Синдром гоше симптомы. Болезнь Гоше: причины, симптомы, лечение. Лечение данной патологии

Реакция Гоше - заболевание генетического характера, в основе которого лежит недостаток фермента, участвующего в обменных процессах на клеточном уровне. При развитии недуга происходит образование скоплений патологических клеток в тканях и органах.

Краткий экскурс в историю

Реакция Гоше - что это такое? Заболевание было впервые выявлено в далеком 1882 году, когда французский врач Чарльз Филипп Гоше описал его проявления у пациента с расширенной селезенкой.

В 1924 году медикам удалось синтезировать жировое вещество с содержанием патологических клеток, тем самым сформировав представление об основном возбудителе недуга.

В 1965 году специалисты Американского национального института здоровья доказали, что формирование нездоровых клеток происходит в результате наследственной недостаточности в организме фермента глюкоцереброзидазы. Результаты успешной диагностики послужили основой для разработки единственного метода терапии способом замещения ферментов. Применение нового подхода к лечению не позволило устранить заболевание полностью, но предоставило возможность в значительной степени ослабить его проявления.

Реакция Гоше: социология. Что это такое?

Социологические исследования показывают, что на население в 100 000 человек приходится менее 1 % людей с патологической наследственностью, которая вызывает развитие болезни. Несколько увеличена указанная частота среди еврейского населения - выходцев из восточноевропейского региона. Поэтому принято считать, что реакция Гоше выступает наследственным заболеванием представленной национальности. На самом же деле патологическое проявление имеет такую же частоту распространения, как та же гемофилия и прочие болезни, при которых поражаются клеточные лизосомы.

Типы

Специалисты выделяют несколько типов заболевания:

1. Без нейропатии - наиболее часто встречающаяся разновидность недуга, которая у большинства людей протекает бессимптомно. При сильном ослаблении организма проявляется ускоренным ростом патологической ткани. В то же время нездоровые клетки не затрагивают нервную систему и мозг.
2. С острыми нейропатическими проявлениями - крайне редкий тип заболевания. Характеризуется возникновением выраженных неврологических патологий уже в первые годы жизни. Как показывает статистика, без адекватной своевременной диагностики и разработки соответствующих методов терапии летальный исход наступает в возрасте до двух лет.
3. С хронической нейропатией - болезнь выражается медленным прогрессом патологических проявлений, наличием неврологических симптомов умеренного характера. На поздних стадиях развития рост нездоровых клеток приводит к увеличению внутренних органов, поражению дыхательной системы, развитию слабоумия. Насколько серьезным заболеванием выступает хроническая реакция Гоше? Социология показывает, что большинство больных доживают до зрелого возраста.

Диагностика

Выявление патологии нуждается в проведении комплексного обследования организма. В частности, постановка правильного диагноза требует посещения невролога, педиатра, специалиста в области генетики. В настоящее время применяют несколько действенных методов, результаты которых способны указать на развитие заболевания:

1. Анализ крови - наиболее точный диагностический способ, дающий возможность определить количество фермента глюкоцереброзидазы в составе микроскопических лейкоцитов и фибробластов.
2. Анализ ДНК - позволяет выявить генетические клеточные мутации. Постановка диагноза данным способом возможна с точностью до 90 % еще на стадии развития плода в утробе матери.
3. Исследование костного мозга - направлено на выявление характерных для недуга патологических изменений в структуре ткани. Применение диагностического подхода дает возможность подтвердить заболевание, но не позволяет определить местоположение клеток - носителей мутировавших генов.

Симптоматика и проявления заболевания

Как отмечалось ранее, на ранних стадиях реакция Гоше протекает бессимптомно. В данном случае недостаток фермента глюкоцереброзидазы не отражается на работе внутренних органов и не затрагивает нервную систему.

При запущенной форме заболевание имеет острый, прогрессирующий характер. На данном этапе больной ощущает общее недомогание, периодически страдает от боли в животе, поскольку рост патологических клеток поражает в первую очередь селезенку и печень. Указанные органы увеличиваются в объемах, а при отсутствии должной диагностики и терапии нередко подвергаются разрывам ткани.

Так проявляется реакция Гоше. В социологии такого термина не существует, хотя герой Уилла Смита из фильма «Фокус» утверждал обратное.

Проявление симптомов заболевания в детском возрасте нередко приводит к развитию костных патологий. Кости ребенка медленно развиваются, присутствуют задержки в росте и формировании скелета.

Реакция Гоше: психология

Одна из главных проблем, с которой сталкиваются люди, подверженные генетическому заболеванию, - состояние общего недомогания. Это, в свою очередь, вызывает целую массу психологических проблем. Люди, которые страдают этим недугом в острой форме, чувствуют усталость даже после полноценного ночного отдыха.

У детей реакция Гоше вызывает недостаток выносливости и концентрации внимания. По этой причине им сложно общаться со сверстниками, играть с друзьями, заниматься спортом, сосредотачиваться на учебных задачах, участвовать в общественной жизни.

Привести к ухудшению психического состояния больного может изменение внешности. Ребенка могут дразнить из-за недостаточного роста, полноты, недоразвитости мышечной массы. Люди, подвергшиеся проявлениям недуга в острой форме, часто страдают от несоответствия внешних данных желаемым представлениям о себе. Помочь устранить вышеуказанные проблемы способна консультация психолога.

Возможные последствия

При отсутствии лечения последствиями болезни обычно становятся:

• обильные кровоизлияния в органах пищеварения;
• повреждения ткани печени и селезенки;
• спазмы гортани, вплоть до полной остановки дыхания;
• развитие дыхательной недостаточности, частые воспаления легких;
• протекание деструктивных процессов в костной ткани, переломы;
• инфицирование костного мозга.

Лечение

Не так давно терапия предполагала лишь устранение основной симптоматики заболевания. Начиная с 90-х годов прошлого века в качестве главного метода лечения стали использовать заместительную ферментотерапию, которая предполагает внедрение в организм модифицированного элемента глюкоцереброзидазы. Искусственный фермент копирует функции естественного компонента в структуре крови и восполняет его недостаток в организме. Инъекции с содержанием вещества позволяют устранить негативные симптомы заболевания, а в некоторых случаях остановить образование патологических клеток в целом.

Для облегчения общего состояния больным людям прописывают прием анальгетиков. При прогрессировании недуга прибегают к удалению части печени либо селезенки. В отдельных случаях решить проблему позволяет пересадка костного мозга.

В заключение

Реакция Гоше - что это такое? Как видно, патология представляет собой нарушение с достаточно неопределенной симптоматикой. На успешности лечения здесь напрямую отражается выявление патологии на ранних стадиях, скорейшее начало заместительной терапии. Запоздалое реагирование на проблему приводит к развитию тяжких осложнений, а результатом отсутствия должного лечения чаще всего становится летальный исход.

– это генетическое заболевание, характеризующееся нарушением липидного обмена, недостаточностью лизосомальных ферментов, накоплением гликолипидов в клеточных структурах. Симптомы определяются типом патологии. Общими признаками являются увеличение печени, селезенки, снижение свертываемости крови. При I типе выявляются нарушения со стороны костной системы: остеопороз, частые переломы, инфекции костей. При II и III типе доминирует неврологическая симптоматика: судороги, паралич, косоглазие, задержка умственного развития. Диагностика основана на биохимическом анализе дефицитарного фермента. Лечение включает ферментозаместительную, субстратредуцирующую и симптоматическую терапию.

МКБ-10

E75.2 Другие сфинголипидозы

Общие сведения

Заболевание получило свое название по фамилии французского врача Филиппа Гоше. В 1882 году он описал симптомы и патанатомические особенности строения селезенки пациентки, которая умерла от сепсиса . Спустя несколько десятилетий при аналогичном клиническом случае Гоше определил накопление в селезенке глюкоцереброзида и недостаточность фермента глюкоцереброзидазы. Болезнь Гоше (сфинголипидоз, глюкозилцерамидный липидоз) относится к группе лизосомальных болезней накопления – наследственных патологий, при которых изменены функции клеточных органелл лизосом. Частота заболевания составляет от 1:40 тыс. до 1:70 тыс. Распространенность наиболее велика в сообществах, где допустимы браки между близкими родственниками, например, у евреев ашкенази. Носительство мутационного гена определяется примерно у 1 человека из 400.

Причины

Глюкозилцерамидный сфинголипидоз является наиболее частой формой наследственных ферментопатий. Причиной его развития считается дефект гена GBA, который кодирует фермент лизосом бета-глюкозидазу (глюкоцереброзидазу), ответственную за расщепление липидов. Наследование болезни происходит аутосомно-рецессивным способом, для формирования ферментопатии необходимо присутствие пары измененных генов: один – от матери, другой – от отца. В супружеской паре, где оба родителя – носители мутации, вероятность рождения больного ребенка составляет 25%. Риск передачи одного дефектного гена, то есть риск носительства без развития болезни в таких семьях равен 50%. При наличии в генотипе двух мутантных аллелей функция глюкоцереброзидазы снижается на 15-30% от нормального уровня.

Патогенез

Патогенетической основой болезни является снижение каталитической активности бета-глюкозидазы. В результате нарушается процесс расщепления гликосфинголипидов (сложных соединений липидов и углеводов) до глюкозы и церамида. Аномально прогрессивное накопление макромолекул происходит в клетках, которые характеризуются повышенной скоростью их обновления – в макрофагах. Негидролизованные липиды концентрируются в лизосомах, образуются особые клетки накопления – клетки Гоше. Первичный метаболический сбой провоцирует вторичные расстройства биохимических процессов и клеточных функций. Из-за патологии жирового обмена развивается синдром активации макрофагов. Стимулируется моноцитопоэз, увеличивается содержание макрофагов в печени, селезенке, костном мозге. Это становится причиной спленомегалии, гепатомегалии, инфильтрации костного мозга. Расстройство регуляторной функции макрофагов является провоцирующим фактором цитопении, поражения костей и суставов.

Симптомы болезни Гоше

По возрасту дебюта и особенностям клинической картины выделяют три типа болезни. Первый тип наиболее распространен, имеет хронический характер течения. Симптомы чаще проявляются к 30-40 годам, реже болезнь манифестирует в детском возрасте. Увеличение размеров печени и селезенки начинается сразу после рождения, но клинически проявляется позже. Первыми признаками патологии становятся анемия, повышенная кровоточивость. Угнетение системы кроветворения сопровождается снижением уровня гемоглобина и тромбоцитов. Изменения со стороны опорно-двигательного аппарата представлены болями в костях и суставах, частыми переломами, деформациями (как правило, изменяется бедренная кость). У взрослых заметна гиперпигментация на лице и ногах: кожа темнеет, приобретает оттенок от желтоватого до желто-коричневого. Возможно появление плоских красных пятен с типичной локализацией в области вокруг глаз. Рост пациентов ниже среднего.

