mały plemnik homunkulus. Teoria preformacji, jak zauważył Arystoteles, po prostu przesuwa problem głębiej, ponieważ nie wyjaśnia, w jaki sposób w plemniku mógłby pojawić się złożony homunkulus. Późniejsze teorie nie były lepsze, chociaż nasz stary przyjaciel, William Batson, zaskakująco był blisko odpowiedzi. Zaproponował, że rozwój organizmu jest kontrolowany przez uporządkowaną serię cząstek lub segmentów w komórce jajowej. Zaproponował określenie procesu rozwoju homeoza. W latach 70. ubiegłego wieku matematycy zabrali się do pracy i zaproponowali liczne wzory, teorię fali stojącej i inne zawiłości. Matematycy się mylili. Natura znalazła znacznie prostsze rozwiązanie, chociaż dokładność i wysoka niezawodność procesu rozwoju organizmu jest zdumiewająca. A tego nie dałoby się zrobić bez genów – to one pełnią rolę brygadzistów i strażników planu zapisanego w formacie cyfrowym. Duża grupa genów kontrolujących rozwój znajduje się pośrodku chromosomu 12. Odkrycie tych genów i odkrycie sposobu ich działania jest prawdopodobnie jedną z największych intelektualnych nagród, jakie zdobyła współczesna genetyka od czasu złamania kodu DNA.

Jajo wydaje się być zdezorganizowanym skrzepem protoplazmy. Ale potem następuje seria podziałów komórkowych i powstają dwie osie symetrii, biegnące od przodu do tyłu zarodka i od tyłu do brzucha. U muszek owocowych i żab instrukcje dla zarodka pochodzą od komórek matki, które wskazują, gdzie zarodek powinien mieć głowę, a gdzie tyłek. U myszy i ludzi asymetria w rozwoju następuje później i nikt nie wie dokładnie, jak to się dzieje. Prawdopodobnie krytycznym punktem jest przyczepienie się skrzepu komórek do ściany macicy.

U muszek owocowych i żab rozwój asymetryczny zachodzi pod kontrolą gradientów różnych substancji syntetyzowanych przez komórki macierzyste. Nie ma wątpliwości, że u ssaków rozwój embrionalny jest również kontrolowany przez gradienty chemiczne. Każda komórka embrionalna analizuje skład chemiczny otaczającego ją płynu, wysyła informację do swojego minikomputera nawigacyjnego i otrzymuje odpowiedź: „Jestem w dolnej części ciała, bliżej żołądka”. Zawsze dobrze jest wiedzieć, gdzie się znajdujesz.

Jednak znajomość lokalizacji to dopiero początek. Inną kwestią jest to, co należy zrobić w tym miejscu ciała, w którym komórka wykryła swoją obecność. Liczba z geny homeotyczne. Na podstawie sygnałów ze środowiska zewnętrznego geny te włączają program rozwoju pierwotnej komórki w komórkę skrzydłową lub nerkową. Oczywiście wewnątrz komórki nie ma żadnych planów ani instrukcji; po prostu aktywacja jednego genu przez receptor pociąga za sobą serię aktywacji innych genów, a te uruchamiają kolejne geny i tak dalej, krok po kroku. Łatwiej jest zrozumieć rozwój zgodnie z planem lub instrukcjami, niż wyobrażać sobie długą i złożoną drogę od jaja do organizmu jako zdecentralizowany, samorządny proces. Ponieważ każda komórka ciała zawiera cały genom, nie ma potrzeby czekać na polecenia od kogokolwiek innego. Każda komórka zawiera wystarczającą ilość informacji do samodzielnego rozwoju. Ważne jest tylko prawidłowe określenie współrzędnych w ciele. Trudno nam sobie wyobrazić taki sposób samoorganizacji, ponieważ jesteśmy przyzwyczajeni do tego, że w naszym społeczeństwie wszystkie decyzje podejmuje rząd. Może powinniśmy spróbować żyć inaczej.

Ze względu na wysoką reprodukcję i mało wymagający charakter muszki Drosophila stały się ulubionym obiektem badań genetyków na początku ubiegłego wieku. Mamy ogromny rój muszek owocowych, którym możemy podziękować za odkrycie podstawowych zasad genetyki. To właśnie na muszkach owocowych wykazano, że chromosomy zawierają jednostki dziedziczności – geny i to właśnie na muszkach owocowych Muller odkrył zjawisko mutagenezy wywołanej napromienianiem promieniami rentgenowskimi. Wśród uzyskanych w ten sposób zmutowanych much naukowcy zaczęli odkrywać okazy z zaburzeniami w rozwoju ciała: z nogami zamiast czułków lub z dodatkową parą skrzydeł zamiast halterów. Zmiany te wskazywały, że coś jest nie tak z genami homeotycznymi.

Pod koniec lat siedemdziesiątych dwaj niemieccy badacze, Jani Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus, postanowili opisać i zbadać wszystkie znane mutacje rozwojowe muszek owocowych. Do pożywki dla much dodano substancje mutagenne i wyselekcjonowano okazy, których nogi, skrzydła i inne części ciała były nie na miejscu. Stopniowo zaczął się wyłaniać całościowy obraz genów o różnej skali. Stało się jasne, że genom Drosophila zawiera „strategiczne” geny kontrolujące rozwój głównych części ciała: głowy, klatki piersiowej i brzucha. Inne geny „taktyczne” determinują rozwój nóg, czułków i skrzydeł głównych części ciała. Wreszcie „lokalne” geny kontrolują określone segmenty lub obszary ciała i kończyn muchy. Innymi słowy, homeotyczne geny Drosophila są podzielone na artele i zespoły z własnymi brygadzistami i przywódcami, pomiędzy którymi całe ciało muchy jest podzielone na strefy odpowiedzialności.

Odkrycie było zupełnie nieoczekiwane. Wcześniej uważano, że każda część ciała rozwija się niezależnie, zgodnie z sygnałami z sąsiednich narządów. Pomysł, że każda część ciała ma swój własny genetyczny plan rozwoju, wydawał się dziwny i nieprawdopodobny. Ale jeszcze więcej niespodzianek wynikło z odkrycia i dekodowania samych tych genów. Odkrycie to uznawane jest za jedno z najbardziej uderzających osiągnięć nauki XX wieku. Naukowcy odkryli skupisko ośmiu genów homeotycznych skupionych razem na jednym chromosomie. W artykułach naukowych nazywa się je Hox-geny. Ale co było szczególnie zaskakujące, to fakt, że każdy z genów kontroluje rozwój określonego segmentu ciała Drosophila, a na chromosomie geny te leżą w kolejności, w jakiej segmenty ciała następują po sobie. Pierwszy gen kontroluje rozwój jamy ustnej, drugi - przednią część głowy, trzeci - tył głowy, czwarty - odcinek szyjny, piąty - klatkę piersiową, szósty - przednią połowę głowy brzuch, siódmy - tylna połowa brzucha i ósmy - poszczególne części brzucha. Niezmienne okazały się nie tylko geny, ale także ich sekwencja na chromosomie.

Aby docenić zaskoczenie tym odkryciem, powinieneś wiedzieć, jak obojętny jest organizm na rozmieszczenie innych genów na chromosomach. W tej książce celowo dobrałem geny na chromosomach, aby wprowadzić je w logiczny zarys książki. Ale we wstępie ostrzegałem, żebyście nie dali się nabrać na tę przynętę – w rozmieszczeniu genów wzdłuż chromosomów nie ma i nie może być żadnej logiki. Czasami korzystne jest, aby organizm miał jeden gen obok drugiego, ale te sojusze są wyjątkowo niestabilne. Jeśli chodzi o geny homeotyczne, jest to być może jedyny przypadek, w którym kolejność genów na chromosomie ma sens.

