Тканевой активатор плазминогена альтеплаза. Тканевой активатор плазминогена. Лечения пациентов в остром периоде

Активаторы плазминогена (АП)- высокоспецифичные сериновые протеазы регуляторного типа. Известно много АП, выделенных из крови и других биологических жидкостей и тканей человека. Они разделяются на физиологические активаторы, которые в зависимости от источника получения могут быть тканевыми (органными), сосудистыми (тканевый активатор плазминогена), плазменными, кровяными, мочевыми (урокиназа) и т.д. и выделяемые из микроорганизмов (стрептокиназа). Практически все АП образуются в виде профермен­тов (проактиваторов плазминогена).

Активирование плазминогена может быть:

внешним – под действием активаторов тканей, крови, сосудистой стенки, ко­торые высвобождаются в кровь под влиянием различных факторов;

внутрен­ним – при участии белков плазмы – фактора Хагемана, прекалликреина, высокомолекулярного кининогена;

экзогенным – после введения в орга­низм активаторов плазминогена (стрептокиназа и созданные на ее основе пре­параты, урокиназа, комплекс стрептокиназа – лиз-плазминоген; тканевый ак­тиватор плазминогена, получаемый методом генной инженерии, и другие пре­параты) с терапевтической целью.

Внутренний путь активации фибринолиза (Хагеманзависимый фибринолиз) инициируется фактором Хагемана (фактор ХП) плазмы крови. После фиксации фактора XII и комплекса высокомолекулярный кининоген-прекалликреин на чужеродной или измененной поверхности (коллаген или др.), путем ограниченного протеолиза происходит образование активного калликреина, который катализирует превращение фактора XII в его активную форму –фактор XIIa. Последний способствует превращению плазминогена в плазмин. Свободный калликреин также является прямым активатором плазминогена.

Хагеманзависимый фибринолиз активируется одновременно с включением каскада реакций образования протромбиназы по внутреннему механизму и его основное назначение – очищение сосудистого русла от фибриновых сгустков, образующихся в процессе внутрисосудистого свертывания крови. В активировании Хагеманзависимого фибринолиза могут принимать уча­стие АПГ, содержащиеся в форменных элементах крови.

Внешний путь активации плазминогена – ведущий путь при повреждении тканей, стимулируется различными тканевыми активаторами плазминогена. Важнейший из них – тканевый активатор плазминогена (тАП), которыйсинте­зируется эндотелиальными клетками кровеносных сосудов и по мере надобно­сти расходуется на активацию фибринолиза (рис.13.15).

Рис.13.15.Схема строения тАП

Его мол. масса 70 кДа, имеет один домен, структурно подобный ЭФР, 2 крингла и пальцевидный домен, что напоминает структуру плазмина. Секреция тАП эндотелиоцитами происходит не только при тромбозе сосудов, но и при сжатии манжеткой, при физических нагрузках, под влиянием вазоактивных веществ (адреналина, норадреналина) и некоторых лекарственных препаратов. Этот активатор и его ингибиторы обеспечивают постоянно действующую регуляцию фибринолитической активности. На долю тАП приходится 85 % внешней фибринолитической активности крови.

По структуре и механизму действия к тАП близки содержащиеся в раз­ных тканях другие активаторы фибринолиза, которые поступают в кровь при повреждении тканей (травмы, деструкция тканей, акушерская патология и др.). Особое место среди тканевых (органных) факторов фибринолиза занимает продуцируемая почечной тканью и эпителием мочевыводящих путей урокиназа, большая часть которой выделяется с мочой. Урокиназа обеспечивает около 10-15 % внешней фибринолитической активности крови. Она способна прони­кать внутрь тромба и там катализировать превращение плазминогена в плазмин, разрушая таким образом тромб не только снаружи, но и изнутри.

Кровяные активаторы плазминогена содержатся в клетках крови (эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах) и высвобождаются при их актива­ции и разрушении, а также при тромбообразовании, особенно индуцированном эндотоксином.