Второй тип болезни (острый инфантильный или острый нейропатический) встречается очень редко, развивается в промежутке от рождения до полутора лет, чаще всего симптомы дебютируют в первые три месяца жизни. Характеризуется стремительным течением, плохим откликом на лечение. На первый план выходят неврологические расстройства, спровоцированные скоплением клеток Гоше в центральной нервной системе. Дети слабо кричат, вяло сосут. Нарушен глотательный рефлекс, нередко отмечаются сбои цикла дыхания. Наблюдается заметная задержка психического и физического развития. На начальной стадии заболевания мышечный тонус снижен, через 9-12 месяцев после дебюта возникает гипертонус, особенно в мышцах шеи и конечностях. Развиваются судороги, косоглазие , спастический паралич. Печень и селезенка увеличены. Дети часто болеют тяжелой пневмонией .

Третий тип – ювенильный или подострый нейропатический. Первые признаки – увеличение селезенки и печени – возникают в 2-3 года. Полная симптоматика разворачивается в период с 6 до 15 лет. Клинические проявления поражения ЦНС включают гипертонус мышц, паралич спастического типа, косоглазие, непроизвольные спазмы, судороги, затрудненный цикл дыхания с трудностью вдоха, проблемы при глотании. Имеются расстройства психического развития: снижение интеллектуальных функций, несформированность речи и письма, эмоциональная неустойчивость, психозы. Дети отстают в половом развитии. Течение болезни неуклонно прогрессирующее.

Осложнения

Наиболее тяжелые осложнения выявляются при втором и третьем типе болезни. Поражение спинного и головного мозга приводит к нарушению дыхательного цикла, развиваются внезапные остановки дыхания, возрастает риск спазма гортани и смерти от удушья. Сниженный уровень тромбоцитов способен стать причиной обширных внутренних кровотечений . У больных с патологией первого типа распространенным осложнением является разрушение костей, их повышенная ломкость и инфекционные поражения. Ограничивается подвижность, пациенты не могут передвигаться самостоятельно, нуждаются в постороннем уходе.

Диагностика

Сбор анамнеза и физикальное обследование выполняется врачом-эндокринологом и неврологом, дополнительно назначаются консультации генетика , гематолога, офтальмолога, педиатра, психиатра. Анамнестические данные включают наличие болезни Гоше у родственников. При осмотре выявляются типичные признаки: низкий рост, патологии костей, неврологические симптомы (косоглазие, атаксия , паралич), геморрагический синдром, гиперпигментация кожи. Иногда подозрение на заболевание возникает после случайного выявления увеличенной селезенки на снимках УЗИ, угнетении кроветворной системы по данным общего анализа крови. Для подтверждения диагноза, исключения других метаболических наследственных патологий, остеомиелита , костного туберкулеза , вирусного гепатита и онкологических поражений крови проводится специфическая диагностика:

• Клиническое, биохимическое исследование крови. У большинства больных определяется тромбоцитопения, лейкопения, анемия, которая у детей обычно имеет железодефицитное происхождение. В результатах биохимического анализа обнаруживается сниженная активность глюкоцереброзидазы.
• Ферментный анализ клеток. При болезни Гоше в образцах сухой крови и в фибробластах кожи выявляется недостаточная активность глюкозидазы. Степень дефицитарности фермента не имеет прямой корреляции с выраженностью симптомов. Дополнительный биохимический маркер – хитотриозидаза. Этот фермент синтезируется активированными макрофагами, характерно повышение его активности в 6-10 раз.
• Морфологическое изучение костного мозга. Подтверждается наличие специфических для данного заболевания структур – клеток Гоше. Результат позволяет исключить гемобластоз и лимфопролиферативное заболевание.
• Исследование структуры костной ткани. С целью оценки тяжести поражения костно-суставной системы выполняется денситометрия , рентгенография и/или МРТ костей скелета. Возможен диффузный остеопороз , могут визуализироваться колбы Эрленмейера, очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза. На ранних стадиях болезни отмечается остеопения, инфильтрация костного мозга.
• Визуализирующее исследование селезенки, печени. Проводится УЗИ и МРТ внутренних органов. По результатам устанавливается наличие или отсутствие очаговых поражений, измеряется объем увеличенного органа. Исходные показатели в последующем позволяют контролировать эффективность терапии.
• Молекулярно-генетические исследования. ДНК-диагностика является необязательной процедурой. Подтверждение мутации в гене GBA бывает необходимо при неоднозначности биохимических исследований, а также в рамках пренатальных и преимплантационных обследований.

Лечение болезни Гоше

Специализированная помощь больным с первым и третьим типом болезни направлена на устранение симптомов и компенсацию первичного генетического дефекта – увеличение количества недостающего фермента, усиление катаболизма гликосфинголипидов. При 2 типе патологии терапевтические мероприятия оказываются недостаточно эффективными, усилия врачей сводятся к облегчению клинических проявлений – болей, судорог, дыхательных расстройств. Общая схема включает следующие направления:

• Ферментозаместительная терапия. Основным методом лечения является пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с применением рекомбинантной глюкоцереброзидазы. Эффективность достаточно высока – симптомы полностью купируются, качество жизни больных повышается. ФЗТ целесообразна при третьем и первом типе заболевания. Препараты вводятся внутривенно. Частые инфузии иногда становятся причиной воспалительных заболеваний вен (флебитов).
• Субстрат-редуцирующая терапия. Данное направление является новым в лечении болезни Гоше, относительно широко распространено в США и странах Европы. Нацелено на снижение скорости производства субстрата гликосфинголипидов и ускорение катаболизма накапливающихся макромолекул. В качестве препаратов выступают специфические ингибиторы глюкозилцерамидсинтазы. Метод показан при заболевании 1 типа с легкими и умеренными симптомами.
• Симптоматическая терапия. При явлениях остеопороза назначается комплексная терапия, включающая прием кальцийсодержащих препаратов, витамина D и соблюдение диеты, обогащенной кальцием. Эти меры позволяют замедлить потерю костной массы, повысить прочность костей, предотвратить переломы. При скелетных осложнениях применяются анальгезирующие средства (НПВС), антибактериальная терапия. Симптомы неврологических нарушений купируются противоэпилептическими препаратами, ноотропами, миорелаксантами.

Прогноз и профилактика

Благоприятный исход наиболее вероятен у пациентов с 1 типом заболевания – комплексный терапевтический подход позволяет нормализовать функциональность глюкоцереброзидазы, предупредить развитие осложнений, избежать инвалидизации. При 3 типе прогноз зависит от характера течения болезни, индивидуальной реакции организма на лечебные мероприятия. 2 тип имеет крайне тяжелые проявления и завершается гибелью больного. Профилактика проводится во время планирования беременности и на ее начальных сроках. Медико-генетическое консультирование рекомендуется семьям, имеющим близких родственников с данной патологией. При высоком риске передачи мутации будущему ребенку в первом триместре выполняется исследование уровня фермента в амниотической жидкости, решается вопрос о

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2016

Другие сфинголипидозы (E75.2)

Орфанные заболевания

Общая информация

Краткое описание

Одобрено
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения и социального развития Республики Казахстан
от «29» сентября 2016 года
Протокол №11

Болезнь Гоше (БГ) - лизосомальная болезнь накопления, полисистемное заболевание, в его основе лежит дефицит фермента глюкоцереброзидазы, приводящее к прогрессирующему увеличению паренхиматозных органов, постепенной инфильтрации костного мозга макрофагами, нагруженными липидами, глубокими нарушениями гемопоэза, и у небольшой части больных поражение центральной нервной системы .

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Дата разработки протокола: 2016 год.

Пользователи протокола: врачи общей практики, педиатры, онкогематологи.

Шкала уровня доказательности:

A	Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
B	Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
C	Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+). Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D	Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.

Классификация

Классификация

В соответствии с наличием и особенностями клинического течения и вовлечения центральной нервной системы (ЦНС) выделяют три типа болезни Гоше :

· Ненейропатический (тип I) .

− I тип - б олезн и Гоше является наиболее частой формой заболевания, при которой центральная нервная система не поражается (поэтому этот тип также называется ненейропатическим).
Симптоматика крайне разнообразная - от бессимптомных форм до тяжелого поражения органов и костей. В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренным увеличением селезенки и почти нормальным составом крови, с наличием или без поражения костей. Несмотря на то, что заболевание этого типа иногда называется болезнью Гоше взрослых, ею могут страдать люди любого возраста. Чем раньше проявляются клинические проявления, тем тяжелее протекает болезнь.

· Нейронопатический (тип II и III ).

− II тип - острый нейронопатический. Болезнь Гоше 2-го типа — очень редкое, быстро прогрессирующее заболевание, отличается тяжелым поражением головного мозга, а также практически всех органов и систем.
Ранее называемое болезнью Гоше новорожденных, заболевание 2-го типа характеризуется тяжелыми неврологическими нарушениями в первый год жизни ребенка, имеют место epi- приступы, косоглазие, гипертонус мышц, отставание в психическом и физическом развитии. Нередко эта форма БГ сочетается с врожденным ихтиозом. Заболевание развивается менее чем 1: 100 000 новорожденных. Прогрессирующая психомоторная дегенерация заканчивается смертью, как правило, связанной с дыхательной недостаточностью.

− III тип (хронический нейронопатический). Ранее называемое болезнью Гоше ювенильного типа, заболевание 3-го типа характеризуется медленно прогрессирующим поражением головного мозга, а также тяжелыми симптомами со стороны других органов. Болезнь этого типа также встречается очень редко. Признаки и симптомы болезни Гоше 3-го типа развиваются в раннем детстве и соответствуют таковым для 1-го типа заболевания, за исключением признаков поражения центральной нервной системы. Постановка точного диагноза возможна только при прогрессировании симптомов нейропатии, подтвержденных клиническими исследованиями. Пациенты с болезнью Гоше 3-го типа, достигшие совершеннолетия, могут прожить более 30 лет.

Диагностика (амбулатория)

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез:
· слабость, повышенная утомляемость;
· повышенная восприимчивость к инфекциям (респираторные инфекций, бактериальные);
· проявления геморрагического синдрома (подкожные гематомы, кровоточивости слизистых оболочек), и/или длительные кровотечения при малых оперативных вмешательствах;
· выраженный болевой синдром в костях и суставах (характер и локализация болей, наличие в анамнезе переломов костей);
· задержка физического и полового развития;
·проявления неврологической симптоматики (глазодвигательная апраксия или сходящееся косоглазие, атаксия, потеря интеллекта, нарушения чувствительности и др.);
· семейный анамнез (наличие спленэктомии или перечисленных выше симптомов у родных братьев и сестер, родителей).
· Увеличение объема живота

Физикальное обследование:
· Общий осмотр;
· Измерение роста, массы тела, температуры тела;
· Оценка состояния костно-суставной системы;
· Выявление признаков геморрагического синдрома;
· Выявление гепатоспленомегалии, лимфаденопатии;
· Оценка кожных покровов в области коленных и локтевых суставов (наличие/отсутствие гиперпигментации).

