Nowotwory złośliwe są jedną z głównych przyczyn zgonów w większości krajów uprzemysłowionych. Globalną skalę problemu zachorowalności i umieralności na nowotwory można ocenić na podstawie ocen eksperckich przeprowadzonych przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem. I tak w 2000 roku liczbę nowo zdiagnozowanych przypadków nowotworów na świecie oszacowano na ponad 10 milionów osób, a liczbę zgonów na 6,2 miliona. Przewiduje się, że do 2020 r. częstość występowania nowotworów złośliwych wzrośnie do 15 milionów, a śmiertelność wzrośnie do 9 milionów rocznie. Najważniejszym warunkiem powodzenia kontroli przeciwnowotworowej jest znajomość mechanizmów patogenezy rozwoju nowotworu złośliwego, niezbędna do opracowania odpowiedniej strategii terapeutycznej. Współczesne zrozumienie etiologii i mechanizmów powstawania nowotworów, osiągnięte dzięki postępowi medycyny podstawowej i biologii, daje wyobrażenie o szeregu podstawowych właściwościach, jakie posiadają nowotwory złośliwe. Kluczowymi parametrami wzrostu nowotworu są: zwiększona zdolność do proliferacji, utrata zdolności do pełnego różnicowania i ulegania śmierci apoptotycznej, wzrost inwazyjny i przerzuty. Dzięki tym właściwościom komórki nowotworowe mają przewagę nad normalnymi komórkami tkanek podczas wzrostu i przeżycia w tych samych warunkach. Jednak pomimo ogromnych wysiłków podejmowanych na całym świecie i sukcesów osiąganych w badaniach nad nowotworami, problem etiopatogenezy nowotworów złośliwych pozostaje w zasadzie nierozwiązany.

Badanie komórkowych i molekularnych mechanizmów regulacji proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych jest jednym z priorytetowych obszarów współczesnej onkologii i fizjologii patologicznej. W zdrowych tkankach ustala się równowaga pomiędzy procesami proliferacji i śmierci komórek. Natomiast wzrost nowotworu złośliwego opiera się na autonomicznej i nieograniczonej proliferacji komórek tworzących tkankę nowotworową. Jednocześnie transformowane komórki rozwijają odporność na indukcję apoptozy, która jest jednocześnie jednym z kluczowych mechanizmów ich przeżycia. Komórkowe mechanizmy wyzwalania i aktywacji apoptozy zostają zakłócone w wyniku mutacji genetycznych, co prowadzi do zmniejszenia zdolności transformowanych komórek do aktywacji programu śmierci komórkowej i determinuje progresję procesu nowotworowego, a także może być jednym z przyczyny wielolekooporności. Badanie mechanizmów regulacji proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych jest ważne nie tylko z punktu widzenia zrozumienia patogenetycznych cech rozwoju i funkcjonowania nowotworów, ale także pozwala na identyfikację nowych kierunków leczenia nowotworów złośliwych. /

W ostatnim czasie nastąpił znaczny postęp w badaniu roli cząsteczek różnych klas w regulacji wzrostu komórek. Do cząsteczek regulatorowych, przede wszystkim hormonów i czynników wzrostu, oddziałują ze strukturami komórkowymi, do czynników modulujących wzrost zalicza się także zdarzenia zachodzące wewnątrz komórek podczas przekazywania sygnału z udziałem układów mediatorów. W zrozumieniu mechanizmów kontrolujących reprodukcję komórek ważną rolę odgrywa wyjaśnienie natury sygnałów wewnątrzkomórkowych odpowiedzialnych za przełączenie metabolizmu na nowy poziom przy zmianie stanu proliferacji i spoczynku.

Aktywowane metabolity tlenu (AOM), takie jak anionorodnik ponadtlenkowy, rodniki hydroksylowe, alkoksylowe i nadtlenkowe, tlenek azotu (NO) itp. są niezbędnymi składnikami prawidłowego funkcjonowania komórek. Odgrywają ważną rolę w regulacji aktywności enzymów, utrzymaniu stabilności błony, transkrypcji niektórych genów, są elementami niezbędnymi do funkcjonowania szeregu układów mediatorów, pośredniczą w powstawaniu odpowiedzi komórkowej. Wzbudziło to duże zainteresowanie badaniem roli wolnych rodników w regulacji proliferacji komórek nowotworowych.

Gromadzące się w literaturze dane dotyczące molekularnych mechanizmów działania różnych cząsteczek wolnych rodników wskazują na ich udział w regulacji wzrostu i różnicowania komórek. Wiadomo, że rodnik ponadtlenkowy i nadtlenek wodoru w niskich stężeniach stymulują podział komórek. Tlenek azotu bierze także udział w regulacji proliferacji różnych komórek, w tym komórek nowotworowych.

Enzymy przeciwutleniające (AOE), kontrolując stężenie rodników, mogą działać jako regulatory proliferacji. Założenie to potwierdza fakt odwrotnej korelacji pomiędzy tempem wzrostu wątrobiaka a zawartością w nim Cu, La – dysmutazy ponadtlenkowej. Zatem wysoka aktywność AOF jest nie tylko czynnikiem zwiększającym odporność nowotworów na działanie wolnych rodników, ale może także hamować nieograniczony podział komórek nowotworowych.

W patogenezie nowotworów niezwykle istotne jest zakłócenie zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy). Dane z wielu badań wskazują, że ACM ze względu na swoją wysoką aktywność chemiczną może uszkadzać struktury wewnątrzkomórkowe oraz być induktorami i mediatorami apoptozy. Czynniki natury chemicznej i fizycznej, które oddziałując na komórki powodują stres oksydacyjny, indukują także apoptozę. Do czynników tych zalicza się promieniowanie jonizujące i niektóre leki przeciwnowotworowe (na przykład antybiotyki antracyklinowe i cisplatyna), które wnikając do komórki prowadzą do powstawania wolnych rodników. Zakłada się, że charakter działania ACM na komórki jest powiązany z ich poziomem wewnątrz- i zewnątrzkomórkowym, jednakże nie zidentyfikowano żadnych konkretnych wzorców, dlatego istotne jest badanie wpływu rodników tlenowych na proliferację i apoptozę nowotworu. komórek w zależności od stężenia.

Tlenek azotu, będąc regulatorem procesów wewnątrz- i międzykomórkowych, bierze bezpośredni udział w realizacji programu apoptotycznego. Uważa się, że tlenek azotu może nasilać cytotoksyczność wolnych rodników, a związki wytwarzające NO, wchodząc w reakcję utleniania wolnorodnikowego, mogą tworzyć jeszcze bardziej toksyczny związek – nadtlenoazotyn, który uszkadza DNA i powoduje kowalencyjne modyfikacje białek w komórce inicjując w ten sposób apoptozę. Jednakże w wielu badaniach NO postrzegany jest raczej jako przeciwutleniacz hamujący rozwój rodnikowych reakcji oksydacyjnych. Nie ma jednak jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy NO jest aktywatorem, czy inhibitorem apoptozy.

Szereg podstawowych zagadnień ważnych dla zrozumienia wzorców interakcji cząsteczek wolnych rodników z komórkami nowotworowymi oraz mechanizmów regulacyjnych proliferacji komórek nowotworowych pozostaje niezbadanych. Należą do nich w szczególności wyjaśnienie, jakie zdarzenia są początkowe i decydujące w oddziaływaniu komórek nowotworowych z organicznymi wodoronadtlenkami. Obecnie jedynie nieliczne badania uwzględniają możliwość i znaczenie modulacji przez aktywowane metabolity tlenu różnych etapów regulacji podziału komórkowego: interakcji ligand-receptor, funkcjonowania układu „wtórnego przekaźnika”, aktywacji i/lub hamowania cząsteczki efektorowe komórki. Mechanizmy wpływu ACM na kluczowe elementy wewnątrzkomórkowego układu sygnalizacyjnego komórek nowotworowych nie zostały dostatecznie zbadane. Kwestia łącznego wpływu rodników tlenowych i NO na potencjał proliferacyjny komórek nowotworowych pozostaje niezbadana. Rozwiązanie tych pytań mogłoby posłużyć za podstawę do zrozumienia patogenetycznych mechanizmów neoblastomagenezy, a to z kolei mogłoby pozwolić na opracowanie skuteczniejszych podejść do złożonej terapii patogenetycznej nowotworów złośliwych.

Cel i zadania badania.

Celem pracy było zbadanie roli wolnych rodników, tlenku azotu i enzymów antyoksydacyjnych w mechanizmach regulujących proliferację i apoptozę komórek nowotworowych.

Aby osiągnąć cel postawiono następujące zadania:

4. Badanie roli kwasu arachidonowego w mechanizmach regulacji proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych. Ocena wpływu czynników wolnorodnikowych na uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych nowotworów i wykazanie roli enzymów metabolizmu fosfolipidów w tym procesie.

Nowość naukowa

Po raz pierwszy przeprowadzono kompleksowe badania wpływu substancji generujących wolne rodniki i donory tlenku azotu w szerokim zakresie stężeń na aktywność procesów proliferacyjnych w eksperymentalnych liniach komórek nowotworowych i indukcję w nich apoptozy. Stwierdzono, że kierunek działania badanych związków zmienia się w zależności od stężenia, tzn. wraz ze spadkiem dawki maleje działanie hamujące proliferację i indukcję apoptozy, a gdy stężenie wynosi 10-6 M lub mniej, osiągnięty, obserwuje się stymulację reprodukcji komórek.

Po raz pierwszy zbadano kinetykę oddziaływania nadtlenków organicznych z komórkami nowotworowymi i odkryto pozakomórkową produkcję peroksydazy glutationowej oraz składników niskocząsteczkowych o działaniu przeciwrodnikowym.

Po raz pierwszy wykazano stężeniową zależność wpływu wolnych rodników na uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych oraz związek tego procesu z proliferacją i apoptozą komórek nowotworowych. Stwierdzono, że pod wpływem ACM w wysokich stężeniach, które hamują procesy proliferacyjne i indukują apoptozę, następuje znaczne uwolnienie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych i zahamowanie jego wbudowywania w nie. Natomiast ACM w niskich dawkach stymulujących proliferację prowadzi do mniej wyraźnego uwalniania kwasów tłuszczowych przy zachowaniu naprawy fosfolipidów. Wykazano, że w uwalnianiu kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych pośredniczy aktywacja fosfolipazy A. Wpływ tlenku azotu na te procesy miał ten sam kierunek, ale był mniej wyraźny.

Uzyskano nowe dane dotyczące zależności aktywności enzymów antyoksydacyjnych od nasilenia procesów proliferacyjnych w doświadczalnych komórkach nowotworowych, łagodnych i złośliwych nowotworach piersi u ludzi. Guzy szybko rosnące charakteryzują się niską aktywnością enzymów antyoksydacyjnych, natomiast wraz ze zmniejszeniem nasilenia procesów proliferacyjnych wzrasta aktywność enzymów antyoksydacyjnych.

Po raz pierwszy wykazano zdolność donorów tlenku azotu (azotyn sodu, nitroprusydek sodu i L-arginina) do ochrony komórek nowotworowych przed toksycznym działaniem rodników nadtlenowych i doksorubicyny. Możliwość wykorzystania donora NO – nitrozoguanidyny, w celu zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowej doksorubicyny została udowodniona eksperymentalnie.

Znaczenie teoretyczne i praktyczne

Wyniki badania znacząco poszerzają podstawową wiedzę na temat mechanizmów regulacji aktywności proliferacyjnej i śmierci apoptotycznej komórek nowotworowych. Wykazano, że substancje generujące wolne rodniki i donory tlenku azotu, w zależności od stężenia, mogą aktywować zarówno aktywność proliferacyjną, jak i apoptozę komórek nowotworowych, co potwierdza istnienie wspólnego dla tych procesów wewnątrzkomórkowego układu regulacyjnego, do którego zalicza się tlen i rodniki azotowe są częścią.

Uzyskane wyniki dają nowe wyobrażenia na temat biochemicznych wzorców interakcji komórek nowotworowych z aktywowanymi metabolitami tlenu, potwierdzając możliwość zewnątrzkomórkowej regulacji poziomu utleniania wolnych rodników i interakcji nadtlenków z wewnątrzkomórkowym systemem sygnalizacyjnym.

Dane dotyczące związku aktywności enzymów antyoksydacyjnych z intensywnością procesów proliferacyjnych mogą stanowić podstawę doboru dodatkowych kryteriów informacyjnych przy ocenie cech biologicznych nowotworów, w szczególności ich aktywności proliferacyjnej, co z kolei może zostać wykorzystane jako czynniki prognostyczne. Uzyskane dane wskazują, że donory tlenku azotu mogą chronić komórki nowotworowe przed uszkodzeniem przez wolne rodniki i działać jako czynniki rozwoju lekooporności. Wszystko to powinno przyczynić się do bardziej ostrożnego doboru leków, które mogą stymulować powstawanie tlenku azotu i nadtlenków w organizmie pacjentów z chorobami nowotworowymi podczas przepisywania chemioterapii. Ponadto w ramach prac potwierdzono eksperymentalnie możliwość wykorzystania donorów tlenku azotu w celu zwiększenia skuteczności przeciwnowotworowej antybiotyków antracyklinowych.

Przepisy dotyczące ochrony 1. Rodniki ponadtlenkowe, nadtlenki organiczne i donory tlenku azotu, w zależności od stężenia, mogą wykazywać zarówno działanie cytotoksyczne wobec komórek nowotworowych, jak i indukować ich apoptozę oraz stymulować ich proliferację.

2. Wpływ nadtlenków i donorów tlenku azotu na proliferację i apoptozę odbywa się za pośrednictwem interakcji z lipidowym układem przekazującym sygnał, w tym z kwasem arachidonowym.

3. Aktywność enzymów antyoksydacyjnych jest zmniejszona w fazie szybkiego logarytmicznego wzrostu guzów doświadczalnych w porównaniu z fazą powolnego wzrostu stacjonarnego oraz w nowotworach złośliwych piersi o najwyższym indeksie mitotycznym.

4. Donory tlenku azotu (azotyn sodu, nitroprusydek sodu i L-arginina) zmniejszają hamujący wpływ rodników nadtlenkowych na proliferację komórek nowotworowych i hamują indukcję apoptozy in vitro.

Zatwierdzenie pracy

Główne wyniki prac zostały przedstawione na Sympozjum krajów WNP „Kliniczne i eksperymentalne aspekty sygnalizacji komórkowej” (Moskwa, 28–29 września 1993 r.), Na V Ogólnorosyjskiej Konferencji na temat patologii komórkowej (Moskwa, 29 listopada -30.1993), na VI Sympozjum Biochemii Lipidów (St. Petersburg, 3-6 października 1994), na Drugiej Międzynarodowej Konferencji na temat Chemiluminescencji Klinicznej (Berlin, Niemcy, 27-30 kwietnia 1996), na Drugiej Kongres Towarzystwa Biochemicznego Rosyjskiej Akademii Nauk (Moskwa, 19-32 maja 1997), na Międzynarodowej Konferencji „Regulacja procesów biologicznych przez wolne rodniki: rola przeciwutleniaczy, zmiataczy wolnych rodników i chelatorów” (Moskwa-Jarosław, 10-13 maja 1998), na regionalnej konferencji naukowej „Aktualne zagadnienia w kardiologii” (Tomsk, 14-15 września 2000), na VII Kongresie ESACP (Caen, Francja, 1-5 kwietnia 2001), na VII Międzynarodowa Konferencja „Eikozanoidy i inne bioaktywne lipidy w raku, zapaleniu i chorobach pokrewnych” (Nashville, USA, 14-17 października 2001), na VI Międzynarodowej Konferencji „Bioantioksydant” (Moskwa, 16-19 kwietnia 2002), w III Kongres Onkologów i Radiologów Krajów WNP (Mińsk, 25-28 maja 2004).

Publikacje

Struktura i zakres rozprawy doktorskiej

Rozprawa składa się ze wstępu, 3 rozdziałów, zakończenia, wniosków oraz wykazu cytowanej literatury. Praca zamieszczona jest na 248 stronach i ilustrowana 29 rysunkami i 19 tabelami. Bibliografia obejmuje 410 źródeł literackich, z czego 58 to źródła krajowe, a 352 zagraniczne.

1. Wpływ wolnych rodników na proliferację komórek nowotworowych jest zależny od dawki. Wysokie rodniki tlenowe (rodnik ponadtlenkowy, nadtlenki organiczne) i donory tlenku azotu

3 do 5 stężeń (10"-10" M) hamuje proliferację, a przy niskich stężeniach (10"-10"9 M) wykazuje działanie stymulujące wzrost przeciwko komórkom guza puchlinowego. Wyjątkiem jest nitrozoguanidyna, która w zakresie badanych stężeń nie aktywuje procesów proliferacyjnych w komórkach nowotworowych.