Następna niespodzianka była już w kolejce. W 1983 roku grupa naukowców z laboratorium Waltera Gehringa w Bazylei odkryła, że ​​wszystkie geny homeotyczne zawierają tę samą sekwencję 180 nukleotydów. Została nazwana homeoblok. Na początku wydawało się to dziwne: skoro wszystkie geny są takie same, to dlaczego jeden wydaje polecenie rozwoju nóg, a drugi – rozwoju czułków? Ale najwyraźniej te polecenia są zaszyfrowane w pozostałych genach. Wszystkie urządzenia elektryczne posiadają wtyczkę do podłączenia do sieci. Nie da się odróżnić tostera od lampy, patrząc tylko na wtyczkę. Analogia pomiędzy homeoblokiem a wtyczką sieciową okazała się bardzo bliska. Homeoblok odpowiada fragmentowi białka, za pomocą którego białko to może przyłączać się do cząsteczki DNA i włączać lub wyłączać inne geny. Wszystkie geny homeotyczne okazały się receptami na białka regulatorowe, których rolą jest kontrolowanie innych genów.

Naukowcy wykorzystali stabilną strukturę homeobloków do poszukiwania genów homeotycznych w innych genomach, tak jak śmieciarz przeszukuje wysypisko śmieci w poszukiwaniu urządzeń z wtyczkami elektrycznymi. Kolega Göringa, Eddie de Robertis, działając raczej intuicyjnie, odkrył wśród genów żaby te, które zawierały sekwencję nukleotydów przypominającą homeoblok. Następnie naukowiec zajął się genami myszy. I tutaj znaleziono geny z prawie taką samą sekcją DNA składającą się ze 180 „liter”. Podobnie jak u Drosophila, w genomie myszy geny te zostały połączone w klastry (różnica polegała na tym, że znaleziono cztery skupienia genów homeotycznych), a ponadto w klastrze geny były zorganizowane w tej samej kolejności: z przodu - „gen głowy” ”, z tyłu – „gen ogona”.

Odkryta homologia myszy i muszki Drosophila była dość nieoczekiwana, gdyż oznaczała, że ​​dla prawidłowego rozwoju zarodków we wszystkich organizmach ważna jest nie tylko obecność niezbędnych genów, ale także ich właściwa kolejność na chromosomie. Ale jeszcze bardziej uderzające było to, że homeotyczne geny muchy i myszy były podobne. Zatem pierwszy gen w klastrze u Drosophila, tzw laboratorium, był dokładnie taki sam jak pierwsze geny trzech klastrów w genomie myszy: AI, bi I di, - a wszystkie kolejne geny w klastrze odpowiadały swoim odpowiednikom w obu genomach.

Istnieją oczywiście różnice. W genomie myszy jest ich 39 Hox-geny zorganizowane w cztery grupy, a na końcu każdego klastra znajduje się pięć dodatkowych genów, których nie ma u Drosophila. Klastry różnią się także między sobą. Niektóre geny są obecne w niektórych klastrach, a w innych ich brak. Jednak podobieństwo między homeotycznymi genami much i myszy wciąż pobudza wyobraźnię. Było to tak nieoczekiwane odkrycie, że wielu embriologów nawet nie potraktowało go poważnie. Było wiele sceptycyzmu i mówiono, że odkrycie było wynikiem rażącej przesady w przypadku przypadkowych zbiegów okoliczności. Pewien naukowiec wspomina, że ​​kiedy po raz pierwszy usłyszał o tym odkryciu, natychmiast odrzucił je jako „kolejny z szalonych pomysłów Heringa”. Ale szybko stało się jasne, że Góring nie żartuje. John Maddox, redaktor magazynu Natura (Natura- najwyżej oceniane i autorytatywne międzynarodowe czasopismo biologiczne - notatka wyd.), nazwał to odkrycie najważniejszym w ostatnich latach w genetyce. Embriolodzy powinni kłaniać się głęboko muchom Drosophila. Ludzki genom również zawiera Hox-klastry. Jest ich tyle, ile u myszy, a jeden z nich, klaster C, leży na chromosomie 12.

Z tego odkrycia wynikają dwa główne wnioski: jeden ewolucyjny, a drugi zastosowany. Z punktu widzenia ewolucji oczywiste staje się wspólne pochodzenie organizmów wielokomórkowych od jednego przodka, który stosował dokładnie ten sam mechanizm kontroli rozwoju zarodków już ponad 530 milionów lat temu. Mechanizm ten okazał się na tyle skuteczny, że pozostał niezmieniony we wszystkich gałęziach ewolucji wychodzących z tego pnia. Wszystkie współczesne organizmy, nawet te dziwaczne, jak jeżowce, zawierają w swoich genomach te same skupiska genów homeotycznych. Bez względu na to, jak bardzo różnimy się od muchy czy jeżowca, nasze zarodki rozwijają się według tego samego mechanizmu. Niesamowity konserwatyzm genów embriogenezy był dla absolutnie wszystkich całkowitym zaskoczeniem. Aplikacyjnym aspektem odkrycia było przekonanie o możliwości wykorzystania wiedzy o genetyce Drosophila, gromadzonej przez dziesięciolecia, do wyjaśnienia i badania funkcjonowania ludzkiego genomu. Do tej pory naukowcy wiedzą znacznie więcej o genetyce Drosophila niż ludzie, ponieważ genom muchy jest znacznie bardziej zwarty. Jednocześnie zawsze istniały wątpliwości, czy wzorce zidentyfikowane u Drosophila mają zastosowanie u ludzi. Teraz widzimy, że podstawowe mechanizmy genetyczne są bardziej konserwatywne, niż oczekiwano. Możliwe stało się rzucenie światła na ludzki genom przez pryzmat genomu Drosophila.

Stwierdzono uderzające podobieństwa między innymi genami zaangażowanymi w kontrolowanie rozwoju embrionalnego. Wcześniej uważano, że głowa jest wynalazkiem strunowców, które nabyły specjalne geny kontrolujące rozwój czaszki na przednim krańcu ciała. Ale teraz okazało się, że dwie pary genów myszy kontrolujących rozwój mózgu - Otx I Emx, - dokładnie odpowiadają genom Drosophila, które również kontrolują rozwój głowy muchy. gen Drosophila, niesłusznie nazywany genem bezokiego, kontrolujący rozwój oczu muchy, okazał się identyczny z odpowiadającym mu genem myszy, któremu nadano nazwę pax-6. Genomy myszy i ludzi są tak podobne, że wszystko, co powiedziano powyżej, odnosi się również do ludzi. Mucha i człowiek to tylko odmiany schematu budowy ciała opracowanego przez naszego wspólnego przodka przypominającego robaka, który żył w okresie kambru. U wszystkich jego przodków te same geny pełnią określoną funkcję. Oczywiście są różnice, w przeciwnym razie nie moglibyśmy odróżnić od much. Jednak uderzające różnice zewnętrzne okazały się wynikiem niewielkich zmian w podstawowym mechanizmie.

