Узнайте о современной классификации антибиотиков по группе параметров. Клиническая фармакология противомикробных лекарственных средств Классификация противомикробных средств по типам действия

По спектру активности антимикробные препараты делятся на: антибактериальные, антигрибковые и антипротозойные. Кроме того, все антимикробные средства делят на препараты узкого и широкого спектра действия.

К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамположительные микроорганизмы относятся, например, природные пенициллины, макролиды, линкомицин, фузидин, оксациллин, ванкомицин, цефалоспорины I поколения. К препаратам узкого спектра действия преимущественно на грамотрицательные палочки относятся полимиксины и монобактамы. К препаратам широкого спектра действия относятся тетрациклины, левомицетин, аминогликозиды, большинство полусинтетических пенициллинов, цефалоспорины начиная со 2 поколения, карбопенемы, фторхинолоны. Узкий спектр имеют антигрибковые препараты нистатин и леворин (только против кандиды), а широкий - клотримазол, миконазол, амфотерицин В.

По типу взаимодействия с микробной клеткой антимикробные препараты делятся на:

· бактерицидные - необратимо нарушают функции микробной клетки либо ее целостность, вызывая немедленную гибель микроорганизма, применяются при тяжелых инфекциях и у ослабленных больных,

· бактериостатические - обратимо блокируют репликацию или деление клетки, применяются при нетяжелых инфекциях у неослабленных больных.

По кислотоустойчивости антимикробные препараты классифицируются на:

· кислотоустойчивые - могут применяться перорально, например, феноксиметилпенициллин,

· кислотонеустойчивые - предназначены только для парентерального применения, например, бензилпенициллин.

В настоящее время используются следующие основные группы антимикробных препаратов для системного применения.

¨ Лактамные антибиотики

Лактамные антибиотики (табл. 9.2) из всех антимикробных препаратов наименее токсичны, так как, нарушая синтез клеточной стенки бактерий, не имеют мишени в организме человека. Их применение при наличии чувствительности к ним возбудителей является предпочтительным. Наиболее широкий спектр действия среди лактамных антибиотиков имеют карбапенемы, они используются как препараты резерва - только при инфекциях, резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам, а также при госпитальных и полимикробных инфекциях.

¨ Антибиотики других групп

Антибиотики других групп (табл. 9.3) имеют различные механизмы действия. Бактериостатические препараты нарушают этапы синтеза белка на рибосомах, бактерицидные - нарушают либо целостность цитоплазматической мембраны, либо процесс синтеза ДНК и РНК. В любом случае они имеют мишень в организме человека, поэтому по сравнению с лактамными препаратами более токсичны, и должны использоваться только при невозможности применения последних.

¨ Синтетические антибактериальные препараты

Синтетические антибактериальные препараты (табл. 9.4 ) также имеют различные механизмы действия: ингибирование ДНК-гиразы, нарушение включения ПАБК в ДГФК и т.д. Также рекомендуются к применению при невозможности использования лактамных антибиотиков.

¨ Побочные эффекты антимикробных препаратов,

их профилактика и лечение

Антимикробные препараты обладают целым рядом разнообразных побочных эффектов, некоторые из которых могут привести к тяжелым осложнениям и даже к летальному исходу.

Аллергические реакции

Аллергические реакции могут иметь место при применении любого антимикробного препарата. Могут развиться аллергический дерматит, бронхоспазм, ринит, артрит, отек Квинке, анафилактический шок, васкулит, нефрит, волчаночноподобный синдром. Чаще всего они наблюдаются при применении пенициллинов и сульфаниламидов. У некоторых пациентов развивается перекрестная аллергия на пенициллины и цефалоспорины. Зачастую отмечаются аллергии на ванкомицин и сульфаниламиды. Очень редко дают аллергические реакции аминогликозиды и левомицетин.

Профилактике способствует тщательный сбор аллергологического анамнеза. Если пациент не может указать, на какие именно антибактериальные препараты в у него наблюдались аллергические реакции, перед введением антибиотиков необходимо выполнение проб. Развитие аллергии независимо от тяжести реакции требует немедленной отмены вызвавшего ее препарата. В последующем введение даже сходных по химической структуре антибиотиков (например, цефалоспоринов при аллергии на пенициллин) допускается только в случаях крайней необходимости. Лечение инфекции должно быть продолжено препаратами других групп. При тяжелых аллергических реакциях требуется внутривенное введение преднизолона и симпатомиметиков, инфузионная терапия. В нетяжелых случаях назначаются антигистаминные препараты.

Раздражающее действие на путях введения

При пероральном применении раздражающее действие может выражаться в диспепсических явлениях, при внутривенном введении - в развитии флебитов. Тромбофлебиты чаще всего вызывают цефалоспорины и гликопептиды.

Суперинфекция, в том числе дисбактериоз

Вероятность дисбактериоза зависит от широты спектра действия препарата. Наиболее часто возникающий кандидомикоз развивается при применении препаратов узкого спектра через неделю, при применении препаратов широкого спектра - уже от одной таблетки. Однако цефалоспорины относительно редко дают грибковую суперинфекцию. На 1 месте по частоте и тяжести вызываемого дисбактериоза находится линкомицин. Нарушения флоры при его применении могут принять характер псевдомембранозного колита - тяжелого заболевания кишечника, вызываемого клостридиями, сопровождающегося диареей, дегидратацией, электролитными нарушениями, и в отдельных случаях осложняющегося перфорацией толстой кишки. Гликопептиды тоже могут вызвать псевдомембранозный колит. Часто вызывают дисбактериоз тетрациклины, фторхинолоны, левомицетин.

Дисбактериоз требует отмены применявшегося препарата и длительного лечения эубиотиками после предварительной антимикробной терапии, которая проводится по результатам чувствительности микроорганизма, вызвавшего воспалительный процесс в кишечнике. Применяемые для лечения дисбактериоза антибиотики не должны оказывать влияния на нормальную кишечную аутофлору - бифидо- и лактобактерии. Однако при лечении псевдомембранозного колита используется метронидазол или, как альтернатива, ванкомицин. Необходима также коррекция водно-электролитных нарушений.

Нарушение толерантности к алкоголю - свойственно всем лактамным антибиотикам, метронидазолу, левомицетину. Проявляется появлением при одновременном употреблении алкоголя тошноты, рвоты, головокружения, тремора, потливости и падения артериального давления. Пациенты должны быть предупреждены о недопустимости приема алкоголя на весь период лечения антимикробным препаратом.

Органоспецифичные побочные эффекты для различных групп препаратов:

· Поражение системы крови и кроветворения - присущи левомицетину, реже линкосомидам, цефалоспоринам 1 поколения, сульфаниламидам, производным нитрофурана, фторхинолонам, гликопептидам. Проявляется апластической анемией, лейкопенией, тромбицитопенией. Необходима отмена препарата, в тяжелых случаях заместительная терапия. Геморрагический синдром может развиться при применении цефалоспоринов 2-3 поколения, нарушающих всасывание витамина К в кишечнике, антисинегнойных пенициллинов, нарушающих функции тромбоцитов, метронидазола, вытесняющего кумариновые антикоагулянты из связей с альбумином. Для лечения и профилактики используются препараты витамина К.

· Поражение печени - присущи тетрациклинам, которые блокируют ферментную систему гепатоцитов, а также оксациллину, азтреонаму, линкозаминам и сульфаниламидам. Холестаз и холестатический гепатит могут вызвать макролиды, цефтриаксон. Клиническими проявлениями служит повышение печеночных ферментов и билирубина в сыворотке крови. При необходимости применения гепатотоксических антимикробных средств более недели необходим лабораторный контроль перечисленных показателей. В случае повышения АСТ, АЛТ, билирубина, щелочной фосфатазы или глутамилтранспептидазы лечение должно быть продолжено препаратами других групп.

· Поражение костей и зубов характерны для тетрациклинов, растущих хрящей - для фторхинолонов.

· Поражение почек присуще аминогликозидам и полимиксинам, которые нарушают функции канальцев, сульфаниламидам, вызывающим кристаллурию, цефалоспоринам поколения, вызывающим альбуминурию, и ванкомицину. Предрасполагающими факторами являются старческий возраст, заболевания почек, гиповолемия и гипотензия. Поэтому при лечении данными препаратами необходима предварительная коррекция гиповолемии, контроль диуреза, подбор доз с учетом функции почек и массы ткла, Курс лечения должен быть коротким.

· Миокардит - побочный эффект левомицетина.

· Диспепсия, не являющаяся следствием дисбактериоза, характерна при применении макролидов, которые обладают прокинетическими свойствами.

· Различные поражения ЦНС развиваются от многих антимикробных препаратов. Наблюдаются:

Психозы при лечении левомицетином,

Парезы и периферические параличи при применении аминогликозидов и полимиксинов за счет их курареподобного действия (поэтому их нельзя применять одновременно с миорелаксантами),

Головная боль и центральная рвота при использовании сульфаниламидов и нитрофуранов,

Судороги и галлюцинации при использовании аминопенициллинов и цефалоспоринов в высоких дозах, являющиеся результатом антагонизма этих препаратов с ГАМК,

Судороги при применении имипенема,

Возбуждение при использовании фторхинолонов,

Менингизм при лечении тетрациклинами из-за увеличения ими продукции ликвора,

Нарушения зрения при лечении азтреонамом и левомицетином,

Периферическая нейропатия при применении изониазида, метронидазола, левомицетина.

· Поражение слуха и вестибулярные расстройства - побочный эффект аминогликозидов, более свойственный 1 поколению. Так как данный эффект связан с накоплением препаратов, длительность их применения не должна превышать 7 дней. Дополнительными факторами риска являются старческий возраст, почечная недостаточность и одновременное применение петлевых диуретиков. Обратимые изменения слуха вызывает ванкомицин. При появлении жалоб на снижение слуха, головокружение, тошноту, неустойчивость при ходьбе необходима замена антибиотика на препараты других групп.

· Поражения кожи в виде дерматита характерны для левомицетина. Тетрациклины и фторхинолоны вызывают фотосенсибилизацию. При лечении этими препаратами не назначаются физиотерапевтические процедуры, и следует избегать нахождения на солнце.

· Гипофункцию щитовидной железы вызывают сульфаниламиды.

· Тератогенность присуща тетрациклинам, фторхинолонам, сульфаниламидам.

· Возможен паралич дыхательной мускулатуры при быстром внутривенном введении линкомицина и кардиодепрессия при быстром внутривенном введении тетрациклинов.

· Электролитные нарушения вызывают антисинегнойные пенициллины. Особо опасно развитие гипокалиемии при наличии заболеваний сердечно-сосудистой системы. При назначении данных препаратов необходим контроль ЭКГ и электролитов крови. При лечении используют инфузионно-корригирующую терапию и диуретики.

Микробиологическая диагностика

Эффективность микробиологической диагностики, абсолютно необходимой для рационального подбора антимикробной терапии, зависит от соблюдения правил забора, транспортировки и хранения исследуемого материала. Правила забора биологического материала включают:

Взятие материала из области, максимально приближенной к очагу инфекции,

Предотвращение контаминации другой микрофлорой.

Транспортировка материала должна с одной стороны обеспечить жизнеспособность бактерий, а с другой - предотвратить их размножение. Желательно, чтобы материал хранился до начала исследования при комнатной температуре и не более 2 часов. В настоящее время для забора и транспортировки материала используются специальные плотно закрывающиеся стерильные контейнеры и транспортные среды.

В не меньшей степени эффективность микробиологической диагностики зависит от грамотной интерпретации результатов. Считается, что выделение патогенных микроорганизмов даже в малых количествах всегда позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания. Условно патогенный микроорганизм считают возбудителем, если он выделяется из стерильных в норме сред организма или в большом количестве из сред, не характерных для его обитания. В противном случае он является представителем нормальной аутофлоры либо контаминирует исследуемый материал в процессе забора или исследования. Выделение малопатогенных бактерий из нехарактерных для их обитания областей в умеренных количествах свидетельствует о транслокации микроорганизмов, однако не позволяет отнести их к истинным возбудителям заболевания.

Гораздо сложнее бывает интерпретировать результаты микробиологического исследования при высевании нескольких видов микроорганизмов. В таких случаях ориентируются на количественное соотношение потенциальных возбудителей. Чаще значимыми в этиологии данного заболевания бывают 1-2 из них. Следует иметь в виду, что вероятность равной этиологической значимости более чем 3 различных видов микроорганизмов незначительна.

В основе лабораторных тестов на выработку грамотрицательными микроорганизмами БЛРС лежит чувствительность БЛРС к ингибиторам бета-лактамаз, таким как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам. При этом, если микроорганизм семейства энтеробактерий оказывается резистентен к цефалоспоринам 3 поколения, а при добавлении к этим препаратам ингибиторов бета-лактамаз демонстрирует чувствительность, то данный штамм идентифицируется как БЛРС-продуцирующий.

Антибиотикотерапия должна быть направлена только на истинный возбудитель инфекции! Однако в большинстве стационаров микробиологические лаборатории не могут установить этиологию инфекции и чувствительность возбудителей к антимикробным препаратам в день поступления больного, поэтому неизбежным является первичное эмпирическое назначение антибиотиков. При этом учитываются особенности этиологии инфекций различных локализаций, характерные для данного лечебного учреждения. В связи с чем необходимы регулярные микробиологические исследования структуры инфекционных заболеваний и чувствительности их возбудителей к антибактериальным препаратам в каждом стационаре. Анализ результатов такого микробиологического мониторинга необходимо проводить ежемесячно.

Таблица 9.2.

Лактамные антибиотики .