2. Stopień indukcji apoptozy komórek nowotworowych przez nadtlenki organiczne i donory tlenku azotu jest tym wyraźniejszy wraz ze wzrostem stężeń zastosowanych związków. Zwiększonej programowanej śmierci komórek towarzyszy hamowanie ich aktywności proliferacyjnej.

3. Kinetyka oddziaływania egzogennych nadtlenków z komórkami guza puchlinowego charakteryzuje się wolniejszym rozkładem w porównaniu do komórek prawidłowych (limfocytów i erytrocytów).

4. Komórki nowotworowe wydzielają pozakomórkowo peroksydazę glutationową i związki niebiałkowe o niskiej masie cząsteczkowej, które mają działanie przeciwrodnikowe.

5. Stan aktywności proliferacyjnej transformowanych komórek charakteryzuje się zwiększonym metabolizmem fosfolipidów, który wyraża się wzrostem włączenia kwasu arachidonowego do fosfolipidów błonowych, głównie fosfatydylocholiny i kardiolipiny, w porównaniu z komórkami spoczynkowymi.

6. Pod wpływem wolnych rodników w stężeniach stymulujących proliferację obserwuje się trzykrotny wzrost uwalniania kwasu arachidonowego z fosfolipidów komórek nowotworowych przy zachowaniu procesów naprawczych w błonach, a pod wpływem dawek toksycznych - siedmiokrotny wzrost, co towarzyszy całkowite zahamowanie procesów naprawy błon. Działanie donorów tlenku azotu ma ten sam kierunek, ale jest mniej wyraźne. Fosfolipaza A2 odgrywa główną rolę w uwalnianiu kwasu arachidonowego z fosfolipidów błonowych.

7. W wodobrzuszu i guzach litych raka Ehrlicha w fazie szybkiego wzrostu logarytmicznego obserwuje się spadek aktywności enzymów antyoksydacyjnych (dysmutazy ponadtlenkowej, peroksydazy glutationowej i transferazy glutationowej) w porównaniu z fazą powolnego wzrostu stacjonarnego.

8. W gruczolakowłókniakach piersi aktywność enzymów antyoksydacyjnych wzrasta wraz ze wzrostem indeksu mitotycznego guza. Natomiast w tkankach raka piersi następuje spadek aktywności enzymów antyoksydacyjnych przy najwyższych wartościach indeksu mitotycznego.

9. Donory tlenku azotu (nitroprusydek sodu, azotyn sodu, L-arginina) zmniejszają stopień hamowania proliferacji komórek nowotworowych wywołanej przez substancje generujące rodniki nadtlenkowe i hamujące apoptozę indukowaną przez wolne rodniki.

10. Połączenie donorów tlenku azotu (nitroprusydek sodu, azotyn sodu, L-arginina) w stężeniu 10-4-10"5 m oraz doksorubicyna

5 7 prowadzi do zmniejszenia toksyczności antybiotyku wobec nowotworu (10" - 10" M). Nitroprusydek sodu, azotyn sodu w stężeniu 10-3 M i nitrozoguanidyna w stężeniu 10-4 M nasilają toksyczne działanie doksorubicyny na nowotwór.

11. Nitrozoguanidyna w doświadczeniu zwiększa skuteczność terapeutyczną doksorubicyny, zmniejszając 3-krotnie wielkość raka Ehrlicha i zwiększając poziom indukcji apoptozy i martwicy komórek nowotworowych.

WNIOSEK

Podstawą wzrostu złośliwego jest postępujący i autonomiczny wzrost masy komórek niestabilnych genetycznie, w którym stale następuje selekcja komórek o najbardziej agresywnym potencjale. Rozregulowanie liczby komórek w nowotworach wynika z braku równowagi w procesach proliferacji i apoptozy. Badanie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw tych procesów stało się w ostatnich latach jednym z najpilniejszych problemów współczesnej onkologii i fizjologii patologicznej. O wadze rozwiązania tego problemu decyduje związek rozregulowania procesów rozmnażania i śmierci komórek z pojawieniem się i rozwojem nowotworów złośliwych, co jest niezbędne do zrozumienia patogenezy nowotworów, a także poszukiwania nowych kierunków rozwoju nowotworów. leczenie nowotworów złośliwych.

Obecnie mechanizmy regulacji aktywności proliferacyjnej i apoptozy komórek nowotworowych przez wolne rodniki nie zostały dostatecznie zbadane. Ważnym zadaniem jest identyfikacja wiodących mechanizmów odpowiedzialnych za końcowe efekty biologiczne tej klasy cząsteczek. Jak wynika z literatury, regulacja aktywności proliferacyjnej i apoptozy przez wolne rodniki jest procesem wieloczynnikowym, zachodzącym poprzez ich oddziaływanie ze specyficznymi układami przekazującymi sygnał. Ważną rolę w regulacji wzrostu komórek nowotworowych i ich śmierci odgrywa wolny rodnik NO, będący najważniejszym efektorem biologicznym, jednak tylko nieliczne badania uwzględniają możliwość i znaczenie modulacji przez wolne rodniki różnych etapów rozwoju nowotworu. regulacja aktywności komórek, w tym zmiany aktywności enzymów, ekspresji genów itp. Dotychczas enzymy antyoksydacyjne praktycznie nie były rozpatrywane z punktu widzenia ich możliwej roli w regulacji procesów proliferacyjnych poprzez zmianę poziomu metabolizmu oksydacyjnego w komórkach.

Zagadnienie wpływu niskich dawek wolnych rodników na składniki błon komórkowych – fosfolipidy i enzymy ich metabolizmu, pozostaje jednym z najsłabiej zbadanych. Rola tlenku azotu i jego kombinacji z innymi cząsteczkami wolnych rodników w realizacji mechanizmów proliferacyjnych lub apoptotycznych nie została wystarczająco ujawniona. Oczywiste jest, że NO ma istotny, choć jeszcze nie do końca wyjaśniony, wpływ na terapię przeciwnowotworową. Nie badano możliwości wykorzystania związków generujących tlenek azotu do zwiększania skuteczności terapii przeciwnowotworowych, których mechanizm działania opiera się na niszczeniu tkanki nowotworowej przez wolne rodniki, takich jak chemioterapia antybiotykami antracyklinowymi.

Okoliczności te posłużyły jako punkt wyjścia do postawienia celu, jakim było zbadanie roli wolnych rodników, tlenku azotu i enzymów antyoksydacyjnych w regulacji proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych. Założono:

1. Badanie wpływu aktywowanych metabolitów tlenu, nadtlenków organicznych i donorów tlenku azotu na aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych.

2. Badać wpływ aktywowanych metabolitów tlenu i tlenku azotu na indukcję apoptozy w komórkach nowotworowych.

3. Zbadaj kinetykę oddziaływania egzogennych nadtlenków z komórkami nowotworowymi i poznaj rolę w tym procesie antyoksydantów enzymatycznych i nieenzymatycznych.

4. Badanie roli kwasu arachidonowego w mechanizmach regulacji proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych. Ocena wpływu czynników wolnorodnikowych na uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych nowotworów i pokazanie enzymów metabolizmu fosfolipidów w tym procesie.

5. Zbadać w doświadczeniu zależność aktywności enzymów antyoksydacyjnych od szybkości proliferacji i organizacji strukturalnej nowotworów.

6. Oceniać związek pomiędzy aktywnością enzymów antyoksydacyjnych a proliferacją komórek łagodnych i złośliwych nowotworu piersi.

7. Zbadaj łączny wpływ czynników wolnorodnikowych i związków wytwarzających NO na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych.

8. Badanie wpływu dawców tlenku azotu na toksyczne działanie doksorubicyny na nowotwór in vitro.

9. Ocenić możliwość wykorzystania donorów tlenku azotu w celu zwiększenia skuteczności terapeutycznej antybiotyków antracyklinowych.

Wpływ wolnych rodników i dawców tlenku azotu na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych badano przy użyciu modeli eksperymentalnych mastocytoma P-815 i raka wodobrzusza Ehrlicha.

W wyniku badań stwierdzono, że wpływ różnych rodników tlenowych i donorów tlenku azotu na aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych mastocytoma P-815 i raka Ehrlicha zależy od stężenia i struktury chemicznej zastosowanych związków. Ogólną tendencją ich wpływu na komórki nowotworowe był wyraźny efekt cytotoksyczny wysokich stężeń (10" - 10" M), który wyrażał się zmniejszeniem poziomu syntezy DNA, a co za tym idzie, aktywności proliferacyjnej. Wraz ze spadkiem stężenia (1 (U6 M i poniżej) nastąpiło zmniejszenie efektu cytotoksycznego, co bezpośrednio przełożyło się na stymulację proliferacji komórek nowotworowych. Wzorzec ten ujawnił się w działaniu rodnika ponadtlenkowego, 2,2” azo -bis(2-amidynopropan) (ABAP), wytwarzający rodniki nadtlenkowe, wodoronadtlenek tert-butylu, nadtlenek kwasu linolenowego oraz donory tlenku azotu z wyjątkiem nitrozoguanidyny, która w badanym zakresie stężeń nie wywierała stymulującego wpływu na syntezę DNA. Niewielki wzrost aktywności proliferacyjnej spowodowany był dodatkiem L-argininy do zawiesin obu hodowli komórkowych.Zahamowanie reakcji L-syntazy za pomocą estru metylowego nitroargininy praktycznie nie zmieniło szybkości syntezy DNA w komórkach guza tucznego P-815, a w komórkach raka Ehrlicha doprowadziło to do prawie 50% zmniejszenia tego procesu.Dane te wskazują na różny udział NO powstałego w reakcji syntazy NO w zapewnieniu procesów regulacji wzrostu w różnych typach komórek nowotworowych. Podobną zależność stężeniową wykazano także we wpływie doksorubicyny na syntezę DNA w komórkach nowotworowych. Stwierdzono, że stężenia antybiotyków (10" M i niższe) stymulują procesy proliferacyjne w nowotworach. Należy zauważyć, że istnieje ogólny zakres stężeń dla wszystkich związków generujących wolne rodniki, w tym doksorubicyny

10" - 10" M), w którym wykazują właściwości stymulujące wzrost. Ze wszystkich badanych ACM najmniej toksyczny był anionorodnik ponadtlenkowy, który stymulował proliferację komórek już w stężeniu 6><10"6 М.

Dane uzyskane w tej pracy są spójne z wynikami badania Oo1ouba U. i in. , co ujawniło również zależność aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych od stężenia ACM.

Ustalono, że wodoronadtlenki lipidów w stężeniu 1(G6 M i niższym stymulują podział komórek raka jelita grubego. Autorzy uważają, że możliwym mechanizmem tego procesu jest wzrost ekspresji cykliny i kinazy cyklinozależnej 4, fosforylacja białka siatkówczaka, która sprzyja przejściu komórek z faz O i O do fazy 8, podczas której następuje synteza DNA.Zwiększenie stężenia nadtlenków lipidów i czasu ekspozycji doprowadziło do oksydacyjnego uszkodzenia DNA i zatrzymania mitozy w O0/ Faza Ob, która przyczyniła się do zahamowania wzrostu populacji komórek.Dane te, a także wyniki uzyskane w tej pracy, dostarczają dowodów na udział rodników tlenowych w regulacji aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych.

Trudno obecnie powiedzieć cokolwiek na temat czasu potrzebnego do wywołania podziału komórek nowotworowych pod wpływem wolnych rodników. Doświadczenia mające na celu określenie czasu indukcji proliferacji szczepów bakteryjnych i hepatocytów wykazały, że rodnik ponadtlenkowy zaczyna indukować odpowiedź proliferacyjną po 20 minutach od rozpoczęcia inkubacji. Aby określić ten parametr w hodowlach komórek i tkanek nowotworowych, wymagane są dodatkowe badania.

Można zatem stwierdzić, że poziom natężenia stresu oksydacyjnego determinuje jego ostateczny efekt biologiczny, począwszy od destrukcyjnego efektu cytotoksycznego przy wysokich stężeniach czynników utleniających po regulację stanu funkcjonalnego komórek przy stężeniach fizjologicznych. Wśród różnych funkcji fizjologicznych wolnych rodników ważną rolę odgrywa zdolność wpływania na aktywność proliferacyjną komórek.

Do rozwoju prawidłowych tkanek niezbędna jest równowaga pomiędzy procesami proliferacji i apoptozy. Konsekwencją braku równowagi między nimi jest nieograniczony rozwój nowotworu złośliwego. Dlatego wskazane jest badanie wpływu wolnych rodników na proliferację komórek nowotworowych w połączeniu z oceną ich wpływu na apoptozę. Badanie wpływu nadtlenków na programowaną śmierć komórkową komórek raka Ehrlicha wykazało, że najbardziej wyraźne rezultaty uzyskano stosując wodoronadtlenek trzeciorzędowego butylu, który indukował apoptozę w stężeniach mikromolowych, natomiast ABAP wymagał zwiększenia dawek operacyjnych do 10” Zmniejszenie stężenia rodników nadtlenkowych w pożywce inkubacyjnej doprowadziło do zahamowania procesu apoptozy.Możliwym mechanizmem indukcji apoptozy przez prooksydanty jest prawdopodobnie utlenianie lub redukcja grup 8H białek – mediatorów programowanej śmierci komórki, takich jak jako czynniki transkrypcyjne c-Bob, c-Dt, AP-1 itp.

W przeciwieństwie do nadtlenków, wpływ doksorubicyny na indukcję apoptozy miał charakter falowy i nie obserwowano wzrostu zaprogramowanej śmierci komórek nowotworowych wraz ze wzrostem stężenia. Sugeruje to, że przy wysokich stężeniach główną formą realizacji przeciwnowotworowego działania antybiotyku jest indukcja martwicy komórek nowotworowych. Warto zauważyć, że wraz ze wzrostem śmierci apoptotycznej pod wpływem doksorubicyny w niskich stężeniach wzrosła także aktywność proliferacyjna komórek nowotworowych. Prawdopodobnie wynika to z istnienia uniwersalnych ścieżek sygnalizacyjnych, które biorą udział w regulacji obu procesów. O

Zastosowanie donorów tlenku azotu w stężeniach doprowadziło do istotnej aktywacji indukcji apoptozy w porównaniu do poziomu kontrolnego. Obniżenie stężenia badanych dawców do 10"5M spowodowało zahamowanie uruchomienia programu apoptotycznego. Pod wpływem L-argininy zaobserwowano 1,5-krotny wzrost liczby martwych komórek apoptotycznych w stosunku do kontroli.

Tym samym analizując nasze dane zaobserwowaliśmy zależność stężenia substancji generujących wolne rodniki, w tym dawców tlenku azotu, na aktywność proliferacyjną i indukcję apoptozy komórek nowotworowych. Wysokie stężenia tych związków hamowały aktywność proliferacyjną i indukowały apoptozę komórek nowotworowych. Zmniejszenie stężenia substancji aktywnych w pożywce inkubacyjnej doprowadziło do wzrostu proliferacji komórek nowotworowych i spowolnienia procesu wyzwalania programowanej śmierci komórek. Generalnie potencjał redoks może być istotnym czynnikiem wpływającym na kinetykę wzrostu nowotworu, która jest zdeterminowana aktywnością mitotyczną i apoptotyczną komórek.

Zjawiska stymulacji i hamowania proliferacji komórek nowotworowych pod wpływem odpowiednio niskich i wysokich stężeń rodników nadtlenkowych, doksorubicyny i związków wytwarzających ME nie są pozbawione zainteresowania z teoretycznego i praktycznego punktu widzenia. Z teoretycznego punktu widzenia uzyskane wyniki są zgodne z koncepcją G. Selye'a i istniejącymi poglądami opartymi na licznych danych literaturowych, że małe dawki substancji toksycznych (słaby stres chemiczny) działają stymulująco, a ich duże dawki mają działanie stymulujące. odpowiednio szkodliwy efekt, aż do śmierci komórki. Ponadto uzyskane dane wskazują, że zaburzenia w układzie regulacji syntezy tlenku azotu i reaktywnych form tlenu mogą nie być obojętne na aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych. Z praktycznego punktu widzenia uzyskane wyniki są interesujące ze względu na fakt, że rzeczywiste populacje komórek nowotworowych w organizmie chorych na nowotwory są niejednorodne i zmienne pod względem wielu cech fenotypowych. W związku z tym nie można wykluczyć możliwości istnienia klonów komórkowych w jednym węźle nowotworowym o różnych progach wrażliwości na promieniowanie i chemioterapię. W rezultacie swoista terapia przeciwnowotworowa może doprowadzić do śmierci znacznej masy komórek nowotworowych, ale jednocześnie oddziałuje stymulująco na proliferację pojedynczych komórek o dużej oporności, co może skutkować uogólnieniem procesu nowotworowego.