Wyjątki okazały się jeszcze bardziej przekonujące niż sama reguła. Na przykład mucha ma dwa geny kontrolujące różnicowanie grzbietowej (grzbietowej) i brzusznej (brzusznej) części ciała. Jeden gen nazywa się dekapentaplegalny- to znaczy ekspresja tego genu mówi komórkom, że znajdują się w grzbietowej części ciała i powinny się odpowiednio rozwijać. Drugi gen to tzw krótki gastralny i ma odwrotny wpływ na komórki. Żaby, myszy i, z dużym prawdopodobieństwem, ty i ja, mamy dokładnie te same geny. „Tekst” jednego genu - BMP4- przypomina „tekst” genu decapentaplegal Drosophila i drugiego genu - akordin- odpowiada krótkiemu genowi gastrulnemu. Zaskakujące jest jednak to, że geny myszy mają odwrotny kierunek działania w porównaniu do ich odpowiedników u much. Gen BMP4 kontroluje rozwój brzusznej części ciała i genu akordin- grzbietowa. Sugeruje to, że stawonogi i strunowce są zwrócone względem siebie od brzucha do tyłu. Kiedyś mieli wspólnego przodka, który miał już dymorfizm brzuszno-grzbietowy. Niektórzy z jego potomków zaczęli pełzać na brzuchu, inni zaś na plecach. Trudno teraz odpowiedzieć na pytanie, kto ma „prawą” stronę ciała. Najwyraźniej dla naszego odległego przodka nie miało znaczenia, po której stronie się czołgać. To właśnie wtedy jego potomkowie rozwinęli kończyny po tej stronie, gdzie były potrzebne. Zatrzymajmy się tu na chwilę i oddajmy hołd wielkiemu francuskiemu badaczowi Etienne Geoffroy St. Hilaire, który już w 1822 roku zasugerował to zjawisko na podstawie swoich obserwacji rozwoju zarodka, a także faktu, że centralny pień nerwowy u owadów położony jest na stronie brzusznej, a w strunach po stronie grzbietowej. Przez 175 lat hipoteza ta była odrzucana. Naukowcy wierzyli, że układ nerwowy strunowców i owadów po prostu powstał i rozwinął się równolegle i niezależnie od siebie. Ale teraz stało się jasne, że Saint-Hilaire miał rację.

Podobieństwo między genami rozwojowymi okazało się tak uderzające, że naukowcom udało się przeprowadzić eksperymenty, których nikt wcześniej nawet nie mógł sobie wyobrazić. Okazało się, że możliwe jest zniszczenie jednego z homeotycznych genów Drosophila za pomocą celowanej mutagenezy i wstawienie odpowiedniego ludzkiego genu do komórki jajowej. Z jaja rozwinęła się normalna mucha. Ta eksperymentalna metoda nazywa się komplementacją genetyczną. Nox-ten z ludzkiego genomu okazał się komplementarny do genu muchy. Geny myszy okazały się komplementarne w ten sam sposób Otx I Emx. Obce geny regulatorowe działały tak dobrze, że po ich wyglądzie nie można było rozróżnić, które muszki mają własne, działające geny, a które obce.

Był to triumf hipotezy o cyfrowej naturze kodu genetycznego. Geny to moduły oprogramowania, które można uruchomić w dowolnym systemie, ponieważ używają tego samego kodu programu i wykonują tę samą pracę. Nawet po 530 milionach lat niezależnego rozwoju nasze „komputery” potrafią rozpoznawać i uruchamiać „programy latania” i odwrotnie. Analogia żywego organizmu do komputera okazała się całkiem udana. Eksplozja ewolucyjna kambru, która miała miejsce 540–520 milionów lat temu, była czasem eksperymentów z projektowaniem organizmów wielokomórkowych, podobnie jak lata 80. XX wieku były czasem eksperymentów z architekturą komputerową. Pierwsze geny homeotyczne powstały prawdopodobnie we wczesnym kambrze. Szczęśliwi posiadacze tych genów stali się wspólnymi przodkami strunowców, owadów i wielu innych organizmów zamieszkujących obecnie naszą planetę. Nasi przodkowie byli zaokrąglonymi płazińcami ( okrągławy płaziniec- hipotetyczne ogniwo pośrednie pomiędzy płaskimi i bardziej zaawansowanymi pierścienicami), rojące się w prehistorycznym błocie kambru. W tamtym czasie były prawdopodobnie tylko jedną z wielu form życia, ale ich potomkowie odziedziczyli całą ziemię. Trudno powiedzieć, czy geny homeotyczne były najlepszym rozwiązaniem technicznym, czy po prostu dobrym marketingiem i kto w kambrze wypowiadał się w imieniu Apple, a kto w Microsoft?

Przyjrzyjmy się bliżej jednemu z Hox-geny na chromosomie 12. Gen C4 człowiek jest analogiem genu homeotycznego dfdy muszki owocowe, a u muszek kontroluje rozwój części ustnej głowy. „Tekst” tego genu u ludzi jest podobny do odpowiednich genów w pozostałych trzech Hox-klastry: A4, B4 I D4, - a u myszy te geny odpowiadają ich własnym genom w czterech skupieniach: a4, b4, c4 I d4. W zarodkach myszy geny te działają w komórkach, z których następnie rozwija się kręgosłup szyjny: w kręgach szyjnych i znajdującej się w nich cewie nerwowej rdzenia kręgowego. Jeśli jeden z tych genów zostanie zniszczony w wyniku celowanej mutacji, wówczas jeden lub więcej kręgów szyjnych ulegnie zmianie. Zmiany w kręgach są dość specyficzne. Wszystkie kręgi szyjne zwykle różnią się od siebie. Zmodyfikowany kręg będzie wyglądał tak samo jak poprzedni kręg. Inaczej mówiąc, geny Hox4 są potrzebne, aby następny kręg różnił się od poprzedniego. Jeśli zniszczysz dwa geny Hox4, wówczas zostanie zmieniona połowa kręgów, jeśli trzy - zmiany dotkną jeszcze większą liczbę kręgów. Okazuje się, że na rozwój odcinka szyjnego kręgosłupa kumulują się cztery geny. W kierunku od głowy do kości ogonowej geny włączają się jeden po drugim i modyfikują podstawową konstrukcję kręgu do kształtu wymaganego w tej części ciała. Dzięki obecności czterech par genów organizm ludzki i mysi pewniej kontroluje proces rozwoju niż pojedynczy organizm Hox-gromadzenie w Drosophila.

Stało się również jasne, dlaczego u kręgowców liczba genów w Hox-klaster osiąga 13, ale u Drosophila jest ich tylko osiem. Kręgowce mają również ogon – kontynuację kręgosłupa powyżej odbytu – z wieloma kręgami. Owady nie mają tak skomplikowanego ogona. Dodatkowe geny w klastrze Hox u ludzi i myszy, które nie występują u Drosophila, są potrzebne do programowania kręgów ogona lub kości ogonowej. Podczas ewolucji, kiedy nasi małpi przodkowie stracili ogon, odpowiednie geny działające u myszy zostały zahamowane.