Группа препаратов		Название	Характеристика препарата
Пенициллины	Природные пенициллины	натриевая и калиевая соли бензилпени-циллина	вводятся только парентерально, действуют 3-4 часа			высоко эф-фективны в своем спек-тре действия, но этот спектр узок, кроме того, препараты неустойчивы к лактамазам
		бициллин 1,3,5	вводятся только пар-ентерально, действуют от 7 до 30 суток
		феноксиметилпенициллин	препарат для перорального применения
	Антистафило-кокковые	оксациллин, метициллин, клоксациллин, диклоксациллин	имеют меньшую антимикробную ак-тивность, чем природные пеницил-лины, но устойчивы к лактамазам ста-филококков, могут применяться per os
	Амино-пенициллины	ампициллин, амоксициллин, бакампициллин	препараты широкого спектра действия, могут применяться per os, но неустойчивы к бета-лактамазам
	Комбиниро-ванные	Ампиокс - ампициллин+ Оксациллин	препарат широкого спектра действия, устойчивый к бета-лактамазам, может применяться per os
	Антисине-гнойные	карбенициллин, тикарциллин, азлоциллин, пиперациллин, мезлоциллин	имеют широкий спектр действия, дей-ствуют на штаммы синегнойной палоч-ки, не вырабатывающие бета-лактамаз, в процессе лечения возможно быстрое развитие устойчивости к ним бактерий
	Защищенные от лактамаз - препараты с кла-вулановой кисло-той, тазобакта-мом,сульбактамом	амоксиклав, тазоцин, тиментин, циазин,	препараты являются комбинацией пенициллинов широкого спектра действия и ингибиторов бета-лактамаз, поэтому действуют на штаммы бактерий, вырабатывающие бета-лактамазы
Цефалоспорины	1 поколения	цефазолин	антистафи-лококковый препарат для парентераль-ного прим.		не устойчи-вы к лакта-мазам, име-ют узкий спектр действия		с каждым поколе-нием цефало-споринов расширя-ется их спектр и снижает-ся ток-сичность, цефало-спорины хорошо перено-сятся и занимают первое место по частоте примене-ния в стацио-нарах
		цефалексин и цефаклор	применяются per os
	2 поколения	цефаклор, цефураксим	применяются per os		устойчивы к лактама-зам, спектр включает и грамполо-жительные, и грамотри-цательные бактерии
		цефамандол, цефокситин, цефуроксим, цефотетан, цефметазол	применяются только паренте-рально
	3 поколения	цефтизоксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефменоксим	только для парентераль-ного приме-нения, обла-дают антиси-негнойной активностью		устойчивы к лактамазам грамотрица-тельных бактений, не эффектив-ны при стафило-кокковых инфекциях
		цефиксим, цефтибутен, цефподоксим, цефетамет	применяются per os, обла-дают анти-анаэробной активностью
	4 поколения	цефипим, цефпирон	самый широкий спектр действия, применяются парентерально
Цефалоспорины с ингибиторами бета-лактамаз		сульперазон	Имеет спектр действия цефоперазона, но действует и на лактамазо-продуцирующие штаммы
Карбапенемы	имипенем и его комбина-ция с цилоста-тином, предо-храняющая от разрушения в почках, - тиенам	Более активен к грамположительным микроорганизмам		имеют самый широкий из лактамных антибиотиков спектр действия, включа-ющий анаэробы и сине-гнойную палочку, и устой-чивы ко всем лактамазам, к ним практически не выра-батывается резистентность, они могут применяться практически при любых возбудителях, исключая метициллинрезистентные штаммы стафилококка, и в виде монотерапии даже при тяжелых инфекциях, обладают эффектом последействия
	меропенем	Более активен к грамотрицательным микроорганизмам
	эртапенем
Моно-бактамы	азтреонам	препарат узкого спектра, действует только на грамотрицательные палочки, но очень эффективен и устойчив ко всем лактамазам

Таблица 9.3.

Антибиотики других групп .

Группа препа-ратов	Название	Характеристика препарата
Глико-пептиды	ванкомицин, тейкопламин	имеют узкий грамположительный спектр, но в нем очень эффективны, в частности действуют на метициллинрезистентные стафилококки и на L-формы микроорганизмов
Полимиксины		Это самые токсичные антибиотики, используются только для местного применения, в частности per os, так как они не всасываются в ЖКТ
Фузидин		низкотоксичный, но и низкоэффективный антибиотик
Левомицетин		высоко токсичен, в настоящее время используется в основном при менингококковых, глазных и особо опасных инфекциях
Линкоз-амины	линкомицин, клиндамицин	менее токсичны, действуют на стафилококк и анаэробные кокки, хорошо проникают в кости
Тетра-цик-лины	природные - тетрациклин, полусинтети-ческие - метациклин, синтетические - доксициклин, миноциклин	антибиотики широкого спектра действия, включающего анаэробы и внутриклеточных возбудителей, токсичны
Амино-глико-зиды	1 поколения: стрептомицинканамицин мономицин	высоко токсичны, ис-пользуются только мест-но для деконтаминации ЖКТ, при туберкулезе	токсичные антибиотики достаточно широкого спектра действия, плохо действуют на грамположительные и анаэробные микроорганизмы, однако усиливают действие на них лактамных антибиотиков, в каждом последующем поколении снижается их токсичность
	2 поколения: гентамицин	широко используется при хирургических инфекциях
	3 поколения: амикацин, сизомицин, нетилмицин, тобрамицин	действуют на некото-рые микроорганизмы, устойчивые к гента-мицину, в отношении синегнойной палочки наиболее эффективным является тобрамицин
Макро-лиды	природные: эритромицин, олеандомицин	низко токсичные, но и низко эффективные анти-биотики узкого спектра действия, действуют толь-ко на грамположительных кокков и внутрикле-точных возбудителей, могут применяться per os
	полусинтети-ческие: рок-ситромицин, кларитроми-цин, флури-тромицин	тоже действуют на внутриклеточных возбудителей, спектр несколько шире, в частности включает геликобактер и моракселлу, хорошо проходят все барьеры в организме, проникают в различные ткани, обладают эффектом последействия до 7 суток
	азолиды: азитромицин (сумамед)	обладают теми же свойствами, что и полусинтетические макролиды
Рифампицин		используется в основном при туберкулезе
Противогриб-ковые антиби-отики	флуконазол, амфотерицинВ	амфотерицин В высокотоксичен, используется при отсутствии чувствительности возбудителей к флуконазолу

Таблица 9.4.

Синтетические антибактериальные препараты .

Группа препаратов		Название	Характеристика препарата
Сульфаниламиды	Резорбтив-ного действия	норсульфазол, стрептоцид, этазол	препараты короткого действия	препараты широкого спектра действия, у возбудителей часто вырабаты-вается перекрестная устойчивость ко всем препаратам этого ряда
		сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален	препараты продолжительного действия
	Действую-щие в просвете кишечника	фталазол, сульгин, салазопиридазин	салазопиридазин - используется при болезни Крона, неспецифическом язвенном колите
	Местного примене-ния	сульфацил-натрий	используется в основном в офтальмологии
Производные нитрофурана		фурагин, фуразолидон, нитрофурантоин	обладают широким спектром действия, включающим клостридии и простейших, в отличие от большинства антибиотиков не угнетают, а стимулируют иммунитет, применяются местно и per os
Производные хиноксалина		хиноксидин, диоксидин	обладают широким спектром действия, включающим и анаэробы, диоксидин применяется местно или парентерально
Производные хинолона		невиграмон, оксолиниевая и пипемидиновая кислота	действуют на группу кишечных грамотрицательных микроорганизмов, используются в основном при уроло-гических инфекциях, к ним быстро развивается резистентность
Фтор-хинолоны		офлоксацин, ципрофлоксацин, пефлоксацин, ломефлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин	высокоэффективные препараты широ-кого спектра, действуют на синегнойную палочку и внутриклеточных воз-будителей, на многие штаммы, проду-цирующие лактамазы, хорошо перено-сятся, широко используются в хирургии, наибольшей антисинегнойной активностью обладает ципрофлоксацин, а наибольшей антианаэробной активностью - моксифлоксацин
Производные 8-оксихинолина		нитроксолин, энтеросептол	действуют на многие микроорганизмы, грибы, простейших, применяются в урологии и при кишечных инфекциях
Нитроимида-золы		метронидазол, тинидазол	действуют на анаэробные микроорганизмы, простейших
Специфические противотуберкулезные, противосифилитические, противовирусные, противоопухолевые препараты			применяются преимущественно в специализированных учреждениях

Бета-лактамные	Других групп
Пенициллины	Аминогликозиды	Хинолоны/фторхинолоны	Нитрофураны
Природные	Iпоколения	Iпоколения
Полусинтетические	IIпоколения	IIпоколения	Диоксидин
изоксазолилпенициллины	IIIпоколения	IIIпоколения
аминопенициллины		IVпоколения	Производные 8-оксихинолина
карбоксипенициллины
уреидопенициллины	Макролиды	Сульфаниламиды и ко-тримоксазол	Аминоциклитолы
ингибиторозащищенные пенициллины	14-членные
	15-членные (азалиды)	Нитроимидазолы	Фосфомицин
Цефалоспорины	16-членные
Iпоколения		Противотуберкулезные	Фузидиевая кислота
IIпоколения	Тетрациклины	препараты гидразида изоникотиновой кислоты
IIIпоколения		рифампицины	Хлорамфеникол
IVпоколения	Линкозамиды	пиразинамид
		этамбутол	Мупироцин
Карбапенемы	Гликопептиды	циклосерин
		этионамид / протионамид	Противогрибковые
Монобактамы	Оксазолидиноны
		тиоацетазон
	Полимиксины	каприомицин	аллиламиды
			препараты разных групп

Антимикробные препараты различных групп

(Страчунский Л.С. и соавт.0, 2002)

Пенициллины
Природные:	Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли
	Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)
	Бензатин бензилпенициллин
	Феноксиметилпенициллин
Полусинтетические
изоксазолилпенициллины	Оксациллин
аминолпенициллины	Ампициллин
	Амоксициллин
карбоксипенициллины	Карбенициллин
	Тикарциллин
уреидопенициллины	Азлоциллин
	Пиперациллин
ингибиторозащищенные пенициллины	Амоксициллин/клавуланат
	Ампициллин/сульбактам
	Тикарциллин/клавуланат
	Пиперациллин/тазобактам
Цефалоспорины	Парентеральные	Пероральные
I поколение	Цефазолин	Цефалексин
		Цефадроксил
II поколение	Цефуроксим	Цефуроксим аксетил
		Цефаклор
III поколение	Цефотаксим	Цефиксим
	Цефтриаксон	Цефтибутен
	Цефтазидим
	Цефоперазон
	Цефоперазон / сульбактам
IV поколение
	Цефпиром?????
Аминогликозиды
I поколение	Стрептомицин
	Неомицин
	Канамицин
II поколение	Гентамицин
	Тобрамицин
	Нетилмицин
III поколение	Амикацин
Хинолоны / фторхинолоны
I поколение	Налидиксовая кислота
	Оксолиновая кислота
	Пипемидовая (пипемидиевая) кислота
II поколение	Ломефлоксацин
	Норфлоксацин
	Офлоксацин
	Пефлоксацин
	Ципрофлоксацин
III поколение	Левофлоксацин
	Спарфлоксацин
IV поколение	Моксифлоксацин
Макролиды	Природные	Полусинтетические
14-членные	Эритромицин	Кларитромицин
		Роскитромицин
15-членные		Азитромицин
16-членные	Спирамицин	Мидекамицина ацетат
	Джозамицин
	Мидекамицин

Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков. Фармакокинетика - раздел фармакологии, изучающий пути поступления, распределения и метаболизм лекарственных веществ в организме, а также их выведение.

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий реакцию органов, тканей или организма в целом и величину этой реакции в ответ на введенный препарат, а также характеристику активности антибиотиков по отношению к возбудителям болезни.

Клиническая эффективность антибиотика во многом определяется его распределением в органах и тканях, способностью проникать через физиологические и патологические барьеры организма. Она может изменяться при печеночно-клеточной недостаточности, при нарушении выделительной функции почек и т.д. Судьба антибиотиков в организме определяется их метаболизмом и степенью связывания белками. Предпосылкой для хорошего терапевтического действия является также достаточная всасываемость. Кроме того, в организме антибиотики подвергаются ферментативному воздействию (метаболизму), в результате чего образуются неактивные, а иногда токсичные продукты.

Процесс взаимодействия введенного в организм антибиотика с “мишенями” подразделяется на три главные хронологические фазы: фармакоцевтическую, фармакокинетическую и фармакодинамическую.

В фармакоцевтической фазе происходит дезинтеграция лекарственной формы за счет растворения, высвобождения активного и действующего вещества, которое становится доступным для всасывания. В результате взаимодействия антибиотиков и химиопрепаратов с ингредиентами пищи и пищеварительными соками часть лекарственных средств может подвергнуться различным видоизменениям, в том числе инактивированию. Связывание пищевых компонентов с лекарственными препаратами происходит, в основном, в желудочно-кишечном тракте, где образуются нерастворимые или слаборастворимые, плохо всасывающиеся в кровь соединения. Антибиотики тетрациклинового ряда связываются с кальцием (в том числе с кальцием молока, творога и других молочных продуктов), сульфаниламиды – с белками пищи. Всасывание сульфадиметоксина, сульфаметоксипиридазина и других сульфаниламидов существенно замедляется в первые 3 ч с момента приема пищи. Однако через 6, 8 и 27 ч концентрация сульфаниламидов в крови становится одинаковой у всех, принявших эти препараты как натощак, так и сразу после еды. Под влиянием пищи снижается в количественном отношении всасывание тетрациклинов, пенициллина, эритромицина, рифампицина, хлорамфеникола и других препаратов. Пища, богатая солями железа, так же как и препараты неорганического железа, принятые вместе с препаратами тетрациклинового ряда, вызывают торможение всасывания этих антибиотиков, что приводит к снижению их концентрации в крови на 50% и более. Из этого следует, что в период лечения тетрациклином необходимо воздержаться от приема препаратов железа и пищи, богатой солями железа. Фурадонин, введенный вместе с жирной пищей, дольше задерживается в желудке, где растворяется и распадается, что приводит к уменьшению его концентрации в кишечнике, а в итоге - к снижению терапевтической активности. В то же время прием пищи не оказывает влияние на всасывание цефалексина, левомицетина и других антибиотиков.

Предлагаемые в различных справочниках рекомендации о времени приема антибиотиков и химиопрепаратов не могут быть однозначными, а должны быть использованы с учетом многих моментов и, в частности, индивидуальных особенностей больного, характера болезни, функционального состояния системы пищеварения, лекарственной формы и физико-химических свойств лекарственного средства.

Более 50% заболеваний имеют инфекционную природу, т.е вызваны патогенными микроорганизмами. Для лечения этих заболеваний используют противомикробные средства. На долю противомикробных препаратов приходится 20% всех лекарств.

К противомикробным лекарственным средствам относятся антибиотики и синтетические ЛС (сульфаниламиды, хинолоны и др). Наиболее важное место среди этих препаратов занимают антибиотики.