Regulacja proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych jest złożonym, wieloetapowym procesem, który początkowo obejmuje oddziaływanie cząsteczki regulatorowej ze specyficznymi receptorami. Ponieważ aparat receptorowy dla cząsteczek wolnych rodników (z wyjątkiem tlenku azotu) nie został dotychczas scharakteryzowany, w celu wyjaśnienia mechanizmu, za pomocą którego substancje te mogą oddziaływać na złożony układ regulacyjny wewnątrzkomórkowy, konieczne wydawało się zbadanie parametrów interakcji rodników nadtlenowych z błoną komórkową i ich wpływ na metabolizm głównych składników lipidowych błon – fosfolipidów.

Efektem oddziaływania wodoronadtlenku tert-butylu z błonami plazmatycznymi komórek nowotworowych był jego rozkład z utworzeniem rodników nadtlenkowych, które mogą dać początek łańcuchowi utleniania lipidów, białek i DNA. Badanie kinetyki rozkładu GPTB w zawiesinie komórek tucznych P-815, chłoniaka Eb-4 i raka Ehrlicha wykazało, że proces ten w komórkach nowotworowych przebiega znacznie wolniej w porównaniu z komórkami prawidłowymi. Ponadto wykryto zewnątrzkomórkową produkcję białek o działaniu peroksydazy glutationowej oraz związków o niskiej masie cząsteczkowej o wyraźnym działaniu przeciwrodnikowym. Wskazuje to na istnienie zewnątrzkomórkowego poziomu ochrony komórek nowotworowych przed działaniem oksydacyjnym, co potwierdzają dane z ZapsMgot, które wykazały zdolność ludzkich komórek białaczkowych do zewnątrzkomórkowego wytwarzania katalazy.

Kolejnym aspektem oddziaływania wolnych rodników z błonami jest wpływ na metabolizm fosfolipidów, do których zalicza się kwas arachidonowy. Jest prekursorem ważnej klasy związków fizjologicznie aktywnych – eikozanoidów, które wielu badaczy uważa za hormony lokalne i wpływające na procesy wewnątrzkomórkowe, w tym proliferację. Z pracy tej wynika, że ​​w przypadku aktywacji proliferacji transformowanych fibroblastów następuje wzrost metabolizmu kwasu arachidonowego, co wyraża się wzrostem jego włączenia do fosfolipidów, głównie fosfatydylocholiny i kardiolipiny.

Badanie wpływu wolnych rodników na uwalnianie i wbudowywanie kwasu arachidonowego w błony komórek nowotworowych wykazało, że wodoronadtlenek tert-butylu w niskich stężeniach, aktywując proliferację komórek nowotworowych, zwiększał 3-krotnie uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów bez wpływając na proces jego włączenia do nich. Pod wpływem toksycznych dawek GPTB stwierdzono, że nadtlenek znacząco (7-krotnie) stymuluje uwalnianie kwasów tłuszczowych z fosfolipidów komórkowych i hamuje procesy naprawcze, co może być istotnym czynnikiem zakłócającym stan strukturalny i funkcjonalny błon. Uwalnianie kwasu α-arachidonowego było związane z aktywacją PLA, podczas gdy GPTB nie miało wpływu na aktywność lipazy lizofosfolipidowej, acylotransferazy acyloCoA: lizofosfatydylocholiny i syntetazy acyloCoA.

Dawcy tlenku azotu mieli podobny, ale mniej wyraźny efekt. Inkubacja komórek nowotworu tucznika P-815 w podłożu zawierającym NaClCl w różnych stężeniach doprowadziła do zwiększenia uwalniania kwasu α-arachidonowego z błon fosfolipidowych o 36% w porównaniu do poziomu kontrolnego. Jednocześnie L-arginina nie miała aktywującego wpływu na uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów błon komórkowych nowotworów. Badanie włączenia kwasu arachidonowego do fosfolipidów błon komórkowych nowotworów wykazało, że dodatek NaNO2 w wysokich stężeniach (10" M) do pożywki inkubacyjnej komórek nowotworu tucznika P-815 spowodował zahamowanie tego procesu.

Zatem działanie GPTB i donorów tlenku azotu w stężeniach stymulujących proliferację wyraża się wzrostem uzysku kwasu tłuszczowego, który może następnie zostać wykorzystany jako substrat do syntezy biologicznie aktywnych eikozanoidów. Metabolity kwasu arachidonowego biorą udział w przekazywaniu sygnału proliferacyjnego, a wzrost jego zawartości pod wpływem wolnych rodników może być jedną z przyczyn prowadzących do wzmożonej proliferacji komórek nowotworowych. Z kolei nadmierny wzrost poziomu wolnego kwasu arachidonowego wewnątrz komórek, jaki zaobserwowano pod wpływem GPTB i donora tlenku azotu w dużych dawkach o działaniu toksycznym, prowadzi do apoptotycznej śmierci komórek nowotworowych. Udział wolnego kwasu arachidonowego w indukcji apoptozy potwierdzają badania wykazujące jego istotną rolę w aktywacji kaspaz

96, 160] i zwiększające przepuszczalność błon mitochondrialnych dla cytochromu C i AP7.

Równolegle ze wzrostem stężenia wolnego kwasu arachidonowego pod wpływem toksycznych dawek nadtlenku obserwowano akumulację produktu hydrolizy fosfolipaz, lizofosfatydylocholiny. Za produkt cytotoksyczny uważana jest także lizofosfatydylocholina, która jest detergentem niszczącym stabilność warstwy lipidowej. Indukcja apoptozy komórek nowotworowych może być konsekwencją wzrostu zawartości zarówno wolnego kwasu arachidonowego, jak i lizofosfolipidów pod wpływem wysokich stężeń wolnych rodników.

Ustaliliśmy zatem, że regulacja zarówno aktywności proliferacyjnej komórek nowotworowych, jak i indukcja apoptozy może odbywać się za pomocą wolnych rodników poprzez ich wpływ na poziom wolnego kwasu arachidonowego, który prawdopodobnie jest jednym ze składników uniwersalnego związku wewnątrzkomórkowego droga przekazywania sygnału. Przełączanie i wyznaczanie konkretnej ścieżki realizacji sygnału zależy od stężenia substancji czynnej.

Aby utrzymać stały poziom wolnych rodników i zablokować reakcje łańcuchowe, w komórkach dochodzi do ekspresji enzymów przeciwutleniających, co może mieć znaczący wpływ na wszystkie procesy fizjologiczne regulowane przez te wysoce aktywne cząsteczki. Zatem w prezentowanej pracy stwierdzono związek pomiędzy aktywnością kluczowych enzymów w metabolizmie rodników ponadtlenkowych, nadtlenków organicznych a nasileniem procesów proliferacyjnych w komórkach nowotworowych, zarówno w doświadczeniach na modelach puchliny brzusznej, jak i wzrostu litego raka Ehrlicha, oraz w nowotworach ludzkich. Zaobserwowano istotny, kilkukrotny wzrost aktywności SOD podczas przejścia komórek raka Ehrlicha z fazy logarytmicznej, charakteryzującej się większą szybkością wzrostu, do fazy stacjonarnej. Badania oksydazy ksantynowej, enzymu katalizującego powstawanie rodników ponadtlenkowych, wykazały jej maksymalną aktywność w logarytmicznej fazie wzrostu nowotworu, natomiast w fazie stacjonarnej nastąpił znaczny spadek aktywności tego enzymu.

Zatem wzrost aktywności oksydazy ksantynowej w logarytmicznej fazie wzrostu z jednej strony i spadek aktywności SOD z drugiej dają podstawy sądzić, że proces wytwarzania rodnika ponadtlenkowego aktywnie zachodzi z dużą szybkością wzrost guza, a jego eliminacja jest zahamowana. Wyniki przedstawione w tej pracy wskazują na ścisły związek pomiędzy kluczowymi enzymami metabolizmu rodników ponadtlenkowych a aktywnością procesów proliferacyjnych w komórkach nowotworowych. Zahamowanie tempa proliferacji w stacjonarnej fazie wzrostu guza może wiązać się, naszym zdaniem, ze znacznym wzrostem aktywności dysmutazy ponadtlenkowej w tej fazie. Można stwierdzić, że SOD kontrolując stężenie Og, jest najwyraźniej jednym z regulatorów aktywności proliferacyjnej. Znaczącą różnicę w aktywności enzymów w wodobrzuszu i postaciach stałych tłumaczy się faktem, że guz wodobrzusza charakteryzuje się wysokim tempem proliferacji komórek.

Wykazano także ścisły związek pomiędzy aktywnością enzymów zależnych od glutationu a fazą i formą wzrostu raka Ehrlicha. Aktywność enzymów zależnych od glutationu – GP i GT w komórkach nowotworu wodobrzusza w logarytmicznej fazie wzrostu była istotnie niższa w porównaniu z innymi fazami wzrostu i aktywnością enzymów w guzach litych. W stacjonarnej fazie wzrostu zaobserwowano istotny wzrost aktywności obu enzymów, zarówno w formie stałej, jak i wodobrzusznej. Ponieważ enzymy te regulują wewnątrzkomórkową pulę nadtlenków organicznych, udział tych ostatnich w procesach regulujących proliferację komórek nowotworowych jest bardzo prawdopodobny.

Na przykładach złośliwych i łagodnych nowotworów piersi u ludzi przeprowadzono ocenę porównawczą aktywności enzymów antyoksydacyjnych w zależności od indeksu mitotycznego badanych nowotworów. Badania te wykazały te same tendencje w kierunku spadku aktywności AOF wraz ze wzrostem liczby dzielących się komórek, co wykazano w modelach eksperymentalnych.

Ustalono, że zależność aktywności enzymatycznej od nasilenia procesów proliferacyjnych w nowotworach łagodnych i złośliwych różni się zasadniczo.

Tym samym wykazaliśmy, że w gruczolakowłókniakach piersi wraz ze wzrostem indeksu mitotycznego (do 7-12°/00) obserwowano wzrost aktywności prawie wszystkich badanych enzymów, przy czym najbardziej wyraźny wzrost odnotowano w przypadku katalazy i transferaza glutationowa. Najmniej istotna była zmiana aktywności peroksydazy glutationowej. Niskie wartości aktywności oksydazy ksantynowej, która wytwarza rodniki ponadtlenkowe, zaobserwowano w tkankach nowotworów łagodnych o niskim tempie proliferacji. Wyniki takie prawdopodobnie wskazują na fizjologiczny wzrost aktywności AOF w odpowiedzi na wzrost wytwarzania aktywowanych metabolitów tlenu podczas podziału komórek, ich terminową detoksykację i utrzymanie równowagi redoks w komórkach nowotworu łagodnego.

Natomiast w tkankach raka piersi postać zależności aktywności AOF od indeksu mitotycznego ma inny charakter. W guzach o najwyższym indeksie mitotycznym (>35°/oo) odnotowano najniższą aktywność SOD, GT, GP i GT. Jedynym wyjątkiem była wysoka aktywność katalazy. Spadek aktywności GP i GR wraz ze wzrostem liczby mitoz w nowotworach był liniowy, natomiast zmiany SOD i GT wyrażały się bardziej złożoną zależnością. Przedstawione wyniki wskazują, że w komórkach nowotworowych eliminacja ACM nie zachodzi w wymaganym stopniu. Wzrostowi aktywności mitotycznej nowotworów złośliwych prawdopodobnie towarzyszy wzrost wytwarzania rodników ponadtlenkowych. Założenie to potwierdza wykazany w naszych doświadczeniach wzrost aktywności oksydazy ksantynowej, która katalizuje powstawanie endogennych rodników ponadtlenkowych w wielu aktywnie proliferujących nowotworach. Istniejące dane eksperymentalne potwierdzają założenie, że jego stężenie wzrasta w granicach fizjologicznych w aktywnie proliferujących komórkach. Szereg badań wykazało wysoki konstytutywny poziom nadtlenku wodoru w komórkach nowotworowych. Jest prawdopodobne, że rodniki te następnie uczestniczą w oksydacyjnej modyfikacji DNA, powodują efekt genotoksyczny i sprzyjają progresji nowotworu, utrzymując jego stan złośliwy, inwazyjność i potencjał przerzutowy.

Chociaż potrzebne są dodatkowe badania, aby wyciągnąć ostateczne wnioski na temat roli AOF w regulacji proliferacji komórek nowotworowych, przeprowadzono obecnie pierwsze badania nad zastosowaniem tych enzymów w terapii nowotworów. Dane dotyczące zdolności SOD do hamowania proliferacji komórek przy zwiększonej ekspresji enzymu posłużyły jako podstawa do pierwszych eksperymentów z zastosowaniem SOD i mimetyków SOD jako środków przeciwnowotworowych. Eksperyment wykazał regresję hodowli nowotworowych po transfekcji cDNA enzymu Mn-SOD. Zatem możliwość hamowania proliferacji komórek nowotworowych przez enzymy antyoksydacyjne otwiera perspektywę ich zastosowania jako środków przeciwnowotworowych.

Dane przedstawione w tej pracy dowodzą możliwości regulacji przez wolne rodniki tak ważnych stanów funkcjonalnych, jak proliferacja i apoptoza komórek nowotworowych. W mechanizmie tych procesów ważną rolę odgrywa oddziaływanie rodników tlenowych i azotowych z wewnątrzkomórkowymi systemami przekazywania sygnału, a ich ostateczny efekt zależy od stężenia. Jednakże w komórce możliwe jest jednoczesne utworzenie kilku typów cząsteczek wolnych rodników, które mogą ze sobą oddziaływać. Wpływ takiej interakcji na proliferację komórek nowotworowych i indukcję w nich apoptozy nie został jeszcze dostatecznie zbadany. Dlatego ważne wydawało się zbadanie wpływu kombinacji substancji generujących rodniki nadtlenkowe i donory tlenku azotu na aktywność proliferacyjną i apoptozę komórek nowotworowych. Badania tego typu mogą być interesujące również ze względu na fakt, że wiele klasycznych metod leczenia chorób onkologicznych stosowanych w praktyce klinicznej (chemoterapia, radioterapia i terapia fotodynamiczna) opiera się na mechanizmie wolnorodnikowym. Dlatego istotna jest ocena możliwości wykorzystania donorów tlenku azotu do celów farmakologicznych w kompleksowej terapii nowotworów.

Kolejna seria eksperymentów poświęcona była badaniu łącznego wpływu wolnych rodników i NO na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych w układzie modelowym in vitro.

Wstępne badania wykazały stężeniową zależność wpływu nadtlenków na aktywność proliferacyjną komórek raka Ehrlicha, która wyrażała się hamowaniem syntezy DNA przez wysokie stężenia i stymulacją tego procesu powyżej wartości kontrolnych niskimi dawkami zastosowanych związków.

Badając łączny wpływ tlenku azotu i środków wolnorodnikowych na proliferację komórek nowotworowych, wykazano, że donory NO w nietoksycznym stężeniu w połączeniu z subtoksycznymi stężeniami nadtlenków zwiększają wbudowywanie -tymidyny do DNA w porównaniu z grupą kontrolną. populacja komórek nowotworowych inkubowana była wyłącznie ze źródłami rodników nadtlenkowych lub nie miała na to wpływu. Połączenie dawców F w tych samych stężeniach z cytotoksycznymi dawkami GPTB i ABAP, które hamują syntezę DNA o ponad 80%, doprowadziło do zmniejszenia antyproliferacyjnego działania wolnych rodników. Analizując uzyskane dane, można stwierdzić, że tlenek azotu zmniejsza toksyczne działanie rodników nadtlenkowych na komórki nowotworowe, a stosowany w nietoksycznych stężeniach wzmacnia ich działanie stymulujące wzrost, co ogólnie sugeruje ochronne właściwości NO w hodowlach komórek nowotworowych. Efekt ten może wynikać z właściwości przeciwutleniających tlenku azotu, co prawdopodobnie decyduje o jego działaniu cytoprotekcyjnym. Zdolność NO do wiązania nadtlenków organicznych tworząc nadtlenoazotyny, które przekształcają się w azotany, potwierdza jego właściwości przeciwutleniające. Ponadto wiadomo, że NO wiąże błonowe i wewnątrzkomórkowe kompleksy żelaza, co zapobiega rozkładowi nadtlenków z powstawaniem rodników i rozwojem reakcji łańcuchowych utleniania wolnych rodników.