Doszliśmy do najbardziej intrygującego pytania: dlaczego wszystkie organizmy mają geny w klastrze Hox uporządkowane w ściśle określony sposób – pierwszy gen dla głowy, a ostatni dla ogona? Nie ma jeszcze ostatecznej odpowiedzi na to pytanie, ale istnieją prawdopodobne hipotezy. Pierwszy gen w klastrze zostaje włączony nie tylko w przedniej części ciała, ale także pierwszy z genów w klastrze, który ma zostać włączony. Zatem do zestawu genów włączonego jako pierwsze Hox-genom również należy uznać za drugi Hox-gen i tak dalej w całym łańcuchu. Rzeczywiście rozwój zarodków we wszystkich organizmach zaczyna się od głowy. Dlatego geny w klastrze Hox umieszczone w kolejności, w jakiej występują w dziele. Wydaje się, że geny przekazują sobie nawzajem pałeczkę. Jeśli przyjrzymy się złożoności ciała zwierzęcia podczas ewolucji, zobaczymy, że ewolucja poszła w tym samym kierunku: kończyny i tył ciała stopniowo stawały się coraz bardziej złożone, podczas gdy głowa pozostała głową. Więc po kolei Hox-genes wykazuje także ewolucję gatunków, co koresponduje ze znanym stwierdzeniem Ernsta Haeckela: „ontogeneza powtarza filogenezę”, czyli zarodek rozwija się w kolejności, w jakiej nastąpił rozwój i złożoność form przodków tego gatunku .

Ernst Haeckel (1834–1919), niemiecki zoolog, twórca biologii rozwojowej i ekologii. Znany również ze swoich rasistowskich poglądów, które inspirowały Hitlera podczas pisania Mein Kampf.

Ontogeneza- rozwój jednostki; filogeneza- pochodzenie i ewolucja gatunku.

Hox-geny jedynie dają zgodę na rozwój zarodka, ustalając dla niego osie rozwoju od głowy do ogona i od pleców do żołądka. Dzięki sekwencyjnemu, rozciągniętemu w czasie włączaniu genów skupiska homeotycznego, każdy z nich działa w swoim własnym segmencie ciała. Teraz w segmentach, każdy Hox-gen uruchamia kaskadę genów rozwojowych, które reguluje, z których wiele jest regulatorami innych genów. Dzięki temu segmenty ciała rozwijają się według swojego indywidualnego planu i różnią się od siebie. Tak więc niektóre segmenty zamieniają się w kończyny, inne w skrzydła. Polimorfizm narządów i części ciała osiąga się nie tylko dzięki różnorodności genów regulatorowych, ale także dzięki temu, że ten sam sygnał jest odmiennie interpretowany w różnych częściach ciała. Weźmy na przykład znane już decapentaplegal ( dekapentaplegiczny) Gen Drosophila. Syntetyzowane pod jego kontrolą białko regulatorowe kontroluje zarówno rozwój nóg muchy, jak i rozwój skrzydeł. Gen ten z kolei jest wyzwalany przez białko innego genu zwanego jeż(jeż). Sposób działania tego białka polega na tym, że oddziałuje ono z innym białkiem, które blokuje część promotorową genu dekapentaplegicznego i powoduje uwolnienie promotora i odblokowanie genu. Gen jeż odnosi się do tzw geny polarne segmentowo, czyli działa we wszystkich segmentach ciała, ale tylko w ich dystalnych (brzeżnych) częściach. Jeśli u zarodka muchy Drosophila w segmencie, w którym tworzą się skrzydła, cząsteczka zostanie przeniesiona z krawędzi segmentu do części środkowej, wówczas musze wyrosną „lustrzane” skrzydła z dwiema zrośniętymi przednimi połówkami pośrodku i dwiema tylne taśmy na krawędziach.

Nie będzie już dla Ciebie zaskoczeniem, że gen jeż istnieją analogi w genomach zarówno ludzi, jak i ptaków. Kurczaki i mamy trzy podobne geny: dźwiękowy jeż(Jeż Sonic), Jeż indyjski(Jeż indyjski) i pustynny jeż(jeż pustynny) wykonujący tę samą pracę. (Nazwy genów mogą sprawiać wrażenie, że genetycy cierpią na chorą wyobraźnię. W katalogach genetycznych znajdziesz geny z nazwami tiggywinkle(skaczący małż) i całe rodziny genów o wspólnej nazwie Guziec(guźiec, a w tym przypadku raczej „brodawkowata świnia”) i świstak(nazwę genu można przetłumaczyć jako „świnia ziemska”, ale po angielsku wiele zwierząt nazywa się w ten sposób - od świstaka po mrównika). Jeśli chodzi o geny jeża, swoją nazwę wzięli od pojawienia się muchy Drosophila z wadliwym genem jeż.) Podobnie jak u Drosophila, cel genu dźwiękowy jeż i jego partnerów jest ustalenie osi asymetrii czołowo-grzbietowej kończyn. W zarodku najpierw powstają symetryczne procesy kończyn i dopiero pod wpływem genów rodziny jeż następuje podział kończyny na część przednią i tylną. Poniższe doświadczenie przeprowadzono na zarodkach kurzych. W ściśle określonym czasie mikroskopijną grudkę komórek embrionalnych moczono w zawiesinie białkowej jeż i ostrożnie włożony pod mikroskopem do środkowej części pączka przyszłego skrzydła 24-godzinnego zarodka kurzego. W rezultacie wyrosły podwójne skrzydła, podobnie jak u Drosophila. Każde z nich składało się z pary skrzydeł połączonych z przodu, a upierzenie wystało tam i z powrotem od linii środkowej skrzydła.

Nazwa jeż(jeż) niesie ze sobą całą rodzinę genów odpowiedzialnych za rozwój indywidualny. Pierwszy gen tej rodziny odkryli w 1978 roku laureaci Nagrody Nobla Eric Wieschaus i Christiane Nüsslein-Volhard. Nazwę tę zasugerowano, ponieważ zmutowana muszka owocowa była pokryta drobnym włosiem, przez co wyglądała jak jeż. Wszystkie inne geny jeż nazwany na cześć nazw gatunkowych jeży, z wyłączeniem genu dźwiękowy jeż, nazwany na cześć postaci z serii gier wideo Jeż Sonic.

Zatem u ptaków i much gen jeż określa przednią i tylną część skrzydła. U ssaków gen ten odpowiada za prawidłowy rozwój palców kończyn. W każdym zarodku ludzkim następuje przekształcenie nerki bez palców w kończynę pięciopalczastą. Ale dokładnie ta sama przemiana miała miejsce około 400 milionów lat temu w przypadku płetw ryb, które wyszły na brzeg. Fakt ten został jednocześnie potwierdzony zarówno w wyniku odkryć paleontologicznych, jak i obserwacji rozwoju zarodków pod kontrolą Hox-geny.

Badania nad ewolucją kończyn rozpoczęły się w 1988 roku wraz z odkryciem skamieniałości Acanthostega na Grenlandii ( Acanthostega). Pół ryba, pół ssak, który wymarł 360 milionów lat temu, zadziwił naukowców budową swojej ośmiopalczastej kończyny, przypominającej kończyny zwierząt lądowych. Była to jedna z opcji kończyn, które natura przetestowała na starożytnych rybach, pozwalając im chodzić po płytkiej wodzie. Stopniowo, po przeanalizowaniu licznych skamieniałości, ścieżka ewolucji od płetwy ryby do pięciopalczastej kończyny zaczęła się dla nas wyjaśniać. Najpierw pojawiły się kości przedramion, wygięte po łuku i wystające do przodu z klatki piersiowej. Kości nadgarstka utworzyły następnie kości palców skierowane do tyłu. Kolejność ewolucyjnego rozwoju kończyn odkryto po tym, jak naukowcy ułożyli w szeregu skamieniałości ryb i pierwszych zwierząt lądowych. A potem paleontolodzy otrzymali eksperymentalne potwierdzenie swojej teorii od embriologów. Okazuje się, że w kończynach geny homeotyczne działają w tej kolejności. Najpierw Hox-geny tworzą gradient ekspresji od góry do podstawy rosnącego zawiązka kończyny, w wyniku czego pojawiają się i rozwijają w nim kości barku i nadgarstka. Następnie w nadgarstku pojawia się nowy gradient ekspresji jeż-geny, prostopadle do pierwszego gradientu, co daje impuls do rozwoju kości palców.