Из экзогенных активаторов наиболее изучена стрептокиназа – неферментный белок (мол. м асса 47 кДа), продуцируемый β-гемолитическим стрептококком и в обычных условиях отсутствующий в крови. Стрептокиназа, как и деказа, целиаза, авелизин и другие, не обладают самостоятельной ферментативной ак­тивностью по отношению к плазмину, но, соединяясь с плазминогеном, они об­разуют комплекс, инициирующий превращение плазминогена в плазмин. Та­ким образом, стрептокиназа активирует плазминоген, связанный с фибриновым сгустком, также, как и плазминоген в растворимой фазе, что сопровождается образованием свободного плазмина. При стрептококковой инфекции возможно образование стрептокиназы в большом количестве, что может приводить к усиленному фибринолизу (фибриногенолизу) и развитию геморрагического диатеза. Превращение плазминогена в плазмин, так же, как и сам процесс лизиса фибриновых сгустков, происходит на поверхности данных сгустков. Сгустки фибри­на избирательно адсорбируют и удерживают плазминоген. Богатые лизинами участки (ЛУ), расположенные в цен­тральной части молекулы фибрин(оген)а, связываются с доменами- кринглами плазминогена, при этом одна молекула плазминогена связывается с несколькими молекулами фибрин(оген)а., что позволяет мо­лекуле плазмина действовать на новые интактные молекулы фибрина, остава­ясь связанной с субстратом и избегая при этом перехода в раствор и инактивации при контакте с a2-антиплазмином. Вместе с плазминогеном сгусток фиб­рина специфически связывает активаторы плазминогена. Тканевые активаторы плазминогена имеют низкую каталитическую активность в отсутствие фибрина и активируются при связывании с ним. Активаторы тканевого типа, за исключением урокиназы, имеют более высокое сродство к фибрину в сравне­нии с фибриногеном, что объясняет преимущественный фибринолиз и в очень слабой степени фибриногенолиз. Одновременное присутствие плазминогена и его активаторов на поверхности фибрина обеспечивает естественное формиро­вание плазмина, и фибрин расщепляется на растворимые фрагменты, получившие название продукты деградации фибрина (ПДФ).

Различные ПДФ проявляют антикоагулянтные, антиполимеризационные, антиагрегационные и другие свойства. Определение ранних и поздних ПДФ проводят для ранней диагностики изме­нений фибринолитической активности, стадий ДВС-синдромов, дифференциа­ции первичного и вторичного фибринолиза. Ни плазмин, ни активатор плазминогена не связываются с ПДФ и по мере растворения сгустка выходят в плазму, где инактивируются естественными ингибито­рами.

Оглавление темы "Эозинофилы. Моноциты. Тромбоциты. Гемостаз. Система свертывания крови. Противосвертывающая система крови.":
1. Эозинофилы. Функции эозинофилов. Функции эозинофильных лейкоцитов. Эозинофилия.
2. Моноциты. Макрофаги. Функции моноцитов - макрофагов. Нормальное количество моноцитов - макрофагов.
3. Регуляция гранулоцитопоэза и моноцитопоэза. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Кейлоны.
4. Тромбоциты. Структура тромбоцитов. Функции тромбоцитов. Функции гликопротеинов. Зона золя - геля гиалоплазмы.
5. Тромбоцитопоэз. Регуляция тромбоцитопоэза. Тромбопоэтин (тромбоцитопоэтин). Мегакариоциты. Тромбоцитопения.
6. Гемостаз. Механизмы свертывания крови. Тромбоцитарный гемостаз. Тромбоцитарная реакция. Первичный гемостаз.
7. Система свертывания крови. Внешний путь активации свертывания крови. Факторы свертывания крови.
8. Внутренний путь активации свертывания крови. Тромбин.
9. Противосвертывающая система крови. Противосвертывающие механизмы крови. Антитромбин. Гепарин. Протеины. Простациклин. Тромбомодулин.
10. Тканевый активатор плазминогена. Эктоэнзимы. Роль эндотелия в противосвертывающей системе. Тканевый фактор. Ингибитор активатора плазминогена. Фактор Виллебранда. Антикоагулянты.

Тканевый активатор плазминогена. Эктоэнзимы. Роль эндотелия в противосвертывающей системе. Тканевый фактор. Ингибитор активатора плазминогена. Фактор Виллебранда. Антикоагулянты.