Badanie łącznego wpływu tlenku azotu i wolnych rodników na indukcję apoptozy komórek nowotworowych raka Ehrlicha wykazało aktywację tego procesu przy łącznym zastosowaniu NaNCb (10"5 M) i ABAP (OD mM), L-argininy ( 5x10"3 M) i ABAP (0,1 mM), L-arginina i GPTB (0,1 mM). W innych przypadkach zaobserwowano zmniejszenie apoptotycznej śmierci komórek. Na podstawie uzyskanych wyników można założyć, że łączne zastosowanie donorów tlenku azotu i środków wolnorodnikowych w niskich stężeniach może prowadzić do wzmożonej proliferacji z jednoczesną indukcją apoptozy.

Jednym ze szczególnych przypadków działania wolnych rodników na komórki nowotworowe jest chemioterapia lekami, w szczególności antybiotykami antracyklinowymi. Zastosowanie kombinacji doksorubicyny z donorami tlenku azotu doprowadziło do istotnego nasilenia procesów syntezy DNA w komórkach nowotworowych raka Ehrlicha, z wyjątkiem zwiększenia toksycznego działania doksorubicyny (10" M) na nowotwór, które zaobserwowano w przypadku dodatek donorów tlenku azotu NaN02 i SNP w stężeniach 10" M. L-arginina w połączeniu z doksorubicyną wykazał wyraźne działanie cytoprotekcyjne. W tym samym czasie odkryto związek, który znacząco wzmagał cytotoksyczne działanie doksorubicyny. A więc stężenie nitrozoguanidyny

10"4M zwiększało 3-krotnie hamujące działanie doksorubicyny na syntezę DNA.

Uzyskane wyniki wskazują zatem, że zastosowanie doksorubicyny w połączeniu z donorami tlenku azotu in vitro ujawniło istnienie złożonego wzorca wpływu różnych kombinacji dawek antybiotyków i donorów tlenku azotu na aktywność proliferacyjną komórek nowotworowych. Donory tlenku azotu mają niejednoznaczny wpływ na toksyczne działanie doksorubicyny na nowotwór, które zależy od budowy chemicznej i stężenia zastosowanych związków. Wykryte zmniejszenie działania antyproliferacyjnego doksorubicyny i indukcja apoptozy komórek nowotworowych przez dawców NO sugeruje, że tlenek azotu może być jednym z czynników przyczyniających się do powstawania klonów komórek nowotworowych opornych na doksorubicynę i wykazujących zwiększoną aktywność proliferacyjną.

Oceniając dane uzyskane w tej pracy, możemy stwierdzić, że NO jest prawdopodobnie czynnikiem chroniącym DNA komórek nowotworowych przed szkodliwym działaniem doksorubicyny i przyczyniającym się do rozwoju oporności nowotworu na antybiotyki antracyklinowe. Warto jednak zaznaczyć, że w niektórych sytuacjach zaobserwowano nasilenie szkodliwego działania doksorubicyny. W rezultacie końcowy wynik połączonego działania tlenku azotu i wolnych rodników zależy od wielu czynników: stężenia substancji aktywnych, rodzaju komórek i warunków eksperymentu. Biorąc pod uwagę zdolność niektórych leków przeciwnowotworowych do nasilenia wytwarzania NO, naszym zdaniem konieczne są dalsze badania działania przeciwnowotworowego kombinacji leków stosowanych w chemioterapii.

Naszym zdaniem, spośród wszystkich badanych donorów tlenku azotu, najbardziej obiecujące do zastosowania klinicznego są związki nitrozowe, co potwierdza istnienie leków przeciwnowotworowych z klasy nitrozomoczników, które znalazły zastosowanie terapeutyczne. Aby pełniej ocenić zdolność nitrozoguanidyny do modulowania przeciwnowotworowego działania doksorubicyny, przeprowadzono badanie in vivo. Wykazano, że MNNG może nasilać działanie terapeutyczne doksorubicyny, co znalazło odzwierciedlenie w istotnym zmniejszeniu wielkości guza, a także zwiększonej indukcji apoptozy i martwicy komórek raka Ehrlicha w porównaniu z efektem samej chemioterapii. Wcześniej wykazano, że skuteczność przeciwnowotworowa cyklofosfamidu wzrasta, gdy jest on łączony z donorem NO przeciwko komórkom białaczki P-388. Porównując te fakty można stwierdzić, że wskazane jest stosowanie donorów tlenku azotu w celu zwiększenia efektywności stosowanych w klinice środków chemioterapeutycznych. Aby jednak wyciągnąć ostateczne wnioski na temat zastosowania donorów NO w chemioterapii nowotworów, potrzebne są dodatkowe badania dotyczące zależności działania przeciwnowotworowego od dawki, struktury chemicznej związków i stadium procesu nowotworowego.

Podsumowując przedstawione wyniki, można stwierdzić, że komórki ssaków wykształciły nie tylko mechanizmy pozwalające im przystosować się do współistnienia z agresywnymi wolnymi rodnikami, ale także sposoby wykorzystania tych wysoce aktywnych cząsteczek do regulacji funkcji życiowych. Wolne rodniki odgrywają ważną rolę fizjologiczną w życiu organizmu, a ich biologiczne działanie obejmuje regulację proliferacji i apoptotycznej śmierci komórek. Podczas transformacji złośliwej mechanizmy te dostosowują się, aby zapewnić komórkom nowotworowym maksymalną zdolność do przeżycia i wzrostu. Jeżeli w komórkach prawidłowych zostaje uruchomiony program ograniczonej liczby podziałów i wejścia w różnicowanie, a następnie apoptozę, to w komórkach nowotworowych wolne rodniki są jednym z narzędzi zapewniających ich niekontrolowany wzrost, mutagenezę i progresję nowotworu.

Oprócz istniejących ogólnie przyjętych molekularnych cech biochemicznych komórek nowotworowych, które obejmują obecność mutacji w genach, których produkty kontrolują proliferację i apoptozę, autokrynny typ regulacji wzrostu, aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, odkryliśmy nowe cechy wzrostu nowotworu. Na podstawie naszych danych należy zauważyć, że komórki złośliwe odróżniają się od komórek normalnych takimi cechami jak

Zewnątrzkomórkowa produkcja enzymatycznych i nieenzymatycznych przeciwutleniaczy

Opóźniony rozkład egzogennych nadtlenków

Szybka aktywacja i wysoka indukowalność enzymów biorących udział w tworzeniu lipidowych cząsteczek sygnalizacyjnych

Rozregulowanie homeostazy redoks w komórkach nowotworowych, hamowanie aktywności enzymów antyoksydacyjnych w szybko rosnących nowotworach

Zastosowanie tlenku azotu jako czynnika chroniącego komórki nowotworowe przed stresem oksydacyjnym.

Na podstawie wyników tego badania oraz danych literaturowych można zidentyfikować kilka głównych mechanizmów wpływu wolnych rodników na proliferację i apoptozę komórek nowotworowych (ryc. 29). Należy podkreślić istnienie stężeniowej zależności wpływu wolnych rodników na komórkowe efekty fizjologiczne i procesy metaboliczne. W wysokich stężeniach działają niszcząco na komórki nowotworowe, co objawia się hamowaniem syntezy DNA i zaburzeniem procesów naprawy błon komórkowych. Efektem tego działania jest hamowanie proliferacji komórek nowotworowych i indukcja w nich apoptozy.

Ryż. 29. Możliwe mechanizmy regulacji proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych przez wolne rodniki.

Natomiast wolne rodniki w niskich stężeniach nasilają przekazywanie sygnałów stymulujących wzrost, m.in. poprzez uwalnianie kwasu arachidonowego, oraz aktywują syntezę DNA, co prowadzi do aktywacji procesów proliferacyjnych w komórkach nowotworowych.

Donory NO mogą mieć także niejednoznaczny wpływ na procesy proliferacji i apoptozy komórek nowotworowych. Tlenek azotu, ze względu na swoje multipotencjalne właściwości, zdeterminowane zarówno cytotoksycznością rodnika, jak i jego aktywnością komunikacyjną, bierze udział w utrzymaniu wzrostu nowotworów.

Na tym etapie trudno jest znaleźć związek pomiędzy działaniem wszystkich czynników decydujących o działaniu terapeutycznym donorów tlenku azotu, można jednak stwierdzić, że stężenie i budowa chemiczna związków generujących NO ma decydujące znaczenie w ich działaniu. reakcje fizjologiczne. W pracy uzyskano wyniki wskazujące na zasadniczą możliwość opracowania kierunku wykorzystania donorów tlenku azotu w celu zwiększenia efektywności terapeutycznej doksorubicyny. Najbardziej obiecującym kierunkiem rozwoju zastosowania donorów tlenku azotu w onkologii wydają się być kompleksowe badania łączące badanie ich działania przeciwnowotworowego, przeciwnowotworowego, przeciwprzerzutowego i immunomodulującego, co ostatecznie może doprowadzić do ich szerokiego zastosowania klinicznego.

Podsumowując, należy stwierdzić, że zaburzenie homeostazy redoks odgrywa ważną rolę w biologii nowotworów, która polega nie tylko na wywołaniu karcynogenezy, ale także na utrzymaniu wzrostu nowotworu, a tym samym warunkuje możliwość regulacyjnego wpływu na procesy wolnorodnikowe w nowotworach złośliwych. komórki mogą być owocnym warunkiem wstępnym tworzenia nowych typów środków przeciwnowotworowych. Kontrolowanie nasilenia reakcji wolnorodnikowych może mieć istotne znaczenie dla zwiększenia skuteczności działań profilaktycznych i terapii przeciwnowotworowej.

1. Abbasova S.G. System Fas-FasL w stanach normalnych i patologicznych. / S.G. Abbasova, V.M.Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Problem. Biol. Miód. Farmacja. Chemia. - 1999. - nr 3. - s. 3-17.

2. Avdeeva O.S. Badanie metodą EPR molekularnych mechanizmów działania promieniowania i metylonitromocznika na tkankę zwierząt zdrowych i zwierząt chorych na nowotwory. / O.S. Avdeeva // Streszczenie autora. diss. Doktorat fizyka i matematyka Nauka - Moskwa. 1980. - 20 s.

3. Amosov I.S. Stan tlenu i angioarchitektura nowotworów różnych typów oraz ich zmiany podczas radioterapii / I.S. Amosow, R.K. Karaulov, HA Sazonova // Radiobiologia. 1984. - nr 24. - s. 630635.

4. Askarova E.L. Generacja rodników ponadtlenkowych i płynność lipidów błonowych Acholeplasma Laidlawii podczas starzenia hodowli komórkowych / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatishchev // Biofizyka. 1987. - T.XXX11, wyd. 1. - s. 95-99.

5. Afanasjew I.B. Badanie mechanizmu oddziaływania antybiotyku przeciwnowotworowego adriamycyny z anionem rodnikowym O2./I.B. Afanasjew, N.I. Polozova // Antybiotyki i miód. biotechnologia. 1986.- T. 31.- Nr 4.- P.261-264.

6. Belushkina N.H. Molekularne podstawy apoptozy./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Sewerin // Pytanie. Biol. Miód. Farmacja. Chemia. -1998. -Nr 4.-S. 15-24.

7. Błochin N.N. Chemioterapia chorób nowotworowych. / H.H. Błochin, N.I. Perevodchikova // M.: Medycyna, 1984. 304 s.

8. Vanin A.F. Tlenek azotu w badaniach biomedycznych. / A.F. Vanin // Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych.- 2000.- nr 4. Z. 3 -5.

9. Yu.Vartanyan JI.C. Badanie oznaczania aktywności SOD w tkankach zwierzęcych za pomocą błękitu tetranitrotetrazolowego / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurewicz // Problemy medyczne. chemia. 1982. - nr 5. - s. 23-56.

10. Vartanyan JI.C. Tworzenie rodników ponadtlenkowych w błonach organelli subkomórkowych regenerującej się wątroby / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurewicz, I.S. Sokolova // Biochemia. 1992. - T. 57, zeszyt 5. - s. 671 -678.

11. Wiktorow I.V. Rola tlenku azotu i innych wolnych rodników w patologii niedokrwiennej mózgu. / IV Viktorov // Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych.-2000.-nr 4.- str. 5-10.

12. Woskresensky O.N. Układ antyoksydacyjny, ontogeneza i starzenie się / O.N. Vokresensky, I.A. Żutajew // Problemy medyczne. Chemia-1994-nr 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Badanie molekularnych mechanizmów działania i zastosowania antybiotyków przeciwnowotworowych. / G.F Gause, Yu.V. Angelika // Antybiotyki. 1982, - T. 27. - nr 2. - s. 9-18.

14. Grigoriev M.Yu. Apoptoza w stanach normalnych i patologicznych./ M.Yu. Grigoriew, E.H. Imianitow, K.P. Hansona // Med. akad. magazyn.- 2003.- T.Z.- nr 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidy jako bioefektory. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biochemia.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Aktywność proliferacyjna w raku wodobrzusza Ehrlicha / S.R. Kazmin, E.V. Kolosow // Zagadnienia onkologii. - 1979. - nr 7.-S. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. Biochemia radiacyjna lipidów błonowych. /I.K. Kolomiytseva Moskwa: Nauka.- 1989.- 181 s.

18. Skojarzone i kompleksowe leczenie chorych na nowotwory złośliwe. // edytowany przez VE Chissova M.: Medycyna, - 1989. - 560 s.

19. Konovalova N.P. Donor tlenku azotu zwiększa skuteczność terapii cytostatycznej i opóźnia rozwój lekooporności. / N.P. Konovalova // Wydanie. onkologia.-2003.-T.49.-No.1.-P.71-75.

20. Konovalova N.P. Wpływ donora tlenku azotu na skuteczność terapeutyczną cytostatyków i syntezę DNA.// N.P. Konovalova, J.I.M. Volkova, L.Yu. Yakushenko i wsp. // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - nr 2. 52-55.

21. Kopnin B. P. Mechanizmy działania onkogenów i supresorów nowotworów. / B. P. Kopnin // Biochemia. 2000.- T.65. - Nr 1. - s. 2-77.

22. Kudrin A.B. Mikroelementy i tlenek azotu są wielofunkcyjnymi ligandami. / A.B. Kudrin // Pytanie. Biol. Miód. Farmacja. Chemia. - 2000.-nr 1. - s. 3-5.

23. Kudryavtsev Yu.I. Dynamika zdarzeń apoptotycznych indukowanych przez czynnik martwicy nowotworu w komórkach białaczkowych U-937. / Yu.I. Kudryavtsev, A.A. Filchenkov, I.V. Abramenko, JI.3 Policzuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Eksp. Onkologia.- 1996.-T.18.- str. 353-356.

24. Kutsyi M.P. Udział proteaz w apoptozie. / POSEŁ. Kutsyy., E.A. Kuznetsova, A.I. Gaziev // Biochemia - 1999. - t. 64. - Wydanie 2. - s. 149-163.

25. Lankin V.Z. Enzymatyczna regulacja peroksydacji lipidów w biomembranach: rola fosfolipazy A2 i S-transferazy glutationowej / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wicherta. // DAN ZSRR. 1985. - T. 282. - s. 204-207.

26. Levina V.I. Lek przeciwnowotworowy hydroksymocznik jest donorem tlenku azotu. / W I. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev i wsp. // Vopr. biol., med. i farmacja. chemia. 2001. - nr 1. - s. 47-49.

27. Lichtenstein A. V. Wzrost nowotworu: tkanki, komórki, cząsteczki. / AV Lichtenstein, BC Szapot. // Patola. fizjol. i eksperymentuj. terapia. -1998.-nr 3.- s. 25-44.

28. Lobysheva I.I. Oddziaływanie kompleksów żelaza zawierających dinitrozylotiol z nadtlenoazotynem i nadtlenkiem wodoru in vitro./I.I. Lobysheva, V.A. Serezhenkov, A.F. Wanina // Biochemia. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Łucenko S.B. Molekularne mechanizmy działania przeciwnowotworowego antybiotyków antracyklinowych. / C.B. Łucenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., SE Sewerin // Pytanie. biol.med. i farmacja. Chemia.-2001.- nr 2.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Śmierć komórki (apoptoza). / E.F. Lushnikov, A.Yu. Abrosimov // M. Medycyna. 2001. - 192 s.

31. Manukhina E.B. Tlenek azotu w układzie sercowo-naczyniowym: rola w ochronie adaptacyjnej. /E.B. Manukhina, I.Yu. Malyshev, Yu.V.Arkhipenko. // Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. 2000. - nr 4. s. 16-21.

32. Menytsikova E.B. Biochemia stresu oksydacyjnego. Utleniacze i przeciwutleniacze. / Menytsikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Nowosybirsk: Nauka, 1994. 196 s.

33. Metelitsa D.I. Aktywacja tlenu przez układy enzymatyczne / D.I. Metelitsa-Moskwa: Nauka, 1982. 256 s.

34. Napalkow N.P. Rak i przemiany demograficzne. / N.P. Napałkow // Zagadnienia onkologii. 2004. - T. 50. - Nr 2. - s. 127-144.