Zmiany w genie dźwiękowy jeż doprowadziło do tego, że przodkowie wielorybów i delfinów utracili tylne kończyny (Thewissen J. G. i in. 2006. Podstawy rozwojowe utraty kończyn tylnych u delfinów i pochodzenie budowy ciała waleni. PNAS, wydanie elektroniczne przed papierowym).

Hox-geny i jeż Lista genów rozwoju zarodka nie ogranicza się do genów. Wiele innych genów decydujących o tym, co i gdzie powinno rosnąć, tworzy zdumiewająco niezawodny system samoorganizujący się: geny łączące i oddzielające ( geny pax I geny luki) i wiele innych genów o niesamowitych nazwach angielsko-niemiecko-japońskich, takich jak radykalny margines(resztkowa grzywka), parzyste pominięte(w parze-brak), fushi tarazu, garbus(garbus), Krąppel(kaleka), ogromny(ogromny), wygrawerowane(szczerbaty), knirps(maluch), wiatrbeutel(wiatrowskaz), kaktus(kaktus), huckebein(kiepski), wąż(wąż), Gurken(ogórek), Oskar(Oskar) i bezogonowy(bezogonowy). Czytając współczesne artykuły na temat embriologii, czasami myślisz, że zacząłeś czytać kolejną powieść Tolkiena o przygodach hobbitów. Musisz nauczyć się wielu nowej terminologii, aby zrozumieć, co jest czym. Niemniej jednak genetyka rozwoju jednostki jest w pełni zgodna z podstawowymi prawami genetycznymi. Aby zrozumieć cud rozwoju organizmu z pojedynczej komórki, nie była potrzebna ani współczesna fizyka jądrowa, ani wyrafinowana teoria chaosu, ani dynamika kwantowa, ani nowe koncepcje genetyczne. Podobnie jak w przypadku kodu genetycznego, problem rozwoju embrionalnego, który wydawał się niezrozumiałą tajemnicą, okazał się całkowicie możliwym do wytłumaczenia ciągiem zdarzeń genetycznych. Wszystko zaczyna się od gradientu substancji chemicznych wpływających na jajo. Pod wpływem sygnałów chemicznych aktywowane są pierwsze geny regulatorowe, które określają, gdzie zarodek ma przód, a gdzie tył. Następnie inne geny regulatorowe włączają się sekwencyjnie od głowy do ogona, nadając każdemu segmentowi ciała własną funkcjonalność i specyficzność. Następna fala genów ustala przednio-grzbietową polaryzację segmentów, a lokalne geny regulatorowe przekształcają komórki w poszczególne narządy i tkanki. Proces rozwoju embrionalnego okazał się dość prostym liniowym procesem chemiczno-mechanicznym, bardziej w duchu Arystotelesa niż Sokratesa. (Autor przeciwstawia materialistyczny naturalizm Arystotelesa idealizmowi Sokratesa - notatka wyd.) Z prostego gradientu chemicznego powstaje złożony polimorfizm narządów i tkanek. Jak proste były zasady indywidualnego rozwoju, a jak złożony i różnorodny okazał się efekt końcowy. Pomimo prostoty podstawowych zasad, natura wciąż stanowi wyzwanie dla inżynierów. Do tej pory człowiek nie był w stanie skonstruować maszyny, która składałaby się z części zamiennych.

Z książki Genom ludzki [Encyklopedia napisana w czterech literach] autor Tarantul Wiaczesław Zalmanowicz

Chromosom 2 Jest to drugi co do wielkości chromosom. Największe zagęszczenie nożyc występuje w rejonie centromeru, ale tutaj praktycznie nie ma powtórzeń. Zawiera zauważalnie mniej genów na jednostkę długości niż chromosom 1 i wiele innych chromosomów. Jednak liczba

Z książki Czytanie między liniami DNA [Drugi kod naszego życia, czyli książka, którą każdy powinien przeczytać] autor Spork Peter

Chromosom 3 To kolejny dość duży chromosom. W przeciwieństwie do chromosomu 2, jego region centromerowy zawiera kilka cięć i powtórzeń. Największa liczba cięć znajduje się bliżej końców tego chromosomu, a największa liczba genów znajduje się na krótkim ramieniu.

Z książki Biologia. Biologia ogólna. klasa 10. Podstawowy poziom autor Siwoglazow Władysław Iwanowicz

Chromosom 4 Geny, powtórzenia i wycinki są rozmieszczone dość równomiernie na chromosomie 4 (z wyjątkiem regionu centromeru, gdzie wszystkie są reprezentowane w małych ilościach). Szacuje się, że całkowita liczba genów jest tutaj mniejsza niż średnia na jednostkę długości genomu. Wśród chorób

Z książki Reprodukcja organizmów autor Petrosova Renata Armenakovna

Chromosom 5 Większość genów na tym chromosomie jest skupiona w dwóch regionach długiego ramienia i jednym regionie krótkiego ramienia bliżej jego końca. Wokół centromeru znajdują się dwa obszary wzbogacone w nożyce. Z genami chromosomu 5 wiąże się wiele poważnych chorób:

Z książki Antropologia i koncepcje biologii autor Kurczanow Nikołaj Anatoliewicz

Chromosom 6 Gęstość zarówno genów, jak i snipów jest największa w kilku obszarach krótkiego ramienia tego chromosomu, ale powtórzenia są rozmieszczone dość równomiernie wzdłuż chromosomu (jest ich tylko kilka w obszarze centromeru). Z genami chromosomu 6 wiąże się wiele ludzkich patologii: cukrzyca,

Z książki autora

Chromosom 20 Chromosom 20 stał się trzecim najlepiej zsekwencjonowanym ludzkim chromosomem. Pod względem wielkości chromosom ten stanowi tylko około dwóch procent kodu genetycznego ludzkiego genomu. Geny, powtórzenia i wycinki są rozmieszczone bardzo nierównomiernie wzdłuż chromosomu.

Z książki autora

Chromosom 21 Ten chromosom ma najmniejszy rozmiar i pojemność informacyjną (stanowi nie więcej niż 1,5% całego ludzkiego genomu). Jednak sekwencjonowano go dopiero po chromosomie 22. Liczba genów na chromosomie 21 jest stosunkowo niewielka. Kiedy rozmiar

Z książki autora

Chromosom 22 DNA tego chromosomu zostało zsekwencjonowane jako pierwsze (grudzień 1999), dlatego też zostało opisane pełniej. Na chromosomie 22 tylko kilka regionów pozostało nierozszyfrowanych (mniej niż 3% długości DNA). Zawiera około 500 genów i 134 pseudogenów. Wszystkie te geny

Z książki autora

Chromosom X Jest to chromosom płci żeńskiej. Obecność dwóch chromosomów X determinuje płeć żeńską. Para chromosomu X u mężczyzn to martwy i krótki chromosom Y. U kobiet na jednym z 2 chromosomów X wszystkie geny, które nie mają pary na chromosomie Y, są inaktywowane.