Классификация

1. Антибиотики

2. Синтетические противомикробные средства

Сульфаниламиды

Хинолоны и фторхинолоны

Нитрофураны

Нитроимидазолы

3. Противогрибковые средства

4. Противовирусные средства

5. Противотуберкулезные средства

Антибиотики – это вещества биологического происхождения (т.е. продукты жизнедеятельности микроорганизмов и более высокоорганизованных растительных и животных организмов) синтезируемые преимущественно микроорганизмами и оказывающие избирательное повреждающее действие на чувствительные к ним микроорганизмы. В качестве лекарственных средств используются также полусинтетические производные антибиотиков (продукты модификации природных молекул) и синтетические антибактериальные средства.

«Фторхиролоны часто называют антибиотиками, но de-fakto они являются синтетическими соединениями» Страчунский.

Принципы противомикробной терапии

Антибиотики – это этиотропные препараты специфического действия, которые надо назначать в соответствии с чувствительностью к ним возбудителе заболеваний .

Лечение инфекционного заболевания следует начинать с выявления и идентификации возбудителя и определения чувствительности выявленной патогенной микрофлоры к противомикробному лекарственному средству т.е. до начала антимикробной терапии необходимо правильно собрать инфекционный материал (мазок, секрет и др.) на бактериологическое исследование и направить его в бак. лабораторию, где определяют возбудителя (при микстовой инфекции лидирующего возбудителя) и его чувствительность к антибиотику. Только на этой основе возможен оптимальный выбор препарата. Однако результат будет готов через 4-5 дней, нередко высеять и идентифицировать м/о вообще не удается.

Раннее начало лечения , пока количество возбудителя в организме

относительно невелико, и еще существенно не нарушены иммунитет и

другие функции организма. Но данные бак. исследования еще не

готовы, поэтому назначение антибиотика приходится делать по

предполагаемой флоре, основываясь на следующих сведениях:

Данные микроскопии мазка, окрашенного по Граму

Клиническая картина. Известно, что микроорганизмы имеют определенную тропность к тканям, обусловленную их адгезивной способностью. Например, рожистое воспаление, лимфаденит чаще вызываются стрептококками; абсцесс мягких тканей, фурункулы, карбункулы, флегмона новорожденных - стафилококки; пневмонию – пневмококки, гемофильные палочки, микоплазмы (в стационаре – золотистый стафилококк, клебсиеллы, синегнойные палочки(в каждом стационаре своя микрофлора); пиелонефрит – кишечная палочка, протей, клебсиелла и др. Гр.«-»бактерии.

Возраст больного. При диагнозе пневмония у новорожденных часто причиной является стафилококк, в то время как у лиц среднего возраста пневмококк.

Эпидемическая обстановка. Существуют понятия «домашняя», «госпитальная» инфекция, поэтому необходимо учитывать «территориальный пейзаж»

Предшествующее лечение, которое меняет микрофлору

Правильный выбор дозы (разовой, суточной) и пути введения, длительности курса лечения , чтобы обеспечить эффективную (среднюю терапевтическую концентрацию СТК) концентрацию на протяжении всего курса лечения.

Выбор пути введения зависит от биодоступности, режим дозирования

во многом зависит от скорости элиминации (биотрансформации и

экскреции). Необходимо помнить, что клиническое выздоровление

всегда наступает раньше бактериологического.

4 .Выбор антибиотика, его дозы, и способа введения должны

исключить или существенно уменьшить повреждающее действие

препарата на организм человека. Необходимо:

Тщательно собирать аллергологический анамнез, проводить

аллергологические пробы перед началом антибиотикотерапии.

Учитывать токсическое органоспецифическое действие действие

антибиотиков, например нельзя назначать антибиотики с

ототоксическим действием больным с заболеванием слуха и т.д.

В течение всего курса лечения контролировать возможное

появление нежелательных эффектов.

Оценка эффективности и безопасности антибиотиков

Для оценки эффективности и безопасности антибиотиков используют

следующие критерии:

1.Динамика симптомов заболевания (лихорадка, интоксикация и др.)

2.Динамика лабораторно-инструментальных показателей активности

воспалительного процесса(клинический анализ крови, мочи,

копрограмма, данные рентгенологического обследования и др.)

3.Динамика бактериоскопических и бактериологических показателей

Химиотерапия - это этиотропное лечение инфекционных заболеваний или злокачественных опухолей, которое заключается в избирательном (селективном) подавлении жизнеспособности возбудителей инфекции или опухолевых клеток химиотерапевтическими средствами. Избирательность действия химиотерапевтического препарата заключается в том, что такое лекарственное средство является токсичным для микробов и при этом существенно не затрагивает клетки организма-хозяина.

7.1. Антимикробные химиотерапевтические препараты

Антимикробные химиотерапевтические препараты - это лекарственные средства, которые применяют для избирательного подавления роста и размножения микробов, являющихся причиной инфекционного заболевания, а также (редко и осторожно!) для профилактики инфекций. К химиотерапевтическим препаратам предъявляется целый ряд требований: в идеале они должны обладать хорошей терапевтической эффективностью и минимальной токсичностью для человека, не вызывать побочных эффектов, иметь достаточный спектр антимикробной активности, ингибировать многие виды патогенных микроорганизмов. Они должны сохранять стабильность при широких диапазонах рН, что делает возможным их пероральное применение, и при этом иметь высокий процент биодоступности (способность проникновения в кровеносное русло и ткани), иметь оптимальный период полувыведения, не должны вызывать лекарственную устойчивость микроорганизмов к применяемым препаратам. Существующие в настоящее время химиотерапевтические препараты не полностью отвечают этим

требованиям. Современная химиотерапия занимается постоянным усовершенствованием имеющихся препаратов и созданием новых. В настоящее время известны тысячи химических соединений, обладающих антимикробной активностью, но лишь немногие из них пригодны для применения в качестве химиотерапевтических средств. К антимикробным химиотерапевтическим средствам относят следующие:

Антибиотики (способны воздействовать только на клеточные формы микроорганизмов, также известны противоопухолевые антибиотики);

Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты разного химического строения (среди них есть препараты, которые действуют только на клеточные микроорганизмы или только на вирусы).

Антимикробные химиотерапевтические препараты принято подразделять по спектру их активности. Спектр действия определяется тем, на какие именно микробы действует лекарственное средство. Среди химиотерапевтических препаратов, действующих на клеточные формы микроорганизмов, различают антибактериальные, противогрибковые и противопротозойные. Антибактериальные, в свою очередь, принято подразделять на препараты узкого и широкого спектра действия. Узким спектром обладают препараты, действующие в отношении только небольшого количества разновидностей или грамположительных, или грамотрицательных бактерий, широкий спектр имеют препараты, воздействующие на достаточно большое количество видов представителей обеих групп бактерий.

Особую группу составляют противовирусные химиопрепараты (см. раздел 7.6). Кроме того, существуют некоторые антимикробные химиотерапевтические лекарственные средства, обладающие также противоопухолевой активностью.

По типу действия на клеточные мишени чувствительных микроорганизмов (морфологические структуры или отдельные звенья метаболизма) различают микробостатические и микробоцидные химиопрепараты.

Микробоцидные антибиотики необратимо связываются и повреждают клеточные мишени, вызывая гибель чувствительных микроорганизмов. Химиопрепараты со статическим действием ингибируют рост и размножение микробных клеток, однако при

удалении антибиотика жизнедеятельность возбудителей восстанавливается. При лечении микробостатическими препаратами защитные силы организма должны сами окончательно справиться с временно ослабленными микроорганизмами. В зависимости от объекта тип действия называют бактерио-, фунги-, протозоостатическим или соответственно бактерио-, фунги- и протозооцидным.

7.1.1. Антибиотики

Тот факт, что одни микроорганизмы могут каким-то образом задерживать рост других, был известен давно, однако химическая природа антагонизма между микробами долгое время была неясна.

В 1928-1929 гг. А. Флеминг открыл штамм плесневого гриба пеницилла (Penicillium notatum), выделяющего химическое вещество, которое задерживает рост стафилококка. Вещество было названо пенициллином, однако лишь в 1940 г. Х. Флори и Э. Чейн смогли получить стабильный препарат очищенного пенициллина - первый антибиотик, нашедший широкое применение в клинике. В 1945 г. А. Флеминг, Х. Флори и Э. Чейн были удостоены Нобелевской премии. В нашей стране большой вклад в учение об антибиотиках внесли З.В. Ермольева и Г.Ф. Гаузе.

Сам термин «антибиотик» (от греч. anti, bios - против жизни) был предложен С. Ваксманом в 1942 г. для обозначения природных веществ, продуцируемых микроорганизмами и в низких концентрациях антагонистичных росту других бактерий.

Антибиотики - это химиотерапевтические препараты из химических соединений биологического происхождения (природные), а также их полусинтетические производные и синтетические аналоги, которые в низких концентрациях оказывают избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы и опухоли.

Классификация антибиотиков по химической структуре

Антибиотики имеют различное химическое строение, и по этому признаку их подразделяют на классы. Многочисленные препараты антибиотиков, принадлежащих к одному классу, имеют сходный механизм и тип действия, им свойственны похожие побочные эффекты. По спектру действия при сохранении характерных для класса закономерностей различные препараты, особенно разных поколений, нередко имеют различия.

Основные классы антибиотиков:

β-лактамы (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы);

Гликопептиды;

Липопептиды;

Аминогликозиды;

Тетрациклины (и глицилциклины);

Макролиды (и азалиды);

Линкозамиды;

Хлорамфеникол/левомицетин;

Рифамицины;

Полипептиды;

Полиены;

Разные антибиотики (фузидиевая кислота, фузафунжин, стрептограмины и др.).

Источники получения природных и полусинтетических антибиотиков

Основными продуцентами природных антибиотиков являются микроорганизмы, которые, находясь в своей естественной среде (в основном в почве), синтезируют антибиотики в качестве средства борьбы за выживание. Клетки растений и животных также могут вырабатывать разнообразные химические вещества с селективным антимикробным действием (например, фитонциды, антимикробные пептиды и др.), однако широкого применения в медицине в качестве продуцентов антибиотиков они не получили.

Таким образом, основными источниками получения природных и полусинтетических антибиотиков стали:

Плесневые грибы - синтезируют природные β-лактамы(грибы рода Cephalosporium и Penicillium) и фузидиевую кислоту;

Актиномицеты (особенно стрептомицеты) - ветвящиеся бактерии, синтезируют большинство природных антибиотиков (80%);

Типичные бактерии, например бациллы, псевдомонады, продуцируют бацитрацин, полимиксины и другие вещества, обладающие антибактериальными свойствами.

Способы получения антибиотиков

Основные способы получения антибиотиков:

Биологический синтез (используют для получения природных антибиотиков). В условиях специализированных производств

культивируют микробы-продуценты, которые выделяют антибиотики в процессе своей жизнедеятельности;

Биосинтез с последующими химическими модификациями (применяют для создания полусинтетических антибиотиков). Сначала путем биосинтеза получают природный антибиотик, а затем его молекулу изменяют путем химических модификаций, например присоединяют определенные радикалы, в результате чего улучшаются антимикробные и фармакологические свойства препарата;

Химический синтез (применяют для получения синтетических аналогов природных антибиотиков). Это вещества, которые имеют такую же структуру, как и природный антибиотик, но их молекулы синтезированы химически.

β-Лактамы. Класс антибиотиков, включающих значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой которых является наличие β-лактамного кольца, при разрушении которого препараты теряют свою активность; пенициллины имеют в своем составе 5-членные, а цефалоспорины 6-членные соединения. Тип действия - бактерицидный. Антибиотики этого класса подразделяют на пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы.

Пенициллины. Выделяют природные (получены из грибов) и полусинтетические пенициллины. Природный препарат - бензилпенициллин (пенициллин G) и его соли (калиевая и натриевая) - активен против грамположительных бактерий, однако имеет много недостатков: быстро выводится из организма, разрушается в кислой среде желудка, инактивируется пенициллиназами - бактериальными ферментами, разрушающими β-лактамное кольцо. Полусинтетические пенициллины, полученные путем присоединения к основе природного пенициллина - 6-аминопенициллановой кислоте - различных радикалов, имеют преимущества перед природным препаратом, в том числе широкий спектр действия.

Депо-препарат (бициллин), действует около 4 нед (создает депо в мышцах), применяется для лечения сифилиса, профилактики рецидивов ревматизма и других стрептококковых инфекций, пневмококковых пневмоний. Используется для лечения менингококковых инфекций, гонореи.

Кислотоустойчивые (феноксиметилпенициллин), для перорального приема.

Пенициллиназоустойчивые (метициллин, оксациллин), в отличие от природного пенициллина антибиотики этой группы устойчивы к действию пенициллиназы. Эффективны в отношении пенициллинрезистентных стафилококков, а также в отношении S. pyogenes. Используются для лечения стафилококковых инфекций, включая абсцессы, пневмонии, эндокардиты и септицемии.

Широкого спектра (ампициллин, амоксициллин). Активность подобна бензилпенициллину, но активны в отношении грамотрицательных аэробных бактерий: кишечных палочек, сальмонелл, шигелл, гемофильных палочек.

Антисинегнойные (препараты делятся на 2 группы: карбоксипенициллины и уреидопенициллины):

Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикарциллин, пипероциллин). Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: нейссерий, большинства штаммов протея и других энтеробактерий. Особое значение имеет активность в отношении Pseudomonas aeruginosa;

Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин). Применяются для лечения инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa, активность против которой в 4-8 раз выше, чем у карбенициллина; и других грамотрицательных бактерий, включая неспорообразующие анаэробы.

Комбинированные (амоксициллин + клавулановая кислота, ампициллин + сульбактам). В состав этих препаратов включены ингибиторы ферментов - β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам и др.), содержащие в своей молекуле β-лактамное кольцо. β-лактамное кольцо, связываясь с β-лактамазами, ингибирует их и таким образом защищает молекулу антибиотика от разрушения. Ингибиторы ферментов действуют на все микроорганизмы, чувствительные к ампициллину, а также на неспорообразующие анаэробы.

Цефалоспорины. Один из наиболее обширных классов антибиотиков. Основным структурным компонентом этой группы антибиотиков является цефалоспорин С, структурно подобный пенициллину.