35. Orłow B.S. Struktura elektronowa i wolnorodnikowe mechanizmy działania przeciwnowotworowego antybiotyków antracyklinowych. / Orłow V.S., Łużkow V.B., Bogdanow G.N. // Aktualne problemy ekspertów. chemioterapia nowotworu. - 1982. - s. 30-32.

36. Podberezkina N.B. Biologiczna rola dysmutazy ponadtlenkowej / N.B. Podberezkina, L.F. Osińska. // Ukraińskie czasopismo biochemiczne. 1989. - T. 61, nr 2. - s. 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Tlenek azotu w procesie nowotworowym. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. i inne // Zagadnienia onkologii. 2001. - T.47. - N3. - s. 257-269.

38. Raikhlin T.N. Regulacja i przejawy apoptozy w warunkach fizjologicznych iw nowotworach. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Zagadnienia onkologii. -2002. -T48. Nr 2. s. 159-171.

39. Reutow V.P. Medyczne i biologiczne aspekty cykli rodnikowych tlenku azotu i anoniny ponadtlenkowej. / Reutow V.P. // Biuletyn Rosyjskiej Akademii Nauk Medycznych. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutow V.P. Cykliczne przemiany tlenku azotu w organizmie ssaków. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moskwa, Nauka. -1998.- 159 s.

41. Ryabov G.A. Rola tlenku azotu jako regulatora procesów komórkowych w powstawaniu niewydolności wielonarządowej / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Anestezjologia i resuscytacja. 2001 - T.1. - s. 812.

42. Saprin A.S. Stres oksydacyjny i jego rola w mechanizmach apoptozy i rozwoju procesów patologicznych. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Postępy chemii biologicznej. 1999. - T. 39. - s. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Apoptoza Fas/CD95-onocpeflyeMbifi w patogenezie nowotworów limfatycznych. / S.P. Sidorenko // Onkologia eksperymentalna. 1998. - T. 20. - s. 15-28.

44. Skulachev V.P. Tlen i zjawisko zaprogramowanej śmierci. / Skulachev V.P. Moskwa, 2000. - 48 s.

45. Sukhanov V.A. Mechanizmy hormonalnej regulacji wzrostu komórek nowotworowych. / VA Sukhanov // Postępy w chemii biologicznej. - 1995.- T.35. -Z. 97-134.

46. ​​​​Filchenkov A.A. Współczesne poglądy na temat roli apoptozy we wzroście nowotworu i jej znaczeniu w terapii przeciwnowotworowej. / AA Filczenkow // Eksp. Onkologia.- 1998.- T. 20. P.259-269.

47. Filchenkov A.A. Apoptoza i rak. / A.A.Filchenkov, R.S. Stojak // -Kijów: Morion, 1999. - 184 s.

48. Shapot p.n.e. Biochemiczne aspekty wzrostu nowotworu / B.C. Szapot. Moskwa: Nauka, 1975. -304 s.

49. Schwemberger I.N. Apoptoza: rola w prawidłowej ontogenezie i patologii. / Schwemberger I.N., Ginkul L.B. // Zagadnienia onkologii. -2002. T.48, s. 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Akademia Nauk ZSRR.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptoza. Charakter zjawiska i jego rola w całym organizmie. / AA Yarilin // Pat physiol i terapia eksperymentalna. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. Duża kinaza białkowa aktywowana mitogenami 1 (BMK1) jest kinazą wrażliwą na reakcje redoks. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. // J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-str. 16586-16590.

53. Adams J.M. Rodzina białek Bcl-2: arbitrzy przeżycia komórek. / Adams J.M., Cory S. // Nauka. 1998.-V.281.-Str.1322-1326.

54. Allen R.G. Stres oksydacyjny i regulacja genów. / Allen R.G., Tressini M. // Free Rodical Biol. Med. 2000.- V. 28.- s. 463-499.

55. Ambrosone C.B. Utleniacze i przeciwutleniacze w raku piersi. / Ambrosone C.B. // Sygnał Redox przeciwutleniacza. 2000. - tom. 2, nr 4. s. 903-917.

56. Ambs S. Interaktywny wpływ tlenku azotu i genu supresorowego nowotworu p53 na karcynogenezę i progresję nowotworu. / Ambs S., Hussain S.P. i Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- tom 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mechanizm indukcji c-fos przez aktywny tlen / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - nr 52. - s. 3952-3960.

58. Amstad PA BCL-2 bierze udział w zapobieganiu śmierci komórek wywołanej utleniaczem i zmniejszaniu wytwarzania rodników tlenowych / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. i inni // Redox Rep. 2001. - V.6. - s. 351-362.

59. Anderson K.M. Inhibitory 5-lipoksygenazy zmniejszają proliferację komórek PC-3 i inicjują nienekrotyczną śmierć komórek. / Anderson K.M., Seed T., Vos M. i in. //Prostata. 1998.- V. 37.- s. 161-173.

60. Andreas N. K. Zapalenie, immunoregulacja i indukowalna syntaza tlenku azotu. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. s. 171-178.

61. Arai T. Wysoka akumulacja oksydacyjnych uszkodzeń DNA, 8-hydroksyguaniny, u myszy z niedoborem Mmh/ogg 1 w wyniku przewlekłego stresu oksydacyjnego./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. //Krakotwórczość.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Indukcja mRNA iNOS przez interferon-gamma w komórkach nabłonkowych jest związana z zatrzymaniem wzrostu i różnicowaniem. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H. i in. // Listy dotyczące raka. 1996.- VI10.- s. 93-96.

63. Archer S. Pomiar tlenku azotu w modelach biologicznych. / Archer S.// FASEB J. - 1993. V. 7. - s. 349-360.

64. Aust A.E. Mechanizmy utleniania DNA. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Synergistyczne zabijanie ludzkich komórek transformowanych wirusem za pomocą interferonu i N-metylo-N"-nitro-N-nitrozoguanidyny. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10.- P. 265-268.

66. Bachur N.R. Aktywacja reduktazy NADFH cytochromu P450 chinonowych środków przeciwnowotworowych do wolnych rodników. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. i in. //Proc. Natl. Acad. Nauka. USA. 1979. - tom. 76. - N2. - s. 954-957.

67. Bae Y.S. Wytwarzanie nadtlenku wodoru indukowane przez naskórkowy czynnik wzrostu (EGF). / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C. i in. // J. Biol. Chem. 1997,- V. 272.- s. 217-221.

68. Balakirev M.Y. Modulacja przejścia przepuszczalności mitochondriów przez tlenek azotu / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Caspase-3: jego potencjalny udział w apoptozie limfocytów indukowanej Cr(III) / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - s. 43-51.

70. Bannai S. Eksport glutationu z ludzkich komórek diploidalnych w hodowli / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. - tom. 254. - s. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 indukuje przejściowe wielofazowe zatrzymanie cyklu komórkowego w fibroblastach poprzez modulowanie cyklicznej ekspresji D i P21. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S. i in. // J.Biol. Chem. 2002.- V. 277.- str. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Przypuszczalna rola dysmutazy ponadtlenkowej w kontroli wzrostu nowotworu / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Rodniki tlenowe i systemy zmiataczy. 1983. - Wydawnictwo Naukowe Elsevier. - s. 179-184.

73. Piwa R.F. Spektrofotometryczna metoda pomiaru rozkładu nadtlenku wodoru przez katalazę. / Piwa R.F., Sizer J.W. // J. Biol. Chem. -1952.-t. 195.-str. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Peroksydacja lipidów indukowana doksorubicyną i aktywność peroksydazy glutationowej w liniach komórkowych nowotworów wybranych pod kątem oporności na doksorubicynę. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J. Biochem. 1993.-V. 211.-str. 141-146.

75. Bhatnagar A. Stres oksydacyjny zmienia specyficzne prądy błonowe w izolowanych miocytach serca. / Bhatnagar A., ​​​​Srivastava S.K., Szabo G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- s. 535 - 549.

76. Borowits S.M. Rola fosfolipazy A2 w peroksydacji lipidów mikrosomalnych indukowanej wodoronadtlenkiem t-butylu. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1989.- V. 158.- s. 1021-1028.

77. Bos J.L. Onkogeny Ras w nowotworach u ludzi: przegląd./ J.L. Bos // Rak Res. 1989. - V.49.- s. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Zastosowanie mikrokolumny z kwasem krzemowym do oznaczania acylo-CoA: acylotransferazy lizofosfatydylocholiny. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. //Biochim. Biofizyka. Akta. 1988.- V. 960.- s. 253-256.

79. Bouroudian M. Badanie in vitro włączania kwasu dokozoheksaenowego do phpsfotydylocholiny przez enzymy serca szczura. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. Komórka. Biochemia. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Zuchwały A.R. Kwas araszidonowy jako cząsteczka bioaktywna. / AR Zuchwały // J. Clin. Inwest.- 2001.-V. 107.-str. 1339-1345.

81. Breuer W. Nowo dostarczony transfer w żelazie i oksydacyjnym uszkodzeniu komórek. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-str. 213-219.

82. Briehl M.M. Modulacja obrony antyoksydacyjnej podczas apoptozy. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- s. 281-285.

83. Brox L. Wpływ anoksji na indukowane antracykliną uszkodzenia DNA w ludzkiej linii komórek limfoblastoidalnych RPMI 6410. Brox L., Gowans B., To R. i in. //Móc. J. Biochem.-1982.-tom 60. N.9.- P.873-876.

84. Brumell J.H. Endogenne reaktywne półprodukty tlenu aktywują kinazy tyrozynowe w ludzkich neutrofilach. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B. i in.//J.Biol. Chem.-1996.-V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptotyczna śmierć komórek i tlenek azotu: aktywujące i antagonistyczne szlaki transdukcji. / B. Briine, K. Sandau i A. von Knethen. // Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość Komunia- 1997.-V.229. s. 396-401.

86. Buga G.M. NG-hydroksy-L-arginina i tlenek azotu hamują proliferację komórek nowotworowych Caco-2 poprzez odrębny mechanizm. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. i in. //Jestem. J. Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., Produkcja rodników ponadtlenkowych stymuluje proliferację fibroblastów pozagałkowych w oftalmopatii Gravesa. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997, - V.2.-P.311 -316.

88. Burdon R.H. Proliferacja komórek i stres oksydacyjny / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Wolny rodnik. Rozdzielczość Komunikator 1989. - nr 7. - s. 149-159.

89. Burdon R.H. Wolne rodniki i regulacja proliferacji komórek ssaków / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Wolny rodnik. Rozdzielczość Komunikator -1989, -№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Stres oksydacyjny i proliferacja komórek nowotworowych / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Wolny rodnik. Rozdzielczość Komunikator 1990. - nr 11. - s. 65-76.

91. Burdon R.H. Komórkowo generowane aktywne formy tlenu i proliferacja komórek HeLa / R.H. Burdon, V. Gill. // Wolny rodnik. Rozdzielczość Komunikator 1993. -Nr 19.-P. 203-213.

92. Burdon R.H. Ponadtlenek i nadtlenek wodoru w związku z proliferacją komórek ssaków / R.H. Burdona. // Wolnorodnikowa biologia i medycyna. 1995. - Cz. 18, nr 4. – s. 18. 775 - 794.

93. Cabelof D. Indukcja polimarazy DNA |3 zależnej naprawy przez wycinanie zasady w odpowiedzi na stres oksydacyjny in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S. i in. // Karcynogeneza.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Wewnątrzkomórkowy niezestryfikowany kwas arachidonowy sygnalizuje apoptozę./ Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. i in. // PNAS.- 2000. V. 97. s. 11280-11285.

95. Capranico G. Sekwencja-selektywne hamowanie topoizomerazy II przez pochodne antracykliny w DNA SV40: związek z powinowactwem DNA i cytotoksycznością. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. i in. // Biochemia.- 1990.- V.29.- str. 562-569.

96. Cha MS Endogenna produkcja tlenku azotu przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyń reguluje w dół proliferację komórek raka kosmówki./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H. i in. // Onkogene.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao CC. Udział tlenku azotu i żelaza w utlenianiu DNA w ludzkich komórkach nabłonka płuc traktowanych azbestem. / Chao C.C., Park S.H., Aust A.E. //Łuk. Biochemia. Biofizyka. 1996.- V 326.- s. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. Tlenek azotu zapobiega zatrzymaniu cyklu komórkowego wywołanego promieniowaniem Y poprzez upośledzenie funkcji p53 w komórkach MCF-7. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P. i in. // Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 2001. -V. 281.-str. 766-771.

99. Chen D.L. Ochronne działanie suplementacji selenem w minimalizowaniu wywołanego przez 5-fluorouracylu uszkodzenia peroksydacyjnego lipidów w jelicie cienkim. / Chen D.L., Sando K., Chen K., Wasa M. i in. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100. Kościół D.F. Wolnorodnikowa chemia dymu papierosowego i jej implikacje toksykologiczne. / Church D. F., Pryor W. A. //Otaczać. Perspektywa zdrowia. 1985.-V. 64.- s. 111-126.

101. Cohen I. Aktywność antyapoptyczna homologu peroksydazy glutationowej kodowanej przez HTV-1. / Cohen I., Zhao L., Metivier D. i in. // Apoptoza. -2004.- V. 9.-P. 2004.

102. Cohen J.J. Programowana śmierć komórki w układzie odpornościowym / Cohen J.J. // Adw. Immunol. -1991.- V.50.- s. 55-85.

103. Collins J.A. Większa fragmentacja DNA jest późnym wydarzeniem apoptozy./Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- str. 923-934.

104. Comhair S.A. Indukcja zewnątrzkomórkowej peroksydazy glutationowej w płucach chorych na astmę: dowód na regulację ekspresji redoks w ludzkich komórkach nabłonka dróg oddechowych. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C. i in. // FASEB J.-2001.-V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Stres oksydacyjny indukuje protoonkogeny c-fos i c-myc w komórkach naskórka myszy / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - nr 3. - s. 27-32.

106. Krzyż J.V. Stres oksydacyjny hamuje MEKK1 poprzez glutationylację specyficzną dla miejsca w domenie wiążącej ATP. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Aktywacja mysich makrofagów indukuje apoptozę w komórkach nowotworowych poprzez mechanizmy zależne lub niezależne od tlenku azotu. / Cui S., Reichner J., Mateo R. i in. // Rak Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108. Dartsch DC Porównanie indukowanej antracykliną śmierci ludzkich komórek białaczkowych: progamowana śmierć komórek w porównaniu z martwicą. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​Boldt S. i in. // Apoptoza. 2002,- V.7.- s. 537-548.

109. Datta R. Udział reaktywnych półproduktów tlenu w indukcji transkrypcji genu c-jun przez promieniowanie jonizujące. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biochemia. -1992.-nr 31.-str. 8300-8306.

110. Dziekan R.T. Niektóre krytyczne zdarzenia błonowe podczas śmierci komórek ssaków. / Dziekan R.T. // Perspektywa śmierci komórek ssaków. Oksford, Nowy Jork, Tokio. 1987.-str. 18-38.

111. Denecker G. Apoptotyczna i nekrotyczna śmierć komórek indukowana przez receptor domeny śmierci. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Komórka. Mol. Nauka życia. 2001.- V.58. - s. 356-370.

112. De Wolf F. A. Porównywalne oddziaływanie doksorubicyny z różnymi kwaśnymi fosfolipidami powoduje zmiany porządku i dynamiki lipidów. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten. i in. //Biochim. Biofizyka. Akta. -1990.-V. 1096.-str. 67-80.

113. Dodd F. L-arginina hamuje apoptozę w stosunku do mechanizmu zależnego od NO w komórkach chłoniaka Nb2. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T. i in. // J. Cell. Biochemia. 2000.- V. 77.- s. 642-634.

114. Doi K. Nadmierna produkcja tlenku azotu w guzie litym szczura i jego wpływ na szybki wzrost guza. / Doi K., Akaike T., Horie H. i wszyscy // Rak.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Odwrotne powiązanie między ekspresją fosfolipazy A2 i COX-2 podczas nowotworzenia okrężnicy u myszy. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. i in. // Karcynogeneza.- 2003.-V. 24.- s. 307315.

116. Dong Z. Odwrotna korelacja między ekspresją aktywności indukowalnej syntazy tlenku azotu a wytwarzaniem przerzutów w mysich komórkach czerniaka K1735. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X. i in. // Rak Res. 1994.- V. 54. -P. 789-793.

117. Droge W. Wolne rodniki w fizjologicznej kontroli funkcji komórek. /Droge W. //Physiol. Rev.- 2001.- V.82. Str. 47 - 95.

118. Tworzenie adduktów DNA Dybdahl M. i stres oksydacyjny w okrężnicy i wątrobie szczurów rasy Big Blue po ekspozycji na cząstki oleju napędowego z dietą. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Karcynogeneza 2003.-V. 24.-Nie. 11.-str. 1759-1766.