Клинические симптомы и признаки болезни Гоше в зависимости от возраста

Система	Симптом	Новорожденные	Дети до года	Дети	Подростки
ЦНС	Задержка и регресс психомоторных навыков	-	+++	++	±
	судороги	-	+++	++	±
Кожные	Коллодиевая кожа (отек тыла стоп и кистей)	+++	-	-	-
ЖКТ	Гепатоспленомегалия	++	+++	+++	+++
	Цирроз печени	-	-	-	-
Офтальмологические	Аномальные движения глазных яблок	-	+++	++	±
Гематологические	анемия	-	+	+++	++
	Пенистые клетки	++	+++	+++	+++
	панцитопения	-	+	+	+
	тромбоцитопения	-	+	+++	+++
Скелетные	Боли в костях	-	-	+	+++
	кифоз	-	-	±	++
	остеопороз	-	-	±	++
	Патологические переломы	-	-	±	+
Респираторные	Рестриктивная болезнь легких, легочная гипертензия	-	++	++	+
Другие	Ранняя смерть	+++	+++	±	-
Специфические лабораторные тесты	β-D-глюкозидаза	↓↓↓	↓↓	↓↓	↓↓
	Хитотриозидаза

Лабораторные исследования :
· Анализ крови развернутый: тромбоцитопения, лейкопения, анемия;
· БАК: повышение уровня в крови ферментов - АЛТ, АСТ, обследование на обмен железа (сывоточное железо, ОЖСС, ферритин, трансферин) поможет в дифференциальном диагнозе между анемией хронического заболевания и железодефицитным состоянием, требующем стандартного лечения;
· Определение активности фермента глюкоцереброзидазы и хитотриазидазы в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии - для подтверждения диагноза;
· Молекулярно-генетическое исследование для подтверждения диагноза - выявление гена глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
· Морфологическое исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов - клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.

Инструментальные исследования

Диагностический алгоритм

Алгоритм диагностики болезни Гоше у детей на городском, областном уровне

Алгоритм диагностики болезни Гоше у детей на Республиканском уровне

Диагностика (стационар)

ДИАГНОСТИКА А СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: .

Диагностический алгоритм

Перечень основных диагностических мероприятий (УД - В)
· анализ крови развернутый
· биохимический анализ крови
· определение активности фермента глюкоцереброзидазы и хитотриазидазы
· молекулярно-генетическое исследование
· УЗИ печени, селезенки
· МРТ бедренных костей
· ЭКГ
· Рентгенография костей скелета

Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
· Миелограмма - исследование костного мозга способствует выявлению характерных диагностических элементов - клеток Гоше и одновременно исключению диагноза гемобластоза или лимфопролиферативного заболевания как причины цитопении и гепатоспленомегалии.
· КТ легких - для исключения патологии легочной системы при длительной нейтропении.
· МРТ головного мозга - для дифференциальной диагностики с онкологическими заболеваниями, исключения поражения ЦНС при длительном цитопеническом синдроме (риск ОНМК по геморрагическому типу).
· МРТ печени, селезенки - при наличии гепатоспленомегалии высокий риск инфаркта печени, селезенки за счет инфильтрации органов и тканей клетками Гоше.
· ЭхоКГ - при выраженной тахикардии, на фоне симптомов дыхательной недостаточности при длительном цитопеническом синдроме имеется риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (экссудативные перикардиты, кардиты, вегетативные дисфункции).
· Коагулограмма - при наличии цитопенического с-ма, присоединении бактериальной, вирусной инфекции возможен риск реализации геморрагического с-ма, септического состояния, ДВС синдрома.
· Доплерография сосудов портальной системы - для исключения портальной гипертензии.

Инфекционные осложнения на фоне длительного цитопенического синдрома, являются показанием для дополнительных лабораторных исследований:
· бактериологическое исследование биологических жидкостей,
· серологические (вирусологические) исследования на CMV, Гепатиты B,C, (D), ВИЧ, ЭБВ,
· определение С-реактивного белка (количественное),
· при нарастании показателей трансаминаз: провести серологические (вирусологические) исследования для исключения вирусных гепатитов: CMV, A, B, C, ЭБВ, при положительных результатах ПЦР
· коагулограмма - исследование гемостаза при риске реализации септических осложнений, профузного геморрагического синдрома
· Рентгенография костей скелета - для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы (диффузный остеопороз, характерная колбообразная деформация дистальных отделов бедренных и проксимальных отделов большеберцовых костей (колбы Эрленмейера), очаги остеолизиса, остеосклероза и остеонекроза, патологическими переломы);
· Денситометрия и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются более чувствительными методами - позволяют диагностировать поражение костей (остеопению, инфильтрацию костного мозга) на ранних стадиях, не доступных визуализации рентгенографией;
· УЗИ и МРТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходный объем органов, что необходимо для последующего контроля эффективности заместительной ферментной терапии;
· Допплер-эхокардиография — у спленэктомированных больных;
эзофагогастродуоденоскопия — при наличии соответствующих жалоб или признаков портальной гипертензии.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз

Болезнь Гоше следует дифференцировать со всеми заболеваниями, протекающими с гепатоспленомегалией, цитопенией, кровоточивостью и поражением костей.

Диагноз	Обоснование для дифференциальной диагностики	Обследования	Критерии исключения диагноза
Гемобластозы и лимфомы	Геморрагический с-м, боли в костях, гепатоспленомегалия,	2.миелограмма,
Приобретенные апластические анемии	Геморрагический с-м, (+/_) боли в костях, панцитопения	1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 3.не выявлены клетки Гоше при подсчете клеток в миелограмме
Хронические холестатические заболевания печени, цирроз печени в исходе хронических вирусных и невирусных гепатитов	Гепатоспленомегалия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, цитопенический с-м, геморрагический с-м, болевой с-м	1.Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5.Б/х анализ крови 6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 2.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31);
Хронический остеомиелит, костный туберкулез	Оссалгии, ограничение подвижности конечности	2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5.Б/х анализ крови	1.Отсутствие признаков цитопении (снижение показателей гемоглобина, тромбоцитов, лейкопения), 2.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 3.не выявлен ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 4.отсутствие геморраги-ческого с-ма, 5.рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”). 5.Нет гепатоспленомегалии
Другие наследственные ферментопатии (болезнь Ниманна—Пика	Раннее начало развития болезни (3-5 месяцев), увеличение объема живота, задержка психомоторного развития, судороги, др. неврологическая симптоматика, боли в животе, кровоточивость, эмоциональная нестабильность	1..Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, 3.молекулярно-генетическое исследование крови, (определение мутации гена SMPD1, NPC1 и NPC2, гена глюкоцере-брозидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31). 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы, сфингомиелиназы 5.Б/х анализ крови 6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ) 8.Осмотр невролога	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии);
Гистиоцитоз	Оссалгии, ограничение подвижности конечности, панцитопения, геморрагический с-м, гепатоспленомегалия, пневмония, склонность к инфекциям	1. Общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов, ретикулоцитов, 2.миелограмма, иммунофенотипирование костного мозга 3.молекулярно-генетическое исследование крови 4.определение активности ферментов глюкоцереброзидазы и хитриозидазы 5. Б/х анализ крови 6.УЗИ, КТ, МРТ органов брюшной полости 7.Рентгенологическое исследование костной ткани (R, МРТ, КТ)	1.Отсутствие снижения активности фермента глюкоцереброзидазы и повышение активности фермента хитотриазидазы (в сухих пятнах крови методом тандемной масс-спектрометрии или флуориметрии); 2.не выявляется ген глюкоцереброзидазы, локализованного на длинном плече хромосомы 1 (регион 1q21q31); 3. .рентгенологически не определяются характер-ные булавовидные или колбовидные вздутия большеберцовой кости (“Колбы Эрленмайера”).

Лечение за рубежом

Пройти лечение в Корее, Израиле, Германии, США

Лечение за рубежом

Получить консультацию по медтуризму

Лечение

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азитромицин (Azithromycin)

Альфакальцидол (Alfakaltsidol)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Ацикловир (Acyclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Вориконазол (Voriconazole)

Гентамицин (Gentamicin)

Диклофенак (Diclofenac)

Ибупрофен (Ibuprofen)

Имиглюцераза (Imiglucerase)

Иммуноглобулин G (Immunoglobulin G)

Йодиксанол (Iodixanol)

Каспофунгин (Caspofungin)

Клиндамицин (Clindamycin)

Колекальциферол (Kolekaltsiferol)

Лактулоза (Lactulose)

Лорноксикам (Lornoxicam)

Меропенем (Meropenem)

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Оссеин-гидроксиапатитный комплекс

Парацетамол (Paracetamol)

Трамадол (Tramadol)

Флуконазол (Fluconazole)

Цефотаксим (Cefotaxime)

Цефтазидим (Ceftazidime)

Цефтриаксон (Ceftriaxone)

Лечение (амбулатория)

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения

Пациенты со всеми типами (I,II,III) болезни Гоше получают лечение амбулаторно.

Немедикаментозное лечение:
· Режим - лечебно-охранительный в период цитопенического с-ма, геморрагических, костных осложнений;
· Профилактика травматизма, санация хронических очагов инфекции;
· Психологическая коррекция - психотерапия, психологическая адаптация.

Медикаментозное лечение

Современное лечение БГ заключается в назначении пожизненной ферментной заместительной терапии (ФЗТ) рекомбинантной глюкоцереброзидазой, которая купирует основные клинические проявления заболевания, улучшая качество жизни больных с БГ и не оказывая выраженных побочных эффектов. Каждому пациенту, имеющему клинические проявления БГ (БГ тип 1, БГ тип 3) должна быть назначена ФЗТ. Доза препарата должна подбираться индивидуально в соответствии с клиническими и лабораторными показателями. В связи с развитием лабораторной диагностики при обследовании сиблингов (братьев и сестер пробанда) могут быть выявлены дети с БГ, не имеющие клинических проявлений. Такие пациенты нуждаются в наблюдении, но начинать их лечение необходимо только при появлении симптомов болезни.

ФЗТ направлена на обеспечение достаточного количества фермента, которое позволит расщеплять отложения ненужного вещества. Таким образом, ферментная заместительная терапия действует путем дополнительного введения или замены у пациентов с болезнью Гоше отсутствующего или дефектного фермента.

Перечень основных лекарственных средств

· Имиглюцераза
Патогенетическое лечение болезни Гоше заключается в пожизненном назначении заместительной ферментной терапии рекомбинантной глюкоцереброзидазой. Начальная доза имиглюцеразы на одно введение при БГ I типа 30-40ед/кг без поражения скелета и 60ед/кг при наличии поражения костей. При III типе у детей доза может достигать до 100-120ед/кг. Препарат вводится внутривенно капельно с интервалом 1 раз в 2 нед. (2 раза в месяц).
Ступенчатое уменьшение дозы на 10-20 ед/кг возможно при выраженной положительной динамике через 1 год лечения БГ 1 типа без поражения костей и через 3-4 года при исходном поражении скелета. Поддерживающая терапия 15-60 ед/кг в/в капельно 3 часа каждые 2 недели, пожизненно.