Общие свойства цефалоспоринов: выраженное бактерицидное действие, низкая токсичность, широкий терапевтический диапа-

зон, не действуют на энтерококки, листерии, метициллинрезистентные стафилококки, вызывают перекрестную аллергию с пенициллинами у 10% больных. Спектр действия широкий, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий. По последовательности внедрения различают 4 поколения (генерации) препаратов, которые отличаются по спектрам активности, устойчивости к β-лактамазам и некоторым фармакологическим свойствам, поэтому препараты одного поколения не заменяют препараты другого поколения, а дополняют:

1 поколение (цефамезин, цефазолин, цефалотин и др.) - активны в отношении грамположительных бактерий и энтеробактерий. Неактивны в отношении Pseudomonas aeruginosa. Устойчивы к стафилококковым β-лактамазам, но разрушаются β-лактамазами грамотрицательных бактерий;

2 поколение (цефамандол, цефуроксим, цефаклор и др.) - по действию на грамположительные бактерии равноценны цефалоспоринам 1-го поколения, но более активны в отношении грамотрицательных, более устойчивы к β-лактамазам;

3 поколение (цефотаксим, цефтазидим и др.) - обладают особенно высокой активностью против грамотрицательных бактерий из семейства Enterobacteriaceae, некоторые активны в отношении синегнойной палочки. Менее активны в отношении грамположительных бактерий. Высоко резистентны к действию β-лактамаз;

4 поколение (цефепим, цефпирон и др.) - действуют на некоторые грамположительные бактерии (активность в отношении стафилококков сопоставима с цефалоспоринами 2-го поколения), высокая активность в отношении некоторых грамотрицательных бактерий и синегнойной палочки, резистентны к действию β-лактамаз.

Монобактамы (азтреонам, тазобактам и др.) - моноциклические β-лактамы, узкого спектра действия. Очень активны только против грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки и грамотрицательных колиформных бактерий. Резистентны к β-лактамазам.

Карбапенемы (имипенем, меропенем и др.) - из всех β-лактамов имеют самый широкий спектр действия за исключением метициллинрезистентных штаммов S. aureus и Enterococcus faecium. Резистентны к β-лактамазам. Карбапенемы - антибиотики резерва,

назначаются при тяжелых инфекциях, вызванных множественно устойчивыми штаммами микроорганизмов, а также при смешанных инфекциях.

Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин). Активны только в отношении грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки. Не действуют на грамотрицательные бактерии вследствие того, что гликопептиды представляют собой очень крупные молекулы, которые не могут проникнуть через поры грамотрицательных бактерий. Токсичны (ототоксичен, нефротоксичен, вызывает флебиты).

Используют при лечении тяжелых инфекций, вызванных стафилококками, устойчивыми к другим антибиотикам, особенно метициллинрезистентными стафилококками, при аллергии к β-лактамам, при псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile.

Липопептиды (даптомицин) - новая группа антибиотиков, полученных из стрептомицетов, проявляют бактерицидную активность, в связи с высокой частотой побочных эффектов, одобрены только для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей. Имеют высокую активность в отношении грамположительных бактерий, включая полирезистентные стафилококки и энтерококки (устойчивые к β-лактамам и гликопептидам).

Аминогликозиды - соединения, в состав молекулы которых входят аминосахара. Первый препарат - стрептомицин - был получен в 1943 г. Ваксманом как средство для лечения туберкулеза. Сейчас различают несколько поколений (генераций) препаратов: (1) стрептомицин, канамицин и др.; (2) гентамицин; (3) сизомицин, тобрамицин и др. Аминогликозиды обладают бактерицидной активностью, прежде всего в отношении грамотрицательных аэробных микроорганизмов, включая Pseudomonas aruginosa, а также стафилококков, действуют на некоторых простейших. Не действуют на стрептококки и облигатно-анаэробные микроорганизмы. Используются для лечения тяжелых инфекций, вызванных энтеробактериями и другими грамотрицательными аэробными микроорганизмами. Нефро- и ототоксичны.

Тетрациклины - это семейство крупномолекулярных препаратов, имеющих в своем составе четыре цикличных соединения. Тип действия - статический. Обладают широким спектром активности в отношении многих грамположительных и грамотрицатель-

Новой генерацией тетрациклинов являются полусинтетические аналоги тетрациклина - глицилциклины, к которым относится препарат тигециклин. Глицилциклины обладают более прочной связью с рибосомами. Тигециклин активен против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая мультирезистентные, неферментирующие грамотрицательные бактерии, такие, как Acinetobacter spp., метициллинрезистентные штаммы стафилококков, резистентные к ванкомицину, энтерококки и резистентные к пенициллину пневмококки. Препарат способен реагировать с рибосомами бактерий, устойчивыми к действию природных тетрациклинов. Неактивен в отношении P. aeruginosa.

Тетрациклины не используются в педиатрической практике, так как накапливаются в растущей зубной ткани («синдром черных зубов»).

Линкозамиды (линкомицин и его хлорированный дериват - клиндамицин). Спектр активности и механизм действия схож с макролидами, клиндамицин высокоактивен в отношении облигатноанаэробных микроорганизмов. Бактериостатический эффект.

Стрептограмины. Природный антибиотик пристиномицин получен из стрептомицет. Комбинация 2 полусинтетических дериватов пристиномицина: хинупристин/дальфопристин, в соотношении 3:7 обладает бактерицидным эффектом в отношении стафилококков и стрептококков, включая штаммы, резистентные к другим антибиотикам.

1 Синдром «серого ребенка»: левомицетин метаболизируется в печени, образуя глюкурониды, поэтому при врожденном дефиците фермента глюкуронилтрансферазы препарат накапливается в крови в токсических концентрациях, в результате чего возникают серый цвет кожи, увеличение печени, боли в сердце, отеки, рвота, общая слабость.

Полипептиды (полимиксины). Спектр антимикробного действия - узкий (грамотрицательные бактерии), тип действия - бактерицидный. Очень токсичны. Применение - наружное, в настоящее время не используются.

Полиены (амфотерицин В, нистатин и др.). Противогрибковые препараты, токсичность которых достаточно велика, поэтому применяются чаще местно (нистатин), а при системных микозах - препаратом выбора является амфотерицин В.

7.1.2. Синтетические антимикробные химиотерапевтические препараты

Методами химического синтеза целенаправленно создано много антимикробных веществ с избирательным действием, которые не встречаются в живой природе, но похожи на антибиотики по механизму, типу и спектру действия.

Впервые синтетический препарат для лечения сифилиса (сальварсан) синтезировал П. Эрлих в 1908 г. на основе органических

соединений мышьяка. В 1935 г. Г. Домагк предложил пронтозил (красный стрептоцид) для лечения бактериальных инфекций. Действующим началом пронтозила являлся сульфаниламид, который высвобождался при разложении пронтозила в организме.

С тех пор создано много разновидностей антибактериальных, противовогрибковых, противопротозойных синтетических химиотерапевтических лекарственных средств разного химического строения. В настоящее время для конструирования новых синтетических антимикробных лекарственных средств ведется постоянный целенаправленный поиск у микробов таких белков, которые могли бы стать новыми мишенями, обеспечивающими принцип избирательности действия этих препаратов.

К наиболее значимым группам широко применяемых синтетических препаратов, активных против клеточных форм микроорганизмов, относятся сульфаниламиды, нитроимидазолы, хино- лоны/фторхинолоны, оксазолидиноны, нитрофураны, имидазолы и многие другие (противотуберкулезные, противосифилитические, противомалярийные и т.п.).

Особую группу составляют синтетические противовирусные препараты (см. раздел 7.6).

Сульфаниламиды. Бактериостатики, обладают широким спектром активности, включая стрептококки, нейссерии, гемофильные палочки. Основу молекулы этих препаратов составляет парааминогруппа, поэтому они действуют как аналоги и конкурентные антагонисты парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима бактериям для синтеза фолиевой (тетрагидрофолиевой) кислоты - предшественника пуриновых и пиримидиновых оснований. Роль сульфаниламидов в лечении инфекций в последнее время снизилась, так как существует много устойчивых штаммов, серьезны побочные эффекты и активность сульфаниламидов в целом ниже, чем у антибиотиков. Единственным препаратом этой группы, который продолжает достаточно широко использоваться в клинической практике, является ко-тримоксазол и его аналоги. Ко-тримоксазол (бактрим, бисептол) - комбинированный препарат, который состоит из сульфаметоксазола и триметоприма. Триметоприм блокирует синтез фолиевой кислоты, но на уровне другого фермента. Оба компонента действуют синергически, потенцируя действие друг друга. Действует бактерицидно. Применяют при инфекциях мочевого тракта, вызванных грамотрицательными бактериями.

Хинолоны/фторхинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин и др.) - фторированные производные 4-хинолон-3 карбоновой кислоты. У фторхинолонов спектр - широкий, тип действия - цидный. Фторхинолоны высокоактивных в отношении грамотрицательного спектра микроорганизмов, включая энтеробактерии, псевдомонады, хламидии, риккетсии, микоплазмы. Неактивны в отношении стрептококков и анаэробов.

Нитроимидазолы (метронидазол, или трихопол). Тип действия - цидный, спектр - анаэробные бактерии и простейшие (трихомонады, лямблии, дизентерийная амеба). Метронидазол способен активироваться бактериальными нитроредуктазами. Активные формы этого препарата способны расщеплять ДНК. Особенно активны против анаэробных бактерий, так как они способны активировать метронидазол.

Имидазолы (клотримазол и др.) - противогрибковые препараты, действуют на уровне эргостеролов цитоплазматической мембраны.

Нитрофураны (фуразолидон и др.). Тип действия - цидный, спектр действия - широкий. Накапливаются в моче в высоких концентрациях. Применяются как уросептики для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Оксазолидиноны (линезолид). Тип действия в отношении стафилококков статический, в отношении некоторых других бактерий (в том числе грамотрицательных) - цидный, спектр действия - широкий. Обладает активностью против широкого спектра грамположительных бактерий, включая метициллинрезистентные стафилококки, пенициллинрезистентные пневмококки и ванкомицинрезистентные энтерококки. При длительном применении может приводить к угнетению функций кроветворения (тромбоцитопения).

7.2. Механизмы действия антимикробных химиотерапевтических препаратов, активных в отношении клеточных форм микроорганизмов

Основа осуществления избирательного действия антимикробных химиотерапевтических препаратов состоит в том, что мишени для их воздействия в микробных клетках отличаются от таковых в клетках макроорганизма. Большинство химиопрепаратов вмешиваются в метаболизм микробной клетки, поэтому особенно активно влияют на микроорганизмы в фазе их активного роста и размножения.

По механизму действия различают следующие группы антимикробных химиопрепаратов: ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий, ингибиторы синтеза белка у бактерий, ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот, нарушающие синтез и функции ЦПМ (табл. 7.1).

Таблица 7.1. Классификация антимикробных химиотерапевтических препаратов по механизму действия

7.2.1. Ингибиторы синтеза и функций клеточной стенки бактерий

Важнейшими группами антимикробных препаратов, избирательно действующих на синтез клеточной стенки бактерий, являются β-лактамы, гликопептиды и липопептиды.

Пептидогликан - основа клеточной стенки бактерий. Синтез предшественников пептидогликана начинается в цитоплазме. Затем они транспортируются через ЦПМ, где происходит их объединение в гликопептидные цепи (эту стадию ингибируют гликопептиды путем связывания с D-аланином). Образование полноценного пептидогликана происходит на внешней поверхности ЦПМ. Этот этап включает в себя процесс образования поперечных сшивок гетерополимерных цепей пептидогликана и совершается при участии белков-ферментов (транспептидаз), которые называют пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), так как именно они служат мишенью для пенициллина и других β-лактамных антибиотиков. Ингибирование ПСБ приводит к накоплению в бактериальной клетке предшественников пептидогликана и запуску системы аутолиза. В результате действия аутолитических ферментов и увеличения осмотического давления цитоплазмы происходит лизис бактериальной клетки.

Действие липопептидов направлено не на синтез пептидогликана, а на формирование канала в клеточной стенке при необратимом соединении гидрофобной части молекулы липопептида с клеточной мембраной грамположительных бактерий. Образование такого канала приводит к быстрой деполяризации клеточной мембраны из-за выхода калия и, возможно, других ионов, содержащихся в цитоплазме, в результате чего также наступает гибель бактериальной клетки.

7.2.2. Ингибиторы синтеза белка у бактерий

Мишенью для этих препаратов являются белоксинтезирующие системы прокариот, которые имеют отличия от рибосом эукариот, что обеспечивает селективность действия этих препаратов. Синтез белка - многоступенчатый процесс, где задействовано множество ферментов и структурных субъединиц. Известны несколько точекмишеней, на которые способны воздействовать препараты этой группы в процессе биосинтеза белка.

Аминогликозиды, тетрациклины и оксазолидиноны связываются с 30S-субъединицей, блокируя процесс еще до начала синтеза белка. Аминогликозиды необратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и нарушают присоединение к рибосоме тРНК, происходит образование дефектных инициальных комплексов. Тетрациклины обратимо связываются с 30S-субъединицей рибосом и препятствуют присоединению нового аминоацила тРНК к акцепторному сайту и перемещению тРНК с акцепторного на донорский сайт. Оксазолидиноны блокируют связывание двух субъединиц рибосом в единый 70S-комплекс, нарушают терминацию и высвобождение пептидной цепи.

Макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды и стрептограмины соединяются с 50S-субъединицей и ингибируют процесс элонгации полипептидных цепей при синтезе белка. Хлорамфеникол и линкозамиды нарушают формирование пептида, катализируемого пептидилтрансферазой, макролиды ингибируют транслокацию пептидил тРНК. Однако эффект этих препаратов бактериостатичен. Стрепторамины, хинупристин/дальфопристин ингибируют синтез белка в синергичной манере, оказывая бактерицидное действие. Хинупристин связывает 50S-субъединицу и предупреждает элонгацию полипептида. Дальфопристин присоединяется рядом, изменяет конформацию 50S-рибосомальной субъединицы, увеличивая тем самым прочность связывания с ней хинупристина.

7.2.3. Ингибиторы синтеза и функций нуклеиновых кислот

Несколько классов антимикробных препаратов способны нарушать синтез и функцию бактериальных нуклеиновых кислот, что достигается тремя способами: ингибированием синтеза предшественников пуринпиримидиновых оснований (сульфаниламиды, триметоприм), подавлением репликации и функций ДНК (хиноло- ны/фторхинолоны, нитроимидазолы, нитрофураны) и ингибированием РНК-полимеразы (рифамицины). В большинстве своем в эту группу входят синтетические препараты, из антибиотиков подобным механизмом действия обладают только рифамицины, которые присоединяются к РНК-полимеразе и блокируют синтез мРНК.

Действие фторхинолонов связано с ингибицией синтеза бактериальной ДНК путем блокирования фермента ДНК-гиразы. ДНКгираза является топоизомеразой ΙΙ, которая обеспечивает расплетание молекулы ДНК, необходимое для ее репликации.

Сульфаниламиды - структурные аналоги ПАБК - могут конкурентно связываться и ингибировать фермент, который нужен для перевода ПАБК в фолиевую кислоту - предшественник пуриновых и пиримидиновых оснований. Эти основания необходимы для синтеза нуклеиновых кислот.

7.2.4. Ингибиторы синтеза и функций ЦПМ

Число антибиотиков, специфически действующих на мембраны бактерий, невелико. Наиболее известны полимиксины (полипептиды), к которым чувствительны только грамотрицательные бактерии. Полимиксины лизируют клетки, повреждая фосфолипиды клеточных мембран. Из-за токсичности их применяют лишь для лечения местных процессов и не вводят парентерально. В настоящее время на практике не используют.

Противогрибковые препараты (антимикотики) повреждают эргостеролы ЦПМ грибов (полиеновые антибиотики) и ингибируют один из ключевых ферментов биосинтеза эргостеролов (имидазолы).

7.2.5. Побочное воздействие на микроорганизмы

Применение антимикробных химиопрепаратов не только оказывает на микробы прямое угнетающее или губительное воздействие, но и может привести к формированию атипичных форм микробов (например, к образованию L-форм бактерий) и персистирующих форм микробов. Широкое использование антимикробных лекарственных средств приводит также к формированию антибиотикозависимости (редко) и лекарственной устойчивости - антибиотикорезистентности (достаточно часто).

7.3. Лекарственная устойчивость бактерий

В последние годы значительно увеличилась частота выделения микробных штаммов, устойчивых к действию антибиотиков.

Антибиотикорезистентность - это устойчивость микробов к антимикробным химиопрепаратам. Бактерии следует считать резистентными, если они не обезвреживаются такими концентрациями препарата, которые реально создаются в макроорганизме. Резистентность к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

7.3.1. Природная устойчивость

Природная устойчивость - врожденный видовой признак микроорганизма. Она связана с отсутствием мишени для конкретного антибиотика или ее недоступностью. В этом случае использование данного антибиотика с лечебной целью нецелесообразно. Некоторые виды микробов исходно устойчивы к определенным семействам антибиотиков или в результате отсутствия соответствующей мишени, например микоплазмы не имеют клеточной стенки, поэтому нечувствительны ко всем препаратам, действующим на этом уровне, или в результате бактериальной непроницаемости для данного препарата, например грамотрицательные микробы менее проницаемы для крупномолекулярных соединений, чем грамположительные бактерии, так как их наружная мембрана имеет узкие поры.

7.3.2. Приобретенная устойчивость

Приобретенная устойчивость характеризуется способностью отдельных штаммов микроорганизмов выживать при концентрациях антибиотиков, способных ингибировать основную часть микробной популяции данного вида. При дальнейшем распространении антибиотикорезистентных штаммов они могут стать преобладающими.

Начиная с 40-х годов XX века, когда антибиотики стали внедряться в медицинскую практику, бактерии стали чрезвычайно быстро приспосабливаться, постепенно формируя устойчивость ко всем новым препаратам. Приобретение резистентности - это биологическая закономерность, связанная с адаптацией микроорганизмов к условиям внешней среды. К химиопрепаратам могут адаптироваться не только бактерии, но и остальные микробы - от эукариотических форм (простейшие, грибы) до вирусов. Проблема формирования и распространения лекарственной резистентности микробов особенно значима для внутрибольничных инфекций, вызываемых так называемыми госпитальными штаммами, у которых, как правило, наблюдается множественная устойчивость к разным группам антимикробных химиотерапевтических препаратов (так называемая полирезистентность).

7.3.3. Генетические основы приобретенной резистентности

Устойчивость к антимикробным препаратам определяется и поддерживается генами, обусловливающими резистентность, и

условиями, способствующими их распространению в микробных популяциях. Эти гены могут быть локализованы как в бактериальной хромосоме, так и в плазмидах, а также могут входить в состав профагов и мобильных генетических элементов (транспозонов). Транспозоны осуществляют перенос генов, обусловливающих резистентность с хромосомы на плазмиды и обратно, а также перенос между плазмидами и бактериофагами.

Возникновение и распространение приобретенной устойчивости к антимикробным препаратам обеспечивается генотипической изменчивостью, связанной в первую очередь с мутациями. Мутации происходят в геноме микробов независимо от применения антибиотика, т.е. сам препарат не влияет на частоту мутаций и не является их причиной, но служит фактором отбора, поскольку в присутствии антибиотика происходит селекция устойчивых особей, тогда как чувствительные погибают. Далее резистентные клетки дают потомство и могут передаваться в организм следующего хозяина (человека или животного), формируя и распространяя резистентные штаммы. Предполагается также существование так называемой коселекции, т.е. селективного давления не только антибиотиков, но и других факторов.

Таким образом, приобретенная лекарственная устойчивость может возникать и распространяться в популяции бактерий в результате:

Мутаций в геноме бактериальной клетки с последующей селекцией (т.е. отбором) мутантов, особенно активно такая селекция идет в присутствии антибиотиков;

Переноса трансмиссивных плазмид резистентности (R-плазмид). При этом некоторые плазмиды могут передаваться между бактериями разных видов, поэтому одни и те же гены резистентности можно встретить у бактерий, таксономически далеких друг от друга (например, одна и та же плазмида может быть у грамотрицательных бактерий, у гонококка, резистентного к пенициллину, и у гемофильной палочки, резистентной к ампициллину);

Переноса транспозонов, несущих гены резистентности. Транспозоны могут мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, а также с плазмиды на другую плазмиду. Таким образом далее гены резистентности могут передаваться дочерним клеткам или при передаче плазмид другим бактериямреципиентам;

Экспрессии генных кассет интегронами. Интегроны - это генетические элементы, которые содержат в себе ген интегразы, специфический сайт интеграции и рядом с ним промотор, что придает им способность интегрировать в себя мобильные генные кассеты (например, содержащие гены резистентности) и экспрессировать присутствующие в них беспромоторные гены.

7.3.4. Реализация приобретенной устойчивости

Для осуществления своего антимикробного действия препарат должен, оставаясь активным, пройти сквозь оболочки микробной клетки и потом связаться с внутриклеточными мишенями. Однако в результате приобретения микроорганизмом генов резистентности некоторые свойства бактериальной клетки изменяются таким образом, что действие препарата не может быть выполнено.

Наиболее часто устойчивость реализуется следующими способами:

Происходит изменение структуры мишеней, чувствительных к действию антибиотиков (модификация мишени). Ферментмишень может быть так изменен, что его функции не нарушаются, но способность связываться с химиопрепаратом (аффинность) резко снижается или может быть включен обходной путь метаболизма, т.е. в клетке активируется другой фермент, который не подвержен действию данного препарата. Например, изменение структуры ПСБ (транспептидазы) приводит к возникновению резистентности к β-лактамам, изменение структуры рибосом - к аминогликозидам и макролидам, изменение структуры ДНК-гираз - к фторхинолонам, РНК-синтетаз - к рифампицину.

Возникает недоступность мишени за счет снижения проницаемости клеточных мембран или эффлюкс-механизма - системы активного энергозависимого выброса антибиотика из клеточных мембран, что наиболее часто проявляется при воздействии малых доз препарата (например, синтез специфических белков в наружной мембране клеточной стенки бактерий может обеспечить свободный выход тетрациклина из клетки во внешнюю среду).

Приобретается способность к инактивации препарата бактериальными ферментами (энзиматическая инактивация антибиотиков). Некоторые бактерии способны продуцировать особые

ферменты, обусловливающие возникновение резистентности. Такие ферменты могут разрушать активный центр антибиотика, например β-лактамазы разрушают β-лактамные антибиотики с образованием неактивных соединений. Либо ферменты могут модифицировать антибактериальные препараты путем добавления новых химических групп, что ведет к утрате активности антибиотика - аминогликозидаденилтрансферазы, хлорамфениколацетилтрансферазы и др. (таким образом инактивируются аминогликозиды, макролиды, линкозамиды). Гены, кодирующие эти ферменты, широко распространены среди бактерий, чаще встречаются в составе плазмид, транспозонов и генных кассет. Для борьбы с инактивирующим действием β-лактамаз используют вещества-ингибиторы (например, клавулановую кислоту, сульбактам, тазобактам).

Предупредить развитие антибиотикорезистентности у бактерий практически невозможно, но необходимо использовать антимикробные препараты таким образом, чтобы снизить селективное действие антибиотиков, способствующее повышению стабильности генома резистентных штаммов и не способствовать развитию и распространению устойчивости.

Сдерживанию распространения антибиотикорезистентности способствует выполнение ряда рекомендаций.

Следует до назначения препарата установить возбудитель инфекции и определить его чувствительность к антимикробным химиотерапевтическим препаратам (антибиотикограмма). С учетом результатов антибиотикограммы больному назначают препарат узкого спектра, обладающий наибольшей активностью в отношении конкретного возбудителя, в дозе, в 2-3 раза превышающей минимальную ингибирующую концентрацию. Поскольку начинать лечение инфекции нужно как можно раньше, то пока возбудитель неизвестен, обычно назначают препараты более широкого спектра, активные в отношении всех возможных микробов, наиболее часто вызывающих данную патологию. Коррекцию лечения проводят с учетом результатов бактериологического исследования и определения индивидуальной чувствительности конкретного возбудителя (обычно через 2-3 дня). Дозы препаратов должны быть достаточными, для того чтобы обеспечить в биологических жидкостях и тканях микробостатические или микробоцидные концентрации.

Необходимо представлять оптимальную продолжительность лечения, так как клиническое улучшение не является основанием для отмены препарата, потому что в организме могут сохраняться возбудители и может быть рецидив болезни. Следует минимально использовать антибиотики с целью профилактики инфекционных заболеваний; в процессе лечения через 10-15 дней антибиотикотерапии менять антимикробные препараты, особенно в пределах одного стационара; при тяжелых, угрожающих жизни инфекциях проводить лечение одновременно 2-3 сочетающимися антибиотиками с различным молекулярным механизмом действия; применять антибиотики, комбинированные с ингибиторами β-лактамаз; уделять особое внимание рациональному применению антибиотиков в таких областях, как косметология, стоматология, ветеринария, животноводство и т.п.; не использовать в ветеринарии антибиотики, применяемые для лечения людей.

Однако в последнее время даже эти меры становятся менее эффективными в связи с разнообразием генетических механизмов формирования резистентности.

Весьма важным условием для правильного выбора антимикробного препарата при лечении конкретного пациента являются результаты специальных тестов для определения чувствительности возбудителя инфекции к антибиотикам.

7.4. Определение чувствительности бактерий к антибиотикам

Для определения чувствительности бактерий к антибиотикам (антибиотикограмма) обычно применяют:

Методы диффузии в агар. На агаризованную питательную среду засевают исследуемую чистую культуру микроба, а затем вносят антибиотики. Обычно препараты вносят или в специальные лунки в агаре (количественный метод), или на поверхности посева раскладывают диски с антибиотиками (метод дисков - качественный метод). Результаты учитывают через сутки по наличию или отсутствию роста микробов вокруг лунок (дисков);

Методы определения минимальных ингибирующих (МИК) и бактерицидных (МБК) концентраций, т.е. минимальный уровень антибиотика, который позволяет in vitro предотвратить видимый рост микробов в питательной среде или полностью ее стерилизует. Это количественные методы, которые позво-

ляют рассчитать дозу препарата, так как при лечении концентрация антибиотика в крови должна быть значительно выше МИК для возбудителя инфекции. Введение адекватных доз препарата необходимо для эффективного лечения и профилактики формирования устойчивых микробов. Существуют ускоренные способы с применением автоматических анализаторов.

Молекулярно-генетические методы (ПЦР и др.) позволяют исследовать геном микробов и обнаружить в нем гены резистентности.

7.5. Осложнения антимикробной химиотерапии со стороны макроорганизма

Как всякие лекарственные средства, практически каждая группа антимикробных химиопрепаратов может оказывать побочное действие на макроорганизм и другие лекарственные средства, применяемые у конкретного пациента.

К наиболее частым осложнениям антимикробной химиотерапии относятся:

Дисбиоз (дисбактериоз). Формирование дисбиоза приводит к нарушению функций желудочно-кишечного тракта, развитию авитаминоза, присоединению вторичной инфекции (кандидоз, псевдомембранозный колит, вызванный C. difficile и др.). Предупреждение этих осложнений состоит в назначении по возможности препаратов узкого спектра действия, сочетании лечения основного заболевания с противогрибковой терапией (нистатин), витаминотерапией, применением эубиотиков (пре-, про- и синбиотиков) и т.п.;

Отрицательное воздействие на иммунную систему. Наиболее часто развиваются аллергические реакции. Гиперчувствительность может возникнуть как к самому препарату, так и к продуктам его распада, а также комплексу препарата с сывороточными белками. Аллергические реакции развиваются примерно в 10% случаев и проявляются в виде сыпи, зуда, крапивницы, отека Квинке. Относительно редко встречается такая тяжелая форма гиперчувствительности, как анафилактический шок. Это осложнение могут вызывать β-лактамы (пенициллины), рифамицины и др. Сульфаниламиды могут вызвать гиперчувствительность замедленного типа. Предупреждение осложне-

ний состоит в тщательном сборе аллергологического анамнеза и назначении препаратов в соответствии с индивидуальной чувствительностью пациента. Известно также, что антибиотики обладают некоторым иммунодепрессивным свойством и могут способствовать развитию вторичного иммунодефицита и ослаблению напряженности иммунитета. Токсическое действие препаратов чаще проявляется при длительном и систематическом применении антимикробных химиотерапевтических препаратов, когда создаются условия для их накопления в организме. Особенно часто такие осложнения бывают, когда мишенью действия препарата являются процессы или структуры, близкие по составу или строению к аналогичным структурам клеток макроорганизма. Токсическому действию антимикробных препаратов особенно подвержены дети, беременные, пациенты с нарушением функций печени, почек. Побочное токсическое влияние может проявляться как нейротоксическое (гликопептиды и аминогликозиды оказывают ототоксическое действие вплоть до полной потери слуха за счет воздействия на слуховой нерв); нефротоксическое (полиены, полипептиды, аминогликозиды, макролиды, гликопептиды, сульфаниламиды); общетоксическое (противогрибковые препараты - полиены, имидазолы); угнетение кроветворения (тетрациклины, сульфаниламиды, лево- мицетин/хлорамфеникол, который содержит нитробензен - супрессор функции костного мозга); тератогенное (аминогликозиды, тетрациклины нарушают развитие костей, хрящей у плода и детей, формирование зубной эмали - коричневая окраска зубов, левоми- цетин/хлорамфеникол токсичен для новорожденнных, у которых ферменты печени не полностью сформированы (синдром «серого ребенка»), хинолоны - действуют на развивающуюся хрящевую и соединительную ткани).

Предупреждение осложнений состоит в отказе от противопоказанных данному пациенту препаратов, контроль за состоянием функций печени, почек и т.п.

Эндотоксический шок (терапевтический) возникает при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями. Введение антибиотиков вызывает гибель и разрушение клеток и высвобождение больших количеств эндотоксина. Это закономерное явление, которое сопровождается временным ухудшением клинического состояния больного.

Взаимодействие с другими препаратами. Антибиотики могут способствовать потенцированию действия или инактивации других препаратов (например, эритромицин стимулирует выработку ферментов печени, которые начинают ускоренно метаболизировать лекарственные средства разного назначения).

7.6. Противовирусные химиотерапевтические препараты

Противовирусные химиопрепараты - это этиотропные препараты, способные оказывать воздействие на отдельные звенья репродукции тех или иных вирусов, нарушая их репродукцию в инфицированных клетках. Некоторые препараты обладают вирулоцидным свойством.

В качестве противовирусных химиопрепаратов используются аналоги нуклеозидов, синтетические пептиды, аналоги пирофосфата, тиосемикабазонов, синтетические амины.

По механизму действия противовирусные химиопрепараты подразделяются на препараты, нарушающие процессы проникновения вируса в клетку и его депротеинезацию, ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот, ингибиторы вирусных ферментов.

К препаратам, ингибирующим процесс проникновения вируса в клетку и его депротеинизацию, относятся:

Синтетические амины (амантанин), который специфически ингибирует вирусы гриппа типа А, нарушая процесс «раздевания» вируса, взаимодействуя с матриксным белком;

Искусственно синтезированные пептиды, в частности пептид из 36 аминокислот (энфувиртид), ингибирующий процесс слияния мембраны клетки и ВИЧ-1, путем изменения конформации трансмембранного белка gp41 (см. раздел 17.1.11).

Препараты, ингибирующие процесс репликации вирусных нуклеиновых кислот. Ингибиторы синтеза вирусных нуклеиновых кислот в большинстве случаев являются аналогами нуклеозидов. Некоторые из них (йодоксиуридин) могут действовать как антиметаболиты, встраиваясь в вирусную нуклеиновую кислоту в процессе ее репликации и таким образом обрывая дальнейшую элонгацию цепи. Другие препараты действуют как ингибиторы вирусных полимераз.

Ингибиторы вирусных полимераз активны в фосфорилированной форме. Так как ингибиторы вирусных полимераз могут так-

же ингибировать и клеточные полимеразы, предпочтение отдается тем препаратам, которые специфически ингибируют вирусные ферменты. К препаратам, избирательно действующим на вирусную полимеразу, относится аналог гуанозина ацикловир. Фосфорилирование ацикловира наиболее эффективно осуществляется не клеточной киназой, а вирусной тимидинкиназой, которая имеется у вирусов простого герпеса I и II типа, в отношении которых активен этот препарат.

Ингибитором вирусных полимераз является также аналог тимидина видарабин.

Ингибировать вирусные полимеразы также могут и ненуклеозидные производные, в частности органический аналог неорганического пирофосфата фоскарнет, который, связывая полифосфатные группы ДНК-полимеразы вируса, блокирует элонгацию молекулы ДНК. Активен в отношении вирусов гепатита В, цитомегаловирусов, ВИЧ-1.

Препараты, ингибирующие обратную транскриптазу, рассмотрены в разделе 17.1.11.

Препараты, ингибирующие процессы формирования новых вирионов

1. Производный тиосемикарбизонов (метисазон) блокирует поздние стадии вирусной репликации, вызывая образование несформировавшихся неинфекционных вирусных частиц. Активен в отношении вируса натуральной оспы.

2. Ингибиторы вирусных ферментов. К ним относятся синтетические пептиды, которые, внедряясь в активный центр фермента, подавляют его активность. К этой группе препаратов относится ингибитор вирусной нейраминидазы вирусов гриппа А и В оселтамивир. В результате действия ингибиторов нейраминидазы не происходит отпочковывания новых вирионов из клетки.

Развитие ретровиорусов, в частности ВИЧ, включает расщепление вирусной протеазой образованного в процессе трансляции вирусной иРНК полипептида на функционально-активные фрагменты. Ингибиция протеазы приводит к формированию неинфекционных вирионов. Ингибиторами протеазы ретровирусов являются препараты ритонавир, индинавир.

К вирулицидным препаратам, которые инактивируют внеклеточные вирионы, относятся: оксалин, эффективный против вирусов гриппа, герпеса; алпизарин и ряд других.

Задания для самоподготовки (самоконтроля)

A. Антибиотики могут действовать на:

1. Бактерии.

2. Вирусы.

4. Простейшие.

5. Прионы.

Б. Укажите основные группы антибиотиков, нарушающих синтез клеточной стенки:

1. Тетрациклины.

2. β-Лактамы.

3. Линкозамины.

4. Гликопептиды.

5. Полиены.

B. Укажите группы синтетических микробных препаратов:

1. Полиены.

2. Сульфаниламиды.

3. Имидазолы.

4. Хинолоны.

5. Аминогликозиды.

Г. Укажите группы антимикробных препаратов, нарушающих биосинтез белка:

1. Оксазолидиноны.

2. Тетрациклины.

3. Аминогликозиды.

4. Фторхинолоны.

5. Карбопинемы.

Д. Осложнения со стороны макроорганизма:

1. Дисбиоз.

2. Эндотоксический шок.

3. Анафилактический шок.

4. Нарушение кроветворения.

5. Токсическое действие на слуховой нерв.

Е. Во врачебной практике для лечения инфекционных процессов применяют комбинированные препараты, состоящие из комбинации амоксициллин + клавулиновая кислота и ампициллин + сумбактам. Объясните их преимущество перед отдельными антибиотиками.

Антибиотики делятся на множество видов и групп по самым различным основаниям. Классификация антибиотиков позволяет наиболее эффективно определить сферу применения каждого вида препарата.

Современная классификация антибиотиков

1. В зависимости от происхождения.

• Природные (натуральные).
• Полусинтетические – на начальной стадии производства вещество получают из натурального сырья, а затем продолжают искусственно синтезировать препарат.
• Синтетические.

Строго говоря, собственно антибиотиками являются только препараты, полученные из натурального сырья. Все остальные медикаменты носят название «антибактериальные препараты». В современном мире понятие «антибиотик» подразумевает все виды препаратов, способных бороться с живыми возбудителями болезни.

Из чего производят природные антибиотики?

• из плесневых грибов;
• из актиномицетов;
• из бактерий;
• из растений (фитонцидов);
• из тканей рыб и животных.

2. В зависимости от воздействия.

3. По спектру воздействия на то или иное количество различных микроорганизмов.

• Антибиотики с узким спектром действия.

Данные препараты предпочтительны для лечения, поскольку воздействуют целенаправленно на определенный вид (или группу) микроорганизмов и не подавляют здоровую микрофлору организма больного.

Антибиотики с широким спектром воздействия.

4. По характеру воздействия на клетку бактерии.

• Бактерицидные препараты – уничтожают возбудителей болезни.
• Бактериостатики – приостанавливают рост и размножение клеток. Впоследствии иммунная система организма должна самостоятельно справиться с оставшимися внутри бактериями.

5. По химической структуре.

Для тех, кто изучает антибиотики, классификация по химическому строению является определяющей, поскольку структура препарата определяет его роль в лечении различных заболеваний.

1. Бета-лактамные препараты

1. Пенициллин – вещество, вырабатываемое колониями плесневых грибов вида Penicillinum. Природные и искусственные производные пенициллина обладают бактерицидным эффектом. Вещество разрушает стенки клеток бактерий, что приводит к их гибели.

Болезнетворные бактерии приспосабливаются к медикаментам и становятся резистентны к ним. Новое поколение пенициллинов дополнено тазобактамом, сульбактамом и клавулановой кислотой, которые защищают препарат от разрушения внутри клеток бактерий.

К сожалению, пенициллины часто воспринимаются организмом как аллерген.

Группы пенициллиновых антибиотиков:

• Пенициллины натурального происхождения – не защищены от пеницилиназы – фермента, которые вырабатывают модифицированные бактерии и которые разрушают антибиотик.
• Полусинтетики – устойчивы к воздействию бактериального фермента:

биосинтетический пенициллин G - бензилпенициллин;

аминопенициллин (амоксициллин, ампициллин, бекампицеллин);

полусинтетический пенициллин (препараты метициллина, оксациллина, клоксациллина, диклоксациллина, флуклоксациллина).

Используется в лечении болезней, вызванных бактериями, устойчивыми к воздействую пенициллинов.

Сегодня известно 4 поколения цефалоспоринов.

1. Цефaлексин, цефадроксил, цепoрин.
2. Цефaмезин, цефуроксим (aксетил), цефазoлин, цефаклор.
3. Цефотaксим, цефтриaксон, цефтизадим, цефтибутен, цефоперазон.
4. Цефпиром, цефепим.

Цефалоспорины также вызывают аллергические реакции организма.

Цефалоспорины применяют при хирургических вмешательствах, чтобы предотвратить осложнения, при лечении ЛОР-заболеваний, гонореи и пиелонефрита.

Обладают бактериостатическим эффектом – предотвращают рост и деление бактерий. Макролиды воздействуют непосредственно на очаг воспаления.

Среди современных антибиотиков макролиды считаются наименее токсичными и дают минимум аллергических реакций.

Макролиды накапливаются в организме и применяются короткими курсами 1-3 дня. Применяются при лечении воспалений внутренних ЛОР-органов, легких и бронхов, инфекций органов малого таза.

Эритрoмицин, рокситромицин, кларитрoмицин, азитромицин, азaлиды и кетолиды.

Группа препаратов натурального и искусственного происхождения. Обладают бактериостатическим действием.

Используют тетрациклины в лечении тяжелых инфекций: бруцеллеза, сибирской язвы, туляремии, органов дыхания и мочевыводящих путей. Основной недостаток препарата - бактерии очень быстро приспосабливаются к нему. Наиболее эффективен тетрациклин при местном применении в виде мазей.

• Природные тетрациклины: тетрaциклин, окситетрациклин.
• Полусентитеческие тетрациклины: хлортетрин, доксициклин, метациклин.

Аминогликозиды относятся к бактерицидным высокотоксичным препаратам, активным в отношении грамотрицательных аэробных бактерий.

Аминогликозиды быстро и эффективно уничтожают болезнетворные бактерии даже при ослабленном иммунитете. Для запуска механизма уничтожения бактерий требуются аэробные условия, то есть антибиотики данной группы не «работают» в мертвых тканях и органах со слабым кровообращением (каверны, абсцессы).

Применяют аминогликозиды в лечении следующих состояний: сепсис, перитонит, фурункулез, эндокардит, пневмония, бактериальное поражение почек, инфекции мочевыводящих путей, воспаление внутреннего уха.

Препараты-аминогликозиды: стрептомицин, кaнамицин, амикaцин, гентамицин, неoмицин.

Препарат с бактериостатическим механизмом воздействия на бактериальных возбудителей болезни. Применяется для лечения серьезных кишечных инфекций.

Неприятным побочным эффектом лечения левомицетином является поражение костного мозга, при котором происходит нарушение процесса выработки кровяных клеток.

Препараты с широким спектром воздействия и мощным бактерицидным эффектом. Механизм воздействия на бактерии заключается в нарушении синтеза ДНК, что приводит к их гибели.

Фторхинолоны применяются для местного лечения глаз и ушей, вследствие сильного побочного эффекта. Препараты оказывают воздействие на суставы и кости, противопоказаны при лечении детей и беременных женщин.

Применяют фторхинолоны в отношении следующих возбудителей болезней: гонококк, шигелла, сальмонелла, холера, микоплазма, хламидия, синегнойная палочка, легионелла, менингококк, туберкулезная микобактерия.

Препараты: левофлоксацин, гемифлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин.

Антибиотик смешанного типа воздействия на бактерии. В отношении большинства видов оказывает бактерицидный эффект, а в отношении стрептококков, энтерококков и стафилококков – бактериостатическое воздействие.

Препараты гликопептидов: тейкопланин (таргоцид), даптомицин, ванкомицин (ванкацин, диатрацин).

8. Противотуберкулезные антибиотики

Препараты: фтивaзид, метазид, сaлюзид, этионамид, протионамид, изониазид.

9. Антибиотики с противогрибковым эффектом

Разрушают мембранную структуру клеток грибов, вызывая их гибель.

10. Противолепрозные препараты

Используются для лечения проказы: солюсульфон, диуцифон, диафенилсульфон.

11. Противоопухолевые препараты – антрациклинновые

Доксорубицин, рубомицин, карминомицин, акларубицин.

По своим лечебным свойствам очень близки к макролидам, хотя по химическому составу – это совершенно другая группа антибиотиков.

Препарат: делацин С.

13. Антибиотики, которые применяются в медицинской практике, но не относятся ни к одной из известных классификаций .

Фосфомицин, фузидин, рифампицин.

Таблица препаратов – антибиотиков

Классификация антибиотиков по группам, таблица распределяет некоторые виды антибактериальных препаратов в зависимости от химической структуры.