119. Egan S. E. Droga do sygnalizowania osiągnięć. / SE Egan, RA Weinberga. //Natura. 1993. - tom. 365. - s. 781-783.

120. Egner P. A. Wpływ dysmutazy ponadtlenkowej na całkowitą i wieloetapową karcynogenezę w skórze myszy. / PA Egner, T.W. Kenslera. // Karcynogeneza. 1985. - nr 6. - s. 1167-1172.

121. Eling E.T. Proliferacja komórkowa i metabolizm lipidów: znaczenie lipoksygenazy w modulowaniu mitogenezy zależnej od naskórkowego czynnika wzrostu. / ET Eling, C.W. Glasgow. // Recenzje raka i przerzutów. 1994. -V.13. - s. 397-410.

122. Elliott N.A. Indukcja stresu i lokalizacja mitochondrialna białek Oxrl u drożdży i ludzi. / Elliott N.A., Volkert M.R. // Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - str. 3180-3187.

123. Esterbauer H. Cytotoksyczność i genotoksyczność produktów utleniania lipidów./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993,- V. 57.- s. 779S-786S.

124. Faber M. Produkty peroksydacji lipidów a stan witamin i pierwiastków śladowych u chorych na nowotwory przed i po chemioterapii. / Faber M., Coudray C., Hida H. i in. // Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P.l 17123.

125. Czynnik V.M. Zakłócenie homeostazy redoks w transformującym czynniku wzrostu-alfa/c-myc Transgeniczny mysi model przyspieszonej hepatokarcynogenezy. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., i in. // J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- str. 15846-15853.

126. Farinati F. Determinanty rozwoju przewlekłego zapalenia błony śluzowej żołądka i metaplazji jelitowej w żołądku. / Farinati F., Cardin R., Libera G. i in. //Eur. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- str. 181-186.

127. Fattman C.L. Zewnątrzkomórkowa dysmutaza ponadtlenkowa w biologii i medycynie. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // Bezpłatne Rad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-str. 236-256.

128. Feger F. Rola żelaza w ochronie komórek nowotworowych przed proapoptotycznym działaniem tlenku azotu. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. i in. // Rak Res. 2001. - V. 61. - s. 5289-5294.

129. Fehsel K. DNA komórek wysp trzustkowych jest celem ataku zapalnego tlenku azotu. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S. i in. // Cukrzyca. 1993.- V. 42.- s. 496-500.

130. Filep J.G. Udział tlenku azotu w lizie komórek docelowych i fragmentacji DNA indukowanej przez mysie komórki NK. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-str. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktywny tlen na etapie promocji nowotworu w procesie karcynogenezy skóry. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. i in. // Lipidy. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd RA Rola 8-hydrohiguaniny w nowotworzeniu. / Floyd RA // Rakotwórczość.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd RA Rola wolnych rodników tlenowych w karcynogenezie i niedokrwieniu mózgu. / Floyd RA // FASEB J. 1990.- V. 4,- s. 2587-2597.

134. Folch J. Prosta metoda izolacji i oczyszczania lipidów całkowitych z tkanek zwierzęcych. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226. -P.497-509.

135. Forstermann U. Biochemia i biologia molekularna syntaz tlenku azotu. / Forstermann U. // Lek Res. -1994.- V.44.- s. 402-407.

136. Fridovich I. Biologia rodników tlenowych. Rodnik ponadtlenkowy jest czynnikiem toksyczności tlenowej; dysmutaza ponadtlenkowa zapewnia ważną obronę. / I. Fridowicz // Annu. Obrót silnika. Farmacja. Toks. 1989. - V. 23. - S. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Wzmocnione działanie adriamycyny w połączeniu z nowym inhibitorem reduktazy rybonukleotydowej, trimidoksem, w białaczce mysiej. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D i in. // Nauka o życiu. 1998. - V.63 - s. 545-552.

138. Gaiter D. Odrębny wpływ dwusiarczku glutationu na jądrowe czynniki transkrypcyjne kappaB i białko aktywatorowe-1 / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 221. - S. 639-648.

139. Gamberini M. Proliferacja fibroblastów myszy indukowana autoutlenianiem 1,2-dimetylohydrazyny: Rola żelaza i wolnych rodników. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1997.-V. 234.- s. 44-47.

140. Gansauge S. Indukcja apoptozy w proliferujących ludzkich fibroblastach przez rodnik tlenowy jest powiązana z indukcją p53 i p21. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H. i in. // Listy FEBS. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Egzogenny, ale nie endogenny tlenek azotu zwiększa tempo proliferacji starzejących się ludzkich fibroblastów. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK i in. // Listy FEBS. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik S. M. Stres oksydacyjny u ludzi: walidacja biomarkerów uszkodzeń DNA. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. przy al. // Karcynogeneza.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Progresja nowotworu i przeciwutleniacz utleniający / M. Gerber i in.//CancerLetters. - 1997.-V. 114. -P.211-214.

144. Gewirtz D.A. Uszkodzenia DNA, ekspresja genów, zatrzymanie wzrostu i śmierć komórki. / Gewirtz D.A. // Oncol Res. - 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Krytyczna ocena zaproponowanych mechanizmów działania przeciwnowotworowego działania antybiotyków antracyklinowych, adtiamycyny i daunomycyny. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-str. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Kwas arachidonowy stymuluje wzrost komórek raka prostaty: kluczowa rola 5-lipoksygenazy. // Biochem i Biophys Res Commun. 1997.- V. 235. -P.418-423.

147. Glockzin S. Aktywacja programu śmierci komórki przez tlenek azotu polega na hamowaniu proteasomu. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M i in.//J. Biol. Chem.-1999,-V. 274.-str. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Aktywność kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu jest konieczna do aktywacji fosfolipazy A2. / Golgberg H. G., Viegas M. M., Margolis B. L. i in.// Biochem J. 1990.- V. 267.- str. 461-465.

149. Goldman R. Reaktywne gatunki pikgenu biorą udział w aktywacji komórkowej fosfolipazy A2. /LUTY. 1992. - V. 309. - S. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca i niezależna od fosfolipidów aktywacja kinazy białkowej C poprzez selektywną modyfikację oksydacyjną domeny regulatorowej / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Acad. Nauka. USA. 2002. -V. 86.-str. 6758-6762.

151. Gorman A. Rola anionu nadtlenkowego i anionu ponadtlenkowego w procesie apoptozy komórek nowotworowych. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // Listy FEBS. 1997.-V. 404.-str.-27-33.

152. Gotoh Y. Nierównowaga redoks wywołana nadtlenkiem lipidów w zróżnicowany sposób pośredniczy w proliferacji komórek CaCo-2 i zatrzymaniu wzrostu. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R. i in. // Proliferacja komórek. 2002.- V. 35.- s. 221-235.

153. Zielony PS. Dysfunkcja mitochondriów jest wczesnym wskaźnikiem apoptozy indukowanej doksorubicyną. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biofizyka. Akta. 2002.-V. 1588.-str. 94-101.

154. Gregson N.A. Lizolipidy i uszkodzenie błony: lizolecytyna i jej interakcja z mieliną. / Gregson N.A. // Biochemia. Towarzystwo Transakcja. - 1989.-V. 17.-str. 280-283.

155. Griendling K.K. Kontrola redoks proliferacji mięśni gładkich naczyń. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132. -P. 9-15.

156. Guehmann S. Redukcja konserwatywnej Cys jest niezbędna do wiązania Myb DNA. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - tom. 20. - s. 2279-2286.

157. Gustafson C. Nadtlenek wodoru stymuluje uwalnianie kwasu arachidonowego za pośrednictwem fosfolipazy A2 w hodowanych komórkach nabłonka jelitowego. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26. - s. 237-247.

158. Guyton K.Z. Aktywacja kinazy białkowej aktywowanej mitogenami przez H2O2. Rola w przetrwaniu komórek po uszkodzeniu oksydacyjnym. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M. i in. // J.Biol. Chem. 1996.- V. 271.- s. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Regulacja szlaków sygnalizacyjnych apoptozy za pośrednictwem redoks i utleniaczy: koncepcja immunofarmako-redoksowa oblężenia oksydacyjnego a zaangażowanie w śmierć komórki. / Haddad J.J. // Wewnętrzne Immunofarmakol. 2004.- V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. Modulacja redoks konformacji p53 i specyficznego dla sekwencji wiązania DNA in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - tom. 53-str. 4469-4473.

161. Halliwell B. Wolne rodniki, reaktywne formy tlenu i choroby ludzkie: krytyczna ocena ze szczególnym uwzględnieniem miażdżycy. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Patol. 1989. - tom. 70, nr 6. - s. 737-757.

162. Halliwell B. Biologicznie istotne wytwarzanie rodników hydroksylowych zależne od jonów metali. Aktualizacja. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-t. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. Proliferacja komórek indukowana przez reaktywne formy tlenu odbywa się za pośrednictwem kinazy białkowej aktywowanej mitogenami w komórkach fibroblastów płuc chomika chińskiego (V79). / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O. i in. // Mol.Komórki. -2003.- V. 15. s. 94-101.

164. Harris S.R. Stres oksydacyjny przyczynia się do antyproliferacyjnego działania kwasu flawonooctowego na komórki śródbłonka. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Strategie płucne obrony antyoksydacyjnej / Heffner J.E., Repine. J E.//Popr. Obrót silnika. Oddychanie. Dis. 1989. - tom. 140 – s. 531-554.

166. Hofseth L. Stres komórkowy wywołany tlenkiem azotu i aktywacja p53 w przewlekłym zapaleniu. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P. i in. //Proc. Natl. Acad. Nauka. USA. -2003,- V. 100. s. 143-148.

167. Howard S. Neuroprotekcyjne skutki nadekspresji bcl-2 w hodowlach hipokampa: interakcje ze szlakami uszkodzeń oksydacyjnych. / Howard S., Bottino C., Brooke S. i in. //J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Zawierające chalkogen, mimetyki i przeciwutleniacze peroksydazy glutationowej z aktywnym redoksem hamują indukowane przez promotor nowotworowy obniżenie poziomu komunikacji międzykomórkowej pomiędzy połączeniami szczelinowymi

169. Komórki nabłonka wątroby WB-F344. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Karcynogeneza. 1995.-V. 16. - nr 8.-P. 1815-1824.

170. Hussain S.P. Interaktywny wpływ tlenku azotu i genu supresorowego nowotworu p53 na czynniki rakotwórcze i progresję nowotworu. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - s. 443-448.

171. Hussain S.P. Indukowana przez p53 regulacja w górę MnSOD i GPx, ale nie katalaza, zwiększa stres oksydacyjny i apoptozę. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. i in. // Rak Res. 2004. - V.64. - str. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzymatyczny test immunosorbcyjny na obecność ludzkiej dysmutazy ponadtlenkowej zawierającej mangan i jej zawartość w raku płuc. / Iizuka S., Taniguchi N. i Makita A. // J. Natl. Instytut Raka 1984. - V. 72. - s. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. Anion ponadtlenkowy zwiększa wewnątrzkomórkowe pH, wewnątrzkomórkowe uwalnianie wolnego wapnia i arachidonianu w ludzkich komórkach owodni. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Mechanizm pobudzania wzrostu mysich komórek chłoniaka LI210 in vitro przez warstwy odżywcze lub 2-merkaptoetanol. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Komórka. Fizjol. 1981. - V. 104. - S. 215-223.

175. Jain M.K. Kinetyka wiązania fosfolipazy A2 na granicy faz lipid/woda i jej związek z aktywacją granicy faz. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. //Biochim. Piofia. Akta. -1988. V.940. - s. 51-62.

176. Jaiswal M. Tlenek azotu w karcynogenezie komórek nabłonkowych przewodu pokarmowego: powiązanie stanu zapalnego z onkogenezą. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J. Physiol. Układ pokarmowy. Wątroba. Fizjol. -2001. V. 281.- Str. G626-G634.

177. Jensen M.S. Różni donorzy tlenku azotu chronią neurony zarodków kurcząt przed apoptozą indukowaną cyjankiem. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. Nauka. 2000.- V. 58. - s. 127-134.

178. Jessup J.M. Reaktywne rodniki azotowe i tlenowe powstające podczas niedokrwienia i reperfuzji wątroby zabijają słabo przerzutowe komórki raka jelita grubego. / Jessup J.M., Battle P., Waller H. i in. // Rak Res. 1999.- V. 59.- s. 18251829.

179. Johnson M. L. Rola tlenku azotu w zakażeniach chirurgicznych i sepsie. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, MD // Świat J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Trwają badania mające na celu identyfikację środowiskowych czynników ryzyka raka piersi. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Rak. 2000. - V. 88. - s. 1224-1229.

181. Juckett M.B. Donory tlenku azotu modulują ferrytynę i chronią śródbłonek przed uszkodzeniem oksydacyjnym. / Juckett MB, Weber M, Balla J i in. // Bezpłatne Rad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - s. 63-73.

182. Identyfikator Junga Doksorubicyna hamuje wytwarzanie tlenku azotu przez komórki raka jelita grubego. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. //Łuk. Farmacja Res. -2002.- V. 25.-str. 691-696.

183. Jung K. Mitochondria jako cele subkomórkowe dla klinicznie użytecznych antracyklin. /Jung K., Reszka R. // Adw. Lek dostarczany. Obrót silnika. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Zewnątrzkomórkowa dysmutaza ponadtlenkowa jest głównym wyznacznikiem biodostępności tlenku azotu: dowody in vivo i ex vivo na myszach z niedoborem ecSOD. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H. i in. // Okr. Rozdzielczość - 2003.-V. 93.-str. 622-699.

185. Kaiser E. Fosfolipazy w biologii i medycynie. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochemia. 1990.- V.23.- s. 349-370.

186. Khaletskiy A. Geny regulowane w ludzkich komórkach raka piersi z nadekspresją dysmutazy ponadtlenkowej zawierającej mangan. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Wolny rodnik. Biol. Med. 2001. -V. 30, nr 3. – s. 260-267.

187. Kanner J. Tlenek azotu jako przeciwutleniacz. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archiwa biochemii i biofizyki. 1991. - V. 289. - S. 130136.

188. Kanno T. Stres oksydacyjny leży u podstaw mechanizmu zmiany przepuszczalności mitochondriów indukowanej Ca(2+). / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S. i in. // Wolnorodnikowa rozdzielczość 2004. - V.l. - s. 27-35.

189. Kass G. E. N. Aktywacja kinazy białkowej C przez chinony z cyklem redoks / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190. Keen J.H. Mechanizmy kilku aktywności S-transferazy glutationowej / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J.Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-str. 6183-6188.

191. Kehrer J.P. Wolne rodniki jako mediatory uszkodzenia i zniszczenia tkanek. / Kehrer J.P. // Krytyczny. Obrót silnika. Toksyk. -1993.- V. 32.- s. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptoza: podstawowe zjawisko biologiczne o szerokich implikacjach w kinetyce tkanek. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. // br. J. Rak. -1972.- V. 26.- s. 239-257.

193. Keshavarzian A. Wysokie poziomy reaktywnych metabolitów tlenu w tkance raka okrężnicy: analiza za pomocą sondy chemiluminescencyjnej. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. Rak. 1992.- V. 17.- s. 243249.

194. Khurana G. Modulacja tlenku azotu i kwasu arachidonowego prądów wapniowych w neuronach pozazwojowych zwojów rzęskowych hodowanych u ptaków. / Khurana G., Bennett M.R. // Brytyjski J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- s. 480485.

195. Kim Y.M. Hamowanie syntezy białek przez tlenek azotu koreluje z aktywnością cytostatyczną: tlenek azotu indukuje fosforylację czynnika inicjacji eIF-2 alfa. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J. i in. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196. Król K.L. Cykl komórkowy i apoptoza: wspólne drogi życia i śmierci. / King K.L., Cidłowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- s. 175-180.

197. Kluck R.M. Uwalnianie cytochromu C z mitochondriów: główne miejsce regulacji apoptozy przez bcl-2. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Nauka.- 1997.- V. 275.- str. 1132-1136.

198. Kolb J.P. Mechanizmy odgrywają rolę pro- i antyapoptotyczną NO w ludzkiej białaczce. / Kolb J.P. // Białaczka.-2000. V. 14. - s. 1685-94.

199. Koppenol W.H. Peroksyazotyn, zamaskowany utleniacz utworzony przez tlenek azotu i ponadtlenek. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. //Chem. Rozdzielczość Toksyk. 1992.- V.5. - s. 834-842.

200. Korystow Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudryavtsev A.A. Wpływ inhibitorów metabolizmu kwasu arachidonowego na proliferację i śmierć komórek nowotworowych. // FEBS Lett. 1998.- V. 431.- s. 224-226.

