Chemioterapia wer. Leczenie przerzutowych nowotworów zarodkowych. Skutki uboczne chemioterapii

NOWE PODEJŚCIE DO CHEMIOTERAPII NIEPITELIOWYCH GUZÓW JAJNIKA

MAMA. Livshits, E.I. Gulo

FSBI „Narodowe Centrum Badań Medycznych Onkologii im. N.N. Petrov” Ministerstwa Zdrowia Rosji w Sankt Petersburgu

Nienabłonkowe guzy jajnika stanowią około 8% wszystkich złośliwych guzów jajnika. Zdecydowaną większość z nich stanowią nowotwory zarodkowe jajnika (OGT) i nowotwory podścieliskowe sznurów płciowych (SCST). Główna uwaga badaczy skupia się na tych dwóch grupach nowotworów.

W ciągu ostatnich 15 lat w Instytucie Onkologii leczono 50 chorych na OSPT i 33 pacjentki na GOCT, co stanowiło odpowiednio 4,3% i 3,0% wszystkich chorych na nowotwory jajnika (tab. 1).

Tabela 1.
Rozkład nienabłonkowych guzów jajnika według histotypu.

Histotyp nowotwory	Ilość chory
Guzy zarodkowe
Dysgerminoma	11
Rak zarodkowy	3
Niedojrzały potworniak	8
Guz zatoki endodermalnej (EST)	7
Rak kosmówkowy	1
Mieszany materiał zarodkowy	3
Całkowity	33
Guzy zrębowe
Guz z komórek ziarnistych	44
Androblastoma	6
Całkowity	50

Rzadkość i znaczna różnorodność postaci histologicznych nienabłonkowych guzów jajnika bardzo utrudnia prowadzenie prospektywnych badań z randomizacją. Większość publikacji dotyczących tych nowotworów opiera się na ograniczonej liczbie obserwacji. Istnieje jednak zgoda co do tego, że przed wprowadzeniem chemioterapii wyniki leczenia nienabłonkowych guzów jajnika były bardzo niezadowalające. Na przykład w przypadku guza zatoki endodermalnej (EST) przeżycie było mniejsze niż 15% pomimo przewagi nowotworów w I stadium (Kurman A. Norris, 1976). Wprowadzenie chemioterapii znacząco poprawiło wyniki leczenia nienabłonkowych guzów jajnika, zwłaszcza nowotworów zarodkowych.

Pierwszym schematem chemioterapii, który miał duży wpływ na skuteczność leczenia, było skojarzenie winkrystyny, aktynomycyny-D i cyklofosfamidu, co spowodowało aż 75% długotrwałych remisji, jednak przy rozległym procesie przerzutowym udało się osiągnąć wyleczenie w tylko jedna trzecia pacjentów (Slayton i in., 1985). Postęp chemioterapii w GCT był znacznie ułatwiony przez sukcesy w leczeniu guzów jąder o podobnej budowie, w szczególności włączenie leków platynowych do schematów polichemioterapii (Einhorn A. Donahue, 1977). Okazało się, że połączenie cisplatyny z winblastyną i bleomycyną (schemat PVB) jest również bardzo skuteczne w leczeniu raka tarczycy (Wiltshaw i in., 1982). Przewaga schematu PVB nad schematem VAC była dość przekonująca. Tym samym przeżywalność całkowita chorych w stadiach I-II po schemacie VAC wyniosła 81%, a po schemacie PVB – 96%; odpowiednie wartości dla pacjentów w stadiach III-IV wynosiły odpowiednio 49% i 79% (Willense i in., 1987). Zastąpienie winblastyny ​​w schemacie PVB mniej toksycznym etopozydem (schemat VER) spowodowało, że ten ostatni był mniej toksyczny i według niektórych autorów bardziej skuteczny niż schemat PVB (Liuzazhi, 1998). Schemat VER stał się standardową chemioterapią w GOCT.

Chemioterapia oparta na cisplatynie okazała się szczególnie skuteczna w przypadku dysgerminoma, co wraz z dużą wrażliwością na radioterapię stało się podstawą podziału TGCT na dysgerminoma i non-dysgerminoma. Wskaźnik przeżycia 5-letniego w przypadku rozrodczaka we wczesnym stadium przekraczał 90%, a w przypadku procesu zaawansowanego – 83% (Gallion, 1988), natomiast radioterapia pooperacyjna odpowiadała jedynie za 65% wyników długoterminowych. Chemioterapia, w odróżnieniu od radioterapii, u znacznej części pacjentów zachowała płodność.

Wysoka skuteczność chemioterapii pochodnymi platyny w zaawansowanych przypadkach i w przypadku nawrotów nowotworów umożliwiła wykonanie operacji oszczędzających narządy nawet w przypadku obecności przerzutów, a we wczesnych stadiach ograniczenie operacji oszczędzających narządy bez chemioterapii (Gershenson, 1994).

Spośród GCT innych niż dysgerminoma najkorzystniejszy przebieg mają potworniaki niedojrzałe. W I stadium choroby przeżywalność 5-letnia sięgała 93,8%, natomiast w stadiach II-III nie przekraczała 50%. Umożliwiło to zalecenie operacji oszczędzającej narząd bez chemioterapii w przypadku potworniaka niedojrzałego w I stopniu zaawansowania, pod warunkiem starannego określenia stopnia zaawansowania, a w przypadku wszystkich pozostałych 3 cykli chemioterapii według schematu BEP po operacji (Gobel i wsp., 1991).

W przypadku AES, raka zarodkowego i raka kosmówki rokowanie jest znacznie gorsze. I tak, w AES, mimo że potwierdzono pozytywny wpływ chemioterapii pochodnymi platyny, przeżywalność 5-letnia w III stopniu zaawansowania nie przekraczała 30% (Nawa i in., 2001), istnieją bardziej optymistyczne szacunki: po chemioterapii pochodnymi platyny 8 z 9 pacjentów z AES wyzdrowiało.

Nasze własne dane dotyczące nowotworów zarodkowych jajników w dużej mierze pokrywają się z przedstawionymi informacjami. Spośród 33 pacjentów 23 miało stadium I, 3 pacjentów miało stadium III, 7 pacjentów było leczonych z powodu nawrotów choroby. Większość pacjentów przeszła chemioterapię (tab. 2).

Tabela 2.
Zastosowanie chemioterapii zawierającej platynę i niezawierającej platyny u pacjentek z nowotworami zarodkowymi jajnika.

Histotyp nowotworu	Etap I		Etap III i nawroty
	Bezpłatny nowy	Płacić- nowy	Bezpłatny nowy	Płacić- nowy
Dysgerminoma	4	5	1	4
Rak zarodkowy	-	1	1	1
Niedojrzały potworniak	5	2	-	2
Endodermalny guz zatokowy	1	3	-	3
Rak kosmówkowy	-	1	-	-
Mieszany materiał zarodkowy	1	1	-	1
Całkowity	11	10	2	11

Chemioterapia niezawierająca platyny u większości chorych była prowadzona w schemacie VAC, a u 2/3 chorych chemioterapia niezawierająca platyny w schematach PVB i BEP. Wśród chorych w I stopniu zaawansowania niemal w równym stopniu stosowano chemioterapię zawierającą platynę i niezawierającą platyny, a w przypadku zaawansowanej choroby i nawrotów schematy PVB i BEP stosowano u 84% chorych. Wśród pacjentów w I stopniu zaawansowania u 3 pacjentów wystąpiły nawroty w miednicy, a u jednego pacjenta przerzuty do wątroby. Ogólna odpowiedź u pacjentów z GCT w stopniu I wyniosła 82%.

Wszyscy pacjenci w III stadium przeszli chemioterapię pochodną platyny, która okazała się skuteczna u 2 pacjentów. Spośród 7 chorych z nawrotowymi TGCT pełny efekt uzyskano u chorej na raka zarodkowego po 4 cyklach chemioterapii według schematu VER oraz u chorej z późnymi masywnymi przerzutami limfogennymi dysgerminoma w śródpiersiu i okolicy okołoaortalnej po 6 cyklach chemioterapii według schematu PVB z dodatkiem 500 mg/m2 cyklofosfamidu w 1. dniu cyklu 2. U 2 pacjentów wystąpiła częściowa odpowiedź po 3 i 4 cyklach PVB lub BEP. Ogólna odpowiedź na chemioterapię u pacjentów z nowotworami nawrotowymi wyniosła 57,1%.

Znaczący odsetek niepowodzeń w powszechnym procesie, szczególnie u pacjentów z OES, rakiem kosmówki i rakiem zarodka, skłania do poszukiwania sposobów dalszej poprawy chemioterapii raka tarczycy. Poszukiwania te mają różnorodny charakter i polegają na stosowaniu skomplikowanych schematów wieloskładnikowych, chemioterapii wysokodawkowej, wprowadzaniu nowych leków chemioterapeutycznych oraz zastępowaniu leków w ogólnie przyjętych schematach mniej toksycznymi analogami.

Przykładem wieloskładnikowego schematu polichemioterapii jest schemat ROMV (ACE), który obejmuje winkrystynę, metotreksat, bleomycynę, cisplatynę, które po 3 tygodniach zmieniają się na etopozod, aktynomycynę D i cyklofosfamid. Schemat ten zastosowano w leczeniu 77 chorych i zapewnił 3-letnie przeżycie u 88% chorych pierwotnych z zaawansowanym procesem i u 50% chorych z nawrotami. Nie stwierdzono śmiertelności związanej z chemioterapią, a 42% pacjentek z zachowaną płodnością urodziło się później prawidłowo.

Po skutecznym zastosowaniu ifosfamidu w połączeniu z winblastyną i cisplatyną (schemat VIP) w leczeniu nawrotów raka tarczycy i potwierdzeniu równej skuteczności schematów BEP i VIP w chemioterapii pierwszego rzutu (Lochrer, 1995), połączenie tych schematów zostało stosowany przez Niemieckie Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (protokół MAKEI-89) u pacjentów z rozrodkiem, OES, rakiem zarodkowym i kosmówkowym. Pacjentki w I stopniu zaawansowania otrzymały 3 cykle BEP, pacjentki z guzami jajnika w II stopniu zaawansowania otrzymały 3 cykle BEP i 3 cykle VIP. Przeżycie bez nawrotów z okresem obserwacji wynoszącym 28 miesięcy. wyniósł 80%. W celu zmniejszenia toksyczności dawkę winblastyny ​​w 1. i 21. dniu zmniejszono do 3 mg/m2, a całkowita dawka bleomycyny nie przekraczała 180 mg.

Innym przykładem skutecznego schematu chemioterapii wieloskładnikowej jest zastosowanie kombinacji bleomycyny, cyklofosfamidu, winblastyny, daktynomycyny, etopozydu i cisplatyny (lub karboplatyny) przez Francuskie Towarzystwo Onkologii Dziecięcej (protokół TGM 55-TGM-90) w leczeniu niedysgerminoma jajnika u 63 dzieci. Wskaźnik przeżycia 5-letniego osiągnął 85% (Baranzelli i in., 2000).

Chemioterapia wysokimi dawkami niezawierającymi platyny (Vepezid i cyklofosfamid) okazała się nieskuteczna. Stosowanie dużych dawek cisplatyny budzi kontrowersje i prowadziło do remisji u 71–91% pacjentów z pierwotnym leczeniem oraz u 52% pacjentów w ramach chemioterapii drugiego rzutu (Mandanas i wsp., 1998), nie przekraczając tym samym skuteczności leczenia. standardowy schemat BEP o większej toksyczności. W tym świetle duże nadzieje pokłada się w zastosowaniu mniej toksycznej karboplatyny w chemioterapii dużymi dawkami, w szczególności w jej połączeniu z Vepezidem (Boutell, 2002) lub w zastosowaniu paklitakselu w połączeniu z Vepezidem i karboplatyną lub ifosfamidem i karboplatyną (Boutell, 2002). Doroshow i in.). Obydwa te schematy są z powodzeniem stosowane w leczeniu nowotworów zarodkowych jąder, jednak jeśli weźmiemy pod uwagę, że obecnie ogólnie przyjęte standardowe schematy PVB i BEP były początkowo stosowane również w przypadku nowotworów jąder, wówczas całkiem możliwe jest zaproponowanie ich zastosowania w przypadku GCT.

Do OSPT zalicza się przede wszystkim guzy z komórek ziarnistych, w których wyróżnia się postać młodzieńczą i dorosłą, androblastomy o różnym stopniu zróżnicowania oraz, z punktu widzenia stosowania chemioterapii, bardzo rzadkie śluzaki złośliwe. Ze względu na objawy związane z aktywnością hormonalną znacznej części guzów wytwarzających estrogeny lub androgeny, rozpoznanie zwykle stawia się na wczesnym etapie. Z danych zbiorczych wynika, że ​​spośród 235 chorych na OSPT u 73,1% chorych stwierdzono stopień I, stopień II – 7,9%, stopień III i IV – po 7,5%. Zbliżony do przedstawionych danych jest także rozkład chorych na OSPT leczonych w Instytucie Badawczym (tab. 3).

Tabela 3.
Podział pacjentów z guzami podścieliskowymi ze sznurów płciowych według stadium.