Z książki autora

Chromosom Y Ten mały chromosom płciowy określa płeć męską u ludzi. Zawarte w nim sekwencje uznawane są za bardzo „młode”. Częstotliwość mutacji w tym chromosomie jest 4 razy większa niż w chromosomie X. Geny, powtórzenia i wycinki zidentyfikowano tylko na lewym końcu tego chromosomu

Z książki autora

Wczesna diagnoza i indywidualne leczenie Genetycy od dawna zajmują się porównywaniem genomów komórek zdrowych i złośliwych. Odkryli szereg genów, zmian patologicznych, w których gwałtownie zwiększa się ryzyko zachorowania na raka. Dziś przy pomocy analizy genetycznej jest to możliwe

Z książki autora

22. Indywidualny rozwój organizmów Pamiętaj! Z jakich okresów składa się indywidualny rozwój organizmu? Na czym polega rozwój z metamorfozą? Jakie organizmy charakteryzuje ten typ rozwoju? Indywidualny rozwój jednostki, cały zespół jego przemian

Z książki autora

9. Indywidualny rozwój organizmów Etapy rozwoju organizmu Ontogeneza to proces indywidualnego rozwoju organizmu, w wyniku którego realizowana jest jego informacja dziedziczna. Rozwój organizmu rozpoczyna się od zapłodnienia i trwa aż do śmierci.

Z książki autora

Rozdział 4. Rozmnażanie i indywidualny rozwój organizmów Zdolność do rozmnażania się (rozmnażania własnego rodzaju) jest jedną z podstawowych właściwości organizmów żywych. Rozmnażanie zapewnia ciągłość istnienia gatunku od czasu trwania

69,70,71. Trisomia 10 P(10 P+ ). 1,2,5; dolichocefalia, łukowate brwi, hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, „żółwie” usta, cienka zakrzywiona górna warga, okrągły, słabo wyprofilowany podbródek.

72. Częściowa trisomia 10 Q

Część IV Zespoły chromosomu 10

73. Częściowa trisomia 10 Q(10q+). 1,2,5; szerokie czoło, owalna twarz, cienkie, szeroko rozstawione brwi, małe szpary powiekowe, małoocze, wydatne kości policzkowe, usta w kształcie łuku Kupidyna.

74. Częściowa monosomia 10 Q(10q-). 1,2,5; małogłowie, twarz wydłużona, trójkątna, wystający szeroki grzbiet nosa, mały czubek nosa, krótki filtr.

75. Pierścień chromosomu 10 ( R. 10). 1,2; małogłowie, anomalie narządów wewnętrznych.

Zespoły chromosomowe 11

76. Częściowa trisomia 11 Q(11q+). 1,2,5; mikro-, brachycefalia, szeroka twarz, spłaszczone czoło, krótki nos, długi filtr, mikroretrognacja, krótka szyja.

77. . Częściowa monosomia 11 Q(11q-). 1,2,3,5; trygonocefalia, wypukłe czoło, nakąt, hiperteloryzm, krótki nos, szeroki nasadę nosa, cienkie wargi, opadające kąciki ust, mikroretrognacja.

78,79. Pierścień chromosomu 11 ( R. jedenaście). 1,2,3,5; mikro-, brachycefalia, wydatne guzowatość czołowa, nakąt, hiperteloryzm, zez, obniżony grzbiet nosa, ściśnięty czubek nosa, krótki filtr, mikroretrognacja, krótka szeroka szyja.

Zespoły chromosomowe 12

80. Trisomia 12 (12 + ), mozaikowość. 1,2,3,5;. małogłowie, wąskie opadające czoło, hipoplazja oczodołu, nakąt, hiperteloryzm, szeroki grzbiet nosa, płaski filtr, cienkie usta, wąskie, długie szczęki, zanik mięśni.

81. Trisomia 12 P(12 P+ .1,2,5; oksycefalia, wydatne czoło, gruba odwrócona dolna warga, wydatne policzki, nakątny, krótki nos.

82. Częściowa monosomia 12 P(12 P- ). 1,2,5; małogłowie, hiperteloryzm, długi nos z wystającym grzbietem.

83. Częściowa monosomia części dalszej 12 Q(12 Q- ). 1,2,5; hiperteloryzm, naskórek, szeroki nasadę nosa, nozdrza skierowane do przodu, pogrubione skrzydełka nosa, mikrognacja.

Zespoły chromosomowe 13

84. Trisomia 13 (13 + ). 1,2,5; mikrokrania, trójgonocefalia, wąskie opadające czoło, wąskie szpary powiekowe, mikro-, bezocze, szeroki wklęsły nasadę nosa, rozszczep wargi i podniebienia, naczyniaki krwionośne, nadmiar skóry w tylnej części głowy, polidaktylia.

85. Trisomia 13 Q(13 Q+ ). 1,2,5; wydatne czoło, bulwiasty nos, długi filtr, naczyniaki krwionośne.

86,87. Częściowa trisomia części bliższej 13 Q(13 Q+ ). 1,2; małoocze, koloboma tęczówki, rozszczep wargi i podniebienia, mikrognacja.

88. Częściowa monosomia 13 Q(13 Q- ). 1,2; małogłowie, małe ostre czoło, trójkątna twarz, szeroka grzbiet nosa, przerost środkowego wyrostka nosowego.

89. Pierścień chromosomu 13 ( R. 13), małogłowie, nakąt, szeroko wystający grzbiet nosa, krótka szyja, nieprawidłowości szkieletowe.

Idiogram drugiego ludzkiego chromosomu Drugi ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów i drugim co do wielkości, jednym z 22 ludzkich autosomów. Chromosom zawiera ponad 242 miliony par zasad... Wikipedia

Idiogram 22. ludzkiego chromosomu 22. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów, jednym z 22 autosomów i jednym z 5 akrocentrycznych ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera o... Wikipedię

Idiogram 11. ludzkiego chromosomu 11. ludzki chromosom jest jedną z 23 par ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera prawie 139 milionów par zasad... Wikipedia

Idiogram 21. ludzkiego chromosomu 21. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów (w zestawie haploidalnym), jednym z 22 autosomów i jednym z 5 akrocentrycznych chromosomów ludzkich. Chromosom zawiera około 48 milionów par zasad, co… Wikipedia

Idiogram 7. ludzkiego chromosomu 7. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera ponad 158 milionów par zasad, co stanowi od 5 do 5,5%… Wikipedia

Idiogram pierwszego ludzkiego chromosomu Pierwszy ludzki chromosom jest największym z 23 ludzkich chromosomów i jednym z 22 ludzkich autosomów. Chromosom zawiera około 248 milionów par zasad... Wikipedia

Idiogram trzeciego ludzkiego chromosomu Trzeci ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów i jednym z 22 ludzkich autosomów. Chromosom zawiera prawie 200 milionów par zasad... Wikipedia

Idiogram 9. ludzkiego chromosomu 9. ludzki chromosom jest jednym z chromosomów ludzkiego genomu. Zawiera około 145 milionów par zasad, co stanowi od 4% do 4,5% całego komórkowego materiału DNA. Według różnych szacunków... Wikipedia

Idiogram ludzkiego chromosomu 13. Ludzki chromosom 13 jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera ponad 115 milionów par zasad, co stanowi od 3,5 do 4% całego materiału… Wikipedia