201. Kristensen S.R. Znaczenie poziomu energii komórkowej dla uwalniania enzymów indukowanego przez bezpośrednie uszkodzenie błony. / Kristensen S.R. // Enzym. 1990.-V. 43.-str. 33-46.

202. Kumar S. Motyw RRC konserwowany we wszystkich białkach Ret/kappaB jest niezbędny do aktywności wiązania DNA i regulacji redoks onkoproteiny v-Rel / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. Komórka. Biol. -1992.-nr 12.-str. 3094-3106.

203. Kurose I. Tlenek azotu pośredniczy w wywołanej przez komórki Kupffera redukcji energii mitochondriów w komórkach wątrobiaka: porównanie z wybuchem oksydacyjnym. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Żelazo niehemowe w błonach pojedynczych erytrocytów: związek z fosfolipidami i potencjalna rola w peroksydacji lipidów. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Krew. 1988. - V. 72. - s. 1278-1285.

205. Larsson R. Translokacja i wzmocnienie aktywności fosfotransferazy kinazy białkowej C po ekspozycji komórek naskórka myszy na działanie utleniaczy. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - Str. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Przeciwstawne szlaki sygnałowe indukowane arseninem promują proliferację komórek lub apoptozę w hodowanych komórkach płuc. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. i in. // Karcynogeneza. 2004.- V. 25. - s. 21-28.

207. Lee K.H. Indukcja apoptozy w linii komórek ludzkiego wątrobiaka z niedoborem p53 przez transdukcję genu p53 typu dzikiego: hamowanie przez przeciwutleniacz. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. i in.//Mol. Komórki.-2001.-V. 12.-str. 17-24.

208. Lee J. Y. Indukcja apoptozy śródbłonka przez 4-hydroksyheksenal. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. i in. //Eur. J. Biochem. 2004. -V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. Różnicowe działanie cytostatyczne dawców NO i komórek wytwarzających NO. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C. i in. // Bezpłatne Rad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - s. 1274-83.

210. Lepoivre M. Zmiany aktywności reduktazy rybonukleotydowej po indukcji szlaku wytwarzającego azotyny w komórkach gruczolakoraka. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A. i in. // J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-str. 14143 - 14149.

211. Leung S. Y. Ekspresja fosfolipazy A2 grupy IIA w gruczolakoraku żołądka wiąże się z przedłużonym przeżyciem i rzadszymi przerzutami. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 10 grudnia 2002; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Uszkodzenia oksydacyjne DNA i glikozylaza DNA/liaza apurynowa 8-hydroksy-2-deoksyguanozyny w ludzkim raku piersi. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Rakotwórczy.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Wewnątrzkomórkowy ponadtlenek indukuje apoptozę w VSMC: Pole potencjału błony mitochondrialnej, cytochrom C i kaspazy. / Li J., Li P.F., Dietz R. i in. // Apoptoza. 2002.- V.7. - s. 511-517.

214. Li N. Hamowanie wzrostu komórek w fibroblastach NIH/3t3 przez nadekspresję mismutazy ponadtlenkowej manganu: badania mechanistyczne / N. Li, T. D. Oberley, L.W. Oberley, W. Zhong. // J. Cell Physiol. 1998. - V. 175, nr 3, - s. 359-369.

215. Li S. Rola regulacji redoks komórkowej peroksydazy glutationowej w hamowaniu wzrostu komórek nowotworowych przez dysmutazę ponadtlenkową manganu / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Rak Res. 2000. -V. 60, nr 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Geny regulowane w ludzkich komórkach raka piersi z nadekspresją zawierającej mangan dysmutazy ponadtlenkowej / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33,- nr 3. -P. 260 - 267.

217. Lind D.S. Tlenek azotu przyczynia się do przeciwnowotworowego działania adriamycyny./Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. i wsp. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218. Lissi E. Luminescencja luminescencji indukowana termolizą 2,2-azo-bis-(2-amidynopropanu). / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Rozdzielczość Comras - 1992. V. 17. - s. 299-311.

219. Littel C. Wewnątrzkomórkowa peroksydaza GSH z substratem nadtlenku lipidów / C. Littel, P.J. O"Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Wolne rodniki tlenowe pośredniczą w wywoływaniu ekspresji genu dysmutazy ponadtlenkowej manganu przez TNF-alfa. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Wolny rodnik Biol Med. 2000. - tom. 28, nr 8. - s. 11971205.

221. Lo Y.Y. Udział reaktywnych form tlenu w indukcji ekspresji c-fos w chondrocytach przez cytokiny i czynniki wzrostu. / LoY.Y., Cruz T.F. // J.Biol. Chem. 1995.- V. 270.- s. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. Reakcyjne formy tlenu pośredniczą w aktywacji cytokin kinaz c-Jun NH2-końcowych. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996, -V. 271.-str. 15703-15707.

223. Loborek M. Wpływ kwasów tłuszczowych na cykl redoks glutationu w hodowanych komórkach śródbłonka. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, nr 1. - P 60-65.

224. Lonardo F. Normalny produkt erbB-2 jest atypową receptorową kinazą tyrozynową o aktywności konstytutywnej przy braku ligandu. /Lonardo

225. F., Di Marco E., King C.R. //Nowy Biol. 1990.- V. 2.- s. 992-1003.

226. Longoni B. Regulacja ekspresji białka Bcl-2 podczas stresu oksydacyjnego w komórkach neuronalnych i śródbłonkowych. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość Commun.- 1999.- V.260.- s. 522-526.

228. Loughlin K.R. Zastosowanie nadtlenku wodoru w celu zwiększenia skuteczności chlorowodorku doksorubicyny w linii komórkowej nowotworu pęcherza moczowego u myszy. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D. i in. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- s. 1300-1308.

229. Lowry O.H. Pomiar białka za pomocą odczynnika fenolowego Folin. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-str. 265-275.

230. Lundberg A.S. Kontrola cyklu komórkowego i apoptozy. / Lundberg A.S. i Weinberg R.A. // Europejski Dziennik Raka. 1999.-V. 35.- nr 4.-P. 531-539.

231. Luo D. Hamowanie syntazy tlenku azotu przez antracykliny przeciwnowotworowe. / Luo D., Vincent S.R. // Biochemia. Farmakol. 1994. V. 11. -P. 2111 -2112.

232. Maccarone M. Związki będące donorami tlenku azotu hamują aktywność lipooksygenazy. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins DC Progresja ludzkiego raka piersi do stanu przerzutowego jest powiązana z damade DNA indukowanym rodnikami hydroksylowymi. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- str. 25572563.

234. Mannervik B. Izoenzymy transferazy glutationowej. / B. Mannervik // Postępy enzymologii i pokrewnych dziedzin biologii molekularnej. 1985. -V. 57.-str. 357-417.

235. Mannick J. B. S-Nitrozylacja kaspaz mitochondrialnych. / Mannick J. B., Schonhoff C., Papeta N. i in. // J. Cell Biol. - 2001.-V. 154.- N.6.- s. 1111-1116.

236. Maragos C.M. Kompleksy tlenek azotu/nukleofil hamują proliferację in vitro komórek czerniaka A3 75 poprzez uwalnianie tlenku azotu. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. i in. // Anuluj. Rozdzielczość 1993.- V. 53. - s. 564568.

237. Marietta M.A. Struktura i mechanizm syntazy tlenku azotu. / Marietta M.A. // J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- s. 12231-12234.

238. Koledzy J.M. Rola reaktywnego rodzaju tlenu w apoptozie: wartości w terapii nowotworu. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. // Komórka Mol Biol. -2000.- V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. Regulacja wrażliwości chemicznej komórek nowotworowych za pośrednictwem tlenku azotu. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. i in. // J. Natl. Rak Inst.-2001.-V. 93.-str. 1879-1885.

240. McCord J.M. Ponadtlenkowa i dysmutaza ponadtlenkowa / J.M. McCord, J.A. Boyle, ED Dzień, L.J. Rizsolo // wyd. Michelson A.M. 1977. - s. 128-132.

241. McCormick M.L. Poziomy dysmutazy ponadtlenkowej i katalazy w guzach nerek i ich autonomicznych wariantach u chomika syryjskiego / McCormick M.L. // Karcynogeneza. 1991.-V. 12. - s. 977-983.

242. Menconi M J. Nadprzepuszczalność indukowana donorem tlenku azotu hodowanych monowarstw nabłonka jelitowego: rola rodnika ponadtlenkowego, rodnika hydroksylowego i nadtlenoazotynu. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M. i in. // Szok. 1996. - V.6. - s. 19-24.

243. Meneghini R. Homeostaza żelaza, stres oksydacyjny i uszkodzenia DNA. / Meneghini R. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- s. 783-792.

244. Meyer M. H202 i przeciwutleniacze mają przeciwny wpływ na aktywację NF-kB i AP-1 w nienaruszonych komórkach: AP-1 jako wtórny czynnik odpowiedzi antyoksydacyjnej. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245. Mignotte B. Mitichondria i apoptoza. / Mignotte B., Vayssiere J.L. //Eur. J. Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Pęcherzyki błony apoptotycznej są regulowane przez fosforylację światła miozyny. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. Transporter oporności wielolekowej ABCG2 (białko oporności raka piersi) wypływa z Hoechst 33342 i ulega nadekspresji w hematopoetycznych komórkach macierzystych. / Min K., Turnquist H., Jackson J. i in. // Kliniczne badania nad rakiem.-2002.-V. 8. s. 22-28.

248. Miura T. Adriamycyna-Fe - inaktywacja enzymów w błonach erytrocytów podczas peroksydacji lipidów. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. komuna. Molec. Patol. Farmakol. 1995. - V. 87. - S. 133-143.

249. Miura Y. Badania elektronowego rezonansu paramagnetycznego in vivo nad stresem oksydacyjnym wywołanym promieniowaniem rentgenowskim u całych myszy. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Biologia i medycyna wolnych rodników.- 1997.- V.23. Str. 533540.

250. Modolell M. Utlenianie N-hydroksylo-L-argininy do tlenku azotu za pośrednictwem oddechu: alternatywna droga do syntezy NO. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- s. 123126.

251. Morcos E. Endogennie utworzony tlenek azotu moduluje wzrost komórek w liniach komórkowych raka pęcherza moczowego. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J. i in. // Urologia. 1999.- V. 53.- s. 1252-1257.

252. Moriya M. Jednoniciowy fagemid wahadłowy do badań mutagenezy w komórkach ssaków: 8-oksoguanina w DNA indukuje ukierunkowane transwersje GC TA w małpich komórkach nerek. / Moriya M. // Proc. Natl. Acad. Nauka. USA.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. Tlenek azotu indukuje apoptozę w NALM-6, linii komórek białaczkowych o niskim poziomie białka cykliny E. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Identyfikacja nowego genu wrażliwego na redoks, Id3, który pośredniczy we wzroście komórek indukowanym angiotensyną II. / Mueller C., Baudler S., Welzel H. i in. // Cyrkulacja. 2002.- V. 105.- s. 2423-2428.

255. Mufti S.I. Stymulowane alkoholem promowanie nowotworów w przewodzie żołądkowo-jelitowym. / Mufti S.I. //Wykrywanie raka. Poprzednia -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. Modulacja proliferacji fibroblastów przez wolne rodniki tlenowe. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J. -1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. Prognostyczne i etiologiczne znaczenie 8-hydroksyguanozyny w karcynogenezie piersi u ludzi./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Rak.- 1996.- V. 32A.- str. 1209-1214.

258. Musch M.W. Stymulowane antygenem uwalnianie kwasu arachidonowego, aktywność lipooksygenazy i uwalnianie histaminy w sklonowanych mysich komórkach tucznych. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1985.-V. 126.-str. 517-525.

259. Nakano T. Ekspresja dysmutazy ponadtlenkowej manganu koreluje ze statusem p53 i miejscowym nawrotem raka szyjki macicy leczonego radioterapią / T. Nakano, K. Oka i N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. Specyficzny wzór fosforylacji p53 podczas zatrzymania cyklu komórkowego wywołanego tlenkiem azotu. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Oncogene.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Fosfolipaza Na aktywność hodowanych miocytów komorowych szczura wpływa charakter komórkowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​​​i in. // Lipidy. 1990.- V. 25.- s. 301-306.

262. Neidle S. Oddziaływanie daunomycyny i adriamycyny z kwasami nukleinowymi. / Needle S., Sanderson M.R. // Molekularne aspekty działania leków przeciwnowotworowych. wyd. Igła S., Walczący M.J. - Londyn, - 1983. - s. 35-55.

263. Nindl G. Wpływ nadtlenku wodoru na proliferację, apoptozę i produkcję interleukiny-2 limfocytów T Jurkat. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - s. 123-128.

264. Nishiyama M. Czy działanie cytotoksyczne antracyklin można powiązać z uszkodzeniem DNA? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z. i in. // Des. leku przeciwnowotworowego. 1990.- V.5.- N 1. - s. 135-139.

265. Nojima H. ​​​​Punkty kontrolne cyklu komórkowego, stabilność chromosomów i progresja raka. / Nojima H. ​​​​// Hum cell.-1997.-V. 10.- s. 221-230.

266. Nose K. Aktywności transkrypcyjne genów wczesnej odpowiedzi w mysiej linii komórek osteoblastycznych. / Nos K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J. Biochem. 1991.-V. 201. - s. 99-106.

267. Nussler K. A. Zapalenie, immunoregulacja i indukowalna syntaza tlenku azotu. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Dysmutaza ponadtlenkowa. 1982- (Oberley, L. W. red.) -V. 2, 127 s.

269. Oberley T.D. Immunohistchemica lokalizacja enzymów antyoksydacyjnych w tkankach dorosłego chomika syryjskiego i podczas rozwoju nerek / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. i Elwell J.H. //Jestem. J. Pathol. 1990. - V. 56. - s. 137-199.

270. Oberley L.W. Rola enzymu antyoksydacyjnego w unieśmiertelnianiu i transformacji komórek / Oberley L.W i Oberley T.D. // Mol. Komórka. Biocem. -1988.-V. 84.-str. 147-153.

271. Oberley T.D. Modulacja in vitro poziomów enzymów antyoksydacyjnych w normalnej nerce chomika i nowotworze nerki chomika wywołanym estrogenem / Oberley T.D., Schultz J.L. i Oberley L.W. // Wolny rodnik. Biol. Med. 1994. - V. 16,-P. 741-751.

272. Oberley T.D. Analiza Immunogold enzymów przeciwutleniających w ludzkim raku nerkowokomórkowym. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. i Oberley L.W. // Archiwum Virchowsa. -1994.-V. 424.-str. 155-164.

273. Oberley T. Poziomy enzymów przeciwutleniających jako funkcja stanu wzrostu w hodowli komórkowej. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Biologia i medycyna wolnych rodników. 1995.-V. 19, nr 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Terapia przeciwnowotworowa poprzez nadekspresję dysmutazy ponadtlenkowej. / Oberley L.W. // Sygnał redoks przeciwutleniacza. 2001. - V. 3. - s. 461-72.

275. Okada S. Uszkodzenia tkanek i nowotwory wywołane żelazem: Rola wolnych rodników z reaktywnymi formami tlenu. / Okada S. // Patholgia Int. 1996.- V. 46.- s. 311-332.

276. Orłow S.N. Apoptoza w komórkach mięśni gładkich naczyń: Rola kurczenia się komórek. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // Biochemia. Biofizyka. Rozdzielczość komuna. 1996. V. 221. P.708-715.

277. Padmaja S. Reakcja tlenku azotu z organicznymi rodnikami nadtlenkowymi. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem.Biofiza. Res.Comm. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Modulacja aktywności antracyklin w komórkach nowotworu sutka psów in vitro przez octan medroksyprogesteronu. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P i inni. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. s. 255-62.

279. Pandey S. Stres oksydacyjny i aktywacja proteazy proteasomowej podczas apoptozy indukowanej pozbawieniem surowicy w komórkach wątrobiaka szczura; hamowanie śmierci komórek przez melatoninę. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptoza. -2003.- V. 8.-P. 497-508.

280. Park K.G.M. Dowody na stymulację wzrostu nowotworu u ludzi przez aminokwas L-argininę. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. i in. // Towarzystwo 1991.- V. 50.- s. 139A- 145A.

281. Park K.G.M. L-arginina stymuluje naturalną cytotoksyczność ludzkich limfocytów. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. i in. //Proc. Nutr. Towarzystwo 1991.- V. 50.- str. 772A-776A.

282. Parkin DM Globalne statystyki dotyczące nowotworów w roku 2000. / Parkin D.M. // Lancet Onkologia. 2001. - V. 2. - s. 533-543.