Протокол ферментозаместительной терапии Имиглюцеразой

Перечень дополнительных лекарственных средств
· Парацетамол
· Лорнаксикам
· Диклофенак
· Трамадол
· Альфакальцидол
· Флуканазол
· Кальций Дз
· Остеогенон
· Ацикловир
· Лактулоза
· Цефотаксим
· Цефтазидим
· Цефтриаксон
· Азитромицин
· Гентамицин
· Йодиксанол
· Меропенем

Нестероидные противовоспалительные препараты :
· Парацетамол - таблетки 200 мг, 500мг; свечи. Взрослые по 500 мг 3-4 раза в сутки, в течение 3-7 дней. Дети из расчета 60 мг/кг/сут в 3-4 приема, 3-7 дней;
· Ибупрофен таблетки 200 мг, 400 мг; Дети - ибупрофен 30-40 мг/кг/сут.,
· Лорнаксикам - таблетки, покрытые оболочкой 4 мг, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, внутрь, 2 недели; лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения, 8 мг. Взрослые по 8 мг 2 раза в день, в/м, 10 дней;
· Диклофенак- раствор для инъекций 2,5% в ампулах 3 мл, таблетки по 0,05 г., таблетки ретард по 0,025; 0,05 и 0,1 г.; драже по 0,025 г. Свечи ректальные по 0,05 и 0,1 г. Гель, крем, эмульгель (1 г - 0,01 г ортофена) в тубах. Дети по 2-3 мг/кг/сут, в/м, в течение 1-3-5 дней. Взрослые по 7мг 2 раза в сутки, в/м, 1-3-5 дней.
· Трамадол- раствор для инъекций 50мг/мл, ректальные свечи 0,1г, капли -2,5мг/кап, капсулы 50мг. Внутрь, обычная начальная доза взрослым и детям старше 14 лет — 50 мг (повторно, при отсутствии эффекта — через 30-60 мин). Парентерально (в/в, в/м, п/к) — 50-100 мг, ректально — 100 мг (повторное введение свечей возможно через 4-8 ч). Максимальная суточная доза — 400 мг (в исключительных случаях может быть увеличена до 600 мг). Детям в возрасте от 1 года до 14 лет внутрь (капли) или парентерально — разовая доза 1-2 мг/кг, максимальная суточная доза — 4-8 мг/кг.

Корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани:
· Альфакальцидол, капсулы 0,5мкг. Суточная доза для взрослых варьирует от 0.07 мкг до 20 мкг, для детей 0.01-0.08 мкг/кг., Суточная доза для детей 0.01-0.08 мкг/кг.
· Кальций Д3 - жевательные таблетки, содержащие (активные компоненты): карбонат кальция - 1250 мг (соответствует 500 мг элементарного кальция); холекальциферол - 200 МЕ (международных единиц). Взрослым и детям старше 12 лет - по 2 таблетки в день, преимущественно во время еды.
· Остеогенон - таблетки оссеин-гидроксиапатитного комплекса - 830мг; по 2-4 таб х 2раза в день.

Алгоритм действия при неотложных ситуациях

Хирургическое вмешательство: нет.

Другие виды лечения:

· психосоциальная реабилитация: психотерапию, психологическая адаптация, терапию средой;
· социальная адаптация и улучшение качества жизни.

Показания для консультации специалистов :

Специалист	Показание
травматолог - ортопед	Исключение наличия у ребенка скелетной патологии
Невропатолог, психо-невролог	оценка неврологического статуса, нервно-психического статуса, определение типа заболевания
физиотерапевт	определение методов физиотерапевтического лечения
врач ЛФК	подбор индивидуальной программы лечебной физкультуры
генетик	подтверждение диагноза, генотипирование
При необходимости возможна консультация других специалистов в зависимости от клинического случая.

Профилактические мероприятия:
· ранняя диагностика клинических проявлений болезни Гоше для предотвращения осложнений;
· медико-генетическое консультирование с целью разъяснения генетического риска.
· профилактика инфекционных осложнений на фоне длительного цитопенического синдрома, являются в некоторых случаях основной причиной в некоторых случаях даже летального исхода пациента.
· уход за ротовой полостью: 6-10 раз в день полоскание полости рта дезинфицирующими растворами, предназначенные для обработки слизистой ротовой полости. Тщательный, но щадящий уход за зубами и деснами; ограничение использования даже мягких зубных щёток; отдавать предпочтение ротовому душу; при тромбоцитопении или ранимых слизистых использование зубных щёток должно быть исключено, вместо этого необходима дополнительная обработка рта вяжущими средствами.
При появлении признаков стоматита - к базовой терапии необходимо добавить:
· Флюконазол - расчетная доза 4-5 мг/кг в день, капсулы 50 мг, 100мг, 150 мг, растворы для инфузий 2мг/мл, гель для обработки рта р,о в/в,
· Ацикловир - расчетная доза 250 мг/м 2 х 3 раза в день, таблетки 200 мг, раствор для инъекций 250мг, мазь для наружного применения.
· При появлении дефектов слизистой полости рта: исключить использование зубных щёток
2) при развитии распространённого некротического стоматита показана системная противогрибковая и антибактериальная терапия:
· Цефотаксим, флакон 1 г для приготовления раствора. Взрослым 1-2г, 2-3 раза в сутки, в/в, в/м, 7-10 дней. Детям 50-100 мг/кг массы тела/сут, 2-4 раза в сутки, в/м, в/в, 7-10 дней;
· Цефтазидим, флакон 250мг, 500мг, 1г, 2г для приготовления раствора. Взрослым: 1-6 г/сут в 2 или 3 приема в/в или в/м. Детям старше 2 мес: 30-100 мг/кг/сут в 2-3 приема, с пониженным иммунитетом— до 150 мг/кг/сут (6 г/сут максимально) в 3 приема. Новорожденным и грудным детям до 2 мес: 25-60 мг/кг/сут в 2 приема.
· Цефтриаксон, флакон 500мг, 1г для приготовления раствора. Детям 50-80мг/кг/сутки в/в кап 1 час 7-10 дней;
· Йодиксанол, раствор для инъекций, 100 мг/2 мл и 500 мг/2 мл. Взрослым и детям с 12 лет назначают в/м, в/в (струйно, в течение 2 минут или капельно) по 5 мг/кг каждые 8 часов или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов в течение 7-10 дней.
· Гентамицин, раствор для инъекций, ампулы 40мг/мл. взрослым 3- 5 мг/кг (максимальная суточная доза) в 3-4 приема, 7-10 дней. Детям раннего возраста назначают только по жизненным показаниям при тяжелых инфекциях. Максимальная суточная доза для детей всех возрастов — 5 мг/кг.
· Азитромицин, капсулы 250, 500мг. Детям с массой тела более 10 кг из расчета: в 1 -и день - 10 мг/кг массы тела; в последующие 4 дня - по 5 мг/кг. Возможен 3-дневный курс лечения; в этом случае разовая доза составляет 10 мг/кг. (Курсовая доза 30 мг/кг массы тела). Взрослым при инфекциях верхних и нижних отделов дыхательных путей, инфекциях кожи и мягких тканей назначают по 0,5 г в 1-й день, затем по 0,25 г со 2-го по 5-й день или по 0,5 г ежедневно в течение 3-х дней (курсовая доза 1,5 г).
· Меропенем, порошок для приготовления раствора для в/в введения 0,5 и 1,0гр. Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов, в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогена и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозу для взрослых.
3) Деконтаминация кишечника проводится по выбору стационара, возможен отказ от деконтаминации. Деконтаминация (превентивная терапия) рекомендуется при инициальных поражениях кишечника. Для селективной деконтаминации кишечника:
Ципрофлоксацин в дозе 20 мг/кг в сутки, 100мг во флаконе, 250мг, 500мг в таблетках, глазные капли, ушные капли;
4) Обязательно соблюдать личную гигиену всем, ухаживающим за больным - родителям и посетителям, постоянное мытье рук.

Тактика заместительной терапи и согласно Приказа № 666 «Об утверждении Номенклатуры, Правил заготовки, переработки, хранения, реализация крови, а также Правил хранения, переливания крови, ее компонентов и препаратов крови от «6» марта 2011 года, Приложение к приказу №417 Приказ от 29.05.2015 года.

Мониторинг состояния пациента :
· пожизненная ФЗТ;
· динамический контроль:1 год - 1 раз в 3 месяца, в дальнейшем 1 раз в 6 месяцев:
· социальная адаптация;
· наблюдение генетиком семьи больного БГ.

Индикаторы эффективности лечения :
· улучшение/стабилизация гематологических показателей (купирование цитопенического синдрома, отсутствие зависимости от гемотрансфузий);
· восстановление уровня глюкоцереброзидазы, снижение показателя хитотриозидазы;

· устранение болевого с-ма;
· восстановление костной ткани;
· улучшение/стабилизация функции экстраабдоминальных органов (сердце, легкие, глаза);
· снижения частоты респираторных инфекций;
· уменьшение скорости прогрессирования заболевания;

улучшение качества жизни пациента (восстановление умственного, духовного, физического развития).

Лечение (скорая помощь)

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ, ПРОВОДИМЫЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:
· сбор анамнеза;
· физикальный осмотр;
· определение сердечной патологии (пульсоксиметрия, АД, ЧСС, ЭКГ).

Медикаментозное лечение
· сердечно-легочная реанимация по показаниям;
· синдромально-симптоматическая терапия по показаниям;
· оксигенотерапия;
· профилактика аспирации;
· обезболивающая противовоспалительная терапия

Лечение (стационар)

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения :смотреть амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение: смотреть амбулаторный уровень.

Медикаментозное лечение проводится в соответствии с Клиническими протоколами резвившихся осложнений.
Медикаментозная терапия усиливается при возникновении осложнений на фоне длительно сохраняющемся цитопеническом синдроме, наслоении вирусной/бактериальной инфекции, прогрессировании основного заболевания. Наиболее серьезными осложнениями, угрожаемыми для жизни являются инфекционные осложнения. Наличие лихорадки у больного с нейтропенией (нейтрофилов < 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела > 37,9 0 С длительностью более часа или несколько подъемов (3 - 4 раза в сутки) до 38 0 С. Принимая во внимание высокий риск фатального исхода инфекции лихорадку у пациента с нейтропенией, расценивают как наличие инфекции, что диктует немедленное начало эмпирической антибактериальной терапии и проведение обследования с целью уточнения характера инфекции. Предложено много инициальных антибактериальных режимов, эффективность которых в целом идентична.