Guzy w stopniu I stanowiły 72%, guzy w stopniu III-IV stanowiły 14%, 14 chorych leczono z powodu nawrotów OSPT. Pomimo dużej uwagi poświęconej OSPT, nie opracowano standardów leczenia tej grupy nowotworów. Chociaż nowotwory diagnozuje się głównie w I stopniu zaawansowania, na rokowanie, oprócz stopnia zaawansowania, wpływa szereg innych czynników: wielkość guza, pęknięcie jego torebki, obecność atypii komórkowej, budowa typu sarkomatoidalnego, ploidia guza, znaczna wskaźnik nawrotów, częste połączenie guzów ziarnistych z rakiem endometrium. Dwa ostatnie czynniki występują u starszych pacjentów.

Młodzieńcze nowotwory z komórek ziarnistych mają korzystny przebieg kliniczny. Na podstawie połączenia tych czynników, w przypadku stadium Ia choroby u chorych na młodzieńczy nowotwór z komórek ziarnistych i młodych kobiet z niepełną funkcją rozrodczą wskazane są operacje oszczędzające narządy wraz z kontrolą. Wszyscy pozostali pacjenci są wskazani do radykalnej operacji, a następnie chemioterapii. Jest to również strategia leczenia androblastoma.

Nie opracowano jeszcze chemioterapii z wyboru w OSPT. Preferowana jest chemioterapia oparta na platynie, zwykle schematy PVB i BEP. Część autorów stosowała chemioterapię niezawierającą platyny (połączenie metotreksatu, aktynomycyny D, cyklofosfamidu, 5-fluorouracylu) we wczesnych stadiach OSPT, a w przypadku zaawansowanego procesu – schematy CAP lub PVB. To ostatnie spowodowało remisję u ponad połowy chorych (Pecorelli i wsp., 1999), a według innych danych – u 9 na 11 chorych z rozległym wyrostkiem. Według Homesleya u pacjentów nieoperowanych radykalnie, OSPT osiąga II-IV stopień. Chemioterapia według schematu BEP doprowadziła do remisji w 69% przypadków, a w przypadku nawrotów – u 51% chorych. Chemioterapia według schematu SAR miała niewątpliwą przewagę nad radioterapią u chorych z nawrotami guzów ziarnistych.

Leczenie pacjentów z OSPT w Instytucie Badań Naukowych było zasadniczo zgodne z zasadami przedstawionymi powyżej. Młodzi pacjenci z OSPT w I stopniu zaawansowania zostali poddani operacji oszczędzającej narząd. Starsi pacjenci z guzem ziarniniakowym, pacjenci z niezróżnicowanym androblastoma, a także wszyscy pacjenci z guzami w III-IV stopniu zaawansowania byli poddawani radykalnej operacji. Chemioterapię zastosowano u 32 pacjentów z pierwotnym i 13 pacjentów z nawrotem choroby. U chorych na guz z komórek ziarnistych w I stopniu zaawansowania w 86% przypadków stosowano chemioterapię niezawierającą platyny (tab. 4), głównie według schematu VAC lub w skojarzeniu cyklofosfamidu z winkrystyną. W przypadku zaawansowanej choroby i nawrotów guzów z komórek ziarnistych 83,3% otrzymało chemioterapię platyną według schematów PVB i BEP. Tę ostatnią metodę stosowano u wszystkich chorych na słabo zróżnicowanego androblastoma w I stopniu zaawansowania.

Tabela 4.
Zastosowanie chemioterapii zawierającej platynę i niezawierającej platyny u pacjentów z guzami podścieliskowymi sznurów płciowych.

Wyniki chemioterapii potwierdziły jej wysoką skuteczność u chorych na guza ziarniniakowatego w I stopniu zaawansowania (84,3%) i androblastoma w I stopniu zaawansowania (100%), natomiast u chorych na zaawansowanego guza ziarniniakowego efekt zaobserwowano jedynie w 50% przypadków, a u w przypadku nawrotów – u 40% pacjentów. Pacjent z androblastoma w III stopniu zaawansowania po chemioterapii według schematu BEP również jest zdrowy.

Na podstawie przedstawionych danych można stwierdzić, że rozpatrywane nienabłonkowe guzy jajnika mają stosunkowo korzystny przebieg kliniczny i są bardzo wrażliwe na chemioterapię. Dzięki temu pacjenci z rozrodkiem w I stopniu zaawansowania, niedojrzałym potworniakiem w stadium Ia stopnia GI, młodzieńczym guzem ziarnistym, dobrze zróżnicowanym androblastomą w I stopniu u młodych pacjentów, guzem z komórek ziarnistych w I stopniu mogą wykonywać operacje oszczędzające narządy i odmawiać chemioterapii uzupełniającej.

Chemioterapia jest wskazana u wszystkich pozostałych pacjentów z nowotworami o wskazanych histotypach, a także w przypadku guzów zatoki endodermalnej, raka zarodkowego i kosmówkowego, guzów mieszanych z komórek ziarnistych wszystkich stadiów oraz nowotworów nawrotowych wszystkich histotypów. Schemat wyboru to tryb VER; Schemat VIP lub chemioterapia wysokodawkowa oparta na cis- lub karboplatynie można uznać za chemioterapię drugiego rzutu. Biorąc pod uwagę niewystarczającą skuteczność chemioterapii w późnych stadiach i nawrotach nienabłonkowych guzów jajnika, konieczne jest poszukiwanie nowych schematów i schematów chemioterapii wraz z wprowadzeniem nowych leków chemioterapeutycznych.

(Moskwa, 2003) WEDŁUG KONGRESU ASCO 2002 (ORLANDO, USA)

Byczkow M. B.

W materiałach kongresu ASCO-2002 czołowe miejsce zajął rak płuc. Na ten temat przedstawiono 314 prac, w których omówiono różne zagadnienia z zakresu epidemiologii, diagnostyki, morfologii i leczenia zarówno niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC), jak i drobnokomórkowego raka płuca (SCLC). Jedna praca poświęcona jest oddzielnie rakowi oskrzelikowo-pęcherzykowemu i rakowiakom. Badano różne schematy i schematy leczenia pierwszej i drugiej linii leczenia NSCLC i SCLC, skuteczność chemioterapii skojarzonej z użyciem Taxolu, Taxotere, gemcytabiny, Navelbine i innych nowych cytostatyków. W kilku pracach poruszono problematykę chemioterapii neoadjuwantowej i radiochemioterapii w leczeniu NSCLC i SCLC.

Szczególną uwagę poświęcono problemowi molekularno-biologicznych cech raka płuca oraz rozwojowi metod terapii celowanej molekularnie.

NSCLC charakteryzuje się obecnością lub nadekspresją receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGRF), co czyni EGRF obiecującym celem w leczeniu NSCLC. Przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko EGRF (IMC-C225) wykazało obiecujące wyniki w leczeniu nowotworów głowy i szyi w połączeniu z radioterapią lub cisplatyną, dlatego obecnie prowadzone są badania nad różnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej EGRF. Spośród nich tylko Iressa, OSI-774, PD-183805 i RK1-166 przechodzą badania kliniczne. W badaniach przedklinicznych leki te w połączeniu z cytostatykami lub radioterapią wykazały efekt addytywny lub synergistyczny. Na tej podstawie przeprowadzono badania kliniczne III fazy z udziałem pacjentów z NSCLC. Początkowe sukcesy osiągnięte w NSCLC poprzez blokowanie EGRF i zakłócanie sygnalizacji wewnątrzkomórkowej powinny doprowadzić do opracowania pierwszej terapii celowanej tej choroby.

Kris M. i in. (abs. 1166) przedstawili dane z kilku amerykańskich ośrodków medycznych dotyczące badań klinicznych II fazy leku Iressa (ZD1839) stosowanego w zaawansowanym NSCLC u pacjentów z progresją po schematach chemioterapii zawierających platynę i Taxotere (badanie Ideal-2). Iressa to doustny, selektywny inhibitor kinazy tyrozynowej EGRF, który blokuje szlaki sygnałowe zaangażowane w proliferację i przeżycie komórek nowotworowych. Leczyliśmy 216 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC. 102 pacjentów otrzymywało lek Iressa w dawce 250 mg na dobę, a 114 pacjentów otrzymywało 500 mg. Efekt uzyskano odpowiednio u 11,8% i 8,8%. Efekt utrzymywał się od 3 do 7+ miesięcy. U 31% i 27% pacjentów doszło do stabilizacji procesu, a u 43% i 35% (odpowiednio) zaobserwowano poprawę objawową. U 60% pacjentów efekt objawowy uzyskano w ciągu 2 tygodni leczenia. Mediana przeżycia w obu grupach wyniosła 6,1 i 6,0 miesięcy. odpowiednio. Działania niepożądane były umiarkowane: biegunka i wysypka skórna stopnia I-II. i III-IV art. toksyczność zaobserwowano jedynie u odpowiednio 6,9 i 17,5% pacjentów. Autorzy dochodzą do wniosku, że w tej grupie pacjentów Iressa w dużym stopniu wykazała klinicznie istotne działanie przeciwnowotworowe przy akceptowalnym, całkiem zadowalającym profilu działań niepożądanych.

Bissett D. (abs. 1183) wraz z licznymi współautorami z Wielkiej Brytanii, Kanady, USA i Niemiec przedstawili wyniki badania klinicznego III fazy dotyczącego prinomastatu (AG3340), inhibitora metalopreinazy macierzy (MMP), w połączeniu z gemcytabiną i cisplatyna jako leczenie pierwszego rzutu w rozległym stadium III-B (T4) i IV. NSCLC. Pacjenci byli randomizowani: I gr. otrzymywał prynomastat – 15 mg 2 razy dziennie doustnie, a II – placebo. Pacjenci w obu grupach leczeni byli także gemcytabiną – 1250 mg/m2 w 1. i 8. dniu oraz cisplatyną – 75 mg/m2 w 1. dniu, raz na 3 tygodnie. Toksyczność objawiała się efektem „kości mięśniowej” (MB), prawdopodobnie spowodowanym hamowaniem MMP. Drugi i wyższy stopień toksyczności moczu zaobserwowano u 40% na 1 g. i 16% - w gr. placebo i objawiały się bólami stawów, bólami mięśni, ograniczoną ruchomością stawów i obrzękiem. Zjawiska te trwały 3 tygodnie lub dłużej i ustępowały po przerwie w przyjmowaniu leku i zmniejszeniu dawki. W grupie I przerwa była konieczna u 37% osób. a u 12% - w grupie II. Mediana przeżycia wyniosła 11,5 i 10,8 miesiąca. (p = 0,82), roczne przeżycie 43 i 38%, przeżycie wolne od progresji 6,1 i 5,5 miesiąca, a ogólna skuteczność odpowiednio 25 i 24%. Autorzy doszli do wniosku, że dodatek inhibitora MMP nie zwiększał działania przeciwnowotworowego gemcytabiny + cisplatyny u chorych na zaawansowanego NSCLC.

Patel J.D. i in. w USA (abs. 1218) badali długoterminowe wyniki leczenia trastuzumabem + Taxotere lub Taxol u chorych na zaawansowanego NSCLC, w zależności od ekspresji HER-2. Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne II fazy z udziałem nieleczonych pacjentów z NSCLC. Leczono pięćdziesięciu siedmiu pacjentów, z których 13 (22%) miało wynik HER-2-dodatni, a 44 (77%) było HER-2-ujemne. Ogólna skuteczność i toksyczność były podobne w grupach otrzymujących Taxotere i Taxol, bez znaczących różnic w oparciu o stratyfikację HER-2. W wieku 12 miesięcy W okresie obserwacji mediana i roczny współczynnik przeżycia dla HER-2+ wyniosła 14 miesięcy, a dla HER-2 – 19 miesięcy. Autorzy doszli do wniosku, że 1) trastuzumab w skojarzeniu z taksanami raz w tygodniu wykazał doskonałą medianę przeżycia i przeżycie 1 roku; 2) udział trastuzumabu w danych dotyczących przeżycia w każdej populacji pozostaje niejasny; 3) pacjenci leczeni tym samym schematem z HER-2+ mieli więcej niekorzystnych cech i krótsze przeżycie. Jeśli te różnice w przeżyciu zostaną potwierdzone w analizie wieloczynnikowej, wówczas w przyszłych randomizowanych badaniach dotyczących NSCLC konieczne będzie oznaczenie obecności lub braku ekspresji HER-2.

Johnson BE i in. (abs. 1171) badali skuteczność preparatu Gleevec u pacjentów z SCLC. Przeprowadzili badanie kliniczne II fazy leku u 19 pacjentów (9 osób otrzymało Gleevec w pierwszej linii leczenia, a 10 osób otrzymało drugą linię leczenia, ale u wrażliwych pacjentów, a efekt utrzymywał się dłużej niż 60 dni). Pierwszym celem była ocena obiektywnej poprawy po dawce dziennej 600 mg. Nie stwierdzono obiektywnego efektu; wskaźnik przeżycia sześciomiesięcznego wyniósł 68%. Autorzy doszli do wniosku, że było niewielu pacjentów z SCLC Kit+ (CD 117) i że dalsze badania nad Gleevecem jako chemioterapią jednoskładnikową w SCLC skupią się na pacjentach z celem molekularnym Kit+ (CD 117).