283. Patel R. P. Redukcja Cu(II) przez wodoronadtlenki lipidów: implikacje dla zależnego od miedzi utleniania lipoprotein o małej gęstości. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T. i in. // Biochem J. 1997.- V. 322.- str. 425433.

284. Pervin S. Cytostaza indukowana tlenkiem azotu i zatrzymanie cyklu komórkowego linii komórek ludzkiego raka piersi (MDA-MB-231): potencjalna rola cykliny Dl. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. Nauka. USA 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. Wpływ leków blokujących receptory beta-adrenergiczne na uwalnianie kwasu arachidonowego z fosfolipidów w stymulowanych komórkach tucznych szczura. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Agent i działanie. 1989. - V. 27. - S. 29-32.

286. Pietraforte D. Jednoelektronowy szlak utleniania rozkładu peroksynitrytu w ludzkim osoczu krwi: dowody na powstawanie białkowych rodników skupionych wokół tryptofanu. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J. - 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. Tlenek azotu pośredniczy w proliferacji lub śmierci komórek w kardiomiocytach. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Aminokwasy. - 1999.-V. 16.-str. 181-190.

288. Pleśniak LA. Konformacja fosfolipidu micelarnego związanego z miejscem aktywnym fosfolipazy A2. / Pleśniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biochemia. 1995 - V. 34. - s. 4943-4951.

289. Polyak K. Model apoptozy indukowanej p53. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Nature.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. Cytomitryczna analiza przepływowa specyficzności fazy cyklu komórkowego uszkodzeń DNA wywołanych promieniowaniem, nadtlenkiem wodoru i doksorubicyną. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J. i in. // Karcynogeneza.- 2002.-V.23.- str. 389-401.

291. Pryor W.A. Reakcje wolnorodnikowe w biologii: inicjacje autoutleniania lipidów przez ozon i dwutlenek azotu.// Pryor W.A. //Otaczać. Perspektywa zdrowia.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Peroksyazotyn, utlenianie sulfhydryli. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. i in. // J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - s. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Ludzkie komórki gruczolakoraka jelita grubego: zróżnicowana synteza tlenku azotu określa ich zdolność do agregacji płytek krwi. / Radomski M.K., Jenkins D.C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.- V. 51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Wytwarzanie tlenku azotu i innych metabolitów zawierających żelazo podczas redukcyjnego metabolizmu nitroprusydku przez mikrosomy i tiole. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biofizyka. 1995.- V. 321. - s. 363-371.

295. Ray L. E. Izolacja i niektóre cechy reduktazy glutationowej z erytrocytów królika. / Ray LE, Prascott J.M. //Proc. Towarzystwo Do potęgi. Biol. 1975.- V. 148.-str. 402-409.

296. Renooij W. Topologiczna asymetria metabolizmu fosfolipidów w błonach erytrocytów szczura. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A. i in. //Eur. J. Biochem. 1976.- V. 61.- s. 53-58.

297. Rice-Evance C. Oddziaływania wolnych rodników i lipidów i ich patologiczne konsekwencje. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Rozdzielczość lipidów -1993. V. 32.- s. 71-110.

298. Riley PA Wolne rodniki w biologii: Stres oksydacyjny i skutki promieniowania jonizującego. / Riley PA // Wewnętrzne J. Radiat. Biol. 1994,- V.65.- s. 2733.

299. Risom L. Uszkodzenia oksydacyjne DNA i ekspresja genów obronnych w płucach myszy po krótkotrwałym narażeniu na cząstki spalin diesla przez inhalację. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. i in. // Karcynogeneza. - 2003.-V. 24.-str. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Indukcja apoptozy przez kwas arashidonowy w komórkach przewlekłej białaczki szpikowej. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. i in. // Rak Res. 1999.- V. 59.- s. 5047-5053.

301. Robles S. J. Trwałe zatrzymanie cyklu komórkowego w asynchronicznie proliferujących normalnych ludzkich fibroblastach leczonych doksorubicyną lub etopozydem, ale nie kamptotecyną. / Robles S. J. // Biochem. Farmakol. 1999.- V.58.- s. 675-685.

302. Romagnani P. Produkcja IP-10 i Mig przez komórki kłębuszkowe w ludzkim proliferacyjnym kłębuszkowym zapaleniu nerek i regulacja przez tlenek azotu. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C i inni. // J. Am. Towarzystwo Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Wpływ kwasów tłuszczowych i inhibitorów syntezy eikozanoidów na wzrost linii komórkowej ludzkiego raka piersi w hodowli. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- s. 7139-7144.

304. Rossi MA Analiza aktywności enzymu deprndet glutationu w dwóch różnych wątrobiakach szczurów i w prawidłowej wątrobie w odniesieniu do ich roli w odporności na stres oksydacyjny. / Rossi M.A., Dianzani M. // Guz. -1988.-t. 74.-str. 617-621.

305. Sacai T. Hamowanie indukcji syntazy NO przez lek przeciwnowotworowy 4"-epi-doksorubicynę u szczurów. / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. i in. // Gen. Pharmacol. 1996. - Vol. 8 - s. 1367 - 1372.

306. Salvemini D. Tlenek azotu aktywuje enzymy cyklooksygenazy./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.- str. 7240-7244.

307. Salvemini D. regulacja produkcji prostaglandyn przez tlenek azotu; analizę in vivo. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / brytyjski J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- s. 1171-1178.

308. Sandler S. Nowatorskie strategie eksperymentalne zapobiegające rozwojowi cukrzycy typu 1. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A i inni. //UPS. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- str. 17-34.

309. Sandstrom PA Autokrynna produkcja zewnątrzkomórkowej katalazy zapobiega apoptozie ludzkiej linii komórek T CEM w podłożu wolnym od ceru. / Sandstrom PA, Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. Wyraźny wpływ tioredoksyny i przeciwutleniaczy na aktywację czynników transkrypcyjnych NF-kB i AP-1. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W. i in. //Proc.Natl. Acad. Sei. USA. 1994.- V 91.- s. 1672-1676.

311. Schreck R. Reaktywne półprodukty tlenu jako najwyraźniej szeroko stosowane przekaźniki w aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF-kappa B i HIV-1. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - nr 10.-str. 2247-2258.

312. Schuler M. Mechanizmy apoptozy zależnej od p53.// Schuler M., Green D.R. // Biochemia. Towarzystwo Tłum.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313. Scorrano L. Kwas arachidonowy powoduje śmierć komórki poprzez przejście przepuszczalności mitochondriów. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- str. 1203512040.

314. Scorza G. Rola askorbinianu i tioli białkowych w uwalnianiu tlenku azotu z S-nitrozoalbuminy i S-nitrozo-glutationu w osoczu ludzkim. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 22.-str. 633-642.

315. Sedlis S.P. Wpływ lizofosfatydylocholiny na hodowane komórki serca: korelacja szybkości wychwytu i stopnia akumulacji z uszkodzeniem komórek. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G. i in. //J.Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-str. 745-754.

316. Sen C.K. Przeciwutleniacze i regulacja redoks transkrypcji genów. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- str. 709-720.

317. Seril D.N. Stres oksydacyjny i karcynogeneza związana z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego: badania na ludziach i modelach zwierzęcych. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karcynogeneza.- 2003.- V.24. Str. 353-362.

318. Sevanian A. Wpływ fosfolipazy A2 i peroksydazy glutationowej na eliminację nadtlenków lipidów błonowych / Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. // Arch. Biochemia. Biofizyka. -1983. V. 223. - s. 441-452.

319. Shen J. Rakotwórcze działanie tlenku trimetyloarsyny na wątrobę u samców szczurów Fischer 344 – związek z oksydacyjnym uszkodzeniem DNA i zwiększoną proliferacją komórek. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. i in. // Karcynogeneza. -2003.-V. 24.-str. 1827-1835.

320. Shi Q. Wpływ zaburzenia genu syntazy tlenku azotu II na wzrost nowotworu i przerzuty. // Shi Q, Xiong Q, Wang B i inni. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. Indukcja replikacji DNA i ekspresji protoonkogenów c-myc i c-fos w spoczynkowych komórkach Balb/3T3 przez oksydazę ksantynowo-ksantynową. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nos // Onkogene. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. Stymulacja nadtlenkiem wodoru kompetencji rodziny syntezy DNA, ekspresja genów i fosforylacja specyficznego białka w nieaktywnych komórkach Balb/3T3. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nos // Onkogene. 1990. - V. 3. - S. 27-32.

323. ShinouraN. Poziom ekspresji Bcl-2 determinuje funkcję anty- lub proapoptotyczną. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4119-4128.

324. Siegert A. Tlenek azotu linii komórkowych ludzkiego gruczolakoraka jelita grubego sprzyja inwazji komórek nowotworowych. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D. i in. //Br. J. Rak.- 2002.-V.86.-N.8. Str. 1310-1315.

325. Sies H. // Stres oksydacyjny: utleniacze i przeciwutleniacze. NY: Academic Press. 1991. - 128 s.

326. Singh S. Tlenek Niyric, biologiczny mediator dekady: fakt czy fikcja. / Singh S., Evans T.V. // Eur.Respira. J. -1997, - V.10. - s. 699-707.

327. Smalowski W. E. Ekspozycja na tlenek azotu hamuje indukcję komórek zabójczych aktywowanych limfokinami poprzez indukcję apoptozy prekursorów. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Tlenek azotu: biologia i chemia. 1998.- V. 2.- s. 45-56.

329. Smith T.R. Uszkodzenia DNA i ryzyko raka piersi. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karcynogeneza. 2003. - V. 24. - s. 883-889.

330. Śnieg E.T. Karcynogeneza metali: implikacje mechaniczne. / Śnieg E.T. //Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- s. 31-65.

331 Św. Claire OK Komplementarny DNA kodujący dysmutazę ponadtlenkową manganu raka okrężnicy i ekspresja jej genu w komórkach ludzkich. / Św. Claire OK i Holland J.C. // Rak Res. 1991. - V. 51. - s. 939-943.

332. Stein C. S. Udział tlenku azotu w redukcji proliferacji komórek mięśni gładkich mikronaczyń za pośrednictwem IFN-gamma. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- s. 96573.

333. Stirpe F. Stymulacja przez oksydazę ksantynową fibroblastów szwajcarskich 3T3 i limfocytów ludzkich. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Rozdzielczość komórki 1999.-V. 192.-str. 635-638.

334. Sun Y. Wolne rodniki, enzymy przeciwutleniające i karcynogeneza. / Y. Sun // Wolny rodnik. Biol. Med. 1990. - V. 8, - s. 583-599.

335. Sun Y. Obniżone enzymy antyoksydacyjne w hodowli spontanicznie transformowanych embrionalnych komórek wątroby myszy. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. i Sierra-Rivera E. // Karcynogeneza. 1993. - V. 14. - s. 1457-1463.

336. Takei Y. Dowody na udział cyklooksygenazy-2 w proliferacji dwóch linii komórkowych raka przewodu pokarmowego. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K. i in. // Prostaglandia. Leukotrieny i Essent. Kwasy tłuszczowe. 1996.- V. 55.-str. 179-183.

337. Terwel D. S-nitrozo-N-acetylpenicylamina i nitroprusydek indukują apoptozę w linii komórek neuronowych poprzez wytwarzanie różnych reaktywnych cząsteczek. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B i inni. //Eur. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.- s. 19-33.

338. Tham D.M. Zwiększona ekspresja zewnątrzkomórkowej peroksydazy glutationowej u myszy z eksperymentalnym zapaleniem okrężnicy wywołanym siarczanem dekstranu sodu. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen H.J. // Pediatra Rozdzielczość 2002. - V. 5. - s. 641-646.

339. Thannickal V.J. Zależna od Ras i - niezależna regulacja reaktywnych form tlenu przez mitogenne czynniki wzrostu i TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J. - 2000.- V.14.- P. 1741-1748.

340. Thomas W.J. Rola wolnych rodników tlenowych i tlenku azotu w indukowanej cytokinami antyproliferacji komórek raka trzustki. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A. i in. // Neurofarmakologia.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. Rola glutationu w indukcji apoptozy oraz mRNA c-fos i c-jun przez stres oksydacyjny w komórkach nowotworowych / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J. i in. // Rak Lett. 2004. - V.208.- s. 103-113.

342. Tsudji S. Dowody na udział cyklooksygenazy-2 w proliferacji dwóch linii komórkowych raka przewodu pokarmowego. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens i Essent. Kwasy tłuszczowe. 1996. -V.55.-P. 179-183.

344. Hm H.D. Fas pośredniczy w apoptozie w ludzkich monocytach poprzez szlak pośredni zależny od reaktywnego tlenu. / Um H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. // J. Immunol. 1996.- V.156.- s. 3469-34-77.

345. Umansky V. Aktywowane komórki śródbłonka indukują apoptozę w komórkach chłoniaka: Rola tlenku azotu. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V. i in. /Międzynarodowe J. Onkol. 1997.- V. 10. - s. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Przewlekłe zapalenie, apoptoza i zmiany przednowotworowe w przewodzie pokarmowym. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Waskowski V.E. Uniwersalny odczynnik do analizy fosfolipidów. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatografia/-1975. -V. 115.- s. 129-142.

348. Waskowski V.E. Zmodyfikowany odczynnik Junguikkela do wykrywania fosfolipidów i innych związków fosforu na chromatogramach cienkowarstwowych. / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. Możliwy mechanizm wytwarzania tlenku azotu z N-hydroksy-L-argininy lub hydroksyloaminy przez jon ponadtlenkowy. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochemia. Komórka. Biol. 1996.- V28.- str. 1311-1318.

350. Wang H. Kwantyfikacja komórkowego stresu oksydacyjnego za pomocą testu dichlorofluoresceiny przy użyciu czytnika mikropłytek. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- s. 612-616.

351. Wasylyk C. Onkogenna konwersja Ets wpływa na regulację redoks in vivo i in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. -Tom. 21.-str. 523-529.

352. Weinberg R.A. Geny supresorowe nowotworu. / Weinberg R.A. // Nauka.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac Tworzenie się nadtlenoazotynu i dysfunkcja lewej komory po leczeniu doksorubicyną u myszy. / Weinstein D. M., Mihm M. J., Bauer J. A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294. - s. 396401.

354. Whitin J.C. Zewnątrzkomórkowa peroksydaza glutationowa jest wydzielana podstawowo-bocznie przez ludzkie komórki kanalików proksymalnych nerki. / Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. Fizjol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Organiczne wolne rodniki nadtlenkowe jako ostateczne czynniki toksyczności tlenu. / Willson R.L. // Stres oksydacyjny. L., Acad. Naciskać. - 1985. - s. 41-72.

356. Zima M.L. Zawartość karbonylu wywołana wolnymi rodnikami w białku chomików leczonych estrogenem, oznaczona metodą redukcji boro(3H)wodorku sodu / Winter M.L. i Liehr J.G. // J. Biol. Chem. 1991. - V. 66, nr 2. - s. 14446-14450.

357. Xu Q. Obrona komórkowa przed apoptozą indukowaną H202 poprzez szlak kinazy MAP-MKP-1. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. i in. // Wolny rodnik. Biol. Med. 2004. - V.36. - s. 985-993.

358. Xu W. Tlenek azotu zwiększa ekspresję DNA-PKc, aby chronić komórki przed czynnikami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. Komórka. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Promocja nowotworu i kaskada kwasu arachidonowego. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- str. 34961.

360. Yamamoto T. Dawcy tlenku azotu. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. Towarzystwo Do potęgi. Biol. Med. 2000.- V. 225. - s. 1-10.

361. Yang J.Q. Sygnalizacja mitogenna v-Ha-ras poprzez ponadtlenek i pochodne reaktywne formy tlenu. / Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Anticancer Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. Modulacja in vitro enzymów antyoksydacyjnych w prawidłowym i złośliwym nabłonku nerek. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S. M. Schmid, K.B. Cummingsa. // Twórca komórek in vitro Biol. 1987 - V. 23, nr 8.-P. 546-558.

364. Yang F. Modulacja tlenku azotu wywołała apoptozę przez docelowy p21 p53 (WAF1/CIP1). / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - s. 916-922.

365. Yu B. P. Obrona komórkowa przed uszkodzeniami powodowanymi przez reaktywne formy tlenu. / B.P.Yu. //Fizjol. Recenzja. 1994. - V. 74, nr 1. - s. 139-162.

366. Zhang R. Tioredoksyna-2 hamuje apoptozę za pośrednictwem ASK 1 zlokalizowaną w mitochondriach w sposób niezależny od JNK. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. i in. // Okr Rez. 2004. - V.94 - s. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. Przerzutowe komórki czerniaka wymykają się spod nadzoru immunologicznego dzięki nowemu mechanizmowi uwalniania tlenku azotu w celu wywołania dysfunkcji immunocytów. / X.M.Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V.167. - N. 7, - s. 484-489.