Аминопенициллин: aмпициллин, амоксициллин, бекaмпициллин.

Полусинтетические: метициллин, оксациллин, клоксaциллин, диклоксациллин, флуклоксациллин.

2: Цефамезин, цефуроксим (аксетил), цефазолин, цефаклор.

3: Цефотаксим, цефтриаксон, цефтизадим, цефтибутен, цефоперазон.

4: Цефпиром, цефепим.

хлортетрин, доксициклин, метациклин.

Основная классификация антибактериальных препаратов осуществляется в зависимости от их химической структуры.

Классификация антимикробных средств

Существует несколько классификаций антибактериальных, антивирусных и антифунгальных средств. Однако наиболее удобным в клиническом плане следует признать разделение антибиотиков на пенициллины, цефалоспорины (и цефемы), макролиды, аминогликозиды, полимиксины и полиены (включая антифунгальные препараты), тетрациклины, сульфаниламиды, производные 4,8-аминохинолонов, нитрофураны, производные нафтиридина.

Разработка и вопросы классификации противовирусных препаратов находятся в стадии изучения.

Сохраняется некоторое значение деления антибактериальных средств на бактериостатические и бактерицидные. К бактериостатическим средствам относят сульфаниламиды, тетрациклины, левомицетин (хлорамфеникол), эритромицин, линкомицин, клиндамицин, парааминосалициловую кислоту. Бактерицидными являются пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, эритромицин (в высоких дозах), рифампицин, ванкомицин. В целом это деление следует учитывать при назначении комбинированной антибиотикотерапии, при которой сочетание средств из различных групп считается нецелесообразным. Применение бактериостатических средств нежелательно у больных, у которых защитные свойства организма снижены и не всегда достаточны для разрушения бактерий, размножение которых приостановлено (при агранулоцитозе, иммунодепрессивной терапии, инфекционном эндокардите). В этих случаях, несмотря на результаты бактериологического исследования и чувствительности микроорганизмов к бактериостатическим средствам, предпочтительнее назначать бактерицидные препараты.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Антибактериальные препараты относятся к этиотропным средствам, которые избирательно подавляют жизнедеятельность микроорганизмов. Это определяет их важнейшее свойство - специфичность по отношению к возбудителям инфекционных болезней человека. Достигаемое с их помощью уменьшение числа возбудителей или задержка их роста облегчают действие защитных сил организма. Угнетение роста микроорганизмов антибактериальными препаратами может осуществляться лишь при наличии 3 условий:

биологически важная для жизнедеятельности бактерий система должна реагировать на воздействие низких концентраций препарата через определенную точку приложения;

препарат должен обладать способностью проникать в бактериальную клетку и воздействовать на точку приложения;

препарат не должен инактивироваться раньше, чем вступит во взаимодействие с биологически активной системой бактерии.

По характеру действия антибиотики принято делить на бактерицидные и бактериостатические.

Точки приложения действия антибактериальных препаратов в бактериях различны. Большая часть их находится в клеточной мембране и внутри клетки. Для достижения этих точек антибактериальные препараты сначала должны проникнуть через поверхностные слои клетки, находящиеся снаружи от цитоплазматической мембраны. Главным барьером на пути препарата является клеточная стенка. По характеру ее строения, которое значительно влияет на чувствительность бактерий к антимикробным средствам, бактерии делятся на грамположительные и грамотрицательные. В стенке грамположительных бактерий содержится большое количество мукопептидов, являющихся основной мишенью для антимикробных препаратов. В клеточной стенке грамотрицательных бактерий имеется большое количество липидов, поэтому она менее проницаема и служит надежным барьером для многих антибактериальных средств. Этот факт заставил изыскивать новые антибактериальные препараты, способные проникать через такой барьер. Созданные полусинтетические пенициллины и цефалоспорины хорошо проникают через липополисахаридный слой грамотрицательных бактерий и имеют высокую активность против большинства из них. Точками приложения действия антибактериальных средств могут являться ферменты, принимающие участие в биосинтетических процессах бактерий; составные части цитоплазматической мембраны, поддерживающие постоянство внутренней среды клетки; компоненты систем, обеспечивающих перенос информации от ДНК к РНК или вовлеченных в сложные процессы биосинтеза белка.

Классификация антибактериальных препаратов по механизму действия:

I - специфические ингибиторы биосинтеза клеточной стенки (пенициллины, цефалоспорины и цефамицины, ванкомицин, ристомицин, циклосерин, бацитрацин, тиенамицины и др.);

II - препараты, нарушающие молекулярную организацию и функцию клеточных мембран (полимиксины, полиены);

III - препараты, подавляющие синтез белка на уровне рибосом (макролиды, линкомицины, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, фузидин);

IV - ингибиторы синтеза РНК на уровне РНК-полимеразы и ингибиторы, действующие на метаболизм фолиевой кислоты (рифампицины, сульфаниламиды, триметоприм, пириметамин, хлорохин);

V - ингибиторы синтеза РНК на уровне ДНК-матрицы (актиномицины, антибиотики группы ауреоловой кислоты, 5-флюороцитозин);

VI - ингибиторы синтеза ДНК на уровне ДНК-матрицы (митомицин С, антрациклины, стрептонигрин, блеомицины, метронидазол, нитрофураны, налидиксовая кислота, новобиоцин).

Узнайте о современной классификации антибиотиков по группе параметров

Под понятием инфекционных заболеваний подразумевают реакцию организма на присутствие патогенных микроорганизмов или инвазию ими органов и тканей, проявляющуюся воспалительным ответом. Для лечения применяются антимикробные препараты, избирательно действующие на эти микробы, с целью их эрадикации.

• бактерии (истинные бактерии, риккетсии и хламидии, микоплазмы);
• грибы;
• вирусы;
• простейшие.

Поэтому, противомикробные средства разделяют на:

• антибактериальные;
• противовирусные;
• противогрибковые;
• противопротозойные.

Важно помнить, что один препарат может обладать несколькими видами активности.

Например, Нитроксолин, преп. с выраженным антибактериальным и умеренным противогрибковым эффектом - называют антибиотиком. Разница между таким средством и «чистым» противогрибковым в том, что Нитроксолин имеет ограниченную активность по отношению к некоторым видам Candida, зато обладает выраженным эффектом в отношении бактерий, на которые противогрибковое средство не подействует вообще.

Что такое антибиотики, с какой целью их применяют?

В 50-х годах двадцатого столетия Флеминг, Чейн и Флори получили Нобелевскую премию в области медицины и физиологии за открытие пенициллина. Это событие, стало настоящей революцией в фармакологии, полностью перевернув базовые подходы к лечению инфекций и существенно увеличив шансы пациента на полное и быстрое выздоровление.

С появлением антибактериальных препаратов, многие заболевания вызывавшие эпидемии, опустошавшие ранее целые страны (чума, тиф, холера), превратились из «смертного приговора» в «болезнь, эффективно поддающуюся лечению» и в настоящее время, практически, не встречаются.

Антибиотики- это вещества биологического или искусственного происхождения, способные избирательно угнетать жизнедеятельность микроорганизмов.

То есть, отличительной особенностью их действия является то, что они влияют только на прокариотическую клетку, не повреждая клетки организма. Это связано с тем, что в тканях человека нет мишени-рецептора для их действия.

Антибактериальные ср-ва назначают при инфекционно-воспалительных заболеваниях, обусловленных бактериальной этиологией возбудителя или при тяжёлых вирусных инфекциях, с целью подавления вторичной флоры.

При выборе адекватной противомикробной терапии, необходимо учитывать не только основное заболевание и чувствительность патогенных микроорганизмов, но также и возраст больного, наличие беременности, индивидуальной непереносимости компонентов препарата, сопутствующих патологий и прием преп., не сочетающихся с рекомендуемым лекарством.

Также, важно помнить, что при отсутствии клинического эффекта от терапии в течении 72 часов, производится смена лекарственного ср-ва, с учетом возможной перекрёстной устойчивости.

На тяжёлые инфекции или в целях эмпирической терапии с неуточнённым возбудителем, рекомендована комбинация разных видов антибиотиков, с учетом их совместимости.

По влиянию на болезнетворные микроорганизмы, выделяют:

• бактериостатические - угнетающие жизнедеятельность, рост и размножение бактерий;
• бактерицидные антибиотики - это вещества, полностью уничтожающие возбудителя, в следствие необратимого связывания с клеточной мишенью.

Однако, такое разделение, достаточно условно, так как многие антиб. могут проявлять разную активность, в зависимости от назначенной дозировки и длительности применения.

Если пациент недавно применял противомикробное средство, необходимо избегать его повторного применения, минимум, шесть месяцев - для профилактики возникновения антибиотико-резистентной флоры.

Как развивается резистентность к лекарственным препаратам?

Наиболее часто наблюдается устойчивость вследствие мутации микроорганизма, сопровождающейся видоизменением мишени внутри клеток, на которую воздействуют разновидности антибиотиков.

Действующее вещество, назначенного ср-ва, проникает в бактериальную клетку, однако не может связаться с необходимой мишенью, так как нарушается принцип связывания по типу «ключ-замок». Следовательно, механизм подавления активности или уничтожения патологического агента не активируется.

Другим эффективным методом защиты от лекарств является синтез бактериями ферментов, разрушающих основные структуры антиб. Такой тип резистентности чаще всего возникает к бета-лактамам, за счёт продукции флорой бета-лактамаз.

Гораздо реже встречается повышение устойчивости, за счет уменьшения проницаемости клеточной мембраны, то есть лекарство проникает внутрь в слишком малых дозах, для оказания клинически значимого эффекта.

В качестве профилактики развития препаратоустойчивой флоры, необходимо также учитывать минимальную концентрацию подавления, выражающую количественную оценку степени и спектра действия, а также зависимость от времени и концентр. в крови.

Для дозо-зависимых средств (аминогликозиды, метронидазол) характерна зависимость эффективности действия от концентр. в крови и очаге инфекционно-воспалительного процесса.

Лекарства, зависящие от времени, требуют повторных введений в течение суток, для поддержания эффективной терапевтической концентр. в организме (все бета-лактамы, макролиды).

Классификация антибиотиков по механизму действия

• лекарства, ингибирующие синтезирование клеточной стенки бактерий (антибиот.пенициллинового ряда, все поколения цефалоспоринов, Ванкомицин);
• разрушающие нормальную организацию клетки на молекулярном уровне и препятствующие нормальному функционированию мембраны бак. клеток (Полимиксин);
• ср-ва, способствующие подавлению синтеза белков, тормозящие образование нуклеиновых кислот и ингибирующие синтез белка на рибосомальном уровне (препараты Хлорамфеникола, ряд тетрациклинов, макролиды, Линкомицин, аминогликозиды);
• ингибит. рибонуклеиновых кислот - полимеразы и др. (Рифампицин, хинолы, нитроимидазолы);
• ингибирующие процессы синтеза фолатов (сульфаниламиды, диаминопириды).

Классификация антибиотиков по химическому строению и происхождению

1. Природные - продукты жизнедеятельности бактерий, грибов, актиномицетов:

2. Полусинтетические - производные природных антиб.:

3. Синтетические, то есть, полученные в следствие химического синтеза:

Классификация антибиотиков по спектру действия и целям применения

3-е пок. цефалоспоринов.

полусинтетич. пенициллины имеющие расширенный спектр (Ампициллин);

2-е пок. цефалоспоринов.

Современная классификация антибиотиков по группам: таблица

С расширенным спектром действ.;

Средней длительности действ.;

• Линкозамиды (линкомицин, клиндамицин);
• Нитрофураны;
• Оксихинолины;
• Хлорамфеникол (данная группа антибиотиков представлена Левомицетином);
• Стрептограмины;
• Рифамицины (Римактан);
• Спектиномицин (Тробицин);
• Нитроимидазолы;
• Антифолаты;
• Циклические пептиды;
• Гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин);
• Кетолиды;
• Диоксидин;
• Фосфомицин (Монурал);
• Фузиданы;
• Мупироцин (Бактобан);
• Оксазолидиноны;
• Эверниномицины;
• Глицилциклины.

Группы антибиотиков и препараты в таблице

Пенициллины

Как и все бета-лактамные ср-ва, пенициллины имеют бактерицидный эффект. Они влияют на завершающий этап синтеза биополимеров, образующих клеточную стенку. В следствие блокировки синтеза пептидогликанов, за счёт действия на пенициллиносвязывающие ферменты, они вызывают гибель паталогической микробной клетки.

Низкий уровень токсичности для человека обусловлен отсутствием клеток-мишеней для антиб.

Механизмы бактериальной устойчивости к этим препаратам преодолены созданием защищенных средств, усиленных клавулановой кислотой, сульбактамом и т.д. Эти вещества подавляют действие бак. ферментов и защищают лекарственное средство от разрушения.

Цефалоспорины

За счёт малой токсичности, хорошей переносимости, возможности использовать беременным женщинам, а также широкого спектра действия - цефалоспорины являются наиболее часто используемыми средствами с антибактериальным действием в терапевтической практике.

Механизм воздействия на микробную клетку аналогичен пенициллинам, однако является более устойчивым к воздействию бак. ферментов.

Преп. цефалоспоринового ряда имеют высокую биодоступность и хорошую усвояемость при любом способе введения (парентеральный, пероральный). Хорошо распределяются во внутренних органах (исключение составляет предстательная железа), крови и тканях.

Создавать клинически действенные концентрации в желчи способны только Цефтриаксон и Цефоперазон.

Высокий уровень проходимости через гематоэнцефалический барьер и эффективность при воспалении мозговых оболочек, отмечают у третьего поколения.

Единственный защищенный сульбактамом цефалоспорин- Цефоперазона/сульбактам. Имеет расширенный спектр воздействия на флору, за счёт высокой устойчивости к влиянию бета-лактамаз.

В таблице представлены группы антибиотиков и названия основных препаратов.

* Имеют оральную форму выпуска.

Карбапенемы

Являются препаратами резерва и применяются для лечения тяжёлых нозокомиальных инфекций.

Высокоустойчивы к бета-лактамазам, эффективны для терапии препаратоустойчивой флоры. При жизнеугрожающих инфекционных процессах, являются первоочередными средствами для эмпирической схемы.

• Дорипенема (Дорипрескс);
• Имипенема (Тиенам);
• Меропенема (Меронем);
• Эртапенема (Инванз).