Idiogram 14. ludzkiego chromosomu 14. ludzki chromosom jest jednym z 23 ludzkich chromosomów. Chromosom zawiera około 107 milionów par zasad, co stanowi od 3 do 3,5% całego materiału… Wikipedia

Książki

• Efekt telomerów. Rewolucyjne podejście do życia młodszego, zdrowszego i dłuższego, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. O czym jest ta książka? Aby życie mogło trwać, komórki organizmu muszą nieustannie się dzielić, tworząc swoje dokładne kopie - młode i pełne energii. Oni z kolei również zaczynają się dzielić. Więc…

Opisano co najmniej 27 przypadków częściowej trisomii na krótkim ramieniu chromosomu 12, które podzielono na 3 grupy: częściowa trisomia 12p (12pl2-pter), całkowita „czysta” trisomia 12p i całkowita trisomia 12p ze współistniejącą trisomią na proksymalnym odcinku chromosomu. część długiego ramienia chromosomu 12. Istnieje zespół kliniczny towarzyszący zarówno częściowej, jak i całkowitej trisomii 12p.

Niemal zawsze trisomia 12p wiąże się z translokacjami wzajemnymi u jednego z rodziców, a w przypadku połączenia trisomii 12p z częściową trisomią 12q obserwuje się segregację, w pozostałych przypadkach segregację wynoszącą 2:2. Wśród opisywanych pacjentów dominują chłopcy (16:11).

Dzieci z trisomią 12p rodzą się z prawidłową masą ciała, tylko u jednej trzeciej przypadków masa urodzeniowa jest niższa niż 3000 g. W okresie noworodkowym często obserwuje się niedociśnienie i trudności z karmieniem.

Dzieci mają wysokie, zwykle wystające czoło, rzadziej - nakro- lub brachycefalię, płaską „prostokątną” twarz, wystające („nadęte”) policzki, wysokie szerokie brwi, hipertelogizm, nakąt, szpary powiekowe są zwykle wąskie, w niektórych przypadkach coloboma , aplazja zrębu tęczówki . Grzbiet nosa jest szeroki, płaski, nos krótki, nozdrza małe, skierowane do przodu. Warga górna wystaje, filtr słabo zaznaczony, warga dolna szeroka, wywinięta, podniebienie wysokie (ale rozszczep podniebienia opisano tylko u 2 dzieci), kąciki ust opadają, mikrogenia. U starszych pacjentów zęby rosną nieprawidłowo. Przedsionki są niskie, zrotowane do tyłu, helisa nadmiernie zakrzywiona, małżowina głęboka. Szyja jest krótka, z nadmiarem włosów. U chłopców 1/3 przypadków ma wnętrostwo.

Dłonie i stopy są zwykle szerokie i krótkie, paliczki zębowe są uformowane nieregularnie, a na stopach często występują klinodaktylia i szczeliny sandałowe.

Ponieważ dehydrogenaza mleczanowa B, nomeraza trnozofosforanowa i dehydrogenaza 3-fosforanowa są zlokalizowane na krótkim ramieniu chromosomu 12, zawartość tych enzymów jest zwiększona u pacjentów z trisomią 12p.

Wady rozwojowe narządów wewnętrznych nie mogą być oczywiście uznane za charakterystyczne dla trisomii 12p, chociaż istnieje kilka opisów wad serca i atrezji odbytnicy. W przypadkach, gdy region 12q jest również potrójny, częstymi objawami klinicznymi są wady serca i wodonercze.

Rokowanie życiowe zależy od obecności wad narządów wewnętrznych. W większości przypadków jest to korzystne. Starsze dzieci są znacznie opóźnione w rozwoju psychomotorycznym, chociaż rozwój fizyczny prawie nie jest zaburzony. Najstarszy znany pacjent z trisomią 12p ma 18 lat.

Ryzyko genetyczne zależy od rodzaju trisomii i jest najwyższe (14-29%) przy częściowej trisomii 12p, 5-10% przy „czystej” całkowitej trisomii 12p i poniżej 5% przy kombinacji całkowitej trisomii 12p z częściową wynikającą z 3 :1 trisomia segregacyjna 12q.

Numeryczne i strukturalne, przy zastosowaniu metody FISH, znajdują się w 80% pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną(HL). W 15-40% przypadków w trakcie choroby obserwuje się ewolucję kariotypu wraz z pojawieniem się aberracji chromosomowych lub dodaniem nowych do istniejących. Jeśli głównymi zmianami chromosomalnymi w chłoniakach nieziarniczych są translokacje, to w przewlekłej białaczce limfatycznej translokacje praktycznie nie występują, a najczęstszymi zaburzeniami są delecje.

Najczęściej (u ponad 55% pacjentów) występuje usunięcie długie ramię chromosomu 13 - 13q14, prawie 20% pacjentów ma delecję długiego ramienia chromosomu 11 - 11q22-23, 7-8% pacjentów ma delecję krótkiego ramienia chromosomu 17-17p13 i 5-6 % pacjentów ma delecję długiego ramienia chromosomu 6 – 6q21.

Znacznie rzadziej niż straty materiał genetyczny(usunięcia), wykrywane są jego przejęcia. Najczęściej spotykane są trisomia chromosomu 12 lub powiększenie jego długiego ramienia (u 15-20% pacjentów).

Jak opisano rzadkie znaleziska usunięcia 5q, 6p, 9q, 10q, 14q oraz trisomia chromosomów 8 i 3 (tylko u 3-5% pacjentów). U niektórych pacjentów, często poniżej 50. roku życia, wykrywane są złożone aberracje chromosomowe obejmujące trzy lub więcej chromosomów.
Indywidualne przypadki takie same aberracje chromosomowe u krewnych chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną: delecje 11q23 u ojca i syna, 17p u dwóch identycznych bliźniąt.

Porównanie stwierdzono aberracje chromosomowe z przebiegiem choroby ustalono wyraźną korelację między nimi. Analiza kariotypu, objawów klinicznych i czasu trwania choroby u 325 pacjentów wykazała, że ​​przy izolowanej delecji 13q występuje stan stabilny lub bardzo powolna progresja z dobrą odpowiedzią na leczenie (mediana przeżycia 133 miesięcy – tyle samo, co u pacjentów bez zaburzenia chromosomalne). Wykrycie trisomii chromosomów 12, 11q- i 17p- wiąże się z niekorzystnym przebiegiem choroby.

Mediana przeżywalność dla pacjentów z trisomią 12 wynosiło 114 miesięcy, dla osób z delecją 11q – 79 miesięcy, a dla osób z delecją 17p – zaledwie 32 miesiące. Porównanie stwierdzonych aberracji chromosomowych ze statusem mutacji u 340 pacjentów wykazało, że aberracje chromosomowe występują z niemal taką samą częstotliwością: w grupie z mutacjami genu IgVH u 77%, bez mutacji u 76% pacjentów. Natomiast aberracje chromosomowe związane z korzystnym rokowaniem (13q-) wykrywa się istotnie częściej u pacjentów z mutacjami genów IgVH (p = 0,003), natomiast 11q- i 17p- wykrywa się z dużą pewnością przy braku mutacje (p = 0,002).

Dane te potwierdzają prace innych grupy badawcze, które wykazały, że czas do progresji choroby jest istotnie krótszy u pacjentów z chromosomem 11q- i 17p-, szczególnie u pacjentów z tymi aberracjami i brakiem mutacji w genie IgVH, niż u pacjentów z chromosomem 13q- i trisomią chromosomu 12. W grupie pacjentów z aberracją 6q- miało najkrótszy czas do progresji choroby.

Odcinek długiego ramienia chromosomu 11, który jest utracony w przewlekłej białaczce limfatycznej u wszystkich pacjentów z delecjami 11q.
Po lewej stronie znajduje się schemat chromosomu 11; po prawej stronie znajduje się powiększony odcinek długiego ramienia chromosomu 11, którego delecje wykryto na podstawie analizy chromosomów u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną; w ramce znajdują się sondy molekularne, które umożliwiły identyfikację sekwencji genetycznych utraconych u wszystkich pacjentów z często usuwanymi regionami.

Włoska Grupa Spółdzielcza analizowane przez FISH kariotyp 217 pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną (CLL). Delecję 6q21 stwierdzono u 13 pacjentów. Badanie statusu mutacji wykazało w przybliżeniu równą częstość przypadków z i bez mutacji genów IgVH, ale klinicznie grupa z delecją 6q21 była dość jednorodna: wszyscy pacjenci mieli wysoką leukocytozę, większość miała powiększoną śledzionę, wielu miało nietypowe objawy morfologia limfocytów pomimo typowego immunofenotypu przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL).

Leczenie dla wszystkich pacjentów to zajęło natychmiast lub wkrótce po diagnozie. Oczekiwana długość życia w tej grupie była istotnie krótsza niż u pacjentów bez tej aberracji chromosomowej.

Ostatnio na przewlekłą białaczkę limfatyczną(CLL) odkryto wcześniej nieopisany t(1;6)(p35.3;p25.2). Jak podkreślono wcześniej, translokacje nie są typowe dla CLL. Jednakże aberrację tę stwierdzono u 8 pacjentów z cechami hematologicznymi i immunologicznymi typowymi dla CLL. U 3 pacjentów translokacja ta była jedyną aberracją chromosomową, u pozostałych łączyła się ze zmianami cytogenetycznymi charakterystycznymi dla CLL: trisomią chromosomu 12, delecją 11q lub 17p.

Badanie statusu mutacyjnego wykazało, że we wszystkich przypadkach z t(1;6) nie stwierdzono mutacji genu IgVH.

Jak wiadomo, usunięcia często wiążą się z geny, które są supresorami wzrostu nowotworu. Jeśli nastąpi delecja jednego allelu i mutacja, nawet punktowa, innego, następuje funkcjonalna inaktywacja odpowiedniego genu. W regionie 13ql4, miejscu najczęstszej delecji w przewlekłej białaczce limfatycznej, zlokalizowany jest gen RB1 siatkówczaka, który koduje fosfoproteinę biorącą udział w regulacji transkrypcji i kontroli cyklu komórkowego. W przewlekłej białaczce limfatycznej często stwierdza się monoalleliczną delecję genu RB1, ale inaktywacja genu w wyniku uszkodzenia drugiego allelu jest rzadka.

Badanie kilku innych geny, zidentyfikowany w regionie 13q, również nie wykrył wykluczenia biallelicznego w przewlekłej białaczce limfatycznej.

Drugie najczęstsze usunięcie na przewlekłą białaczkę limfatyczną wynosi 11q. Najczęściej delegowanym regionem jest 11q22.3-23.1. W tym regionie zlokalizowane są dwa geny: ATM (zmutowana ataksja-teleangiektazja) i RDX (radiksyna), homolog genu neurofibromatozy typu 2. Gen ATM koduje tworzenie białka pełniącego funkcję kinazy białkowej biorącej udział w naprawie DNA i kontrola cyklu komórkowego. Jak wiadomo, w ataksji-teleangiektazji, chorobie, w której występuje bialleliczna zmiana w genie ATM, zwiększa się częstość występowania chorób limfoproliferacyjnych. W dużej serii badań dotyczących przewlekłej białaczki limfatycznej nie stwierdzono zmian biallelicznych w tych genach.

Jednak wiele spostrzeżeń potwierdzaćże aberracje 11q są związane z ciężką limfadenopatią, często z powiększonymi brzusznymi, a czasami śródpiersiowymi węzłami chłonnymi, wczesną progresją choroby z szybkim pojawieniem się konieczności leczenia i krótką oczekiwaną długością życia. Wykryty niski poziom ekspresji szeregu cząsteczek adhezyjnych może wyjaśniać szybsze rozprzestrzenianie się nowotworu z delecją 11q. N. Dohner i in. wykazali, że najgorsze rokowanie dotyczyło pacjentów poniżej 55. roku życia z delecją długiego ramienia chromosomu 11: w tej grupie mediana przeżycia wyniosła 64 miesiące, natomiast u pacjentów poniżej 55. roku życia bez delecji 11q 209 miesięcy.

W więcej starsza grupa wiekowa Oczekiwana długość życia nie różniła się istotnie – odpowiednio 94 miesiące i 111 miesięcy dla pacjentów z delecją i bez delecji 11q. W przypadku terapii wysokodawkowej i późniejszej autotransplantacji w przypadkach z delecją 11q23 istotnie częściej obserwowano utrzymywanie się komórek patologicznych: w powtarzanych badaniach przez 12 miesięcy wykrywano je stale u 38% pacjentów z delecją 1 lq23 i tylko u 6% ( p = 0,014) pacjentów bez aberracji chromosomowych lub z innymi aberracjami. Badanie ekspresji genów za pomocą mikromacierzy DNA ujawniło 78 genów, których ekspresja w przypadkach z delecją 1 lq23 istotnie różniła się od pozostałych.

Nadal nie zarządzany określić dokładnie, który segment podwaja się, gdy długie ramię chromosomu 12 wzrasta; Różne badania dostarczyły danych na temat zaangażowania regionów 12q13, 12q14, 12q15. Niektórzy autorzy zauważyli częstą atypową morfologię limfocytów u pacjentów z trisomią 12

Różni autorzy podają sprzeczne dane prognostyczne rola trisomii 12, ale we wszystkich badaniach oczekiwana długość życia okazuje się gorsza niż u pacjentów z prawidłowym kariotypem. W przypadku trisomii 12 często wykrywa się ekspresję Ki 67, markera immunologicznego o zwiększonej aktywności proliferacyjnej. Ekspresja tego markera w przewlekłej białaczce limfatycznej często koreluje z zaawansowanym stadium choroby.

Podczas korzystania z metody RYBA Ustalono, że trisomia chromosomu 12 często łączy się z innymi aberracjami chromosomowymi: delecjami długiego ramienia chromosomów 13 i 14, trisomią chromosomów 18 i 19. W niektórych przypadkach z czasem trisomia chromosomu 12 pojawia się jako druga aberracji u pacjentów z innymi zaburzeniami chromosomalnymi. Badanie statusu mutacji ujawniło oznaki mutacji genu IgVH u wszystkich pacjentów z trisomią 12 i brak mutacji u prawie wszystkich pacjentów ze zmianami w chromosomie 14. Analiza oczekiwanej długości życia w zależności od statusu mutacji i obecności różnych zmian kariotypu wykazała, że Oczekiwana długość życia z izolowaną trisomią chromosomu 12 (108 miesięcy) nie różni się istotnie od średniej długości życia pacjentów ze złożonymi aberracjami chromosomowymi (89 miesięcy; p = 0,612).