Общие положения:
· при выборе стартовой комбинации антибиотиков необходимо учитывать: результаты повторных бактериологических исследований в данной клинике у других пациентов; длительность текущей нейтропении, инфекционный анамнез больного, предшествующие курсы антибиотиков и их эффективность
· наряду с появлением лихорадки все остальные клинические данные: артериальная гипотензия, нестабильная гемодинамика являются показанием к немедленному назначению комбинации антибиотиков: карбопенемы (меропенем (или имипенем/циластатин)) +аминогликозид (амикацин) +ванкомицин.
· длительно стоящий ЦВК и лихорадка после его промывания и/или не просто лихорадка, а потрясающие ознобы ®Ванкомицин уже в стартовой комбинации;
· клиника энтероколита с диареей: к инициальной комбинации - ванкомицин рer оs 20 мг/кг в сутки. Возможно назначение Метронидазола (рer оs и/или в/в)
· тяжелый стоматит с воспалительными изменениями дёсен ® пенициллин, клиндамицин в сочетании с бета-лактамом или Меропенем/
· характерная сыпь и/или наличие друз грибов в моче и/или характерные очаги в печени и селезёнке при сонографии®
· Амфотерицин В - лиофилизат для приготовления раствора. Стартовая доза - 0,5 мг/кг в 1-ый день, на следующий день - полная терапевтическая доза - 1 мг/кг в день однократно. При применении Амфотерицина В необходимо контролировать функцию почек и делать биохимический анализ крови (электролиты, креатинин). Необходима постоянная коррекция калия до нормальных величин. Во время инфузии Амфотерицина В, а также в течение примерно 3-4 часов после инфузии могут наблюдаться реакции на введение препарата в виде лихорадки, потрясающего озноба, тахикардии, которые купируются анальгетиками. При нарушении функции почек необходимо применять вориконазол, кансидас, липидные формы амфоторецина В.
· Вориконазол - таблетка 50мг, лиофилизат для приготовления раствора 200мг/флакон.СД 4-6 мг/кг.
· Каспофунгин - лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг
· Микофунгин - лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг

Смена антибиотиков с учетом чувствительности выделенной флоры. Эффективность стартовой антибактериальной терапии оценивать через 72 часа, однако всегда необходим повторный с интервалами 8-12 часов детальный осмотр такого больного с оценкой стабильности гемодинамики и степени интоксикации, появления новых инфекционных очагов. Антибактериальная терапия продолжается до разрешения нейтропении и полного разрешения всех инфекционных очагов.
При глубокой аплазии, риске развития септических осложнений пассивная иммунизация Иммуноглобулинами G - 0,1-0,2г/кг/сутки в/в кап.

Перечень основных лекарственных средств:
· Имиглюцераза 30-60ЕД/кг в/в кап 3 часа

Перечень дополнительных лекарственных средств:
· Парацетамол
· Лорнаксикам
· Диклофенак
· Трамадол
· Альфакальцидол
· Флуканазол
· Кальций Дз
· Остеогенон
· Ацикловир
· Лактулоза
· Цефотаксим
· Цефтазидим
· Цефтриаксон
· Азитромицин
· Гентамицин
· Йодиксанол
· Меропенем
· Иммуноглобулин G
· Амфотерицин В
· Вориконазол
· Каспофунгин
· Микофунгин
· Ванкомицин
· Метронидазол
· Клиндамицин

Хирургическое вмешательство:
· коррекция патологических переломов костной ткани, контрактур в суставе.

Другие виды лечения:
· физическая реабилитация: физиотерапия, лечебная гимнастика, массаж;
· психосоциальная реабилитация: психотерапию, психологическая адаптация, терапию средой.

Показания для консультации узких специалистов: смотреть амбулаторный уровень.

Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
· декомпенсированное состояние пациента;
· генерализованность процесса с развитием осложнений требующих интенсивного наблюдения и терапии;
· послеоперационный период;
· развитие осложнений на фоне интенсивной химиотерапии, требующее интенсивного лечения и наблюдения.

Индикаторы эффективности лечения:
· восстановление умственного, духовного, физического развития;
· восстановление подвижности, работоспособности;
· устранение болевого синдрома в течение первых 2 лет терапии;
· предотвращение костных кризов;
· предотвращение развития остеонекрозов и субхондральных коллапсов;
· улучшение показателя минеральной плотности костей;
· увеличение минеральной плотности костной ткани в течение 3-х лет терапии;
· достижение нормальных показателей роста согласно популяционным стандартам в течение 3-х лет терапии;
· достижение нормального возраста наступления пубертата.
· нормализация показателей крови в течение первых 3 лет терапии;
· уменьшение гепатоспленомегалии;
· улучшение состояния экстраабдоминальных органов (сердце, легкие, глаза).

Дальнейшее ведение:
При стабилизации состояния, восстановлении гематологических показателей, купировании болевого с-ма, интоксикационного, геморрагического с-мов, ребенок выписывается на амбулаторное лечение под наблюдение педиатра, гематолога по месту жительства для продолжения ферментозаместительной терапии под контролем анализов. Дальнейший мониторинг за состоянием больного смотреть амбулаторный уровень.

Госпитализация

Показания к плановой госпитализации
Плановая госпитализация в стационар показана для верификации диагноза и для коррекции дозы ферментозаместительной терапии.

Показания к экстренной госпитализации
· Цитопенический синдром;
· Выраженный болевой синдром («костный криз»);
· Патологический перелом костей скелета;
· Дыхательная недостаточность.

Информация

Источники и литература

1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗСР РК, 2016
   1. 1) Зуб Н. В. « Болезнь Гоше: распространенность, семиотика, качество жизни и клинико-экономическое обоснование ферментозаместительной терапии» автореферат к.м.н. Москва 2010г. 2) Лукина Е.А. «Болезнь Гоше: современное состояние вопроса» Российские Медицинские Вести 2008, Том XIII, № 2 с. 51-56. 3) Белогурова М.Б. «Патогенез, клиническая картина, диагностика и лечение болезни Гоше». Педиатрия и детская хирургия. №3 2010г, стр.43-48. 4) Aerts J.M., van Weely S., Broot R., et al. Pathogenesis of lysosomal storage disorders as illustrated by Gaucher disease // J. Inher. Metab. Dis. – 1993. – Vol. 16. № 2. – P.288-291. 5) Beutler E., Grabowski G.A., Scriver C.R., et al. The metabolic and molecular bases of inherited disease //McGraw-Hill, New York, 2001. – P.3635-3668. 6) de Frost M., vom Dahl S., Weverling G.J., et al. Increased incidence of cancer in adults Gaucher disease in Western Europe // Blood Cells Mol. Dis. – 2006. – Vol. 36.– P.53-58. 7) Taddei T.H., Kacena K.A., Yang M., et al. The underrecognized progressive nature of N370S Gaucher disease and assessment of cancer risk in 403 patients // Am. J. Hematol. – 2009. – Vol. 84. № 4. – P.208-214. 8) Niederau C. Gaucher disease. Bremen:UNI-MED; 2006. 84 p. 9) Zimran A., Kay A., Beutler E. et al. Gaucher disease: clinical, laboratory, radiologic and genetic features of 53 patients. Medicine 1992; 71: 337–53. 10) Weinreb N. J. Type I Gaucher disease in elderly patients. Gaucher Clin. Persp. 1999; 7(2): 1–8. 11) Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563–6. 12) А.В. Давыдова «Лизосомальные болезни накопления: болезнь Гоше» Сибирский медицинский журнал, 2009, №5. С.9-14. 13) Mikosch P., Reed M., Baker R., et al. Changes of bone metabolism in seven patients with Gaucher disease treated consecutively with imiglucerase and miglustat // Calcif. Tissue Int. – 2008. – Vol. 83, № 1. – P.43-54. 14) vom Dahl S., Poll L., Di Rocco M., et al. Evidencebased recommendations for monitoring bone disease and the response to enzyme replacement therapy in Gaucher patients // Current Med. Research and Opinion. – 2006. –Vol. 22. № 6. – P.1045-1064. 15) Wenstrup R.J., Roca-Espiau M., Weinreb N.J., et al. Skeletal aspects of Gaucher disease: a review // Br. J. Radiol.– 2002. – Vol. 75. – P.2-12. 16) Cox TM, Schofield JP.Gaucher"s disease:clinical features and natural history. Bailliere"s Clinical Haematology. 1997;10(4): 657-689. 17) Grabowski G. Gaucher disease:Enzymology, genetics, and treatment.In:Harris H, Hirshchorn K, eds. Advances in Human Genetics. New York, NY:Plenum Press; 1993;21: 377-441. 18) Воробьев А. И. (ред.) Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови. М.: Литтера, 2009, 563–6. 19) NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucher disease:current issues in diagnosis and treatment.JAMA. 1996;275:548-553. NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucher disease:current issues in diagnosis and treatment.JAMA. 1996;275:548-553. 20) Grabowski G. A. Phenotype, diagnosis,and treatmentof Gausher,s disease //Lancet.-2008.- Vol. 372.№9645.-Р. 1263-1271. 21) Абдилова Г.К., Боранбаева Р.З, Омарова К.О.и соавт. «Современная диагностика и лечение болезни Гоше у детей в Казахстане» методические рекомендации, Алматы 2015г стр. 26-27. 22). Physician’s guide to the diagnosis, treatment and follow-up of inherited metabolic diseases под ред. N.Blau, M.Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici. 2014 г.) 23) «Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с болезнью Гоше» Москва, 2015г

Информация

СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ПРОТОКОЛЕ :
АЛТ - аланиновая аминотрансфераза
АСТ - аспарагиновая аотоколаминотрансфераза
БГ - болезнь Гоше
МРТ - магниторезонансная томография
ОАК - общий анализ крови
ОАМ - общий анализ мочи
УЗИ - ультразвуковое исследование
ФЗТ - ферментозаместительная терапия
ЭКГ - электрокардиограмма
ЭхоКГ - эхокардиография
ЛБН - лизосомальные болезни накопления
ЦНС - центральная нервная система
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ГС - геморрагический синдром
СОЭ - скорость оседания эритроцитов
КТ -компьютерная томография

СПИСОК РАЗРАБОТЧИКОВ ПРОТОКОЛА:
1) Боранбаева Риза Зулкарнаевна - доктор медицинских наук, директор РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
2) Абдилова Гульнара Калденовна - кандидат медицинских наук, заместитель директора РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии» по педиатрии.
3) Омарова Кулян Омаровна - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
4) Манжуова Лязат Нурбапаевна - кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогематологии для детей старшего возраста РГКП «Научный центр педиатрии и детской хирургии».
5) Сатбаева Эльмира Маратовна - кандидат медицинских наук, РГП на ПХВ "Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова", заведующая кафедрой фармакологии.

УКАЗАНИЕ НА ОТСУТСТВИЕ КОНФЛИКТА ИНТЕРЕСОВ: отсутствуют.