Монобактамы

• Азтреонам.

Преп. имеет ограниченный спектр применения и назначается для устранения воспалительно-инфекционных процессов, ассоциированных Грам- бактериями. Эффективен в терапии инфек. процессов мочевыводящих путей, воспалительных заболеваний органов малого таза, кожи, септических состояниях.

Аминогликозиды

Бактерицидное воздействие на микробы зависит от уровня концентрации сред-ва в биологических жидкостях и обусловлено тем, что аминогликозиды нарушают процессы синтеза белков на рибосомах бактерий. Имеют достаточно высокий уровень токсичности и множество побочных эффектов, однако, редко становятся причиной аллергических реакций. Практически не эффективны при пероральном приёме, за счет плохой всасываемости в желудочно-кишечном тракте.

По сравнению с бета-лактамами, уровень прохождения через тканевые барьеры намного хуже. Не имеют терапевтически значимых концентраций в костях, ликворе и секрете бронхов.

Макролиды

Обеспечивают торможение процесса роста и размножения патогенной флоры, обусловленное подавлением синтезирования белков на рибосомах клет. стенки бактерий. При увеличении дозировки, могут давать бактерицидный эффект.

Также, существуют комбинированные преп.:

1. Пилобакт- комплексное сред-во для терапии хеликобактер пилори. Содержит в своём составе кларитромицин, омепразол и тинидазол.
2. Зинерит – сред-во для наружного применения, с целью лечения угревой сыпи. Действующими компонентами являются эритромицин и ацетат цинка.

Сульфаниламиды

Угнетают процессы роста и размножения болезнетворных микроорганизмов, за счет структурного сходства с парааминобензойной кислотой, участвующей в жизнедеятельности бактерий.

Имеют высокий показатель резистентности к своему действию у многих представителей Грам-, Грам+. Применяются в составе комплексной терапии ревматоидных артритов, сохраняют хорошую противомалярийную активность, эффективны против токсоплазмы.

Для местного использования применяют Сульфатиазол серебра (Дермазин).

Хинолоны

За счет ингибирования ДНК-гидразы имеют бактерицидный эффект, являются концентрационнозависимыми сред-ми.

• К первому поколению относятся нефторированные хинолоны (налидиксовая, оксолиновая и пипемидиновые кислоты);
• Второе пок. представлено Грам- средствами (Ципрофлоксацин, Левофлоксацин и т.д.).;
• Третье – это, так называемые, респираторные средст. (Лево- и Спарфлоксацин);

Четвёртое - преп. с антианаэробной активностью (Моксифлоксацин).

Тетрациклины

Тетрациклин, чье название было присвоено отдельной группе антиб., впервые получен химическим путем в 1952 году.

Действующие вещества группы: метациклин, миноциклин, тигециклин, тетрациклин, доксициклин, окситетрациклин.

врач-инфекционист Черненко А. Л.

На нашем сайте Вы можете познакомиться с большинством групп антибиотиков, полными списками входящих в них препаратов, классификациями, историей и прочей важной информацией. Для этого создан раздел «Классификация» в верхнем меню сайта.

Доверьте свое здоровье профессионалам! Запишитесь на прием к лучшему врачу в Вашем городе прямо сейчас!

Хороший врач - это специалист широкого профиля, который основываясь на ваших симптомах, поставит верный диагноз и назначит результативное лечение. На нашем портале вы можете выбрать врача из лучших клиник Москвы, Санкт-Петербурга, Казани и других городов России и получить скидку до 65% на приём.

* Нажатие на кнопку приведет Вас на специальную страницу сайта с формой поиска и записи к специалисту интересующего Вас профиля.

* Доступные города: Москва и область, Санкт-Петербург, Екатеринбург, Новосибирск, Казань, Самара, Пермь, Нижний Новгород, Уфа, Краснодар, Ростов-на-Дону, Челябинск, ВОронеж, Ижевск

Вам также может понравиться

Вам также может понравиться

Все о правильном применении Аципола с антибиотиками взрослым и детям

Названия вагинальных и ректальных свечей с антибиотиками

Полный список антибиотиков тетрациклинового ряда и классификация

Добавить комментарий Отменить ответ

Популярные статьи

Список безрецептурных антибиотиков + причины запрета их свободного оборота

В сороковых годах прошлого века человечество получило мощное оружие против множества смертельно опасных инфекций. Антибиотики продавались без рецептов и позволили

Источник:

Все о классификации антибиотических медикаментов

Антибиотики представляют собой химические соединения, используемые для уничтожения или ингибирования роста болезнетворных бактерий.

Антибиотики – это группа органических антибактериальных средств, полученных из бактерий или плесени, которые являются токсичными для других бактерий.

Тем не менее, этот термин теперь используется в более широком смысле, и включает в себя антибактериальные средства, произведенные из синтетических и полусинтетических соединений.

История антибиотиков

Пенициллин был первым антибиотиком, который успешно использовался при лечении бактериальных инфекций. Александр Флеминг впервые обнаружил его в 1928 году, но его потенциал для лечения от инфекций на тот период времени не был признан.

Десять лет спустя британский биохимик Эрнст Чейн и австралийский патолог Флори очистили, доработали пенициллин и показали эффективность препарата против многих серьезных бактериальных инфекций. Это положило начало производству антибиотиков, и с 1940 года препараты уже активно использовались для лечения.

Ближе к концу 1950-х годов ученые начали экспериментировать с добавлением различных химических групп к сердцевине молекулы пенициллина для генерации полусинтетических версий лекарственного средства. Таким образом, препараты пенициллинового ряда стали доступны для лечения инфекций, вызванных разными подвидами бактерий, такими как стафилококки, стрептококки, пневмококки, гонококки и спирохеты.

Лишь туберкулезная палочка (микобактерия туберкулеза) не поддавалась воздействию пенициллиновых препаратов. Этот организм оказался весьма чувствительным к стрептомицину, антибиотику, который был выделен в 1943 г. Помимо того, стрептомицин продемонстрировал активность против многих других видов бактерий, в том числе бациллы брюшного тифа.

Двумя следующими значительными открытиями стали вещества грамицидин и тироцидин, которые производятся бактериями рода Bacillus. Обнаруженные в 1939 году американским микробиологом французского происхождения Рене Дюбо, они были ценны в лечении поверхностных инфекций, но слишком токсичны для внутреннего использования.

В 1950-е годы исследователи обнаружили цефалоспорины, которые связаны с пенициллином, но выделены из культуры Cephalosporium Acremonium.

Следующее десятилетие открыло человечеству класс антибиотиков, известных как хинолоны. Группы хинолонов прерывают репликацию ДНК – важный шаг в размножения бактерий. Это позволило сделать прорыв в лечении инфекций мочевыделительной системы, инфекционного поноса, а также других бактериальных поражений организма, в том числе костей и белых кровяных телец.

Классификация антибактериальных препаратов

Антибиотики могут быть классифицированы по нескольким направлениям.

Наиболее распространенный метод – классификация антибиотиков по механизму действия и химическому строению.

По химической структуре и механизму действия

Группы антибиотиков, разделяющие ту же самую или аналогичную химическую структуру, как правило, показывают аналогичные модели антибактериальной активности, эффективности, токсичности и аллергенного потенциала (таблица 1).

Таблица 1 – Классификация антибиотиков по химической структуре и механизму действия (включая международные названия).

Недавно я прочитала статью, в которой говорилось, что начинать лечить любую болезнь нужно с очищения печени. И рассказывалось о средстве «Leviron Duo» для защиты и очистки печени. При помощи данного препарата можно не только защитить свою печень от негативного воздействия приема антибиотиков, но и восстановить ее.

Я не привыкла доверять всякой информации, но решила проверить и заказала упаковку. Начала принимать и заметила, что появились силы, я стала более энергичной, исчезла горечь во рту, ушли неприятные ощущения в животе, улучшился цвет лица. Попробуйте и вы, а если кому интересно, то ниже ссылка на статью.

• Пенициллин;
• Амоксицилин;
• Флуклоксациллин.

• Эритромицин;
• Азитромицин;
• Кларитромицин.

• Тетрациклин;
• Миноциклин;
• Доксициклин;
• Лимециклин.

• Норфлоксацин;
• Ципрофлоксацин;
• Эноксацин;
• Офлоксацин.

• Ко-тримоксазол;
• Триметоприм.

• Гентамицин;
• Амикацин.

• Клиндамицин;
• Линкомицин.

• Фузидиевая кислота;
• Мупироцин.

Антибиотики работают через различные механизмы их воздействия. Некоторые из них проявляют антибактериальные свойства путем ингибирования бактериального синтеза клеточной стенки. Эти представители называются β-лактамные антибиотики. Они специфически действуют на стенки определенных видов бактерий, угнетая механизм связывания боковых цепочек пептидов их клеточной стенки. В результате клеточная стенка и форма бактерий меняется, что приводит к их гибели.

Другие противомикробные средства, такие как аминогликозиды, хлорамфеникол, эритромицин, клиндамицин и их разновидности, ингибируют белковый синтез в бактериях. Основной процесс синтеза белков у клеток бактерий и клеток живых существ схож, но белки, участвующие в процессе, разные. Антибиотики, используя эти различия, связывают и ингибируют белки бактерий, тем самым, предотвращая синтез новых белков и новых бактериальных клеток.

Антибиотики, такие как полимиксин В и полимиксин Е (колистин) соединяются с фосфолипидами в клеточной мембране бактерии и препятствуют выполнению их основных функций, выступая в качестве селективного барьера. Клетка бактерии погибает. Так как другие клетки, включая клетки человека, имеют подобные или идентичные фосфолипиды, эти препараты довольно токсичны.

Некоторые группы антибиотиков, такие как сульфонамиды, являются конкурентными ингибиторами синтеза фолиевой кислоты (фолата), который является важным предварительным шагом в синтезе нуклеиновых кислот.

Сульфаниламиды способны ингибировать синтез фолиевой кислоты, поскольку они сходны с промежуточным соединением - пара-аминобензойной кислотой, которая в последствии с помощью фермента превращается в фолиеву кислоту.

Сходство в структуре между этими соединениями приводит к конкуренции между пара-аминобензойной кислотой и сульфонамидом за фермент, ответственный за превращение промежуточного продукта в фолиеву кислоту. Эта реакция обратима после удаления химического вещества, которое приводит к ингибированию, и не приводит к гибели микроорганизмов.

Такой антибиотик, как рифампицин, препятствует синтезу бактерий путем связывания бактериального фермента, ответственного за дублирование РНК. Клетки человека и бактерии используют сходные, но не идентичные ферменты, поэтому применение препаратов в терапевтических дозах не влияет губительно на клетки человека.

По спектру действия

Антибиотики могут быть классифицированы по их спектру действия:

• препараты узкого спектра действия;
• медикаменты широкого спектра действия.

Агенты узкого диапазона действия (например, пенициллин) влияют в первую очередь на грамположительные микроорганизмы. Антибиотики широкого спектра воздействия, такие как доксициклин и хлорамфеникол, влияют как на грамположительные, так и некоторые грамотрицательные микроорганизмы.

Термины грамположительные и грамотрицательные используются для проведения различия между бактериями, у которых клетки стенок состоят из толстого сетчатого пептидогликана (пептид-сахар полимера), и бактериями, имеющими клеточные стенки только с тонкими слоями пептидогликана.

По происхождению

Антибиотики могут быть классифицированы по происхождению на природные антибиотики и антибиотики полусинтетического происхождения (химиопрепараты).

1. Бета-лактамные препараты.
2. Тетрациклиновый ряд.
3. Аминогликозиды и аминогликозидные средства.
4. Макролиды.
5. Левомицетин.
6. Рифампицины.
7. Полиеновые препараты.

В настоящее время существует 14 групп антибиотиков полусинтетического происхождения. К ним относят:

1. Сульфаниламиды.
2. Группа фторхинолов/хинолонов.
3. Имидазоловые препараты.
4. Оксихинолин и его производные.
5. Производные нитрофурана.

Использование и применение антибиотиков

Основной принцип применения противомикробных препаратов основан на гарантии, что пациент получает то средство, к которому чувствителен целевой микроорганизм, при достаточно высокой концентрации, чтобы быть эффективными, но не вызывают побочных эффектов, и в течение достаточного промежутка времени, чтобы гарантировать, что инфекция полностью ликвидирована.

Антибиотики различаются по спектру временного воздействия. Некоторые из них весьма специфичны. Другие, такие как тетрациклин, действуют против широкого спектра различных бактерий.

Они особенно полезны в борьбе со смешанными инфекциями и при лечении инфекций, когда нет времени для проведения тестов на чувствительность. В то время как некоторые антибиотики, такие как полусинтетические пенициллины и хинолоны, могут быть приняты перорально, другие должны применяться в виде внутримышечных или внутривенных инъекций.

Способы применения противомикробных препаратов представлены на рисунке 1.

Способы введения антибиотиков

Проблемой, которая сопровождает антибактериальную терапию с первых дней открытия антибиотиков, является сопротивление бактерий к антимикробным препаратам.

Лекарственное средство может убить практически всех бактерий, вызывающих заболевания у пациента, но несколько бактерий, которые являются генетически менее уязвимыми к данному препарату, могут выжить. Они продолжают воспроизводиться и передают свою устойчивость другим бактериям через процессы генного обмена.

Беспорядочное и неточное использование антибиотиков способствует распространению бактериальной резистентности.

Вы и ваши родные очень часто болеете и лечитесь одними антибиотиками? Перепробовано множество различных лекарственных средств, потрачено кучу денег, сил и времени, а результат нулевой? Скорее всего, вы лечите следствие, а не причину.

Слабый и пониженный иммунитет делает наш организм БЕЗЗАЩИТЫМ. Он не может противостоять не только инфекциям, но и паталогическим процессам, вызывающим ОПУХОЛИ И РАК!

Почитайте лучше, что говорит Александр Мясников, по этому поводу. Несколько лет мучилась от постоянных простуд, различных воспалений. Головные боли, проблемы с весом, слабость, упадок сил, разбитость и депрессия. Бесконечные анализы, походы к врачам, диеты, таблетки не решали мои проблемы. Врачи уже не знали, что со мной делать. НО благодаря простому рецепту я забыла о болезнях. Я полна сил и энергии. Теперь мой лечащий врач удивляется как это так. Вот ссылка на статью.