Тканевый активатор плазминогена - это белок, воспроизводимый и постоянно секретируемый эндотелием сосудов. Обеспечивает прямую локальную тромболитическую активность в отношении образовавшегося тромба. В крови поддерживается постоянный уровень этого фактора, что обеспечивает системную тромболитическую активность крови.

Эктоэнзимы - это образуемые эндотелием АДФаза, АТФаза и аденозинконвертирующий фермент. Эндотелиальная АДФаза быстро расщепляет проагрегант - АДФ, секретируемый активированными тромбоцитами.

Клетки эндотелия сосудов синтезируют и протромботические факторы : тканевый фактор , ингибиторы активатора плазминогена , фактор Виллебранда .

Рис. 7.11. Роль эндотелия кровеносного сосуда в свертывании крови. Под надписью «Антикоагулянты» указаны факторы эндотелия, обладающие антикоагулянтным действием, благодаря ингибиции агрегации тромбоцитов, формирования фибринового сгустка и активации фибринолиза. Под названием «Прокоагулянты» указаны факторы эндотелия, участвующие в образовании тромбоцитарного тромба, фибринового сгустка и подавляющие фибринолиз (

Тканевый фактор - это сложный белок мембраны клеток массой 46 кДа. Часть его молекулы при повреждении клетки плотно связывается с фактором коагуляции Vila, поддерживая его функцию ускорителя во внешнем пути свертывания крови.

Ингибитор активатора плазминогена -I - это белок массой 52 кДа, содержащейся в циркулирующей крови. Тесно связываясь с активатором плазминогена, он инактивирует его, участвуя таким образом в регуляции фибринолиза в организме.

Фактор Виллебранда - это многомерная молекула массой 1-20 млн Да, синтезируется эндотелием и хранится в эндотелиальных секреторных гранулах. Высвобождаясь из них, выполняет функцию адгезивной молекулы для тромбоцитов, поддерживает их агрегацию. Увеличенное высвобождение фактора Виллебранда из эндотелия индуцируется тромбином.

Свертывание крови в сосуде предупреждает и гладкая поверхность эндотелия, препятствующая включению внутреннего пути формирования активной протромбиназы. Мономолекулярный слой белка, адсорбированный на поверхности эндотелия, отталкивает факторы свертывания и тромбоциты, также предупреждает свертывание крови.

Антикоагулянты применяются в клинической практике. Например, для понижения повышенной свертываемости крови у больных с ишемической болезнью сердца, для поддержания крови в жидком состоянии при использовании аппарата искуственного кровообращения, вызывающих трав-матизацию клеток крови, в результате чего активируется внутренний путь свертывания крови.

(Алтеплаза, Активаза, Актилизе)

Механизм действия: Тканевой активатор плазминогена (ТАП) - физиологический прямой активатор плазминогена. Обладает фибрин-специфичностью, т.к. вызывает превращение плазминогена в плазмин в основном в присутствии фибрина - в области тромба. Активация плазминогена в системном кровотоке происходит намного медленнее, и он быстро нейтрализуется антиплазминами. Однако, введение больших доз ТАП, необходимых для полного растворения тромба, нередко сопровождается плазминемией, что может вызвать осложнения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. В клинической практике используют рекомбинантные ТАП.

Действие развивается немедленно после в/в введения, пик эффекта наступает через 90-120 мин.

Приготовление препарата: содержимое флакона растворить в прилагаемой воде для инъекций (получаемая концентрация - 1 мг/мл), при необходимости полученный раствор можно разводить 0,9% NaCL до минимальной концентрации 0,2 мг/мл.

Одновременно с ТАП назначают гепарин, не совмещая их в одном растворе. Аспирин назначают внутрь перед началом тромболизиса или сразу по окончании введения ТАП.

Достоинства: высокая эффективность (больше, чем у СК), высокая специфичность, хорошая переносимость, низкая антигенность, возможность повторного использования.

Недостатки: высокая стоимость, повышенный в сравнении с СК риск внутричерепных кровоизлияний, неудобство применения на догоспитальном этапе (необходимость длительной в/в инфузии).