РЕЦЕНЗЕНТЫ:
1. Курманбекова Сауле Каспаковна - профессор кафедры интернатуры и резидентуры по педиатрии №2 Казахского Национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова.

УКАЗАНИЕ УСЛОВИЙ ПЕРЕСМОТРА ПРОТОКОЛА: пересмотр протокола через 3 года после его вступления в действие и/или при появлении новых методов диагностики/лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Внимание!

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.
• Информация, размещенная на сайте MedElement, не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.
• Сайт MedElement является исключительно информационно-справочным ресурсом. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.

Является редким генетическим заболеванием, эффективность лечения которого, как правило, зависит от своевременной диагностики и адекватного лечения.

Болезнь Гоше – это генетическая наследственная болезнь, которая относится к разряду заболеваний накопления. Основу болезни составляет недостаток в активности фермента глюкоцереброидазы.

В организме здорового человека данный фермент дает возможность обрабатывать отходы клеточного метаболизма, однако, при его дефиците в клетках внутренних органов скапливается глюкоцереброзид – органическое жировое вещество. Данный процесс впервые описал французский медик Филипп Гоше в 1882 году, что и дало одноименное название данному заболеванию.

Как правило, болезнь Гоше сначала поражает печень и селезенку, но клетки накопления способны возникнуть и в прочих органах – в головном и костном мозге, почках и легких.

Причины возникновения болезни Гоше.

Существуют различные сведенья относительно частности болезни, как правило, исследователи утверждают то, что данная болезнь встречается один раз на несколько десятков тысяч случаев. В Российской Федерации болезнь Гоше находится в перечне орфагенных (редких) болезней.

Болезнь Гоше 1 типа чаще можно встретить в этнической группе евреев-ашкеназов, однако, может появиться у лиц другой этнической принадлежности.

Причиной болезни является мутационный процесс гена глюкоцереброзида (в организме человека имеется два гена). Когда один ген здоров, а другой поражен – человек становится носителем болезни Гоше.

Вероятность рождения человека с болезнью Гоше у клинически здоровых родителей возможен в том случае, когда и мать и отец являются носителями поврежденного гена. Сложность заключается в том, что носитель гена, не испытывает проявлений болезни, а именно, не думает о необходимости проведения генной экспертизы.

Симптомы и признаки болезни Гоше.

Признаки и течение болезни отличаются по типам:

Самой распространенной является болезнь первого типа: заболевание способно появиться в любом возрасте, порой имеет бессимптомное течение и не поражает нервную систему

Наиболее редкими являются 2 и 3 тип болезни: начальные проявления возникают в детском возрасте, заболевание поражает нервную систему и со временем прогрессирует

Начало болезни проявляется болевым синдромом в области живота, слабостью и общим дискомфортом. В результате того, что первыми от скопления клеток Гоше поражаются селезенка и печень, отмечается их увеличение в размере, что при отсутствии эффективного лечения может спровоцировать дисфункцию печени и разрыв селезенки.

Часто отмечается костная патология (как правило, у детей), а именно, скелетные кости слабые и развиваются плохо, в результате чего вероятна задержка в росте.

Диагностика болезни Гоше.

Данную мутацию можно выявить с помощью теста ДНК на ранней стадии беременности. У взрослых и детей для выявления заболевания необходимо проведение анализа костного мозга или анализа крови на фермент.

Лечение болезни Гоше.

Лечение данной болезни осуществляется на основе заместительной ферментотерапии, которая заключается в систематическом внутривенном введении специальных медикаментов, что помогает устранить проявления болезни Гоше 1 типа. Лечение 2 и 3 типа болезни Гоше осуществляется сложнее и требует комплексной терапии.

Прогноз при болезни Гоше.

Прогноз состояния здоровья и продолжительности жизни человека, страдающего болезнью Гоше, может определить только специалист на основе комплексного обследования.

Catad_tema Муковисцидоз и другие ферментопатии - статьи

МКБ 10: Е75.2

Год утверждения (частота пересмотра): 2016 (пересмотр каждые 2 года)

ID: КР124

Профессиональные ассоциации:

• Национальное гематологическое общество

Утверждены

Российской Ассоциацией гематологов

Согласованы

Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

Заместительная ферментная терапия

Глюкоцереброзидаза

Энзимодиагностика

Гепатомегалия

Спленомегалия

Цитопения

Асептический некроз

Поражение костей

Список сокращений

ЗФТ – заместительная ферментная терапия

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

УЗИ – ультразвуковое исследование

МРТ – магнитно-резонансная томография

КТ – компьютерная томография

Термины и определения

?-глюкоцереброзидаза (?-глюкозидаза) - лизосомный фермент, участвующий в деградации продуктов клеточного метаболизма

Клетки Гоше – перегруженные липидами макрофаги, диаметр около 70-80 мкм, овальной или полигональной формы с бледной пенистой цитоплазмой.

Колбы Эрленмейера - колбообразная деформация дистальных отделов бедренных костей, выявляемая при рентгенографии

Энзимодиагностика - методы диагностики болезней, патологических состояний и процессов, основанные на определении активности энзимов (ферментов) в биологических жидкостях.

Заместительная ферментная терапия (enzyme replacement therapy) – метод лечения генетических заболеваний, являющихся результатом биохимической дисфункции вследствие снижения активности фермента.

1. Краткая информация

1 . 1 Определение

Болезнь Гоше – наиболее частая форма из редких наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

1.2 Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит наследственный дефицит активности?-глюкоцереброзидазы (?-глюкозидазы) - лизосомного фермента, участвующего в деградации продуктов клеточного метаболизма .

Болезнь Гоше наследуется по аутосомно-рецессивному механизму. В основе заболевания лежат мутации гена глюкоцереброзидазы, локализующегося в регионе q21 на 1-й хромосоме . Присутствие двух мутантных аллелей гена сопровождается снижением (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Хроническая активация макрофагальной системы;

Аутокринная стимуляция моноцитопоэза и увеличение абсолютного количества макрофагов в местах «физиологического дома»: селезенка, печень, костный мозг, следствием чего являются спленомегалия, гепатомегалия, инфильтрация костного мозга;

Нарушение регуляторных функций макрофагов, что, предположительно, лежит в основе цитопенического синдрома и поражения костно-суставной системы .

1.3 Эпидемиология

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1:60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1:450 .

1.4 Кодирование по МКБ 10

E75.2 – Другие сфинголипидозы

1.5 Классификация

В соответствии с наличием или отсутствием поражения ЦНС и его особенностями выделяют три типа болезни Гоше:

тип I - без неврологических проявлений, наиболее частый вариант заболевания, наблюдается у 94% пациентов с болезнью Гоше ;

тип II (острый нейронопатический) - встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу (больные редко доживают до возраста 2 лет);

тип III (хронический нейронопатический) - объединяет более разнородную группу больных, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте.

Тип I является наиболее частым клиническим вариантом болезни Гоше и встречается как у детей, так и у взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания составляет от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий: на одном конце - «бессимптомные» пациенты (10-25%), на другом - больные с тяжелым течением: массивной гепато- и спленомегалией, глубокой анемией и тромбоцитопенией, выраженным истощением и тяжелыми, угрожающими жизни осложнениями (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. У детей наблюдается отставание в физическом и половом развитии; характерна своеобразная гиперпигментация кожных покровов в области коленных и локтевых суставов .

При болезни Гоше II типа основные симптомы появляются в первые 6 месяцев жизни. На ранних стадиях заболевания отмечаются мышечная гипотония, задержка и регресс психомоторного развития. По мере прогрессирования болезни появляются спастичность с характерной ретракцией шеи и сгибанием конечностей, глазодвигательные нарушения с развитием сходящегося косоглазия, ларингоспазм и дисфагия. Характерны бульбарные нарушения с частыми аспирациями, приводящие к смерти больного от апноэ, аспирационной пневмонии или дисфункции дыхательного центра головного мозга. На поздних стадиях развиваются тонико-клонические судорожные приступы, которые обычно резистентны к противосудорожной терапии. Заболевание приводит к летальному исходу на первом-втором году жизни ребенка.

При болезни Гоше III типа неврологические симптомы возникают позднее, как правило, в возрасте 6-15 лет. Характерным симптомом служит парез мышц, иннервируемых глазодвигательным нервом. Могут наблюдаться миоклонические и генерализованные тонико-клонические судороги, появляются и прогрессируют экстрапирамидная ригидность, снижение интеллекта, тризм, лицевые гримасы, дисфагия, ларингоспазм. Степень интеллектуальных нарушений варьирует от незначительных изменений личности до тяжелой деменции. Могут наблюдаться мозжечковые нарушения, расстройства речи и письма, поведенческие изменения, эпизоды психоза. В большинстве случаев течение заболевания – медленно прогрессирующее. Летальный исход наступает вследствие тяжелого поражения легких и печени. Продолжительность жизни пациентов с болезнью Гоше III типа может достигать 12-17 лет, в единичных случаях - 30-40 лет.

1.6 Клинические признаки

Основные клинические проявления болезни Гоше включают спленомегалию, гепатомегалию, цитопению и поражение костей.

Спленомегалия - селезенка может быть увеличена в 5-80 раз по сравнению с нормой. По мере прогрессирования спленомегалии в селезенке могут развиваться инфаркты, которые, как правило, не имеют клинических проявлений .

Гепатомегалия - размеры печени обычно увеличиваются в 2-4 раза. При УЗИ могут выявляться очаговые поражения печени, которые, предположительно, являются следствием ишемии и фиброза. Функция печени, как правило, не страдает, однако у 30-50% больных отмечается небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно не более чем в 2 раза, изредка - в 7-8 раз .

Цитопенический синдром - наиболее ранним и характерным проявлением служит тромбоцитопения со спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек или длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. В дальнейшем развиваются анемия и лейкопения с относительным лимфоцитозом и абсолютной нейтропенией, однако очевидного повышения частоты инфекционных заболеваний у больных не наблюдается .

Поражение костей варьирует от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза и ишемических (аваскулярных) некрозов с развитием вторичных остеоартрозов. Поражение костно-суставной системы может проявляться острыми или хроническими болями, патологическими переломами и развитием необратимых ортопедических дефектов, требующих оперативного лечения (эндопротезирования суставов). Для детей и молодых взрослых характерно развитие, так называемых, костных кризов - эпизодов сильнейших оссалгий, сопровождающихся лихорадкой и местными островоспалительными симптомами (отек, покраснение), симулирующими картину остеомиелита. Фактором риска развития костных кризов и тяжелого поражения костно-суставной системы является спленэктомия, предрасполагающая к развитию гиперкоагуляционного синдрома и ишемическому поражению костей (остеонекрозы), лежащему в основе костных кризов . Поражение костно-суставной системы, как правило, является основной клинической проблемой при болезни Гоше I типа, определяет тяжесть течения заболевания и качество жизни пациентов .