Przeczytaj W. L. i in. (USA) (abs. 1267) przedstawiają obszerny przegląd epidemiologii raka oskrzelikowo-pęcherzykowego (BAR) na przestrzeni ostatnich 20 lat, począwszy od 1979 r. co 5 lat. Zatem wraz ze wzrostem liczby pacjentów z NSCLC - od 1979 do 1998. 1,8-krotnie, liczba chorych na gruczolakoraka (bez choroby afektywnej dwubiegunowej) wzrosła o 6,8% (z 28,6% do 35,4%), a odsetek chorych na chorobę afektywną dwubiegunową w tych latach był prawie taki sam (3,3% w latach 1979-1983, 2,8% w latach 1984-1988 i 3,8% w latach 1994-1998). ChAD w stosunku do ogólnej liczby chorych na NSCLC wyniósł 3,4%, natomiast średni wiek chorych na ChAD był taki sam jak u wszystkich chorych na NSCLC (67,1 i 67,2 lat), nieznacznie przekraczając wiek chorych na gruczolakoraka (bez BAR ) - 65,4 lat. Wśród kobiet chorych na NSCLC odsetek chorych na raka płaskonabłonkowego wynosił 36,8%, na gruczolakoraka (bez ChAD) – 44%, a na ChAD – 53,8%, czyli prawie 2 razy więcej niż w przypadku raka płaskonabłonkowego. Najniższy współczynnik przeżycia 1-letniego dotyczył raka wielkokomórkowego – 32%, a raka dwubiegunowego – 64,9%.

Wirth L.I. i in. (abs. 1293) zajmował się problemem rakowiaków płuc i ich wrażliwością na chemioterapię. 93 chorych otrzymało chemioterapię według schematu EP lub CAV. Według obrazu morfologicznego wszystkie rakowiaki podzielono na: I - rakowiak typowy, II - rakowiak atypowy, III - rak neuroendokrynny wielkokomórkowy i IV - rak drobnokomórkowy. Skuteczność chemioterapii oceniano w pierwszych 2 grupach i wyniosła 31%. Przeżycie 10-letnie oceniano we wszystkich 4 grupach i dotyczyło to grupy I. - ponad 80%, w II gr. - 35-56%, III i IV gr. - mniej niż 10%.

Chemioterapia skojarzona w przypadku NSCLC.

Schiller I. H. (USA) przedstawił analizę badań ECOG przeprowadzonych w latach 1980–2000. w celu porównania długoterminowych wyników i charakterystyki pacjentów z zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymywali różne schematy chemioterapii. Autorka do analizy włączyła 3398 pacjentów, których podzielono na 2 grupy: w grupie I. leczeni przed 1990 r. (1574 osoby), a w II – po 1990 r. (tj. ci, którzy otrzymali nowe cytostatyki – taksany, gemcytabinę, navelbinę itp.) – 1824 osoby. Mediana przeżywalności w grupie I wynosił 5,9 miesiąca, a w grupie II. - 8,1 miesiąca, tj. wzrosła 1,4-krotnie. Czas do przejścia do klasy I. wynosiła 2,7 miesiąca, a w II gr. 3,5, czyli również wzrosła o 1,3 razy. Przedział czasu od początku progresji do śmierci w grupie I. wynosiła 2,7 miesiąca, a w II gr. - 4,1 miesiąca (również wzrosła o 1,6 razy). Autor przytacza także inne cechy, które na przestrzeni lat ulegały zmianom. I tak, przed 1990 rokiem u 15,4% pacjentów utrata masy ciała przekraczała 10 kg, a po 1990 roku już tylko u 11,9%. Liczba chorych z więcej niż 1 przerzutem w grupie II. zmniejszył się 2-krotnie (odpowiednio 45,3 i 22,8%), a odstęp od momentu rozpoznania do rozpoczęcia leczenia skrócił się z 1,4 miesiąca. do 1 miesiąca

Raftopoulos H. i in. (abs. 1284) przeprowadził retrospektywną analizę randomizowanych badań klinicznych przeprowadzonych na przestrzeni 10 lat, od 1991 do 2001 roku. w celu określenia roli chemioterapii w zaawansowanym NSCLC. Przebadano 8468 pacjentów. Mediana przeżycia była najkrótsza w grupie 783 chorych leczonych samą cisplatyną – 7,2 miesiąca, w grupie 509 chorych leczonych schematem cisplatyna + etopozyd wyniosła 7,8 miesiąca, a najdłuższa mediana przeżycia wystąpiła w grupie chorych przyjmowanie cisplatyny z nowymi cytostatykami - 9,2 miesiąca.

Baggstrom M.Q. i in. (USA) (abs. 1222) przeprowadzili metaanalizę opublikowanej literatury dotyczącą wpływu różnych schematów chemioterapii w I linii leczenia na przeżycie chorych w III-IV stopniu zaawansowania. NSCLC. Autorzy zauważyli, że nowoczesna chemioterapia trzeciej generacji – połączenie leków platynowych z taksanami, gemcytabiną, Navelbine zwiększa liczbę efektów obiektywnych o 13% (p = 0,001) i medianę przeżycia o 4% (p = 0,001) w porównaniu z chemioterapią chemioterapia skojarzona drugiej generacji (połączenie leków zawierających platynę z innymi cytostatykami). Do przeprowadzenia tej metaanalizy autorzy wykorzystali 8 dużych badań klinicznych, w których wzięło udział 3296 pacjentów z NSCLC.

Massarelli E. (abs. 1223) i in. przeprowadzili retrospektywną analizę wyników długoterminowego leczenia w różnych klinikach w USA i Wielkiej Brytanii u pacjentów, którzy otrzymali wcześniej 2 schematy chemioterapii, w tym pochodne platyny i Taxotere z powodu nawrotowego NSCLC. Obiektywny efekt zaobserwowano u 21% chorych po 1 linii leczenia, u 16,3% po 2 liniach leczenia oraz po 3 i 4 liniach leczenia, przy stosowaniu gemcytabiny i skojarzeniu z innymi lekami, obiektywną poprawę zaobserwowano jedynie u 2,3% 0%. Kontrolę choroby (stabilną OE+) po 1 linii uzyskano u 62,8% chorych, a po 3 i 4 liniach tylko u 21,4%. Całkowity współczynnik przeżycia rocznego dla wszystkich linii chemioterapii wyniósł 81,2%, a wskaźnik przeżycia 2-letniego wyniósł 18,7%. Autorzy stwierdzają, że II linia leczenia NSCLC jest niska, a III i IV linia leczenia minimalnie skuteczna, co wymaga dalszego opracowywania nowych schematów chemioterapii dla II i pozostałych linii leczenia NSCLC.

Rudd R. M. i in. (abs. 1170) w Wielkiej Brytanii przeprowadzono badanie kliniczne III fazy porównujące schemat GC (gemcytabina + karboplatyna) ze schematem MIP (mitomycyna + ifosfamid + cisplatyna). Do badania włączono 422 pacjentów z zaawansowanym NSCLC. W I gr. gemcytabinę podawano w dawce 1200 mg/m2 w 1. i 8. dniu, a karboplatynę AUC-5 w 1. dniu raz na 3 tygodnie (212 osób). W II gr. (210 osób) podawano mitomycynę w dawce 6 mg/m2, ifosfamid 3,0 g/m2, cisplatynę 50 mg/m2 przez 1 dzień, raz na 3 tygodnie. Liczba cykli leczenia w obu grupach wyniosła 4, autorzy nie zaobserwowali różnicy w obu grupach w liczbie efektów (37% w grupie I i 40% w grupie II), jednak mediana przeżywalności była statystycznie istotnie wyższa w grupie I. - 10 miesięcy w porównaniu do II gr. - 6,5 miesiąca Dodatkowo w I gr. jedynie 14% kursów wymagało hospitalizacji, a w grupie II – 89% kursów. W grupie I nudności, wymioty i łysienie były również statystycznie mniejsze.

Wyniki badań klinicznych II fazy SWOG w leczeniu pacjentów w III stopniu zaawansowania. NSCLC o złym rokowaniu przedstawili Davis A. M. i wsp. (USA) (abs. 1191). Zastosowano jednoczesną chemioterapię karboplatyną i etopozydem oraz radioterapię, a następnie taksol w celu konsolidacji. Karboplatynę podawano w dawce 200 mg/m2 w dniach 1, 3, 29, 31, etopozyd w dawce 50 mg/m2 w dniach 1–4 i 29–32. Radioterapię prowadzono od 1. dnia leczenia pojedynczą dawką 1,8-2 Gy, łącznie 61 Gy. Taksol podawano w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie, począwszy od 11 dnia 3. cyklu chemioterapii. Łącznie leczono 56 pacjentów. Obiektywny efekt po chemioradioterapii uzyskano u 49%, a po leczeniu Taxolem wzrósł on do 58%. Mediana przeżycia wyniosła 10,3 miesiąca, a przeżycia 2-letniego 27%. Neutropenia i trombocytopenia stopnia III-IV. występowały odpowiednio u 45% i 23% pacjentów. Autorzy porównali wyniki tego badania z danymi z innego badania, w którym nie podawano Taxolu w celu konsolidacji i zauważyli, że chociaż ten schemat leczenia prowadził do 2-krotnego zwiększenia obiektywnego efektu (58% i 29%), natomiast mediana przeżycia i przeżywalność 2-letnia nie uległy zwiększeniu, co może wynikać z wysokiego wskaźnika śmiertelności polekowej (9,2%) w grupie otrzymującej Taxol w trakcie terapii konsolidacyjnej.

Kakolyris S. i in. (abs. 1182) przeprowadzili w Grecji wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, w którym porównali skuteczność dwóch schematów chemioterapii: Taxotere + gemcytabina (grupa A) i Navelbine + cisplatyna (grupa B). Łącznie leczono 251 pacjentów. Oceniono 229 pacjentów. w gr. A (117 osób) Taxotere podawano w dawce 100 mg/m2 w 8. dniu + gemcytabina 1,0 g/m2 w 1. i 8. dniu oraz w gr. B (102 osoby) - Navelbine 30 mg/m2 w 1. i 8. dniu + cisplatyna 80 g/m2 w 8. dniu, wszystkim pacjentom podano rhG-CSF - 150 µg/m2 w dniach 9-15. Cykle powtarzano co 3 tygodnie. Łącznie wykonano 917 cykli (mediana 3 cykle na pacjenta). OE w gr. A było to 29% w gr. B -36%. Czas trwania efektu, czas do progresji i mediana przeżycia wynosiły 6 miesięcy, 8 miesięcy. i 9 miesięcy w gr. A i 6,5 miesiąca, 8,5 miesiąca. i 11,5 miesiąca. w gr. B. Autorzy doszli do wniosku, że schematy Taxotere + gemcytabina i Navelbine + cisplatyna mają porównywalną skuteczność u pacjentów z zaawansowanym NSCLC, ale schemat II jest bardziej toksyczny.

Huang C. H. i in. (abs. 1347) przeprowadzili badanie III fazy w Stanach Zjednoczonych porównujące toksyczność dwóch schematów chemioterapii: karboplatyna + Taxotere (lub + Taxol) w zaawansowanym NSCLC. Do badania włączono 99 pacjentów, z czego 75 było ocenianych w momencie sporządzania raportu. W I gr. istotnie mniej było neuropatii (14% i 44%, p = 0,002) i bólów mięśni (8% i 31%, p = 0,01), ale więcej neutropenii (61% i 51%, p = 0,390 oraz anemii (45% i 38 %, p=0,6) stopień III-IV OE był porównywalny (22% i 31%, p=0,23).

Gandara D. R. i in. (abs. 1247) przedstawili badanie Kalifornijskiego Konsorcjum Badań nad Rakiem, w którym zbadano wpływ poziomu genów str. 53 na temat wyników leczenia chorych na NSCLC. 33 chorych otrzymało chemioterapię według schematu: gemcytabina 1000 mg/m2 w dniach 1. i 8. jako II linia leczenia. Mediana przeżycia wolnego od progresji i mediana przeżycia całkowitego u pacjentów z nadekspresją p53 była prawie 2 razy mniejsza niż u pacjentów bez nadekspresji.

Taksol w chemioterapii skojarzonej w leczeniu NSCLC.

Wiele prac poświęconych jest roli taksolu w chemioterapii skojarzonej stosowanej w leczeniu NSCLC. Zatem Lilenbaum R. C. i in. (abs. 2) opisali duże, randomizowane badanie przeprowadzone w Stanach Zjednoczonych, porównujące skuteczność taksolu i połączenia taksolu z karboplatyną u 584 pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Obiektywny efekt był prawie 2 razy większy w grupie chemioterapii skojarzonej (30%) w porównaniu z samym Taxolem (15%) (różnica jest istotna statystycznie). Stwierdzono także istotną różnicę w medianie przeżycia (odpowiednio 8,5 miesiąca i 6,5 miesiąca).

Belani S. R. i in. (abs. 1245) przedstawili ocenę porównawczą 2 schematów chemioterapii skojarzonej z taksolem i gemcytabiną u 53 pacjentów z NSCLC. W 1 gr. (25 osób) Taksol podawano w dawce 200 mg/m 2 raz na 3 tygodnie iw dawce 2 g. (28 osób) - 100 mg/m2 w dniach 1 i 8. W obu schematach gemcytabinę podawano w dawce 1000 mg/m2 w dniach 1. i 8. Autorzy nie odnotowali istotnych różnic w obu grupach pod względem liczby efektów obiektywnych (52% i 50%), całkowitych remisji (8% i 11%) oraz liczby stabilizacji (odpowiednio 36% i 43%). Neutropenia i trombocytopenia stopnia III-IV. obserwowano istotnie częściej w grupie 1 niż w grupie 2 (24% i 12% w grupie 1 oraz 14,2% i 3,5% w grupie 2). Stopień neurotoksyczności III-IV. odnotowano tylko w 2 gr. (3,5%).