Анизоилированный активаторный комплекс стрепткиназы с плазминогеном

(АПСАК) (APSAC, Анистреплаза, Эминаза)

Механизм действия: АПСАК - комплекс "стрептокиназа-ацилированный человеческий плазминоген". В этом комплексе плазминоген активируется после деацилирования, которое достаточно быстро происходит только в присутствии фибрина, т.е. в области тромба. Таким образом, обеспечивается частичная специфичность действия АПСАК. Фракция препарата, циркулирующая в крови, подвергается более медленному чем в области тромба деацилированию, вызывая весьма умеренный системный фибринолиз.

После в/в введения действие АПСАК наступает немедленно, лизис тромба отмечается через 45 мин от начала инфузии, продолжительность действия составляет около 6 ч (период полувыведения - 90-105 мин), поэтому лекарство можно назначать в/в болюсом однократно.

Применение при ИМ: 30 ЕД в/в за 3-5 мин. Приготовление препарата: во флакон с 30 ЕД лекарства медленно добавляют 5 мл воды для инъекций избегая вспенивания. Готовый раствор должен быть бесцветным или иметь светло-желтый оттенок, его вводят не позже, чем через 30 мин после приготовления.

Достоинства: частичная селективность, редко возникает гипотония, отсутствие необходимости в сопутствующем назначении гепарина, удобство использования на догоспитальном этапе (введение болюсом).

Недостатки: аллергенность, невозможность повторного использования в сроки более 5 дней после первоначального применения.

Приложения

Список литературы

1.Вавилова Т.В., Кадинская М.И., Орловский П.И., Полежаев Д.А. Лабораторный контроль антикоагулянтной терапии у хирургических больных. Методические рекомендации / Под ред. проф. В.Л. Эммануэля и проф. В.В. Гриценко. - СПб.: Издательство СПбГМУ, 2002. - 56 с.

2. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств / 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство БИНОМ - СПб.: Невский Диалект, 2002. - 926 с.

Plasminogen activator, urokinase Обозначения Символы PLAU Entrez Gene … Википедия

I Фибринолитические средства (фибрин + греч. lytikos способный растворять; синоним тромболитические средства) лекарственные средства, способствующие растворению внутрисосудистых тромбов и применяемые при артериальных и венозных тромбозах, а также … Медицинская энциклопедия

- (от Фибрин и греч. lýsis – разложение, растворение) процесс растворения тромбов и сгустков крови, неотъемлемая часть системы гемостаза, всегда сопровождающая процесс свертывания крови и культивирующаяся факторами, принимающими участие в данном… … Википедия

Действующее вещество ›› Алтеплаза* (Alteplase*) Латинское название Actilyse АТХ: ›› B01AD02 Алтеплаза Фармакологическая группа: Фибринолитики Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› I21 Острый инфаркт миокарда ›› I74 Эмболия и тромбоз артерий… … Словарь медицинских препаратов

Идиограмма 8 й хромосомы человека 8 я хромосома человека одна из 23 человеческих хромосом, содержащая около 145 миллионов пар оснований, что составляет от 4,5 % до 5 % всего генного материала клетки. На короткое пле … Википедия

ИНФАРКТ ЛЁГКОГО - мед. Инфаркт лёгкого (ИЛ) геморрагическая консолидация паренхимы лёгкого как результат ТЭЛА. Этиология и факторы риска Гиперкоагуляционные состояния Полицитемия Серповидноклеточная анемия Флебит Тромбоз глубоких вен нижних конечностей … Справочник по болезням

ИНФАРКТ МИОКАРДА - мед. Инфаркт миокарда (ИМ) остро возникший очаговый некроз сердечной мышцы вследствие абсолютной или относительной недостаточности коронарного кровотока. Более чем в 95% случаев в основе ИМ лежит атеросклероз коронарных артерий, осложнённый… … Справочник по болезням

ОККЛЮЗИИ АРТЕРИЙ ОСТРЫЕ - мед. Острые окклюзии артерий острое нарушение кровообращения дистальнее места окклюзии артерии эмболом или тромбом. Состояние считают неотложным. Проксимальнее и дистальнее участка окклюзии нарушается нормальный ток крови, что приводит к… … Справочник по болезням

Главный компонент плазменной фибринолитической системы. Активаторы плазминогена с точки зрения их физиологического и патофизиологического значения могут быть естественного (физиологического) и бактериального происхождения.

Физиологические активаторы плазминогена

Аналогично системе свертывания, различают два пути активации плазминогена - внутренний и внешний.

Внутренний механизм запускается теми же факторами, которые инициируют свертывание крови, а именно фактором XIIa (активированный фактор Хагемана), который, взаимодействуя с прекалликреином и высокомолекулярным кининогеном плазмы, активирует плазминоген.

Контакт плазмы с инородной поверхностью через фактор XII, активирующий свертывание крови, одновременно вызывает и активацию фибринолиза. При этом в процессе активации фактора XII особый проактиватор плазминогена плазмы, идентичный прекалликреину (фактору Флетчера), переводится в активатор плазминогена, который активирует плазминоген в плазмин.

Далее оказалось, что под воздействием протеолитических ферментов на фактор XII образуются преальбуминовые фрагменты. Они, как прокоагулянты, менее активны, чем активированный фактор XII, но обладают двумя другими видами активности: возбуждают фибринолиз и образование кининов. Фрагменты фактора XII превращают проактиваторы в активатор плазминогена. Прямую активацию плазминогена вызывает калликреин. Однако в норме в крови человека свободного калликреина нет: он находится в неактивном состоянии или в комплексе с ингибиторами, поэтому активация плазминогена калликреином возможна лишь в случае значительного повышения активности кининовой системы.

Таким образом, внутренний путь фибринолиза обеспечивает активацию плазминовой системы не вслед за свертыванием крови, а одновременно с ним. Он работает по «замкнутому циклу», так как образующиеся первые порции калликреина и плазмина подвергают протеолизу фактор XII, отщепляя фрагменты, под влиянием которых нарастает трансформация прекалликреина в калликреин.

Активация по внешнему пути осуществляется, в первую очередь, за счет тканевого активатора плазминогена (ТАП), который синтезируется в клетках эндотелия, выстилающего сосуды. Идентичные или очень сходные с ним активаторы содержатся во многих тканях и жидкостях организма. Секреция тканевого активатора плазминогена из клеток эндотелия осуществляется постоянно и усиливается под влиянием разных стимулов: тромбина, ряда гормонов и лекарственных препаратов (адреналин, вазопрессин и его аналоги, никотиновая кислота), стресса, шока, тканевой гипоксии, хирургической травмы. Плазминоген и тканевой активатор плазминогена обладают выраженным сродством к фибрину. При появлении фибрина плазминоген и его активатор связываются с ним с образованием тройного комплекса (фибрин-плазминоген- тканевой активатор плазминогена), все составляющие которого расположены таким образом, что происходит эффективная активация плазминогена. В результате плазмин образуется прямо на поверхности фибрина; последний далее подвергается протеолитической деградации.

Вторым природным активатором плазминогена является урокиназа, синтезируемая почечным эпителием, которая в отличие от тканевого активатора не имеет сродства к фибрину. Активация плазминогена при этом происходит на специфических рецепторах поверхности клеток эндотелия и ряда форменных элементов крови, непосредственно участвующих в образовании тромба. В норме уровень урокиназы в плазме в несколько раз выше уровня тканевого активатора плазминогена; имеются сообщения о важной роли урокиназы в заживлении поврежденного эндотелия.

Как тканевой активатор плазминогена, так и урокиназа синтезируются в настоящее время методами рекомбинантной ДНК и используются в качестве лекарственных препаратов.

Бактериальные активаторы фибринолиза

К бактериальным активаторам фибринолиза относятся стрептокиназа и стафилокиназа. Так как человек в течение жизни часто болеет явными или скрытыми стрептококковыми и стафилококковыми заболеваниями, то есть возможность попадания стрептокиназы и стафилокиназы в кровь.

Стрептокиназа – мощный специфический активатор фибринолиза. Продуцируется она гемолитическим стрептококком групп A, C.

Стрептокиназа является непрямым активатором плазминогена. Она действует на проактиватор плазминогена, переводит его в активатор, который активирует плазминоген в плазмин.

Реакция между стрептокиназой и проактиватором плазминогена проходит в две стадии: в первой из проактиватора I образуется проактиватор II, во второй проактиватор II превращается в активатор, который и активирует плазминоген.