Симптомы поражения ЦНС наблюдаются только при нейронопатических типах болезни Гоше у детей (типы II и III) и могут включать глазодвигательную апраксию или сходящееся косоглазие, атаксию, нарушения чувствительности и прогрессирующую потерю интеллекта .

Поражение легких встречается у 1-2% больных, преимущественно, у перенесших спленэктомию, и проявляется как интерстициальное поражение легких или поражение легочных сосудов с развитием симптомов легочной гипертензии .

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

предшествующей спленэктомии (полной или частичной);

болей в костях и суставах; давность, характер и локализацию болей, наличие в прошлом переломов костей; проявлений спонтанного геморрагического синдрома или геморрагических осложнений при оперативных вмешательствах;

анемических жалоб, симптомов гиперметаболического состояния (субфебрилитет, потеря веса);

отягощенного семейного анамнеза (наличие спленэктомии или вышеперечисленных симптомов у родных братьев и сестер).

2.2 Физикальное обследование

Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, температуры тела; оценку состояния костно-суставной системы; выявление признаков геморрагического синдрома; наличие гепатоспленомегалии, лимфоаденопатии; наличие признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы.

2.3 Лабораторная диагностика

• Энзимодиагностика - определение активности кислой?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови или в культивируемых фибробластах, полученных из биоптата кожи.

Комментарии: диагноз подтверждается при снижении активности фермента до уровня ниже 30% от нормального значения (категория А). Степень снижения активности фермента не коррелирует с тяжестью клинических проявлений и течением заболевания .

Молекулярный анализ мутаций гена глюкоцереброзидазы.

Комментарии: молекулярный анализ для выявления мутаций гена глюкоцереброзидазы позволяет верифицировать диагноз болезни Гоше, однако не является обязательным методом диагностики и используется при дифференциальной диагностике в сложных клинических случаях или для научного анализа .

Морфологический анализ костного мозга (стернальная пункция и/или трепанобиопсия костного мозга): у взрослых пациентов - обязателен для исключения другой причины гепатоспленомегалии, в том числе гемобластозов и неопухолевых заболеваний системы крови. У детей исследование костного мозга проводится только по специальным показаниям.

Комментарии: морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические признаки - многочисленные клетки Гоше. Изредка единичные клетки с аналогичной морфологией (псевдо-Гоше клетки) встречаются при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например, при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях и отражают перегрузку макрофагальной системы продуктами деградации клеток лейкемического клона.

Клинический анализ крови и мочи

Биохимический анализ крови , включаюший:

рутинные показатели: билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, ?-глютамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов;

суррогатные маркеры активности болезни Гоше (хитотриозидаза и/или хемокин CCL-18 сыворотки);

сывороточные показатели метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин);

сывороточные показатели содержания витамина В12 и фолатов (у взрослых).

Исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген, агрегация тромбоцитов)

Определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и анти-HCV)

Иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов

2.4 Инструментальная диагностика

Для определения тяжести болезни Гоше и возможной сопутствующей патологии рекомендуется проведение следующих исследований:

УЗИ органов брюшной полости и почек

рентгенография бедренных костей (с захватом коленных и тазобедренных суставов)

МРТ бедренных костей

МРТ или КТ печени и селезенки с определением объемов органов (см3)

регистрация электрокардиограммы

Комментарии: УЗИ и КТ печени и селезенки позволяют выявить их очаговые поражения и определить исходные объемы органов, что необходимо для последующего контроля эффективности ЗФТ.

2.5 Консультации специалистов

Ортопеда;

Невролога (по показаниям)

Гинеколога (по показаниям)

Окулиста (по показаниям)

Кардиолога (по показаниям)

2.6 Дополнительные исследования

Допплер-эхокардиография - у больных, перенесших спленэктомию

Эзофагогастродуоденоскопия - при наличии диспепсии или признаков портальной гипертензии

Рентгенография других отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах

Денситометрия костей скелета (стандарт - поясничные позвонки и шейка бедренной кости).

Комментарии: денситометрия костей скелета – обязательное исследование при наличии патологических переломов костей в анамнезе (стандарт - поясничный отдел позвоночника и шейка бедренной кости).

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств – 2)

3. Лечение

3.1 Заместительная ферментная терапия

Болезнь Гоше – первая наследственная ферментопатия, для которой была разработана высокоэффективная заместительная ферментная терапия ЗФТ . К настоящему времени мировой опыт лечения болезни Гоше рекомбинантной глюкоцереброзидазой составляет около 20 лет и служит «золотым стандартом» лечения данного заболевания. Однако ввиду малого числа пациентов в мире эффективность ЗФТ базируется исключительно на оценке клинических наблюдений, так как специальных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не проводилось по этическим соображениям. Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств – 3) . В Российской Федерации ЗФТ предоставляется пациентам с болезнью Гоше в рамках государственной программы «7 нозологий» с 2007 г.

Основные цели лечения пациентов с болезнью Гоше включают :

• устранение болевого синдрома, нормализация самочувствия больных

  регресс или ослабление цитопенического синдрома

  сокращение размеров селезенки и печени

  предупреждение необратимого поражения костно-суставной системы и жизненно важных внутренних органов (печень, легкие, почки).

3.2 Консервативное лечение

Показания к началу заместительной ферментной терапии:

• детский возраст,

  цитопения,

  клинические и радиологические признаки поражения костей (за исключением легкой остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей - «колбы Эрленмейера»),

  значительная сплено- и гепатомегалия,

  значительная гепатомегалия у спленэктомированных пациентов,

  симптомы поражения легких и других органов.

В РФ зарегистрировано 2 лекарственных препарата рекомбинантной глюкоцереброзидазы:

Имиглюцераза, синтезируется клеточной линией, полученной из яичников китайских хомяков;

Велаглюцераза альфа – производится клеточной линией HT-1080 фибробластов человека.

Комментарии: имиглюцераза и велаглюцераза вводятся внутривенно капельно 1 раз в 2 недели. Форма выпуска данных лекарственных препаратов – флаконы по 400 Ед. Содержимое каждого флакона (имиглюцераза, велаглюцераза) растворяют водой для инъекций и аккуратно перемешивают, не допуская образования пузырьков. Весь приготовленный раствор собирают в одном флаконе и разводят 0,9% раствором хлорида натрия для внутривенных инъекций до общего объема 150-200 мл. Препарат вводится внутривенно капельно в течение 1-2 часов. Не следует вводить препарат одновременно с другими лекарственными средствами. Лечение характеризуется отличной переносимостью и высокой клинической эффективностью у пациентов с болезнью Гоше 1 типа.

Стартовая доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы является предметом дискуссии и в разных странах варьирует от 10 до 60 Ед/кг веса с частотой введения - каждые 2 недели. При определении дозы учитывают возраст пациента, характер и тяжесть клинических проявлений, прогноз течения болезни, наличие осложнений, сопутствующих заболеваний. В странах, предоставляющих ЗФТ в рамках государственной программы бесплатно, существуют экспертные советы по болезни Гоше, в функции которых входит назначение и мониторинг эффективности ЗФТ.

В Российской Федерации у взрослых больных с тяжелыми проявлениями болезни Гоше I типа начальная доза имиглюцеразы/велаглюцеразы составляет 30 Ед на кг веса тела, в виде внутривенной капельной инфузии 2 раза в месяц.

Комментарии: В отдельных случаях (тяжелый остеопороз с повторными патологическими переломами трубчатых костей; поражение легких с развитием легочной гипертензии или гепатопульмонарного синдрома) доза рекомбинантной глюкоцереброзидазы может повышаться до 60 Ед/кг на одно введение, однако решение об этом принимает Экспертный совет, созданный 01.04.2009 при поддержке Министерства Здравоохранения Российской Федерации. После достижения целей лечения у взрослых больных доза ЗФТ постепенно снижается до поддерживающей – 7,5-15 Ед/кг 1-2 раза в месяц (пожизненно). Режим поддерживающей терапии - в стадии разработки.

У детей с болезнью Гоше начальная доза ЗФТ составляет :

При I и Ш типе заболевания, протекающего без поражения трубчатых костей скелета - 30 Ед/кг каждые 2 недели;

При I и Ш типе заболевания, протекающего с поражением трубчатых костей скелета (костные кризы, патологические переломы, очаги литической деструкции, асептический некроз головок бедренных костей) - 60 ЕД/кг каждые 2 недели.

Комментарии: для достижения максимального эффекта в отношении всех клинических проявлений заболевания необходима разработка индивидуализированного плана лечения, который базируется на экспертной оценке тяжести течения болезни Гоше и предполагает обследование больного в специализированном медицинском учреждении, располагающем специалистами разного профиля, имеющими значительный опыт диагностики и лечения данного заболевания. В РФ обследование взрослых пациентов для оценки тяжести болезни Гоше и определения стартовой дозы ЗФТ проводится в Центре Гоше на базе научно-клинического отделения орфанных заболеваний ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ; первичное обследование детей – в ФГБУ «Научный центр здоровья детей» или ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» МЗ РФ.

3.3 Ортопедическое лечение

Показания к проведению хирургического ортопедического лечения определяются хирургами-ортопедами, имеющими опыт наблюдения и лечения пациентов с болезнью Гоше, при участии гематологов, радиологов и, при необходимости, других специалистов, участвующих в ведении данного больного. Плановые ортопедические операции целесообразно проводить в медицинских учреждениях, специализирующихся на диагностике и лечение орфанных заболеваний, располагающих опытом хирургического лечения пациентов с болезнью Гоше и возможностями заместительной терапии компонентами крови в случае развития геморрагических осложнений (для взрослых больных – отделение орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ).

4. Реабилитация

Больным с поражением костно-суставной системы и/или после эндопротезирования суставов показана реабилитация в санаториях ортопедического профиля, ЛФК, кинезиотерапия.

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Профилактики болезни Гоше, как наследственного метаболического заболевания, не существует.

2) пренатальная диагностика болезни Гоше 2 и 3 типов для своевременного решения вопроса о прерывании беременности у женщин, имевших ранее детей с болезнью Гоше 2-3 типов.

5.1 Мониторинг течения болезни Гоше и оценка эффективности ЗФТ

Динамическое наблюдение за пациентами с болезнью Гоше включает периодические осмотры и лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови), частота которых зависит от возраста пациентов, длительности и фазы ЗФТ (Табл. 3 и 4).

Для оценки эффективности лечения и коррекции дозы рекомбинантной глюкоцереброзидазы 1 раз в 1-3 года проводится контрольное обследование пациентов с оценкой результатов проведенных исследований специалистами разного профиля: терапевт-гематолог, радиолог, ортопед, невролог, кардиолог, имеющих опыт диагностики и лечения болезни Гоше. Контрольное обследование включает осмотр общетерапевтический (см. выше), лабораторные и инструментальные исследования, консультации специалистов.