Suzuki R. i in. (abs. 1299) badali skuteczność chemioterapii drugiej linii z zastosowaniem Taxolu podawanego raz w tygodniu u pacjentów z opornym lub nawrotowym NSCLC, leczonych wcześniej skojarzeniem Taxotere i karboplatyny. Autorzy leczyli 32 pacjentów Taxolem w dawce 80 mg/m 2 raz w tygodniu przez 6 tygodni. Zastosowano 70 cykli chemioterapii. Autorzy uzyskali obiektywną poprawę u 17% pacjentów, a u kolejnych 43% pacjentów odnotowano stabilizację procesu. Neutropenia i niedokrwistość stopnia III-IV. występowało odpowiednio u 41% i 15% pacjentów.

Cortes J. i in. (abs. 1297) przeprowadzili ciekawe badanie mające na celu ocenę skuteczności chemioterapii pierwszego rzutu u chorych na NSCLC z przerzutami do mózgu. Autorzy leczyli 26 pacjentów według następującego schematu: Taxol 135 mg/m2 w 1. dniu, cisplatyna 120 mg/m2 w 1. dniu, + Navelbine 30 mg/m2 w 1. i 15. dniu lub gemcytabina 800 mg/m2 w 1. dniu i 8 dni. Łącznie pacjenci otrzymali 84 cykle leczenia. Obiektywny efekt uzyskano u 10 z 26 chorych (38,5%), przy czym u 1 chorego doszło do całkowitej regresji przerzutów do mózgu. Jeśli chemioterapia była nieskuteczna lub nastąpiła progresja do obszaru mózgu, przeprowadzono radioterapię.

I wreszcie Felip E. i in. (abs. 1217) przedstawili dane z wieloośrodkowego badania II fazy, w którym oceniano nowy analog taksanu firmy Bristol-Myers Squibb, lek BMS-184476 jako lek II linii chemioterapii. Podawano go w dawce 60 mg/m2 raz na 3 tygodnie 56 pacjentom z NSCLC, liczba cykli wyniosła 262. Autorzy odnotowali aktywność leku u 15,6% chorych i stabilizację procesu u 59%. W ten sposób kontrolę wzrostu guza uzyskano u 74% pacjentów. Autorzy uważają ten lek za obiecujący do włączenia do różnych schematów chemioterapii skojarzonej w leczeniu NSCLC.

Taxotere w chemioterapii skojarzonej w leczeniu NSCLC.

Jensen N. V. i in. (abs. 1285) przeprowadzili w Danii randomizowane badanie porównujące skuteczność Taxotere + karboplatyna z samą karboplatyną jako leczenie pierwszego rzutu w leczeniu NSCLC. Karboplatynę podawano w dawce AUC-6 w 3-tygodniowych odstępach przez łącznie 6 cykli (1 g). Ta sama dawka karboplatyny 2 g. podawać w skojarzeniu z Taxotere 80 mg/m 2 raz na 3 tygodnie, także 6 cykli. Łącznie leczono 66 pacjentów (33 w każdej grupie). W 1 gr. obiektywny efekt uzyskano u 12% pacjentów, a u 2 gr. - w 36%. Mediana przeżycia i roczny wskaźnik przeżycia w 1 gr. wynosiły 6,8 miesiąca. i 18% oraz w 2 gr. odpowiednio 7,9 miesiąca. i 29%. Autorzy zauważają istotną zaletę chemioterapii skojarzonej (OE jest 3 razy większe, a przeżywalność 1 roku jest ponad 1,5 razy większa).

Tę samą kombinację Taxotere + karboplatyna w leczeniu zaawansowanego NSCLC badali Ramalingam S. i wsp. (USA) (abs. 1263). Celem pracy było zbadanie wpływu dawki karboplatyny na przeżycie. W badaniu wzięło udział 78 pacjentów, ocenie poddano 66. W obu grupach podawano Taxotere w dawce 80 mg/m2 pc., a karboplatynę w dawce 1 g. przepisano w dawce AUC-6 (28 pacjentów) i 2 g. - AUC-5 (38 pacjentów). Liczba cykli dochodziła do 9 w 1 g. i do 6 - w 2 gr. Efekt obiektywny wyniósł 46% i 29%, mediana przeżycia wyniosła 13,1 i 11,4 miesiąca. odpowiednio. Jednocześnie gorączka neutropeniczna w 1 g. występował częściej – 24,2%, a u 2 gr. - 17,8%. Autorzy doszli do wniosku, że dawka karboplatyny stosowana w skojarzeniu z Taxotere ma wpływ na skuteczność skojarzenia.

Rolę chemioterapii drugiej linii w NSCLC z przerzutami przedstawili van Putten J.W.G. i wsp. (Holandia) (abs. 2667). 57 pacjentów w stopniu III B-IV. NSCLC, u których doszło do progresji choroby po 1 linii leczenia gemcytabiną w skojarzeniu z epirubicyną lub cisplatyną, leczono Taxotere w dawce 75 mg/m2 + karboplatyna AUC-6 raz na 3 tygodnie, 5 cykli, obiektywny efekt uzyskano w 37 % chorych, podczas gdy u tych, którzy otrzymywali wcześniej schematy zawierające platynę, OE wyniosło 31%, a u chorych leczonych schematami niezawierającymi platyny – 41%. Mediana czasu do progresji wyniosła 17 tygodni, a mediana przeżycia 31 tygodni. Autorzy doszli do wniosku, że schemat Taxotere + karboplatyna jest aktywnym połączeniem drugiej linii leczenia pacjentów z zaawansowanym NSCLC, którzy otrzymywali wcześniej schematy chemioterapii zawierające gemcytabinę i nie wykazuje oporności krzyżowej.

Gemcytabina w chemioterapii skojarzonej w leczeniu NSCLC.

Wiele artykułów w materiałach ASCO na temat chemioterapii w leczeniu NSCLC poświęconych jest gemcytabinie.

Sederholm S. (abs. 1162) zgłosił badanie kliniczne III fazy prowadzone przez Szwedzką Grupę Badawczą ds. Raka Płuc. Jest to duże badanie, w którym leczono 332 pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Gemcytabinę w dawce 1250 mg/m2 podawano w dniach 1. i 8. raz na 3 tygodnie (1 g – 170 osób) i porównywano z tą samą dawką gemcytabiny w skojarzeniu z karboplatyną AUC-5 w dniu 1. (2 g – 162 osoby). ludzie). Obiektywny efekt w 1 g. odnotowano w 12% i 2 gr. - 30%. Czas na progresję do 2 stopni. miał 6 miesięcy i 1 gr. - 4 miesiące, różnica w obu wskaźnikach jest istotna statystycznie. Niedokrwistość, leukopenia i trombocytopenia stopnia III-IV. odnotowano dopiero w klasie drugiej. i wynosiły odpowiednio 1,5%, 12,6% i 15,2%.

Manegold S. i in. (Niemcy) (abs. 1273) opublikowali raport końcowy z dwóch randomizowanych badań II fazy dotyczących chemioterapii jednoskładnikowej z gemcytabiną i Taxotere podawanych sekwencyjnie w różnych dawkach i według różnych schematów jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanego NSCLC. Do badania włączono ogółem 380 pacjentów podzielonych na 2 grupy. W 1 gr. Gemcytabinę podawano w dawce 1000 mg/m2 w dniach 1, 8, 15, a Taxotere w dawce 35 mg/m2 w tych samych dniach, powtarzając cykl co 4 tygodnie, w dawce 2 g. - gemcytabina 1250 mg/m2 w 1. i 8. dniu, Taxotere 80 mg/m2 w 1. dniu, raz na 3 tygodnie. Autorzy nie stwierdzili różnicy w wpływie gemcytabiny na medianę przeżycia, 6 miesięcy, 1 rok i 2 lata przeżycia. Jedynie wpływ schematu podawania Taxotere na medianę przeżycia był istotny statystycznie (5 miesięcy w grupie 1 i 9,2 miesiąca w grupie 2, p = 0,002).

Kouroussis S. i in. (abs. 1212) przedstawili wyniki wieloośrodkowego badania II fazy dotyczącego 2-liniowej chemioterapii u pacjentów z NSCLC leczonych wcześniej taksanami i cisplatyną. W badaniu wzięło udział 135 pacjentów. W 1 gr. pacjenci otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m2 w 1. i 8. dniu + irynotekan 300 mg/m2 w 8. dobie (71 osób) oraz w 2. dobie (64 osoby) – tylko irynotekan w tej samej dawce przez 1 dzień. Obiektywny efekt w 1 g. uzyskano u 21% pacjentów, a u 2 gr. - 5,5%. Mediana czasu do progresji wyniosła 8 miesięcy. i 5 miesięcy Neutropenia, niedokrwistość i trombocytopenia stopnia III-IV. występowały częściej w grupie 1 niż w grupie 2. Odpowiednio 26%, 9%, 9% i 20%, 0%, 3%.

Novakova L. i in. (abs. 1225) donieśli o badaniu klinicznym III fazy porównującym 2 połączenia gemcytabiny z cisplatyną i karboplatyną. Do badania włączono 63 pacjentów w stopniu IIIB i IV. NSCLC, który otrzymał 1 linię chemioterapii. W obu grupach podawano gemcytabinę w dawce 1200 mg/m2 w dniach 1. i 8. W 1 gr. (29 osób) - w 1. i 2. dobie podano cisplatynę w dawce 80 mg/m2. - karboplatyna AUC-5 w 1 dniu. Kursy leczenia powtarzano raz na 3 tygodnie. Autorzy nie stwierdzili różnicy w obu grupach ani w liczbie obiektywnych efektów (48% i 47%), ani w liczbie remisji całkowitych i częściowych (7% i 41% w 1 grupie oraz 6% i 41 % w 2 grupach. ). Niedokrwistość, leukopenię, neutropenię i trombocytopenię wykryto odpowiednio u 23,8%, 27%, 54% i 44,4% w obu grupach łącznie).

Japońscy autorzy (Hosoe S. i wsp.) (abs. 1259) przedstawili raport końcowy z badań klinicznych II fazy nad trojaczkami niezawierającymi platyny u pacjentów z zaawansowanym NSCLC. 44 pacjentów otrzymywało gemcytabinę 1000 mg/m2 pc. i Navelbine 25 mg/m2 pc. w 1. i 8. dniu (3 cykle), a następnie Taxotere 60 mg/m2 pc. raz na 3 tygodnie, również przez 3 cykle. Obiektywny efekt uzyskano u 47,7% chorych, mediana przeżycia i przeżywalność 1-roczna były dość wysokie (odpowiednio 15,7 miesiąca i 59%). Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia stopnia III-IV. występowały odpowiednio u 36%, 22% i 2% pacjentów. Autorzy doszli do wniosku, że ten schemat chemioterapii skojarzonej stosowanej w leczeniu NSCLC niezawierający platyny jest dobrze tolerowany i skuteczny.

Joppet M. i in. (USA) (abs. 2671) zgłosiło zastosowanie nowej kombinacji w leczeniu zaawansowanego NSCLC – gemcytabina + topotekan jako I linii leczenia. Autorzy leczyli 53 pacjentów w stopniu IIIB i IV. NSCLC. Gemcytabinę podawano w dawce 1000 mg/m2 w dniach 1 i 15, a topotekan w dawce 1 mg/m2 w dniach 1-5. Obiektywny efekt uzyskano u 17% pacjentów, a stabilizację u kolejnych 23%. Mediana czasu do progresji wyniosła 3,4 miesiąca. (od 1 do 15 miesięcy, czas trwania efektu - 4,7 miesiąca (od 2,1 do 10,8 miesiąca). 1 rok przeżycia = 37%, a mediana przeżycia 7,6 miesiąca (od 1 do 16 linii chemioterapii w zaawansowanym NSCLC z akceptowalną toksycznością profil.

Skojarzenie gemcytabiny z cisplatyną i Herceptyną jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z zaawansowanym NSCLC z nadekspresją HER-2 badali Tran H. T. i wsp. (USA) (abs. 1226). Przedstawili końcowy raport dotyczący leczenia 19 chorych na NSCLC, którzy otrzymywali gemcytabinę w dawce 1250 mg/m2 w 1. i 8. dniu, cisplatynę w dawce 75 mg/m2 w 1. dniu oraz Herceptin w dawce 4–2 mg/kg raz w tygodniu. U 8 z 19 pacjentów uzyskano obiektywny efekt (42%), a u kolejnych 8 stabilizację. Zatem kontrolę choroby odnotowano u 84% pacjentów. Nie przedstawiono danych dotyczących mediany przeżycia i czasu do progresji.

Ettinger D. S. i in. (abs. 1243) badali nowe połączenie: gemcytabina + Alimta u 54 pacjentów z zaawansowanym NSCLC. Gemcytabinę podawano w dawce 1250 mg/m2 w 1. i 8. dniu, a Alimtę w dawce 500 mg/m2 w 8. dniu. Przeprowadzono 228 cykli leczenia. Obiektywny efekt uzyskano u 17% pacjentów. Mediana czasu do progresji wyniosła 5,1 miesiąca, mediana przeżycia wyniosła 11,3 miesiąca, a wskaźnik przeżycia rocznego wyniósł 46%. U 63% chorych stwierdzono neutropenię III-IV stopnia oraz małopłytkowość III-IV stopnia. - w 7%. Autorzy uważają za obiecujące dalsze badania tego zagadnienia

Chemioterapia indukcyjna (neoaljuwantowa) w leczeniu NSCLC.

Betticher DC i in. (abs. 1231) opisali wieloośrodkowe, nierandomizowane badanie dotyczące stosowania chemioterapii indukcyjnej (przedoperacyjnej) u pacjentów z NSCLC IIIA pN2. 77 pacjentów z histologicznie potwierdzonym w mediastinoskopii stadium NSCLC pN2 otrzymywało Taxotere w dawce 85 mg/m2 w 1. dniu + cisplatynę w dawce 40–50 mg/m2 w 1. i 2. dniu, raz na 3 tygodnie. Przeprowadzono 3 cykle chemioterapii, po czym w 22. dobie po 3. cyklu wykonano radykalną resekcję z limfadenektomią śródpiersia. Obiektywny efekt po chemioterapii uzyskano u 67% chorych, a u 8% uzyskano całkowitą regresję. Radykalną resekcję udało się uzyskać u 56% chorych, a całkowitą regresję histologiczną stwierdzono u 16%. Pacjenci po resekcji nieradykalnej otrzymywali radioterapię w dawce 60 Gy. Przeżycie 2-letnie w tej grupie chorych wyniosło 41%. Mediana przeżycia wyniosła 28 miesięcy, mediana przeżycia wolnego od progresji i całkowitego przeżycia wyniosła 12 i 28 miesięcy. odpowiednio. Najczęstszymi przerzutami (u 13% chorych radykalnie operowanych) były przerzuty do mózgu, a wznowy miejscowe występowały u 22% wszystkich chorych.

W pracy autorów włoskich (Cappuzzo i wsp.) (abs. 1313) przedstawiono badania kliniczne II fazy schematu gemcytabina + cisplatyna + taksol jako terapii neoadjuwantowej w nieresekcyjnym stadium IIIA (N2) i IIIB. NSCLC. Gemcytabinę podawano w dawce 1000 mg/m2, cisplatynę 50 mg/m2 i Taxol 125 mg/m2, wszystkie leki podawano w dniach 1 i 8 co 3 tygodnie. U 36 pacjentów wykonano 3 cykle. Efekt obiektywny był bardzo wysoki – 72% (u 21 z 36 pacjentów), przy czym u 2% uzyskano całkowitą remisję. U wszystkich chorych przeprowadzono radykalną operację z obiektywnym efektem, natomiast u 3 (8%) chorych stwierdzono histologicznie potwierdzoną całkowitą regresję. Radioterapię poddano 11 pacjentom, którzy nie zostali poddani radykalnej resekcji. III-IV art. Neutropenia i trombocytopenia wystąpiły odpowiednio u 27% i 3%. Te wstępne dane wykazały, że to skojarzenie jest tolerowane w przypadku miejscowo zaawansowanego NSCLC.

Chemioterapia w połączeniu z radioterapią w przypadku NSCLC.

Kawahara M. i in. (abs. 1262) przedstawili raport końcowy Japońskiej Grupy Onkologii Klinicznej na temat złożonego badania II fazy dotyczącego chemioterapii indukcyjnej z sekwencyjną radioterapią w skojarzeniu z cotygodniowym irynotekanem u 68 pacjentów w nieresekcyjnym stadium III. NSCLC. Cisplatynę podawano w dawce 80 mg/m2 w 1. i 29. dniu, irynotekan w dawce 60 mg/m2 w 1., 8., 15., 29., 36., 43. dniu, a następnie w trakcie radioterapii w dawce 30 mg/m2 po 57, 64, 71, 78, 85 i 92 dniach. Radioterapię w pojedynczej dawce 2 Gy na dobę rozpoczęto w 57. dobie, łączna dawka wyniosła 60 Gy. Obiektywny efekt uzyskano u 64,7% chorych, a całkowitą remisję u 9%. Mediana przeżycia wyniosła 16,5 miesiąca, przy wskaźniku przeżycia 1-letniego wynoszącego 65,8% i wskaźnika przeżycia 2-letniego wynoszącego 33%. Neutropenia i zapalenie przełyku stopnia III-IV. wynosiło odpowiednio 18% i 4%. Autorzy doszli do wniosku, że ten schemat chemioterapii jest skuteczny w przypadku miejscowo zaawansowanego NSCLC.

Zatloukal P. V. i in. (Czechy) (abs. 1159) przeprowadzili randomizowane badanie porównujące jednoczesną i sekwencyjną chemioradioterapię w leczeniu NSCLC. Autorzy porównali 2 grupy pacjentów: poddanych radioterapii jednocześnie z chemioterapią – 52 chorych (1 grupa) i radioterapię sekwencyjną – 50 chorych (2 grupy). Wszyscy pacjenci otrzymywali chemioterapię według następującego schematu: cisplatyna 80 mg/m2 w 1. dniu i Navelbine 25 mg/m2 w 1., 8., 15. dniu. Odstęp pomiędzy kursami wynosił 4 tygodnie, wszyscy pacjenci otrzymali 4 kursy chemioterapii. Radioterapia w 1 g. rozpocząć w 4. dniu 2. cyklu chemioterapii (60 Gy w 30 frakcjach przez 6 tygodni). W 2 gr. Radioterapię według tego samego schematu rozpoczęto 2 tygodnie po zakończeniu chemioterapii. Obiektywny efekt w 1 g. uzyskano u 80,4% pacjentów, a u 2 gr. - w 46,8%. Całkowitą remisję uzyskano odpowiednio u 21,6% i 17% chorych. Mediana przeżywalności była znacząco wyższa o 1 gram. - 619 dni w porównaniu do 2 gr. - 396 dni (p=0,021). Mediana czasu do progresji była również statystycznie istotnie dłuższa przy dawce 1 g. - 366 dni w porównaniu do 2 gr. - 288 dni (p=0,05). Autorzy uważają, że uzyskane przez nich dane potwierdzają wyższość jednoczesnej chemioradioterapii nad terapią sekwencyjną zarówno pod względem obiektywnego efektu, jak i oczekiwanej długości życia. Dopuszczalna jest wyższa toksyczność w grupie otrzymującej jednoczesną radioterapię.

Chemioterapia skojarzona w przypadku SCLC.

Japońscy autorzy przedstawili kilka doniesień na temat skuteczności irynotekanu w SCLC. Zatem Kinoshita A. (abs. 1260) i in. opublikowali wyniki II fazy chemioterapii skojarzonej u 60 pacjentów z SCLC (26 z procesem zlokalizowanym i 34 z procesem zaawansowanym) irynotekanem 50 mg/m2 w dniach 1, 8 i 15 w skojarzeniu z karboplatyną AUC-5 w dniu 1 w pierwszej linii leczenia leczenia. Kursy leczenia powtarzano raz na 4 tygodnie. OE uzyskano u 51 chorych (85%), z wyrostkiem zlokalizowanym (LP) – u 89%, a wyrostkiem rozległym (RP) – u 84%. Całkowitą remisję stwierdzono u 28,3%, a częściową u 56,7% chorych. Mediana przeżycia wyniosła 15,7 miesiąca. (18,2 miesiąca przy LP i 9,7 miesiąca przy RP. Przeżycia 1-letnie wyniosły 55% (przy LP -88%, a przy RP - 26,5%). Przeżycia 2-letnie wynosiły odpowiednio 29, 6%, 49,8% i 11%). Leukopenia, neutropenia i trombocytopenia stopnia III-IV. występowało odpowiednio u 35%, 76% i 42% pacjentów.

Ikuo S. i wsp. (abs. 1223) przedstawili materiały z dużego randomizowanego badania II fazy oceniającego skuteczność połączenia irynotekanu + cisplatyny + etopozydu podawanego co tydzień lub raz na 4 tygodnie u 60 pacjentów z SCLC. W grupie I irynotekan podawano w dawce 90 mg/m2 w 1., 3., 5., 7., 9. tygodniu leczenia, cisplatynę w dawce 25 mg/m2 tygodniowo przez 9 tygodni, etopozyd w dawce dawka 60 mg/m2 w tygodniach 1-3 dni w 2, 4, 6, 8 tygodniu leczenia. W grupie II irynotekan podawano w dawce 60 mg/m2 w dniach 1, 8, 15, cisplatynę – 60 mg/m2 w dniu 1, etopozyd – 50 mg/m2 w dniach 1-3. Kursy leczenia w grupie II. powtarzać raz na 4 tygodnie. W każdej grupie było 30 pacjentów. OE była prawie taka sama: w grupie I – 84%, a w grupie II – 87%. Natomiast w II gr. W grupie II CR osiągnięto u 17% chorych. i tylko 7% – w grupie I. Mediana przeżycia i przeżycia 1 roku były również wyższe w grupie II. (13,8 miesiąca i 56% wobec 8,9 miesiąca i 40% w grupie I). Neutropenia i trombocytopenia stopnia III-IV. w grupie I było 57% i 27% pacjentów, a w grupie II 87% i 10%. Biegunka III-IV etap. była prawie taka sama w obu grupach (7% i 10%). Autorzy doszli do wniosku, że schemat II chemioterapii skojarzonej jest skuteczniejszy i planują jego wykorzystanie w dalszych pracach naukowych.

Niell H. B. i in. (abs. 1169) przedstawili dane z dużego randomizowanego badania porównującego etopozyd + cisplatynę (EP) z taksolem lub bez niego u 587 pacjentów z zaawansowanym SCLC. W grupie I (294 chorych) podawano etopozyd w dawce 80 mg/m2 w dniach 1-3 oraz cisplatynę w tej samej dawce raz na 3 tygodnie. W grupie II do tego samego schematu chemioterapii w dniach 4-18 każdego cyklu dodano Taxol -175 mg/m2 w dniu 1 i G-CSF w dawce 5 mcg/kg. Mediana przeżycia i przeżywalność 1-roczna w grupie I. wynosiły 9,85 miesiąca. i 35,7% oraz w grupie II. - odpowiednio 10,3 miesiąca. i 36,2%. Toksyczność w grupach >stopnia III wynosiła: neutropenia – 63% i 44%, małopłytkowość – 11 i 21%, niedokrwistość – 15 i 18%, neurologiczna – 10 i 25% oraz toksyczność ogólna 84% i 77%, toksyczność V stopnia (zgony związane z narkotykami) wystąpiły odpowiednio u 2,7% i 6,4%. Autorzy doszli do wniosku, że dodanie taksolu do schematu EP jako terapii początkowej zaawansowanego SCLC zwiększa toksyczność V stopnia bez wpływu na przeżycie.

Dunphy F. i in. (abs. 1184) przedstawia dane z badań klinicznych II fazy SWOG-9914 dotyczące skuteczności połączenia taksolu + karboplatyny + topotekanu (schemat PCT) w zaawansowanym SCLC jako leczeniu pierwszego rzutu. Było to randomizowane badanie przeprowadzone w USA, w którym wzięło udział 86 pacjentów z SCLC. Schemat leczenia: Taksol -175 mg/m2 w dniu 4., karboplatyna AUC-5 w dniu 4. i topotekan w dawce 1,0 mg/m2 w dniach 1-4 z G-CSF w dawce 5 mcg/kg od dnia 5. aż do wzrostu bezwzględnej liczby neutrofili > 10000. Leczenie prowadzono raz na 3 tygodnie, łącznie 6 cykli. Mediana przeżycia wyniosła 12 miesięcy, mediana do progresji wyniosła 7 miesięcy, a wskaźnik przeżycia 1-letniego wyniósł 50%. Autorzy porównali te wyniki (kontrola historyczna) z dwoma innymi schematami chemioterapii, PET (taksol + cisplatyna + etopozyd) i GE (gemcytabina + cisplatyna), u 88 pacjentów w każdej grupie. Mediana przeżycia, mediana czasu do progresji i przeżycie 1 roku wyniosły odpowiednio 11 miesięcy, 6 miesięcy i 43% w grupie PET oraz 9 miesięcy, 5 miesięcy i 28% w grupie PET. G.E. Toksyczność IV stopnia. w grupie PCT było to 33%, PET – 39%, GE – 27%. Autorzy uważają, że porównania schematów PCT, PET i GE wskazują na korzystną medianę przeżycia i medianę przeżycia do progresji schematu PCT bez zwiększonej toksyczności, a także wyraźny wzrost rocznego przeżycia w tej grupie chorych na SCLC, co daje jakąś nadzieję.

Porównanie dwóch schematów chemioterapii skojarzonej u chorych na SCLC o złym rokowaniu przeprowadzili James L. E. i wsp. (abs. 1170) w Wielkiej Brytanii. Było to randomizowane badanie kliniczne III fazy porównujące skuteczność gemcytabiny + karboplatyny (GC) ze standardowym schematem PE (etopozyd + cisplatyna). Leczenie przeprowadzono u 241 chorych (120 w grupie I i 121 w grupie II). Schemat GC: gemcytabina 1,2 g/m2 w 1. i 8. dniu, karboplatyna AUC-5 w 1. dniu, raz na 3 tygodnie, 4-6 kursów. Schemat RE: cisplatyna 60 mg/m2 w 1. dniu, etopozyd 120 mg/m2 w 1.-3. dniu, także raz na 3 tygodnie, 4-6 kursów. OE w I gr. - 58%, w grupie II. - 63%, mediana przeżycia 8,1 miesiąca i 8,2 miesiąca. odpowiednio. Ill i IV art. toksyczność była następująca: niedokrwistość 3% i 1%, leukopenia 5% i 1%, neutropenia 11% i 9%, trombocytopenia 5% i 1%. Wyniki badania potwierdziły, że schemat GC charakteryzuje się większą toksycznością hematologiczną, ale mniejszą toksycznością niehematologiczną niż standardowy schemat PE i zapewnia dobre przeżycie.

De Marinis F. i in. (abs. 1219) przeprowadzili we Włoszech wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy II porównujące gemcytabinę + cisplatynę + etopozyd (PEG) z gemcytabiną + cisplatyną (PG) jako leczenie pierwszego rzutu SCLC. Schemat PEG: cisplatyna 70 mg/m2 w 2. dniu, etopozyd 50 mg/m2 w 1.-3. dniu, gemcytabina 1,0 mg/m2 w 1. i 8. dniu. Odstępy pomiędzy kursami wynosiły 3 tygodnie, leczono 62 pacjentów, liczba cykli leczenia wynosiła 207 (mediana 4 cykle). Schemat PG: cisplatyna 70 mg/m2 w 2. dniu, gemcytabina 1,2 g/m2 w 1. i 8. dniu, odstępy 3 tygodnie, liczba pacjentów – 60, liczba cykli – 178 (mediana 3 cykle). OE w gr. PEG uzyskano w 69%, a gr. PG – u 70%, natomiast całkowitą remisję zaobserwowano odpowiednio u 25% i 4% (p = 0,0001). W zlokalizowanych SCLC O.E. występowało w 70% i 80%, a powszechne odpowiednio w 68% i 59%. Stopień toksyczności III-IV: leukopenia -14% i 4%, neutropenia - 44% i 24%, niedokrwistość -16% i 8%, trombocytopenia - 42% i 26%. Autorzy zauważają, że zarówno schematy PEG, jak i PG są aktywne i dobrze tolerowane w leczeniu pacjentów z SCLC. Jednocześnie trójka prowadzi do większej liczby stopni III-IV. toksyczność (statystycznie niewiarygodna) i większa aktywność pacjenta. Mimo to, wśród kombinacji z „nowymi” lekami, schematy PEG i PG wydają się mniej toksyczne i mają podobną aktywność.

Jett J.R. i in. (abs. 1301) stosowali doustny topotekan w połączeniu ze wsparciem taksolem i G-CSF u pacjentów z nieleczonym zaawansowanym SCLC. 38 pacjentów otrzymywało topotekan doustnie w dawce 1,75 mg/m2 przez 5 dni z rzędu, Taxol -175 mg/m2 w 5. dniu, G-CSF od 6. dnia, przerwy między kursami - 28 dni, łącznie 4- 6 cykli leczenia. OE uzyskano u 17 chorych (45%), CR u 3, a PR u 14 osób. Mediana przeżycia wyniosła 8,6 miesiąca, mediana czasu do progresji wyniosła 5 miesięcy, a przeżycie 1 roku wyniosło 43%. Autorzy uważają, że doustny topotekan w skojarzeniu z taksolem stanowi aktywny schemat leczenia zaawansowanego SCLC, ale może nie poprawiać wyników standardowego leczenia. Toksyczność tego schematu leczenia była umiarkowana. Planuje się kontynuację badań nad doustną postacią topotekanu w skojarzeniu z innymi cytostatykami.

W przypadku miejscowego SCLC nadal bada się chemioradioterapię z wykorzystaniem różnych schematów chemioterapii skojarzonej i różnych schematów radioterapii (RT).

Zatem Gray J.R. i in. (abs. 1189) przeprowadził w USA badania kliniczne II fazy schematu Taxol + karboplatyna + topotekan w skojarzeniu z jednoczesną RT w leczeniu miejscowego SCLC (LP SCLC) jako pierwszej linii leczenia. Schemat leczenia: Taksol 135 mg/m2 w 1. dniu, karboplatyna AUC-5 w 1. dniu, topotekan 0,75 mg/m2 w 1.-3. dniu, odstępy między kursami wynosiły 3 tygodnie, łącznie podano 4 kursy XT. RT rozpoczęto jednocześnie z trzecim cyklem XT w pojedynczej dawce 1,8 Gy. codziennie 5 razy w tygodniu, s.m. = 61,2 Gy. Leczenie przeprowadzono u 78 pacjentów, 68 z nich ukończyło pełny cykl leczenia. Całkowitą remisję osiągnięto trzydziestu pięciu z 68 pacjentów (51%). W ciągu 1 roku u 65% pacjentów nie wystąpiły objawy choroby. Mediana przeżycia wyniosła 20 miesięcy, a przeżycie 1 roku 64%. III-IV art. toksyczności: leukopenia -60%, małopłytkowość -42%, hospitalizacja z gorączką neutropeniczną -14%, zmęczenie -14%, zapalenie przełyku 8%, zapalenie płuc -1%. 3 pacjentów zmarło z powodu toksyczności leku (popromienne zapalenie płuc – 2, zapalenie płuc – neutropenia – 1). Autorzy doszli do wniosku, że zastosowanie tego tripletu w połączeniu z RT 61,2 Gy jest możliwą metodą leczenia chorych z dobrym PS u chorych na SCLC LA i prowadzi do dużej liczby całkowitych remisji.

Belderbos J. i in. (abs. 1300) w Holandii przeprowadzili także badanie oceniające skuteczność skojarzonej TK i wczesnej RT u pacjentów z LSCLC.

Schemat leczenia: chemioterapia CTE -karboplatyna AUC-6 w 1. dniu, Taxol 200 mg/m2 w 1. dniu, etopozyd 100 mg/m2 dziennie w dniach 1-5, cykle leczenia raz na 3 tygodnie, łącznie 4 kursy. RT – 1,8 Gy dziennie począwszy od 3 dnia drugiego kursu XT, całkowita dawka RT – 45 Gy. Po osiągnięciu CR przeprowadzono profilaktyczne napromienianie mózgu (POI) w dawce SD-30 Gy. Leczenie przeprowadzono u 26 chorych, liczba kursów XT wyniosła 98. Obiektywny efekt uzyskano u 24 osób. (92%), CR uzyskano u 38% pacjentów. Mediana przeżycia wyniosła 19,7 miesiąca. Przerzuty do mózgu wykryto po leczeniu u 15% pacjentów. Stopień toksyczności III-IV: neutropenia - 70%, trombocytopenia - 35%, zapalenie przełyku -27%. Autorzy doszli do wniosku, że schemat leczenia STE z wczesną radioterapią jest skuteczny w leczeniu LSCLC, ale charakteryzuje się znaczną toksycznością hematologiczną. Wczesne napromienianie guza pierwotnego i regionalnych węzłów chłonnych jest bezpieczne, należy jednak ustalić moment wykonania POM.

Mori K. i in. (abs. 1173) opisali skojarzoną chemioradioterapię SCLC, a następnie irynotekan i cisplatynę. Autorzy leczyli 31 pacjentów z LSCLC, stosując schemat cisplatyna 80 mg/m2 w 1. dniu + etopozyd 100 mg/m2 w dniach 1–3. Prowadzono radioterapię w dawce 1,5 Gy. 2 razy dziennie przez 3 tygodnie w łącznej dawce 45 Gy. Od 29. dnia leczenia pacjentom podawano irynotekan w dawce 60 mg/m2 w dniach 1., 8., 15. w skojarzeniu z cisplatyną w dawce 60 mg/m2 raz na 4 tygodnie, łącznie przez 3 cykle. Obiektywny efekt uzyskano u 29 z 30 pacjentów, którzy zakończyli leczenie (96,6%), natomiast całkowitą remisję uzyskano u 11 osób (36,6%). Bardzo wysoki był także współczynnik przeżycia 1-letniego – 79,3% dla osób leczonych według głównego protokołu (25 osób) i 87,5% dla osób otrzymujących także irynotekan + cisplatyna. III-IV art. toksyczności podczas chemioterapii SR kształtowały się następująco: leukopenia 48% i 12%, trombocytopenia - 4% i 0%, niedokrwistość - 44% i 0%, biegunka - 4% i 4%. Autorzy doszli do wniosku, że chemioterapia CP z jednoczesną RT dwa razy dziennie, a następnie 3 cykle IP jest bezpieczną i aktywną metodą leczenia, zachęcającą do przeżycia 1 roku. Planowane są badania kliniczne III fazy z zastosowaniem tego schematu leczenia.

Dach K. S. i in. (abs. 1303) przeprowadził retrospektywną analizę wzrostu dawki promieniowania w zlokalizowanym SCLC na podstawie materiałów pochodzących ze szpitala Massachusetts General Hospital w USA za lata 1990-2000. Pacjentów podzielono na 2 grupy: I – otrzymujący dawkę 50–54 Gy, II – powyżej 54 Gy. Mediana całkowitego przeżycia wyniosła 41 miesięcy, przy przeżywalności 2- i 3-letniej odpowiednio 61% i 50%. Przeżycie wolne od choroby, kontrola miejscowa i brak przerzutów odległych po 3 latach obserwacji wyniosły odpowiednio 47%, 76% i 69%. Nie stwierdzono istotnych różnic w tych wskaźnikach w obu grupach dawkowych. Toksyczność >3 st. była również podobna w obu grupach. Odnotowano 5 zgonów związanych z leczeniem: 3 z powodu neutropenii, 2 z powodu zwłóknienia płuc, 4 przypadki w grupie II. Chociaż autorzy nie stwierdzili znaczących różnic w odległych wynikach i toksyczności w obu grupach, uważają, że uzasadnione jest przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego badania fazy III w celu oceny zwiększania dawki w miejscowym SCLC.

Ciekawe badanie opisali Videtic G.M.M. i in. (abs. 1176), który przedstawił materiały z klinik w USA, Anglii i Kanadzie dotyczące badania przeżycia chorych na miejscowy SCLC w zależności od palenia tytoniu podczas chemioradioterapii.

Autorzy obserwowali 293 chorych na SCLC, którzy otrzymali chemioterapię według schematu CAV->EP i radioterapię w dawce 40 Gy. ja gr. -186 osób - pacjenci, którzy palili w trakcie leczenia, oraz II gr. -107 osób - osoby niepalące, przeżywalność 2-letnia w grupie I wynosiła 16%, a w grupie 11-28% przeżywalność 5-letnia - 4% i 8,9%, a mediana przeżywalności 13,6 miesiąca. i 18 miesięcy odpowiednio. Wskaźniki 2- i 5-letniego przeżycia wolnego od choroby wyniosły -18% i 5% dla palaczy oraz 32% i 18% dla osób niepalących. Spadkowi przeżycia wolnego od choroby u pacjentów, którzy kontynuowali palenie w trakcie radiochemioterapii, w porównaniu z osobami niepalącymi, 2-krotnie i więcej wiązał się także niższy odsetek przeżyć wolnych od choroby u pacjentów palących (2 lata – 18%, 5 lat - 7%) w porównaniu z osobami niepalącymi (odpowiednio 32% i 18%). Jednocześnie autorzy zauważają, że tolerancja leczenia była niemal identyczna w obu grupach.

Wszystkie prace wykorzystane w tym przeglądzie opublikowano w Program/Proceedings ASCO, tom. 21, 2002, linki do nich podano w tekście.

Podano listę odnośników do tego artykułu.
Proszę się przedstawić.

W wyniku powszechnego stosowania narkotyków do leczenia potworniaka w ciągu ostatnich 25 lat dokonał się prawdziwy przełom w onkologii. Na początku lat sześćdziesiątych XX wieku znany był tylko jeden lub dwa leki o ograniczonej skuteczności. W kolejnym etapie wśród różnych klas związków znaleziono wysoce skuteczne leki. Wysoce skuteczne okazały się winblastyna, bleomycyna, cisplatyna i ich pochodne.

Kursy chemoterapia opracowane na bazie tych związków były wysoce toksyczne, dlatego później do ich składu dodano cisplatynę jako najskuteczniejszy z cytostatyków. Cisplatyna nie miała toksycznego działania na szpik kostny i dlatego była szczególnie odpowiednia do leczenia. Ponad 20 lat temu Einhorn i jego współpracownicy z Indiany zaproponowali połączenie cisplatyny, winblastyny ​​i bleomycyny (PVB) do leczenia pacjentów z dość zaawansowanymi procesami nowotworowymi.

Czasami to przepis są nadal przepisywane, chociaż stosuje się już nowe, mniej toksyczne połączenie bleomycyny, etopozydu i cisplatyny (BEP). W większości ośrodków w Stanach Zjednoczonych i Europie, gdzie chemioterapia jest szeroko stosowana w leczeniu raka jądra, VER uznawana jest za „złoty standard”.

Pomimo sukcesy osiągniętych w dziedzinie chemioterapii, poważnym problemem pozostaje wysoka toksyczność stosowanych schematów leczenia. Szczególnie niebezpieczne są toksyczności, takie jak zaburzenia żołądkowo-jelitowe, granulocytopenia i infekcje, wpływ na nerki i zwłóknienie płuc. Według wczesnych obserwacji Einhorna, czterech pacjentów zmarło podczas stosowania PVB w remisji; Przyczyną śmierci dwóch osób było zażywanie narkotyków.

Zastosowano ten schemat leczenia bleomycyna w stosunkowo dużych dawkach, a wraz ze spadkiem jego działania hematotoksycznego, wzrosła toksyczność płucna leku. Jednakże badania przeprowadzone przez Eastern Cooperative Oncology Group w Stanach Zjednoczonych wykazały, że bleomycyna pozostaje kluczowym składnikiem preparatu.

W grupie pacjentów otrzymujących WER, wskaźniki przeżycia wolnego od choroby i przeżycia całkowitego były wyższe (86% i 95%) niż w grupie leczonej skojarzeniem etopozydu i cisplatyny (69% i 86%). Jednakże niedawno wykazano, że 4 cykle leczenia EP są tak samo skuteczne jak 3 cykle leczenia BEP. Ponieważ kombinacja EP jest mniej toksyczna, unika się problemów z płucami, które występują podczas stosowania bleomycyny.

Karboplatyna jest mniej toksyczna dla przewodu pokarmowego niż cisplatyna. Wpływa jednak na mielopoezę i dlatego nie łączy się dobrze z winblastyną i bleomycyną. Poniżej omówiono najnowsze osiągnięcia w chemioterapii.

Istnieje pewna kategoria pacjentów, która charakteryzuje się wyjątkowo niekorzystnymi warunkami prognoza. Pacjenci ci charakteryzują się obecnością przerzutów w wątrobie, kościach i mózgu; poziom AFP przekracza 1000 ng/ml, hCG przekracza 10 000 ng/ml, aktywność LDH jest 10-krotnie wyższa niż normalnie; zdiagnozowano u nich zmiany w śródpiersiu, wielkość węzłów chłonnych w klatce piersiowej przekracza 5 cm lub wykryto ponad 20 przerzutów do płuc. Takich pacjentów lepiej leczy się bardziej intensywnym preparatem, a dwie trzecie z nich można wyleczyć.

Ledwie korzystny przepisać więcej niż cztery kursy chemioterapii przy użyciu leków o podobnym składzie. Chociaż większość pacjentów można wyleczyć, nie należy się zniechęcać, jeśli kolejne zdjęcia rentgenowskie wykażą obecność choroby resztkowej, takiej jak przerzuty do płuc. Czasami znikają na zdjęciach rentgenowskich po kilku miesiącach. W leczeniu późnych nawrotów lub opornych postaci nowotworów stosuje się intensywne kursy chemioterapii, zwłaszcza opartej na ifosfamidzie.

Przy pierwszym spotkaniu jest długotrwały efekt i niewielka liczba pacjentów zostaje wyleczona. Przykładem schematu leczenia spełniającego logiczny wybór jest VIP (winkrystyna, ifosfamid i cisplatyna lub karboplatyna); Przykładem przepisu podstawowego jest VER. Pacjenci, którym przepisano lek VIP, nie powinni wcześniej otrzymywać winblastyny. Coraz częściej leki w dużych dawkach są stosowane w połączeniu ze wsparciem komórek macierzystych.

To się jeszcze okaże celowość zastosowanie chemioterapii w leczeniu pacjentów we wczesnych stadiach rozwoju nowotworu. Dotyczy to szczególnie przypadków umiarkowanego uszkodzenia węzłów chłonnych okołoaortalnych (stadia IIa i IIb).

Dziesięcioletnie przeżycie pacjentów z rozsianymi guzami jądra pochodzenia zarodkowego typu nienasieniakowego.
Według urzędu statystycznego zakładów ubezpieczeń.
(IGCCCG – Międzynarodowa Grupa Konsensusu ds. Klasyfikacji Komórek Zarodkowych – klasyfikacja).

Fakt dużej wrażliwości nasieniaki na leki stosowane w chemioterapii jest oczywiste. W większości przypadków guz można zdiagnozować we wczesnym stadium i zastosować radioterapię. Jednakże w późniejszych stadiach lub późnych nawrotach chemioterapia była nieskuteczna do czasu udostępnienia schematów opartych na cisplatynie. Obecnie stosuje się kombinacje leków podobne do tych stosowanych w leczeniu potworniaka, czasami w połączeniu z napromienianiem głównych lokalizacji guza.

Jednak w trakcie leczenia chorych na nasieniaka z przerzutami izolowana cisplatyna może mieć taki sam efekt jak bardziej złożone schematy leczenia i jest obecnie testowana.

Długofalowe skutki używania chemoterapia. W jednej z publikacji z Niemiec przedstawiono wyniki obserwacji przeprowadzonych w grupie 90 pacjentów (okres obserwacji wynosił średnio 58 miesięcy). Tylko u 19% pacjentów nie wykazano żadnych objawów nowotworu. Trzydzieści trzy procent miało objawy choroby Raynauda, ​​21% miało szumy uszne lub utratę słuchu, a dwie trzecie miało podwyższony poziom hormonu folikulotropowego.

Wśród innych powikłań uporczywe hipomagnezemia, dysfunkcja komórek Leydiga, nadciśnienie tętnicze i rozwój neuropatii obwodowych. Na szczęście rozwój nawrotu nowotworu był niezwykle rzadki.

Zastosowanie metod chirurgicznych w leczeniu raka jądra po chemioterapii i radioterapii

Chirurgia odgrywa ważną rolę w przypadkach, gdy po orchidektomii pojawiają się ponownie objawy raka. W takich przypadkach często usuwa się ogniska nowotworowe w jamie brzusznej, a nawet wykonuje się resekcję przerzutów do płuc z powtórną torektomią. W przypadku odroczenia operacji do czasu zakończenia chemioterapii, późniejsza analiza histologiczna pozwala uzyskać obraz odzwierciedlający skuteczność leczenia, a także usunięcia guza u pacjentów z objawami choroby resztkowej.

Guzy zarodkowe (GO)- stosunkowo rzadka patologia, stanowiąca około 1% wszystkich nowotworów złośliwych u mężczyzn, ale w grupie wiekowej od 17 do 35 lat jest głównym typem nowotworu. Ponad 90% nowotworów zlokalizowanych jest w jądrze, rzadko spotykane są pierwotne pozagonadalne guzy śródpiersia i przestrzeni zaotrzewnowej. W ciągu ostatnich dziesięcioleci nastąpił znaczny wzrost częstości występowania HO.

Wyniki leczenia GO jednoznacznie wykazały skuteczność chemioterapii w przypadku rozsianych guzów litych. Przed pojawieniem się skutecznej chemioterapii HO z odległymi przerzutami była chorobą absolutnie śmiertelną. Przeżycie pacjentów nie przekraczało 1 roku. Dopiero stworzenie skutecznych schematów chemioterapii, dla których podstawowym lekiem była cisplatyna, pacjenci z HO otrzymali szansę na wyleczenie. Obecnie ponad 80% pacjentów z procesem rozsianym zostaje wyleczonych, a HO można nazwać jedną z „najbardziej korzystnych” opcji leczenia guzów litych. Należy podkreślić, że taki postęp został osiągnięty dzięki stworzeniu racjonalnych schematów chemioterapii, dobranych na podstawie indywidualnego rokowania pacjenta, a także dzięki ścisłemu przestrzeganiu algorytmów leczenia, które zostaną nakreślone w tym artykule.

Orchofuniculektomia
Nawet jeśli u pacjenta w momencie wykrycia pierwotnego guza jądra występuje wyrostek rozsiany, to w I etapie wykonuje się orchofuniculektomię w celach diagnostycznych i terapeutycznych. Należy pamiętać, że rokowanie choroby zgodnie z międzynarodowymi zaleceniami opiera się na określeniu poziomu markerów nowotworowych (patrz poniżej) przed orchofuniculektomią oraz wynikach odpowiednich próbek krwi pobranych przed operacją. Dopiero w przypadku ciężkiego stanu ogólnego chorego, spowodowanego rozległym procesem nowotworowym, leczenie ze wskazań ratujących życie rozpoczyna się od chemioterapii, a później wykonuje się orchofuniculektomię.

Badanie przed rozpoczęciem chemioterapii
Rutynowe badanie ma następujące główne cele: ocenę stopnia zaawansowania zgodnie z klasyfikacją IGCCCG (tab. 1), wyjaśnienie lokalizacji przerzutów na potrzeby planowania zabiegów cytoredukcyjnych po chemioterapii oraz określenie współistniejącej patologii istotnej klinicznie. Wymagane jest wykonanie RTG narządów klatki piersiowej, USG jamy brzusznej, przestrzeni zaotrzewnowej i miednicy (lub tomografii komputerowej tych obszarów).

Nonseminoma GO	Semin
Dobre rokowanie: 56% pacjentów, 5-letnie przeżycie całkowite 92%
I I AFP< 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН	I Brak przerzutów trzewnych innych niż płucne I Normalny poziom AFP, dowolne poziomy hCG i LDH
Rokowanie pośrednie: 28% chorych, 5-letnie przeżycie całkowite 80%
Lokalizacja guza pierwotnego w jądrze lub przestrzeni zaotrzewnowej Lub Brak przerzutów trzewnych innych niż płucne Lub AFP 1000–10 000 ng/ml, CG 5000–50 000 mU/l lub LDH 1,5–10 x GGN	Dowolna lokalizacja guza pierwotnego I Obecność przerzutów trzewnych innych niż płucne
Złe rokowanie: 16% chorych, 5-letnie przeżycie całkowite 48%
Lokalizacja guza pierwotnego w śródpiersiu Lub Obecność przerzutów trzewnych innych niż płucne Lub AFP > 10 000 ng/ml, CG > 50 000 mU/l lub LDH > 10 x GGN	Nie ma złego rokowania w przypadku nasieniaka
Notatka. ULN to górna granica normy.

Tabela 1. Klasyfikacja Międzynarodowej Grupy Współpracy ds. Raka Komórek Zarodkowych (IGCCCG).

W celu określenia stopnia zaawansowania i późniejszego monitorowania skuteczności terapii należy zbadać stężenie α-fetoproteiny (AFP) i ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (HCG). Pożądane jest określenie podjednostki p hCG, co znacznie zwiększa specyficzność. Obowiązkowe jest również oznaczenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej (LDH).

HO rzadko daje przerzuty do kości, dlatego scyntygrafia kości szkieletowych jest wskazana tylko w przypadku istotnych dolegliwości lub podwyższonego poziomu fosfatazy zasadowej. MRI (CT) mózgu zaleca się w przypadku wysokiego poziomu hCG (powyżej 10 000 IU/ml) i rozległych zmian przerzutowych w płucach lub w przypadku obecności objawów neurologicznych.

Wybór schematu chemioterapii
Pacjentom z dobrym rokowaniem przepisuje się 3 kursy chemioterapii według schematu BEP (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna) lub 4 kursy według schematu EP (etopozyd, cisplatyna) (tab. 2). Przeprowadzenie 4 kursów schematu EP wiąże się z większą częstością występowania ostrej i głównie opóźnionej toksyczności, dlatego też ten schemat jest przepisywany głównie w celu uniknięcia toksyczności płucnej bleomycyny u pacjentów z przewlekłymi chorobami płuc lub ze względu na specyfikę zawodu (np. przykład sportowcy).

U chorych o średnim i złym rokowaniu wskazane są 4 kursy według schematu BER. Schemat PEI (cisplatyna, etopozyd, ifosfamid) nie jest gorszy pod względem skuteczności od BEP, ale ma większą toksyczność hematologiczną (patrz tabela 2). Jest alternatywą dla BEP, gdy bleomycyna jest przeciwwskazana.

Tryb	Narkotyk	Wstęp	Dzień leczenia	Wskazania
PE	Etopozyd 100 mg/m2 Cisplatyna* 20 mg/m2	IV. 40 min IV 1 godzina	1-5 1-5	4 kursy - dobre rokowania (z przeciwwskazaniami na bleomycynę)
WER	Bleomycyna 30 mg Etopozyd 100 mg/m2 Cisplatyna* 20 mg/m2	IV 2-20 min IV 40 min IV 1 godz	1., 3., 5 1-5 1-5	3 kursy - dobre rokowania 4 kursy - średniozaawansowany/ zła prognoza
PEI	Etopozyd 75 mg/m2 Ifosfamid 1200 mg/m2 Cisplatyna* 20 mg/m2 Uromitexan** 800 mg	IV 40 min IV 1-2 godziny IV 1 godz Jet I/O*	1-5 1-5 1.-5.1-5	4 kursy - średniozaawansowany/ zła prognoza (z przeciwwskazaniami do bleomycyny jako alternatywy dla BER)
Notatka. *Cisplatynę podaje się w ramach dożylnego nawodnienia fizjologicznym roztworem chlorku sodu (całkowita objętość dobowa 2,5 l), niezbędnym do utrzymania diurezy powyżej 100 ml/h podczas podawania cisplatyny i przez kolejne 3 godziny. **Uromitexan podaje się w dawce 800 mg bezpośrednio przed infuzją ifosfamidu, a następnie 4 i 8 godzin po jej rozpoczęciu.

Tabela 2. Główne schematy chemioterapii pierwszego rzutu w leczeniu GO

W leczeniu pacjentów z HO niezwykle ważne jest przestrzeganie schematu podawania i utrzymanie zaplanowanej intensywności leczenia. Wszelkie opóźnienia w chemioterapii i/lub zmniejszenie dawek cytostatyków prowadzą do znacznego pogorszenia przeżycia pacjentów. Z drugiej strony utrzymanie zaplanowanej intensywności dawki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich działań niepożądanych (najczęściej na skutek hemosupresji), co wymaga doświadczenia w leczeniu towarzyszącym takim pacjentom. Retrospektywna analiza wykazała, że ​​ośrodki, do których w jednym z badań EORTC uczęszczało mniej niż 5 pacjentów ze złym rokowaniem, charakteryzowały się istotnie gorszą przeżywalnością (L. Collette i in., 1999). W tym względzie niezwykle ważne jest, aby terapia pacjentów (zwłaszcza o złym rokowaniu) była prowadzona w ośrodkach posiadających wystarczające doświadczenie w jej realizacji.

Pierwszy kurs chemioterapii
Pierwszy cykl chemioterapii indukcyjnej jest etapem krytycznym, zwłaszcza u pacjentów ze złym rokowaniem i dużą masą nowotworu. Aby zapobiec zespołowi szybkiego rozpadu guza (zespołowi rozpadu guza) i towarzyszącej mu nefropatii kwasu moczowego, konieczne jest rozpoczęcie stosowania allopurynolu w dawce 600 mg/dobę na 12–24 godziny przed rozpoczęciem chemioterapii. Ponadto u chorych z dużą masą nowotworu zaleca się wstępne nawodnienie, aby utrzymać wydalanie moczu na poziomie większym niż 100 ml/h przed i w trakcie chemioterapii.

U pacjentów z dużą masą guza i wysokim poziomem hCG (rak kosmówkowy z przerzutami) pierwszy cykl chemioterapii może być powikłany wystąpieniem krwawienia na skutek rozpadu guza. W przypadku ciężkiej niewydolności oddechowej związanej z licznymi przerzutami do płuc, ich rozpadowi może towarzyszyć obrzęk okołoogniskowy, a następnie rozwój całkowitego zapalenia płuc i śmierć. Aby temu zapobiec, przeprowadza się przedłużony przebieg chemioterapii: na przykład kurs BEP zamiast przepisanych 5 dni z rzędu przeprowadza się przez 7-10 dni (na przykład cisplatyna 20 mg/m2 i etopozyd 100 mg /m2 w 1., 3., 5., 7., 8. dniu). Z naszego doświadczenia wynika, że ​​takie podejście może znacznie zmniejszyć częstość występowania tych poważnych powikłań.

>=100 75-99* 50-74* <50 VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP >=1,0 100 100 60 100 50 100 odroczenie na 4 dni 0,5-0,99* 100 100 50 100 50 60 odroczenie na 4 dni <0,5 odroczenie na 4 dni odroczenie na 4 dni odroczenie na 4 dni odroczenie na 4 dni

Notatka. * Monitorowanie liczby neutrofili i płytek krwi w 4. dniu chemioterapii w celu zmniejszenia dawek w przypadku dalszej redukcji

Tabela 3. Schemat modyfikacji dawki

Intensywność terapii i redukcja dawki
Jak wspomniano powyżej, podstawą prowadzenia chemioterapii indukcyjnej w leczeniu HO podstawą jest intensywność dawki, na którą składają się dwa elementy: ścisłe przestrzeganie odpowiednich pojedynczych dawek leków oraz odpowiednie odstępy pomiędzy cyklami (21 dni od rozpoczęcia poprzedniego cyklu chemioterapii). W przeciwieństwie do klasycznych wskazań do rozpoczęcia kolejnego cyklu terapii w przypadku innych guzów litych (bezwzględna liczba neutrofili powyżej 1500 w 1 µl i płytek krwi powyżej 100 000 -109/l), leczenie GO rozpoczyna się niemal od każdego poziomu krwi. W naszej klinice kierujemy się następującym algorytmem.

Jeśli przed rozpoczęciem kolejnego przebiegu BEP liczba neutrofili wynosi< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Przerzutowe uszkodzenie mózgu
Przerzuty do mózgu u wcześniej nieleczonych pacjentów są rzadkie. Wyjaśnia to fakt, że nie przeprowadzono randomizowanych badań dotyczących leczenia tej kategorii pacjentów, a wszystkie zalecenia opierają się na obserwacjach małych grup pacjentów.

W przypadku podejrzenia zmian przerzutowych do mózgu zaleca się wykonanie MRI z gadolinem w celu ustalenia liczby i lokalizacji przerzutów, co umożliwi zaplanowanie dalszego leczenia. W przypadku wykrycia przerzutów w stadium I, w celu złagodzenia okołoogniskowego obrzęku mózgu, przepisuje się deksametazon w dawce 12-24 mg/dobę. Jeżeli liczba ognisk przerzutowych jest mniejsza niż 5, stan ogólny jest dobry i potencjalna resekcyjność przynajmniej największego z nich, możliwa jest interwencja neurochirurgiczna w I stopniu zaawansowania. W przyszłości wskazana jest radioterapia pozostałych przerzutów, a także na łożysku usuniętych zmian, najlepiej w wersji radiochirurgicznej (urządzenie gamma nóż, Gamma-Knife). Jeżeli nie jest możliwe wykonanie interwencji neurochirurgicznej, wskazana jest radioterapia (w wersji radiochirurgicznej napromienianie części lub całego mózgu w łącznej dawce 30-50 Gy) wraz z chemioterapią. Nie ma dowodów na to, że jakikolwiek schemat chemioterapii jest lepszy; standardem są 4 kursy BEP. Należy podkreślić, że przy odpowiednim leczeniu nawet pacjenci ze zmianami przerzutowymi do mózgu mają dość duże szanse na wyleczenie.

Monitorowanie skuteczności leczenia w trakcie chemioterapii
Przed każdym cyklem chemioterapii obowiązkowe jest monitorowanie poziomu markerów nowotworowych. Instrumentalna ocena skuteczności leczenia (USG, RTG klatki piersiowej itp.) przeprowadzana jest zwykle co 2 kursy chemioterapii lub częściej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Należy pamiętać, że u chorych z dużą masą nowotworu po pierwszym cyklu chemioterapii często dochodzi do wzrostu poziomu markerów związanych z lizą guza. W tej sytuacji konieczne jest przeprowadzenie drugiego podobnego kursu z późniejszą oceną efektu.

Zespół rosnącego dojrzałego potworniaka
Unikalną cechą HO jest tak zwany zespół potworniaka rosnącego dojrzałego. Jego istota polega na tym, że pod wpływem chemioterapii umiera złośliwy składnik nowotworu, a pozostaje dojrzały potworniak, niewrażliwy na terapię. Możliwe jest również, że chemioterapia sprzyja różnicowaniu (dojrzewaniu) guza. Klinicznie objawia się to zwiększeniem wielkości lub znacznie rzadziej liczby ognisk przerzutowych (często z utworzeniem struktur torbielowatych) na tle obniżenia poziomu markerów nowotworowych w trakcie chemioterapii. Interpretowanie tej sytuacji jako postępu choroby jest ogromnym błędem! Konieczne jest zakończenie fazy indukcyjnej chemioterapii, po której następuje usunięcie resztkowego guza.

Interwencje cytoredukcyjne po chemioterapii

Nasieniak
Guz resztkowy u pacjentów z nasieniakiem po zakończeniu chemioterapii w ponad 90% przypadków objawia się martwicą. Ponadto, ze względu na inwazyjny rozwój przerzutów w węzłach chłonnych zaotrzewnowych, radykalną interwencję można przeprowadzić nie u więcej niż połowy chorych. Profilaktycznej radioterapii nie towarzyszy poprawa wyników, dlatego standardową taktyką jest dynamiczne monitorowanie guza resztkowego. W ostatnich latach pojawiły się dowody potwierdzające zalecenie stosowania pozytonowej tomografii emisyjnej. Należy je wykonać nie wcześniej niż 4 tygodnie po zakończeniu chemioterapii w przypadku trwałych zmian o średnicy większej niż 3 cm, przy czym znaczenie prognostyczne dodatniego lub ujemnego wyniku badania jest niejasne i wymagane są dodatkowe badania.

Guzy nieseminoma
Po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej u wielu pacjentów w dalszym ciągu stwierdza się guz resztkowy na tle znormalizowanych poziomów markerów nowotworowych. Niestety nie ma wiarygodnych kryteriów pozwalających przewidzieć jego morfologię. W około 35% przypadków objawia się martwicą, w 50% dojrzałym potworniakiem, a w 15% żywym nowotworem złośliwym. Pooperacyjne interwencje cytoredukcyjne są wskazane w przypadku guzów resztkowych większych niż 1 cm oraz w ciągu 4-6 tygodni po zakończeniu terapii lekowej. Najczęściej wykonuje się limfadenektomię zaotrzewnową, rzadziej - resekcję płuc, wątroby i usunięcie guza śródpiersia. Jeśli w różnych obszarach anatomicznych występują resztkowe masy nowotworowe, zwykle w pierwszym etapie usuwa się największą masę - z reguły jest to limfadenektomia zaotrzewnowa. Planując dalsze leczenie należy pamiętać, że budowa morfologiczna węzłów chłonnych zaotrzewnowych w 30-50% przypadków nie odpowiada przerzutom do płuc, dlatego nawet w przypadku wystąpienia martwicy uzasadniona jest cytoredukcja w innych obszarach anatomicznych .

Po zakończeniu chemioterapii I rzutu usunięcie guza resztkowego jest wskazane także u chorych z utrzymującym się nieznacznie podwyższonym poziomem markerów nowotworowych. Jeżeli po pierwszej linii chemioterapii poziom markerów wzrośnie, sytuację uznaje się za nawrót choroby i przepisuje się chemioterapię drugiej linii. Kwestia konieczności stosowania chemioterapii pooperacyjnej po radykalnym usunięciu zmian resztkowych zawierających żywy guz nadal pozostaje niejasna. Jedna retrospektywna analiza wykazała, że ​​jedynie poprawiało to przeżycie wolne od choroby. W naszej klinice w takiej sytuacji zwykle zalecamy 2 kursy chemioterapii (EP lub VAB-6).

Wniosek

Dzięki sukcesowi chemioterapii HO stały się uderzającym przykładem uleczalnych rozsianych guzów litych. Osiągnięcia te wynikają nie tylko z rozwoju chemioterapii, ale także z bardziej „intensywnej” chirurgii, zwiększonych możliwości diagnostycznych i racjonalnej taktyki leczenia pacjentów w zależności od czynników prognostycznych.

Algorytm leczenia powszechnych nowotworów zarodkowych

Jeszcze raz przypominam, że maksymalne szanse na wyleczenie pacjenta można osiągnąć jedynie przy ścisłym przestrzeganiu zaleceń dotyczących leczenia takiego pacjenta i umiejętności radzenia sobie ze skutkami ubocznymi terapii. Obecnie u pacjentów z dobrym rokowaniem, których większość można wyleczyć odpowiednią chemioterapią, obiecujący jest rozwój metod zmniejszających toksyczność leczenia. Na tym tle wyniki leczenia chorych o złym rokowaniu są niezadowalające i poszukuje się nowych podejść terapeutycznych. Jej poprawę widać w pojawianiu się nowych leków, możliwej intensyfikacji terapii, a także identyfikacji współczesnych czynników biologii molekularnej, które pozwalają na indywidualizację leczenia chorych na HO.

„Wspólnie przeciwko nowotworom. Lekarze wszystkich specjalności” nr 1, 2006

LITERATURA

1. Międzynarodowa Grupa Współpracy ds. Raka Komórek Zarodkowych. Międzynarodowa klasyfikacja konsensusu komórek rozrodczych: system oceny stopnia zaawansowania oparty na czynnikach prognostycznych w przypadku nowotworów zarodkowych z przerzutami. J Clin Oncol 1997, 15:594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. i in. Równoważność trzech lub czterech cykli chemioterapii bleomycyną, etopozydem i cisplatyną oraz 3- lub 5-dniowego schematu w leczeniu raka zarodkowego o dobrym rokowaniu: randomizowane badanie Europejskiej Organizacji Badań i Leczenia Nowotworów Spółdzielnia ds. raka dróg moczowo-płciowych oraz Rada ds. Badań Medycznych. J Clin Oncol 2001: 1629–40. Czysty chlorek sodu.
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. i wsp.: Badanie fazy III dotyczące cisplatyny, etopozydu i bleomycyny lub etopozydu, ifosfamidu i cisplatyny w zaawansowanych stadiach nowotworów zarodkowych: badanie międzygrupowe. Proc Am Soc Clin Oncol 1995;14:239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. i in. Prognozowanie martwicy po chemioterapii zaawansowanych nowotworów zarodkowych – wyniki prospektywnego wieloośrodkowego badania GCSG. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. i in. Prognozujący wpływ pozytonowej tomografii emisyjnej 2-18fluoro-2-deoksy-D-glukozy (FDG PET) na masy resztkowe po chemioterapii u pacjentów z nasieniakiem masywnym. J Clin Oncol 2001;19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. i in. Resekcja mas pozostałych po chemioterapii i ograniczona limfadenektomia zaotrzewnowa u pacjentów z przerzutowymi nienasieniakowymi guzami zarodkowymi jąder. Rak 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. i in. Porównanie wyników histologicznych resekcji mas resztkowych w różnych miejscach po chemioterapii w przypadku przerzutowych nienasiennych guzów zarodkowych. Eur J. Rak 1997;33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. i in. Żywotne komórki złośliwe po pierwotnej chemioterapii w przypadku rozsianych nienasiennych nowotworów zarodkowych: czynniki prognostyczne i rola chemioterapii pooperacyjnej - wyniki międzynarodowego badania. J Clin Oncol 2001;19:2647-57.