Таблица 3 – Схема мониторинга взрослых пациентов с болезнью Гоше

	Больные, не получающие ЗФТ	Больные, получающие ЗФТ
		Цели лечения не достигнуты	Цели лечения достигнуты
	Каждые 12 мес.	12-24 мес.	Каждые 3-6 мес.	Каждые 12 мес.
Анализ крови
Биохимия
Обмен железа + фолаты+вит.В12
Объем селезенки (МРТ или КТ)
Объем печени
МРТ бедренной кости
Рентгенография костей

5.2 Особенности мониторинга болезни Гоше у детей

Контроль течения болезни Гоше у детей осуществляется в соответствии с рекомендациями, разработанными Объединенной международной группой по изучению болезни Гоше . Клинический осмотр педиатра проводится каждые 2 недели перед введением препарата. Схема мониторинга детей с болезнью Гоше на фоне ЗФТ представлена в табл. 4.

Таблица 4 – Схема мониторинга детей с болезнью Гоше

	Больные, не получающие ЗФТ	Больные, получающие ЗФТ
		Первый год наблюдения	После года наблюдения	В период изменения дозы или развития клинических осложнений
	Каждые 12 мес.	Каждый месяц	Каждые 3-4мес	Каждые 12 мес.	Каждые 3-4 мес.	Каждые 6 мес.	Каждые 12 мес.
Осмотр педиатра
Анализ крови
Биохимия
Биомаркеры (хитотриозидаза)
Обмен железа
Объем селезенки (МРТ или КТ)
Объем печени
Рентгенография костей
Денситометрия костей

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Прогноз

При болезни Гоше I типа прогноз – благоприятный в случае своевременного назначения ЗФТ. При развитии необратимых поражений костно-суставной системы показано хирургическое ортопедическое лечение для коррекции ортопедических дефектов. При поражении жизненно важных внутренних органов прогноз определяется степенью дисфункции пораженных органов и развитием осложнений (например, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка у больных с циррозом печени и портальной гипертензией; дыхательная недостаточность у больных с поражением легких).

6.2 Ошибки и необоснованные назначения

• Не рекомендуется проведение спленэктомии.

Комментарии: при установленном диагнозе болезни Гоше проведение спленэктомии возможно только по абсолютным показаниям (например, травматический разрыв селезенки). При необходимости проведения спленэктомии у лиц с неясной спленомегалией и цитопенией, целесообразно исключить диагноз болезни Гоше .

- Повторные пункции костного мозга и другие инвазивные диагностические мероприятия (биопсия печени, селезенки) при доказанном диагнозе болезни Гоше не нужны.

- оперативное лечение костных кризов, которые ошибочно рассматриваются как проявления остеомиелита

- назначение глюкокортикоидов с целью купирования цитопенического синдрома

- назначение препаратов железа нелеченым пациентам с болезнью Гоше, так как анемия в этих случаях носит характер «анемии воспаления».

6.3 Болезнь Гоше и беременность

Болезнь Гоше не является противопоказанием для наступления беременности. Планировать беременность целесообразно после достижения целей лечения болезни Гоше. Вопрос о продолжении ЗФТ во время беременности и грудного вскармливания решается в индивидуальном порядке с учетом состояния пациентки и ее приверженности к лечению. Ведение беременности проводится опытными акушерами-гинекологами совместно с гематологом. Способ родоразрешения определяется акушерскими показаниями с учетом наличия цитопении и состояния системы гемостаза.

Критерии оценки качества медицинской помощи

	Критерии качества	Оценка выполнения	Уровень достоверности доказательств
	Выполнено определение активности?-D-глюкозидазы в лейкоцитах периферической крови, пятнах высушенной крови и/или молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций в гене GBА, кодирующем?-D-глюкозидазу) при постановке диагноза
	Выполнен клинический анализ крови (тромбоциты, эритроциты гемоглобин, лейкоциты)
	Выполнено определение размеров печени и селезенки по данным УЗИ или МРТ органов брюшной полости
	Проведена консультация ортопеда при наличии костной патологии
	Проведена рентгенографии бедренных костей, если не проводилась в предшествующие 12-24 месяца
	Проведено биохимического анализа крови (общий белок, креатинин, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, ЛДГ), если не проводился в предшествующие 12 месяцев

Список литературы

Руководство по гематологии // Под. ред. А.И. Воробьева. – В 3-х т. – М.: Ньюдиамед. – 2003. – Т. 2 – С. 202-205.

Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ // М.: 2005. – С. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution // Genomics 1989 Jan;4(1):87-96.

Gaucher Disease / Eds. A.H. Futerman and A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 p.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Therapeutic goals in the treatment of Gaucher disease. Semin Hematol. 2004 Oct;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK and Cox TM. The glucocerebrosidase locus in Gaucher"s disease: molecular analysis of a lysosomal enzyme // J Med Genet. 1993 November; 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucher disease and other storage disorders // In: Hematology 2012: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG, et al. Gaucher cells demonstrate a distinct macrophage phenotype and resemble alternatively activated macrophages // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P . Editorial: Gaucher disease // Wien Med Wochenschr. 2010 Dec;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher Disease. New approaches to an ancient disease // J Bone Joint Surg Am. 2001 May;83-A(5):748-62.

Лукина Е.А. Болезнь Гоше // М.: Литерра. – 2011. – 54 с.

Лукина К.А. Клинические и молекулярные факторы, ассоциированные с поражением костно-суставной системы при болезни Гоше I типа: дис. … канд. мед. наук. – Москва. – 2013. – 142 с.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucher disease. Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients. Medicine (Baltimore). 1992 Nov;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferritinemia and iron overload in type 1 Gaucher disease. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletal aspects of Gaucher disease: a review // Br J Radiol, 2002; 75(Suppl. 1):A2–A12.

Cox TM, Schofield JP. Gaucher’s disease: clinical features and natural history // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Revised recommendations for the management of Gaucher disease in children // Eur J Pediatr. 2013 Apr;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzyme replacement and substrate reduction therapy for Gaucher disease. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Mar 27;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E., et al. Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms. Am J Hematol. 2011 Jan; 86(1): 110–115

Приложение А1. Состав рабочей группы

Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор, зав. научно-клиническим отделением орфанных заболеваний

Сысоева Е.П.1, к.м.н., старший научный сотрудник

Мамонов В.Е.1, к.м.н., зав. отделением гематологической ортопедии

Яцык Г.А.1, к.м.н., зав. отделением МРТ и УЗИ

Цветаева Н.В.1, к.м.н., ведущий научный сотрудник

Гундобина О.С.2, к.м.н., зав. дневным стационаром

Савостьянов К.В. 2, к.б.н., зав. лабораторией молекулярной генетики и клеточной биологии

Вишнева Е.А. 2, д.м.н., зам. директора

Финогенова Н.А. 3, д.м.н., профессор, старший научный сотрудник

Сметанина Н.С. 3, д.м.н. профессор, зам. директора

ФГБУ Гематологический Научный Центр МЗ РФ, Москва

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» МЗ РФ, Москва

ФГБУ ФКНЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева МЗ РФ, Москва

Проект клинических рекомендаций рассмотрен 29 октября 2013г. на заседании Экспертной группы по Редким заболеваниям отделения Орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7.02.2014 г, на Экспертном Совете по орфанным заболеваниям 24 сентября 2014г, утвержден на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7 ноября 2014 г.

Специалисты гематологи;

Специалисты педиатры

Специалисты терапевты;

Специалисты гастроэнтерологи/гепатологи;

Специалисты инфекционисты;

Специалисты ортопеды

Студенты медицинских ВУЗов

Методология сбора доказательств

Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:

Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором > 0.3;

Поиск в электронных базах данных.

Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:

Методы, использованные для анализа доказательств:

Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для качества и силы доказательств:

Консенсус экспертов;

Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).

Уровни достоверности доказательств	Описание
	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
	Мнение экспертов

Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.

Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.

С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.

На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов;

Внутренняя экспертная оценка;

Внешняя экспертная оценка.

Уровни доказательств .

Уровень А. Доказательства основаны на данных многих рандомизированных клинических исследований или мета-анализов, систематических обзорах.

Уровень В. Доказательства основаны на данных одного рандомизированного клинического исследования или многих нерандомизированных исследований.

Уровень С. Согласованные мнения экспертов и (или) немногочисленные исследования, ретроспективные исследования, регистры.

Уровень D. Мнение экспертов.

Таблица П2 Достоверность доказательств

Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points – GPPs):

Внешняя экспертная оценка;

Внутренняя экспертная оценка.

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.

Окончательная редакция:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.

Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 24 сентября 2014г. на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по орфанным заболеваниям при Федеральных центрах МЗ РФ.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Алгоритм диагностики болезни Гоше и ведения пациентов

Приложение В. Информация для пациентов

В основе болезни Гоше лежит наследственный дефицит активности фермента?-глюкоцереброзидазы, участвующего в переработке продуктов клеточного метаболизма (обмена веществ). В результате недостаточной активности этого фермента в клетках - «мусорщиках» (макрофагах) накапливаются непереработанные «отходы» метаболизма, и клетки принимают характерный вид клеток Гоше или «клеток накопления». Клетки, переполненные «отходами производства» накапливаются, как на складе, во внутренних органах, сначала в селезенке, затем в печени, костях скелета, костном мозге, легких (отсюда термин - «болезнь накопления»). Болезнь Гоше встречается с частотой от 1: 40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450.

Основные проявления болезни Гоше обусловлены накоплением клеток, перегруженных «шлаками», и нарушением функции этих клеток. Накопление клеток в различных органах приводит к увеличению их размеров (селезенка, печень) и/или нарушению структуры и функции (кости, костный мозг, легкие). Нарушение работы клеток (макрофагов), перегруженных шлаками, имеет следствием развитие малокровия, кровоточивости, истощения, хрупкости костей, болевых кризов. Это связано с тем, что круг «профессиональных обязанностей» макрофагов в организме человека очень широкий и включает регуляцию многих жизненно важных процессов: кроветворения, свертывания крови, обмена костной ткани и др. Наиболее типичными проявлениями болезни Гоше служат увеличение размеров селезенки и печени, развитие анемии, тромбоцитопении, хронические боли в костях или развитие внезапных приступов сильнейших болей в костях (костные кризы). Последние сопровождаюются лихорадкой и местными островоспалительными явлениями (отек, покраснение), напоминающими картину остеомиелита. Реже болезнь может впервые проявиться переломом кости вследствие незначительной травмы. Поражение костей зачастую представляет основную клиническую проблему и может привести к тяжелой инвалидизации (обездвиженность вследствие многочисленных патологических переломов, деформации костей и суставов, необходимость замены разрушенных тазобедренных или плечевых суставов).

Диагноз болезни Гоше устанавливается на основании биохимического анализа активности маркерного активности?-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Снижение фермента менее 30% от нормального уровня подтверждает диагноз.
Также диагноз болезни Гоше можно установить с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы.