Побочные действия варфарина никомед. Варфарин никомед инструкция по применению, противопоказания, побочные эффекты, отзывы. Особый указания по применению Варфарин никомед

Торговое название препарата:

Варфарин никомед

Международное непатентованное название:

Варфарин

Лекарственная форма

Таблетки

Состав

Активный компонент: Варфарин натрия 2,5 мг
Вспомогательные компоненты: Лактоза - 50,0 мг, крахмал кукурузный 34,6 мг, кальция гидрофосфата дигидрат - 32,2 мг, индигокармин - 6,4 мкг, повидон 30 - 1,0 мг, магния стеарат - 600 мкг.

Описание

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянтное средство непрямого действия.

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Варфарин блокирует в печени синтез витамин К зависимых факторов свёртывания крови, а именно, фактора II, VII, IX и X. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свёртываемости замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 часа от начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Фармакокинетика
Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомер варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомер варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера от 21 до 43 часов.

Показания к применению

Лечение и профилактика тромбозов и эмболий кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии; вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда; профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Противопоказания

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности), тяжелые заболевания печени или почек, острый ДВС-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитопения, пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Применение в период беременности и грудного вскармливания

Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в 1-ом триместре беременности и в течение последних 4-х недель. Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина.

Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может быть использован во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Способ применения и дозы

Варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Контроль во время лечения:
Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента. Лечение можно отменять сразу.

Пациенты, которые ранее не принимали Варфарин:
Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таб. в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день).

Пациенты, которые ранее принимали Варфарин:
Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Дети:
Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста-педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.

	Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела.
II. Дни со 2 по 4, если значение МНО: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 > 3,5	Действия: Повторить ударную дозу; 50 % от ударной дозы; 50 % от ударной дозы; 25 % от ударной дозы; прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50 % от предыдущей дозы.
III. Поддержание, если значение МНО: от 1 до 1,3 от 1,4 до 1,9 от 2,0 до 3,0 от 3,1 до 3,5 > 3,5	Действия (недельная доза): Повысить дозу на 20 %; Повысить дозу на 10 %; Без изменений; Снизить дозу на 10 %; Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20 % меньшей, чем предыдущая.

Пожилые люди:
Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов.

Пациенты с печеночной недостаточностью:
Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО.

Пациенты с почечной недостаточностью:
У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»).

Плановые (элективные) хирургические вмешательства:
Пре-, пери- и пост-операционная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта - см. раздел «Передозировка»).

Определить МНО за неделю до назначенной операции.

Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают: - за 5 дней до операции, если МНО > 4,0 - за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0 - за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0

Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции.

Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочное действие

Побочные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности - MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000).

	Побочные реакции
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень часто:	Кровоточивость (в различных органах)
	Повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта
	Рвота, тошнота, диарея
Очень редко:
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
	Васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы
	Синдром фиолетового пальца
Очень редко:	Холестериновая эмболия
Нарушения со стороны иммунной системы
	Гиперчувствительность
Нарушения со стороны печени
	Повышение уровня печеночных ферментов, желтуха

Кровотечения. За год кровотечения наблюдаются примерно в 8 % случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0 % классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25 % как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутримозговое кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, понос.

Некрозы. Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц, или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90 % случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром. Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие. Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации энзимов печени; холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений.

Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена СУР2С9.

Передозировка

Показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому пациент может иметь незначительные кровотечения, например, микрогематурия, кровоточивость десен и т.п. В легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения МНО целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения - введение витамина К (внутривенно) и активированного угля, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, т.к. резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке:

В случае незначительного кровотечения
	Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО
	Пропустить 1 - 2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО. ЛИБО: Пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2,5 мг перорально.
	Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3,0-5,0 мг перорально.
Показана отмена препарата
5,0 - 9,0 - планируется операция	Прекратить прием варфарина и назначать витамин К в дозах 2-4 мг перорально (за 24 часа до планируемой операции)
> 20,0 или сильное кровотечение	Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной внутривенной инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости повторное введение витамина К каждые 12 часов.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что период полувыведения варфарина составляет 20-60 часов.

Взаимодействие с другими лекарственными веществами

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство нестероидных противовоспалительных средств (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на систему цитохрома P450, например, циметидином и хлорамфениколом, при приёме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Вещества, снижающие эффект варфарина

Название	Возможный механизм
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Холестерамин	Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию.
Бозентан	Индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени.
Желудочно-кишечные лекарственные средства
Апрепитант	Индукция преобразования варфарина в CYP2C9.
Месалазин	Возможность снижения антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сукральфат	Вероятность уменьшения абсорбции варфарина.
Дерматологические препараты
Гризеофульфин	Снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Ретиноиды	Возможность снижения активности варфарина.
Противоинфекционные средства
Диклоксациллин
Рифампицин	Усиление метаболизма варфарина. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Противовирусные средства (невирапин, ритонавир)	Усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Нафциллин
	Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может потребоваться увеличение дозировки варфарина.
Рофекоксиб
Средства, воздействующие на центральную нервную систему
Барбитураты (например, фенобарбитал)	Усиление метаболизма варфарина.
Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроева кислота, примидон)	Усиление метаболизма варфарина.
Антидепрессанты (тразодон, миансерин)	В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен.
Глутетимид	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма.
Хлордиазепоксид	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Цитостатики
Аминоглютетимид	Усиление метаболизма варфарина.
Азатиоприн	Снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина.
Меркаптопурин	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
	Возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Иммунодепрессанты
Циклоспорин	Варфарин повышает уровень циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина.
Гиполипидемические средства
Колестирамин	Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции.
Диуретики
Спиронолактон, хлорталидон	Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.
Средства народной медицины
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R- варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S-варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин.
Женьшень (Panax ginseng)	Вероятна индукция преобразования варфарина в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов.
Продукты питания
Продукты питания, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты.	Ослабляют действие варфарина.
Витамины
Витамин С	Снижение антикоагулянтного эффекта варфарина.
Витамин К	Варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания.

Вещества, усиливающие эффект варфарина

Название	Возможный механизм
Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения
Абциксимаб Тирофибан Эптифибатид Клопидогрел Гепарин	Дополнительное воздействие на систему свертывания крови.
Препараты, влияющие на желудочно-кишечный тракт и обмен веществ
Циметидин	Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина.
Глибенкламид
Омепразол	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему
Амиодарон	Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона.
Этакриновая кислота	Может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из белковых связей.
Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат)	Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромами P450 2C9 и 3 A4.
Пропафенон
	Снижение синтеза факторов свертывания крови.
Диазоксид	Может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей.
Дигоксин
Пропранолол	Усиление антикоагулянтного эффекта.
Тиклопидин	Увеличение риска кровотечения. Необходимо мониторировать уровень МНО.
Дипиридамол	Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий).
Дерматологические средства
Миконазол (в том числе в форме геля для полости рта)	Снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450.
Мочеполовая система и половые гормоны
Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогенные (даназол, тестостерон)	Снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза.
Гормоны для системного применения
Средства, действующие на щитовидную железу	Усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания.
Глюкагон	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противоподагрические средства
Аллопуринол	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Сульфинпиразон	Усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками.
Противоинфекционные средства
Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, амоксициллин)	Возможность повышения вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул.
Тетрациклины
Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол)	Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота)	Снижение метаболизма варфарина.
Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин)	Снижение метаболизма варфарина.
Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)	Снижение метаболизма варфарина.
Хлорамфеникол	Снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450.
Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим)	Усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов.
Сульфаметоксазол-триметоприм	Снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками.
Антигельминтные средства
Левамизол	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противокашлевые средства центрального действия
	Комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина.
Средства от мышечных, суставных и костных болей
Ацетилсалициловая кислота	Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, ограничение метаболизма варфарина.
НПВС - азапропазон, индометацин, оксифен-бутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и др. (за исключением ингибиторов циклооксигеназы-2)	Конкуренция за метаболизм, осуществляемый ферментами цитохрома P450 2C9.
Лефлуномид	Ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9.
Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после 1 - 2 недель постоянного приема)	Ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день).
Фенилбутазон	Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать.
Наркотические анальгетики (декстропропоксифен)	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты, воздействующие на центральную нервную систему
Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин)	Вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками, повышение метаболизма варфарина.
Трамадол	Конкуренция за метаболизм, опосредованный цитохромом P450 3A4.
Антидепрессанты: селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)	Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он является ферментом, который метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина.
Хлоралгидрат	Механизм взаимодействия неизвестен.
Цитостатики
Фторурацил	Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, метаболизирующих варфарин.
Капецитабин	Снижение изоферментов CYP2C9.
Иматиниб	Конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6.
Ифосфамид	Подавление CYP3A4.
Тамоксифен	Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма.
Метотрексат	Усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза проагулянтных факторов в печени.
	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Трастузумаб	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Флутамид	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Циклофосфамид	Вероятность изменения антикоагулятного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством.
Цитотоксические препараты
Этопозид	Возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов.
Иммуномодуляторы
Альфа- и бета-интерферон	Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина.
Препараты для лечения зависимости
Дисульфирам	Снижение метаболизма варфарина.
Диуретики
Метолазон	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Тиениловая кислота	Усиление антикоагулянтного эффекта варфарина.
Препараты для лечения бронхиальной астмы
Зафирлукаст	Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста.
Сахаропонижающие средства
Троглитазон	Снижение уровня или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина.
Противогриппозная вакцина	Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина.
Противомалярийные средства
Прогуанил	Возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений.
Продукты питания
	Клюква снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9.
Тонизирующие напитки, содержащие хинин	Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином.
Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza)	Потенцирование антикоагулянтного/ антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений.

Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины.

В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами, необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата.

Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается.

Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент СУР2С9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества).

В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными веществами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Форма выпуска

По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
ИЛИ
По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. Часть этикетки прикреплена к флакону специальной липкой лентой, которая позволяет приподнимать этикетку. Инструкция по применению сделана в виде складывающегося листка, помещенного под подвижную часть этикетки, край инструкции фиксирован к флакону.

Срок годности

5 лет.
Не использовать по истечении срока годности.

Условия хранения

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Компания-владелец РУ

Такеда Фарма А/С, Дания
Дюбендаль Алле 10,
2630 Тааструп, Дания
Takeda Pharma A/S, Denmark
Dybendal Alle 10,
2630 Taastrup, Denmark

Производитель

Такеда Фарма Сп. з о.о., Польша
12, ул. Ксенства Ловицкего,
99-420 Лышковице, Польша
Takeda Pharma Sp. z o.o., Poland
12 Ksiestwa Lowickiego St.,
99-420 Lyszkowice, Poland

Претензии потребителей направлять по адресу:

ООО «Такеда Фармасьютикалс»
119048 Москва, ул. Усачева, д. 2, стр. 1

Состав

Активный компонент: варфарин натрия 2,5 мг

Вспомогательные компоненты: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин Е132, повидон 30, магния стеарат Е470.

Описание

Круглые таблетки двояковыпуклой формы с крестообразной риской, светло-голубого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Антитромботическое средство. Антагонисты витамина K.

Код АТХ : B01AA03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Варфарин представляет собой антикоагулянт, который блокирует в печени синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови. Витамин K необходим для синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X в печени. Указанные факторы образуются путем карбоксилирования соответствующих белков-предшественников, при этом в ходе данного процесса витамин K окисляется до 2,3-эпоксида витамина K. Пероральные антикоагулянты предотвращают восстановление данного эпоксида обратно до витамина K. Вызываемая таким образом кумуляция эпоксида приводит к уменьшению концентрации витамина K в организме и снижению скорости образования факторов свертывания. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертываемости замедляется. Начало антикоагулянтного действия наблюдается через 36–72 часа от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5–7 день приема. После прекращения приема лекарственного средства продолжительность антикоагулянтного действия зависит от восстановления синтеза витамин K-зависимых факторов свертывания крови, которое происходит в течение 4–5 дней. Активность S-энантиомера варфарина в 2–5 раз превосходит активность R-энантиомера.

Фармакокинетика

Абсорбция

Варфарин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Однако скорость всасывания может незначительно варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99 %.

Метаболизм

Варфарин представляет собой рацемическую смесь. Метаболиты, которые образуются в печени, являются неактивными или обладают очень низкой активностью. R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями, при этом каждый из изомеров преобразуется в 2 различных спирта. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера – CYP1A2 и CYP3A4. S-энантиомер обладает в 2–5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем R-энантиомер, однако период полувыведения последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9 (включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3), могут иметь повышенный риск проявления избыточной антикоагулянтной активности и развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в желудочно-кишечном тракте и выделяются с мочой. Период полувыведения составляет от 20 до 60 часов. Для R-энантиомера период полувыведения составляет от 37 до 89 часов, а для S-энантиомера – от 21 до 43 часов. Варфарин выделяется в грудное молоко в неактивной форме.

Показания к применению

профилактика системной эмболии у пациентов с ревматической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий;

лечение и профилактика венозного тромбоза и легочной эмболии;

профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца;

лечение и профилактика транзиторной церебральной ишемической атаки.

Способ применения и дозы

Варфарин назначается один раз в сутки. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Взрослые пациенты

Пациенты, которые ранее не принимали варфарин:

Начальная доза составляет 5 мг/сутки (2 табл. в сутки) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется международное нормализованное отношение (МНО) и, в соответствии с этим показателем, определяется индивидуальная доза. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5–7,5 мг/сутки (1–3 таблетки в сутки).

Пациенты, которые ранее принимали варфарин:

Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы вплоть до 5-го дня лечения, когда проводят контроль МНО.

Применение более высоких нагрузочных доз варфарина не рекомендуется и в большинстве клинических ситуаций не оправдано. Более высокие нагрузочные дозы не приводят к ускорению достижения антикоагулянтного эффекта, но при этом повышают риск развития кровотечений.

Контроль антикоагулянтной активности:

Перед началом терапии необходимо провести тесты коагуляции. Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, а чувствительность к варфарину может варьировать как у различных пациентов, так и у одного и того же пациента. По этой причине всегда следует проводить периодический контроль проводимой терапии. У некоторых пациентов отмечается повышенная по сравнению с другими чувствительность, что может быть обусловлено генетическими факторами (см. разделы «Меры предосторожности » и «Фармакологические свойства . Фармакокинетика »), пониженной функцией печени, застойной сердечной недостаточностью или лекарственными взаимодействиями (см. раздел «»).

Терапевтические уровни МНО

Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики/лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий без поражения клапанов сердца, тяжелой дилятационной кардиомиопатии, осложненных пороков сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами.

Дети

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист.

Пожилые пациенты

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функций печени, вероятно, увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также участвует в метаболизме варфарина. У этой группы пациентов необходим тщательный мониторинг показателей МНО. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью применение варфарина противопоказано (см. раздел «Противопоказания »).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Меры предосторожности »).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ

Геморрагический инсульт (см. раздел «Меры предосторожности »)

Клинически значимое кровотечение

В течение 72 часов после обширных хирургических вмешательств с риском развития тяжелого кровотечения (для получения информации об иных оперативных вмешательствах см. раздел «Меры предосторожности »)

В течение 48 часов после родов

Первый и третий триместры беременности (см. раздел «Беременность и лактация »)

Одновременный прием препаратов, взаимодействие с которыми может приводить к значительному увеличению риска кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »)

Тяжелая печеночная недостаточность (см. раздел «Способ применения и дозы »)

Меры предосторожности

Большинство нежелательных явлений, возникающих при приеме варфарина, являются следствием избыточного антикоагулянтного действия, поэтому необходимо регулярно пересматривать необходимость терапии и прекращать ее, когда продолжение лечения не требуется.

Начало терапии варфарином

Мониторирование

В первые дни назначения варфарина в стандартном режиме дозирования следует контролировать уровень МНО ежедневно либо через день. После того, как уровень МНО стабилизируется в нужном диапазоне значений, допустимо контролировать МНО реже.

У пациентов с повышенным риском развития избыточной коагуляции, например у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии, печеночной или почечной недостаточностью, а также у пациентов, испытывающих затруднения при выполнении назначенной схемы лечения, рекомендуется более частое проведение оценки уровня МНО.

Тромбофилия

У пациентов с недостаточностью протеина C существует риск развития некроза кожи на начальном этапе лечения варфарином. В связи с этим терапию следует проводить без использования нагрузочных доз варфарина даже в случае сопутствующего введения гепарина. Пациенты с дефицитом протеина S также находятся в группе риска: в таких случаях рекомендуется менее интенсивное начало терапии варфарином.

Риск развития кровотечения

Кровотечение является наиболее частым нежелательным эффектом при применении пероральных антикоагулянтов. Варфарин следует назначать с осторожностью у пациентов с риском тяжелого кровотечения (например, пациенты, одновременно принимающие нестероидные противовоспалительные средства, пациенты после недавно перенесенного ишемического инсульта, пациенты с бактериальным эндокардитом, желудочно-кишечным кровотечением в анамнезе). Факторы риска кровотечения включают в себя высокую интенсивность антикоагуляции (МНО > 4,0), возраст ≥ 65 лет, высокую степень вариабельности МНО, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, неконтролируемую артериальную гипертензию, цереброваскулярные заболевания, тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, риск падения, анемию, злокачественные опухоли, травмы, почечную недостаточность, прием сопутствующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »). Всем пациентам, получающим варфарин, необходимо проводить регулярный мониторинг МНО. При этом пациентам с высоким риском развития кровотечения мониторинг МНО следует проводить чаще, тщательно корректировать дозу варфарина для достижения требуемых значений МНО и сокращать продолжительность терапии. Пациенты должны быть проинформированы о способах минимизации риска кровотечения и немедленно сообщать врачу о признаках и симптомах кровотечения. Следует контролировать МНО и снижать дозу либо пропускать прием препарата в случае необходимости после консультации с врачом. В случае если МНО оказывается слишком высоким, необходимо снизить дозу или приостановить терапию с последующим возобновлением. Уровень МНО следует контролировать в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Любые сопутствующие антитромбоцитарные препараты следует назначать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения.

Кровотечение

Появление кровотечения может являться следствием передозировки варфарина. Информация по лечению кровотечений приведена в разделе «Передозировка ». Случаи внезапного кровотечения при приеме терапевтических дозировок варфарина всегда необходимо изучить с мониторированием уровня МНО.

Ишемический инсульт

Прием антикоагулянтов после ишемического инсульта увеличивает риск вторичного кровоизлияния в область инфаркта мозга. Больным с мерцательной аритмией показан длительный прием варфарина, при этом риск раннего рецидива эмболии является низким, в связи с чем обоснованным является перерыв в лечении после ишемического инсульта. Терапию варфарином следует возобновить на 2–14 день после ишемического инсульта, в зависимости от размера инсульта и уровня артериального давления. У пациентов с обширным тромбоэмболическим инсультом или неконтролируемой артериальной гипертензией терапию варфарином следует прекратить на период 14 дней.

Кальцифилаксия

Кальцифилаксия является редким синдромом сосудистой кальцификации с кожным некрозом, который ассоциируется с высокой смертностью. Кальцифилаксия в основном наблюдается у пациентов с терминальной стадией хронического заболевания почек на диализе или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеина C или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия, гипоальбуминемия. Редкие случаи кальцифилаксии были зарегистрированы у пациентов, принимавших варфарин при отсутствии сопутствующего заболевания почек. В случае выявления кальцифилаксии следует начать соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении приема варфарина.

Хирургические вмешательства

Хирургические вмешательства без риска тяжелого кровотечения могут быть выполнены при уровне МНО < 2,5. В случае хирургических вмешательств, при которых существует риск тяжелого кровотечения, прием варфарина следует прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения терапии антикоагулянтами, например, при риске жизнеугрожающей тромбоэмболии, уровень МНО должен быть снижен до < 2,5, и должна быть назначена терапия гепарином. В случае хирургических вмешательств и невозможности прекращения приема варфарина за 3 дня до операции, антикоагулянтный эффект должен быть компенсирован назначением витамина K в низкой дозе. Промежуток времени до возобновления терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения. В большинстве случаев терапия варфарином может быть возобновлена, как только пациент будет способен принимать пероральные препараты.

Стоматологическая хирургия

Прием варфарина не следует прекращать перед рутинным стоматологическим хирургическим вмешательством, например, удалением зуба. При этом следует контролировать и, при необходимости, регулировать уровень МНО.

Острая пептическая язва

В связи с высоким риском кровотечения терапия варфарином у больных с острой пептической язвой должна проводиться с осторожностью.

Данные пациенты должны регулярно наблюдаться у врача, их необходимо проинформировать о том, как распознать кровотечение и что делать в случае его появления.

Взаимодействия

Многие лекарственные средства и пищевые продукты взаимодействуют с варфарином и влияют на протромбиновое время (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами »). При любом изменении приема лекарственных средств, включая самостоятельное применение пациентом безрецептурных препаратов, следует активизировать мониторинг МНО. Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщать лечащему врачу о начале приема дополнительных лекарственных средств, включая безрецептурные препараты, лекарственные средства растительного происхождения или витамины.

Заболевания щитовидной железы

Уровень метаболизма варфарина зависит от функционального состояния щитовидной железы. В связи с этим пациентов с гипер- или гипотиреозом следует тщательно обследовать перед началом терапии варфарином.

Другие ситуации, когда могут потребоваться изменения дозы

Следующие обстоятельства могут способствовать избыточному эффекту таблеток варфарина и обусловить необходимость снижения дозы:

снижение массы тела;

острое заболевание;

прекращение курения.

Следующие обстоятельства могут снизить эффект таблеток варфарина и потребовать повышения дозы:

увеличение массы тела;

Иные меры предосторожности

В случае если для достижения желаемого антикоагулянтного эффекта требуются дозы варфарина, превышающие обычные суточные дозы, следует заподозрить наличие врожденной либо приобретенной резистентности к варфарину.

Информация о генетических нарушениях

Генетическая вариабельность, в особенности в отношении ферментов CYP2C9 и VKORC1, может существенно влиять на необходимые дозы варфарина. Если известна семейная ассоциация с данными видами полиморфизма, следует соблюдать особую осторожность.

Не следует принимать варфарин пациентам с редкими генетическими нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Использование при беременности

На основании данных, полученных при применении варфарина у человека, варфарин может вызывать врожденные пороки развития и смерть плода в случае его приема в период беременности.

Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в период лечения варфарином.

Варфарин быстро проникает через плаценту. Прием варфарина противопоказан в первом и третьем триместрах беременности (см. раздел «Противопоказания »). Использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев явной необходимости.

Варфарин может вызывать тяжелые пороки развития и кровоточивость у плода. Возможны случаи смерти плода.

Использование варфарина в период беременности может привести к развитию фетального варфаринового синдрома – синдрому точечной хондродисплазии. Симптомами данного синдрома являются назальная гипоплазия и хондродисплазия, обнаруживаемая при рентгенографии (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькие пальцы и кисти, атрофия зрительного нерва, микроцефалия, задержка умственного и физического развития, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте.

Использование в период грудного вскармливания

Варфарин выводится с грудным молоком, но влияния при применении его в терапевтических дозах на вскармливаемого ребенка не ожидается. Варфарин может быть использован в период грудного вскармливания.

Фертильность

Данные в отношении фертильности отсутствуют или ограничены.

В заимодействие с другими лекарственными средствами

Варфарин обладает узким терапевтическим индексом, и ряд лекарственных средств вступает во взаимодействие с данным антикоагулянтом. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости консультации с лечащим врачом до начала терапии каким-либо препаратом, при ее прекращении или замене. Данное правило также применимо и в отношении лекарственных средств, отпускаемых без рецепта, лекарственных средств растительного происхождения, а также лекарственных средств и витаминов, принимаемых в количествах, превышающих рекомендуемые суточные дозы. Интервалы для контроля терапии могут постепенно увеличиваться по мере повышения уверенности врача и пациента в выбранной схеме лечения. При назначении или отмене какого-либо дополнительного препарата мониторинг следует интенсифицировать для возможности корректировки дозы.

Лекарственные средства могут взаимодействовать с варфарином по фармакодинамическому и/или фармакокинетическому механизму.

Кинетические взаимодействия:

Варфарин метаболизируется ферментами печени. Под действием лекарственных средств, метаболизируемых этими же ферментами, возможно ингибирование или индуцирование данных ферментов. Это становится причиной повышения или снижения уровня варфарина в плазме (см. раздел «Фармакологические свойства . Фармакокинетика »).

Варфарин в высокой степени связывается с белками плазмы, что становится причиной возникновения взаимодействий по механизму высвобождения из этой связи.

Описание основных взаимодействий представлено в таблице ниже.

Лекарственные средства (ЛС), снижающие эффект варфарина (снижение МНО)

Группа	Название	Возможный механизм
	Холестирамин	Снижение абсорбции варфарина, влияние на кишечно-печеночную рециркуляцию
	Бозентан	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9/CYP3A4 метаболизма варфарина в печени
	Апрепитант	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C99 метаболизма варфарина
Дерматологические ЛС	Гризеофульвин	Механизм взаимодействия гризеофульвина и варфарина неизвестен
Противоинфекционные ЛС	Диклоксациллин
	Рифампицин	Повышение метаболизма варфарина
	Ритонавир
	Феназон	Механизм взаимодействия феназона и варфарина неизвестен
	Барбитураты (напр., фенобарбитал)	Повышение метаболизма варфарина
	Противоэпилептические ЛС (напр., карбамазепин)	Повышение метаболизма варфарина
Цитостатики	Аминоглютетимид	Повышение метаболизма варфарина
	Азатиоприн	Снижение абсорбции варфарина и повышение метаболизма варфарина
	Невирапин	Индуцирование опосредованного цитохромом CYP2C9 метаболизма варфарина
Препараты растительного происхождения	Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)	Индуцирование изоформ цитохрома P450 3A4 и 1A2 (опосредует метаболизм R-варфарина) и цитохрома P450-2C9 (опосредует метаболизм S-варфарина).Повышение метаболизма варфарина через цитохромы P450-3A4 и 1A2 (R-варфарин) и цитохром P450-2C9 (S-варфарин).Эффект индуцирования ферментов может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя.
	Женьшень	Возможно индуцирование метаболизма варфарина в печени. Следует избегать совместного применения.
Пищевые продукты	Пищевые продукты с высоким содержанием витамина K (напр., капуста, брокколи, авокадо и шпинат)	Антагонизм в отношении активности варфарина.

Лекарственные средства (ЛС), повышающие эффект варфарина (повышение МНО )

Группа	Название	Возможный механизм
ЛС, влияющие на работу крови и органов кроветворения	АбциксимабТирофибранЭптифибатидКлопидогрелГепарин	Ингибирование факторов свертываемости крови
ЛС, влияющие на работу желудочно-кишечного тракта и метаболизм	Циметидин
ЛС, влияющие на работу сердечно-сосудистой системы	Амиодарон	Снижение метаболизма варфарина в течение одной недели с начала совместного применения, эффект может сохраняться на протяжении 1–3 месяцев после отмены амиодарона
	Этакриновая кислота	Механизм взаимодействия этакриновой кислоты и варфарина неизвестен
	Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил)
	Пропафенон	Снижение метаболизма варфарина
	Хинидин	Снижение синтеза факторов свертываемости крови
Дерматологические ЛС	Миконазол	Снижение собственного клиренса варфарина и повышение содержания свободной фракции в плазме; ингибирование опосредованного цитохромом P450 метаболизма варфарина
ЛС, влияющие на мочеполовую систему и половые гормоны	Стероидные гормоны (даназол, тестостерон)	Ингибирование метаболизма варфарина и/или прямое влияние на коагуляцию и фибринолитическую систему
Гормоны для системного применения	Гормоны щитовидной железы	Повышение метаболизма витамин K-зависимых факторов свертываемости крови
Противоинфекционные ЛС	Пенициллины (клоксациллин, амоксициллин)	Механизм взаимодействия с варфарином неизвестен
	Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин)	Ингибирование метаболизма варфарина
	Макролиды (азитромицин, кларитромицин, эритромицин)	Снижение метаболизма варфарина
	Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, метронидазол)	Снижение метаболизма варфарина
	Хлорамфеникол	Снижение метаболизма варфарина
	Сульфаметоксазол	Ингибирование метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками
ЛС, влияющие на работу скелетно-мышечной системы	Ацетилсалициловая кислота	Вытеснение варфарина из связи с альбумином плазмы, ингибирование метаболизма варфарина, прямой гипопротромбинемический эффект ацетилсалициловой кислоты, эрозии желудка
	НПВС	Конкуренция за метаболизм посредством цитохрома P450 2C9
	Лефлуномид	Ингибирование лефлуномидом опосредованного цитохромом P450 2C9 метаболизма варфарина
	Парацетамол (ацетаминофен)	Ингибирование метаболизма варфарина или взаимодействие с факторами образования тромба. Маловероятно, что данный эффект будет проявляться при редком применении парацетамола в дозах менее 2 г в сутки.
	Фенилбутазон	Снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками
ЛС, влияющие на работу нервной системы	Противоэпилептические ЛС (фосфенитоин, фенитоин)	Вытеснение варфарина из мест связывания с белками и повышение метаболизма варфарина
	Трамадол	Конкуренция за опосредованный цитохромом P450 3A4 метаболизм варфарина
	Антидепрессанты
	Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС) (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин)	Ингибирование метаболизма варфарина. Полагают, что ИОЗС ингибируют изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). ИОЗС и варфарин в высокой степени связываются с альбумином. При сочетанном применении возможно их взаимное замещение в местах связывания с белками.
Цитостатики	Фторурацил	Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 2C9, которые участвуют в метаболизме варфарина
	Капецитабин	Даун-регуляция изофермента CYP2C9
	Иматиниб	Конкурентное ингибирование изофермента CYP3A4 и вызываемое иматинибом ингибирование опосредованного CYP2C9 и CYP2D6 метаболизма варфарина
	Ифосфамид	Ингибирование изофермента CYP3A4
	Тамоксифен	Механизм взаимодействия тамоксифена и варфарина неизвестен
Иные ЛС	Дисульфирам	Снижение метаболизма варфарина
Пищевые продукты	Клюква	Ингибирование метаболизма варфарина посредством фермента CYP2C9

Препараты, повышающие либо понижающие МНО

Побочное действие

Желаемым эффектом терапии варфарином является достижение противосвертывающего действия. Однако сообщалось о нежелательных явлениях развития кровотечений. Примерами осложнений в виде кровотечений являются носовое кровотечение, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, появление синяков, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровоизлияние, ректальное кровотечение и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, кровоизлияние в мозг, а также продолжительное и обширное кровотечение после хирургических вмешательств и травм. Ожидается возможность развития кровотечений из всех органов, в некоторых случаях кровотечения могут носить тяжелый характер. Сообщалось о появлении у пациентов, находившихся на длительной антикоагулянтной терапии, кровотечений, ставших фатальными или приведших к необходимости госпитализации или переливанию крови. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются пожилой возраст, высокая интенсивность антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов, наличие в анамнезе желудочно-кишечных кровотечений, сопутствующие заболевания и мерцательная аритмия.

Риск развития избыточной антикоагуляции и кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9 (см. раздел «Фармакологические свойства . Фармакокинетика »). Необходим тщательный мониторинг уровней гемоглобина и МНО.

Реакции распределены по категориям частоты следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных).

Внутри каждой группы реакции перечислены в порядке уменьшения их степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Очень часто: кровотечение (из различных органов)

Часто: повышенная чувствительность к варфарину после продолжительного лечения

Нарушения со стороны иммунной системы:

Часто: гиперчувствительность

Нарушения со стороны сосудов:

Редко: синдром «синего пальца»

Очень редко: васкулит

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: рвота, тошнота, диарея

Редко: мелена

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: повышение активности ферментов печени, желтуха

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Редко: некроз, алопеция, сыпь, крапивница, зуд

Частота неизвестна: кальцифилаксия

Пациенты должны быть осведомлены о том, что в редких случаях варфарин может привести к возникновению серьезных заболеваний кожи, в том числе кальцифилаксии, которая может начаться с появления болезненной сыпи на коже и может привести к другим серьезным осложнениям. Эта нежелательная реакция встречается чаще у пациентов с хроническими заболеваниями почек. При появлении нежелательной реакции в форме болезненной сыпи на коже пациентам следует незамедлительно сообщить врачу.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволит обеспечить непрерывный мониторинг отношения пользы и риска лекарственного средства.

При появлении нежелательной реакции, указанной в данной инструкции по медицинскому применению или не упомянутой в ней, пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Передозировка

Симптомы

Основной эффект передозировки варфарина – это повышение МНО и, как следствие, увеличение риска геморрагических осложнений. Начало повышения МНО коррелирует с периодом полувыведения фактора VII. Это повышение обычно происходит в течение 24 часов после приема, достигая максимума между 36 и 72 часами.

Клинические проявления передозировки возникают спустя несколько дней или недель после приема препарата и включают носовые кровотечения, кровоточивость десен, бледность, гематомы в области суставов и ягодиц, появление крови в моче и кале. Другими симптомами могут быть боли в области поясницы, кровоточивость губ и кровоточивость слизистых оболочек, боли в животе, рвота и петехиальная сыпь. Впоследствии может развиться паралич вследствие кровоизлияния в мозг, крайними проявлениями являются геморрагический шок и смерть.

Лечение

Польза промывания желудка при передозировке является сомнительной. Если пациент обращается к врачу в течение 1 часа после приема варфарина в дозе более 0,25 мг/кг либо превышающей терапевтическую дозу данного пациента, следует рассмотреть возможность приема активированного угля (50 г для взрослых; 1 г/кг для детей).

В случаях угрожающего жизни кровотечения следует прекратить прием варфарина и назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30–50 ед./кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг. Следует обеспечить консультацию врача-гематолога и/или токсиколога.

Не угрожающее жизни кровотечение

В случаях, когда прием антикоагулянтов может быть приостановлен, следует ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 10–20 мг взрослым (250 мкг/кг детям).

В случаях, когда желательно быстрое возобновление антикоагуляции (например, протезирование клапанов), следует назначить пациенту концентрат протромбинового комплекса (факторы II, VII, IX и X) в дозе 30–50 ед. /кг или (если концентрат недоступен) свежезамороженную плазму в дозе 15 мл/кг.

Следует контролировать уровень МНО для принятия решения о возобновлении обычной терапии. Контроль МНО должен проводиться в течение, по крайней мере, 48 часов после случая передозировки.

Для пациентов, длительно принимающих варфарин, без массивного кровотечения:

Уровень МНО > 8,0, нет кровотечения либо незначительное кровотечение – следует прекратить прием варфарина и ввести пациенту внутривенно медленно фитоменадион (витамин K1) в дозе 0,5–1,0 мг взрослым, 0,015–0,030 мг/кг (15–30 мкг/кг) детям либо 5 мг перорально (для частичной нейтрализации антикоагулянтного действия назначают меньшие дозы фитоменадиона внутрь, например, 0,5–2,5 мг, причем возможно пероральное применение препарата для внутривенного введения). Следует повторно ввести дозу фитоменадиона, если уровень МНО через 24 часа все еще слишком высок. Большие дозы фитоменадиона могут полностью нейтрализовать эффект варфарина и затруднить восстановление уровня антикоагулянтной активности.

Уровень МНО 6,0–8,0, нет кровотечения или незначительное кровотечение – следует прекратить прием варфарина с его возобновлением после снижения уровня МНО < 5,0.

Уровень МНО < 6,0, но на более чем 0,5 единиц выше целевого значения – следует снизить дозу варфарина либо прекратить прием с его возобновлением после снижения уровня МНО < 5,0.

Для пациентов, НЕ находящихся на длительной антикоагуляции, без массивного кровотечения:

Следует контролировать уровень МНО (протромбиновое время), начиная с момента обращения к врачу и далее каждые 24–48 часов после приема варфарина в зависимости от начальной дозы и первичного значения МНО.

Если уровень МНО остается нормальным в течение 24–48 часов, при этом нет признаков кровотечения, дальнейшего контроля не требуется.

Следует назначить витамин K1 (фитоменадион) в следующих случаях:

а) активного кровотечения не наблюдается; пациент принял варфарин в дозе более 0,25 мг/кг;

б) протромбиновое время уже значительно увеличено (МНО > 4,0).

Доза витамина K1 составляет 10–20 мг перорально взрослым и 250 мкг/кг массы тела детям.

Следует отложить назначение витамина K1 перорально в том случае, если после приема пациентом активированного угля прошло менее 4 часов. Следует повторно оценить уровень МНО в течение 24 часов и затем рассмотреть вопрос о дальнейшем назначении витамина K1.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами

Варфарин не оказывает вообще или оказывает пренебрежимо малое влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.

Форма выпуска

Таблетки по 2,5 мг. По 50 или 100 таблеток в пластиковом флаконе, укупоренном навинчивающейся крышкой, под которой вмонтирована прокладка с кольцом для отрыва, обеспечивающая контроль первого вскрытия. По 1 флакону в картонной пачке вместе с инструкцией по применению.

тел. +375 17 240 41 20, факс +375 17 240 41 30

Информацию о нежелательных реакциях направлять по адресу:

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Товарищеский пер., 2а, 220037, Минск, Республика Беларусь

Варфарин – это лекарственный препарат, главная функция которого заключается в том, чтобы не давать крови сворачиваться.

Его действие заключается в угнетении витамина К, который активно участвует в процессе свертывания крови. Главная задача такого воздействия на организм – это предотвратить образование тромбов в крови. Данный препарат используется при тромбообразовании в венах.

На этой странице вы найдете всю информацию о Варфарин: полную инструкцию по применению к данному лекарственному средству, средние цены в аптеках, полные и неполные аналоги препарата, а так же отзывы людей которые уже применяли Варфарин. Хотите оставить свое мнение? Пожалуйста, пишите в комментарии.

Клинико-фармакологическая группа

Антикоагулянт непрямого действия.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Цены

Сколько стоит Варфарин? Средняя цена в аптеках находится на уровне 90 рублей.

Форма выпуска и состав

Производится в форме таблеток. Варфарин – это таблетки круглой формы, светлого голубого цвета, с крестообразной риской. Таблетки упакованы во флаконы из пластика по 50 или 100 штук. Флаконы закрываются крышками, которые навинчиваются.

• В состав 1 таблетки входит активное вещество – варфарин натрия в количестве 2,5 мг.
• Дополнительные ингредиенты: кукурузный крахмал, лактоза, индигокармин дигидрат кальция гидрофосфата, магния стеарат, повидон 30.

Фармакологический эффект

Антикоагулирующее действие Варфарина (Варфарина Никомед) проходит путем угнетения или замедления синтеза зависимых от витамина К факторов свертывания крови в печени (нарушает биосинтез белков ее свертывания).

Так как препарат не действует на свертывание непосредственно сгустков крови в кровяном русле, то эффект от приема начинается приблизительно на третий-пятый дни. У Варфарина (Варфарина Никомед) длительный периода полураспада, высокая биодоступность (более 90 процентов).

Показания к применению

1. Рецидивирующий венозный тромбоз.
2. Послеоперационный тромбоз.
3. Тромбоз проксимальных и глубоких вен.
4. Тромбоз сосудов мозга.
5. Тромбоэмболия легочной артерии, в том числе и повторная.
6. Повторный .
7. Поражение сердечных клапанов.
8. Мерцание предсердий.
9. Тромбоэмболические осложнения при имплантации искусственных клапанов или трансплантации кровеносных сосудов.

Проведение хирургического или тромболитического лечения тромбоза также требует применения Варфарина. Применяется данное лекарство и в течение восстановительного периода после любой операции, во время которой пациент получил слишком много препаратов для остановки крови.

Противопоказания

Обычно врачи не назначают данное средство пациентам с:

• геморрагическим инсультом;
• бактериальным эндокардитом;
• аневризмами;
• недавно перенесенными черепно-мозговыми или офтальмологическими операциями;
• острыми кровотечениями или вероятностью их открытия;
• тромбоцитопенией;
• перикардитом (в особенности экссудативным);
• тяжелой формой артериальной гипертензии;
• недугами почек и печенки.

Также противопоказанием к приему вещества служит повышенная чувствительность к нему или склонность к алкоголизму и психозам.

Применение при беременности и лактации

Варфарин легко проникает через плацентарный барьер, может спровоцировать у плода геморрагические нарушения, аномалии развития костной ткани, атрофию зрительного нерва и катаракту, вплоть до слепоты, задержку физического и умственного развития, микроцефалию. Поэтому препарат противопоказан беременным женщинам.

С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме. При приеме препарата кормящей женщиной у детей не отмечалось изменений в картине свертываемости крови. Соответственно, варфарин может применяться во время лактации. Действие Варфарина на организм недоношенных новорожденных детей не изучено.

Инструкция по применению

В инструкции по применению указано, что Варфарин принимают внутрь, 1 раз/сут, в одно и то же время.

• Начальная доза – 2.5-5 мг/сут. Дальнейший режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от результатов определения протромбинового времени или МНО. Протромбиновое время должно быть увеличено в 2-4 раза от исходного, а МНО должно достигать 2.2-4.4 в зависимости от заболевания, опасности тромбоза, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей пациента.

При определении МНО следует учитывать индекс чувствительности тромбопластина и использовать этот показатель в качестве поправочного коэффициента (1.22 – при использовании отечественного тромбопластина из мозга кролика “Неопласт” и 1.2 – при использовании тромбопластина фирмы “Рош Диагностика”).

1. В случае мерцания предсердий и при проведении поддерживающей терапии при тромбозе вен и тромбоэмболии добиваются умеренного противосвертывающего эффекта (МНО 2-3).
2. Перед предстоящим хирургическим вмешательством (при высоком риске тромбоэмболических осложнений) лечение начинают за 2-3 дня до операции.
3. При протезировании клапанов сердца, остром венозном тромбозе вен или тромбоэмболии (на начальных этапах), тромбозе левого желудочка и для профилактики ишемии миокарда нужно стремиться к эффективному действию, отмечающемуся при МНО – 2.8-4.0.
4. В случае острого тромбоза лечение проводят в комбинации с гепарином до того момента, пока полностью не проявится эффект от пероральной антикоагулянтной терапии (не ранее чем на 3-5 сут лечения).
5. При совместном применении варфарина с АСК показатель МНО должен находиться в пределах 2-2.5.

Пациентам пожилого возраста и ослабленным больным препарат обычно назначают в более низких дозах.

Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу.

Побочные эффекты

В отдельных случаях применение Варфарина может спровоцировать развитие нежелательных побочных эффектов со стороны различных систем организма. А именно:

• желтуха;
• сыпь;
• крапивница;
• диарея;
• эозинофилия;
• экзема;
• некроз кожи;
• васкулиты;
• выпадение волос;
• нефрит;
• уролитиаз;
• кровоточивость;
• повышение чувствительности к варфарину после длительного применения;
• анемия;
• тошнота, рвота;
• боль в животе;
• тубулярный некроз;

Реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Передозировка

Симптомами хронической интоксикации при передозировке Варфарина являются наличие прожилок крови в моче и фекалиях, кровотечение из носа или десен, кровоизлияния в кожных покровах, чрезмерное кровотечение при менструациях, сильное и продолжительное кровотечение при мелких повреждениях эпидермиса.

Если протромбиновое время превышает 5% и другие возможные источники кровотечения (нефроуролитиаз и др.) отсутствуют, в коррекции режима дозирования нет необходимости. При незначительных кровотечениях дозу Варфарина уменьшают или отменяют препарат на непродолжительный срок. Если у пациента развилось тяжелое кровотечение, ему назначают витамин К до полного восстановления коагулянтной активности. Угрожающие кровотечения являются показанием к переливанию свежезамороженной плазмы, свежей крови либо концентратов факторов протромбинового комплекса.

Особые указания

1. Перед началом терапии определяют показатель МНО (соответственно протромбиновому времени с учетом коэффициента чувствительности тромбопластина). В дальнейшем проводят регулярный (каждые 2-4-8 недели) лабораторный контроль.
2. Применение практически любого препарата оказывает влияние на показатели абсорбции Варфарина.
3. Не следует принимать Варфарин пациентам с наследственной галактоземией, дефицитом фермента лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
4. Действие лекарства усиливается при декомпенсированной сердечной недостаточности, лихорадке, алкоголизме с сопутствующими поражениями печени, гипертиреозе. При гипотиреозе, напротив, эффект от его применения может быть снижен.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Лекарственное взаимодействие

1. Диуретики могут снижать действие антикоагулянтов (в случае выраженного гиповолемического действия, которое может привести к увеличению концентрации факторов свертывания крови).
2. НПВП, дипиридамол, вальпроевая кислота, ингибиторы цитохрома Р450 (циметидин, хлорамфеникол) повышают риск развития кровотечений. Следует избегать сочетанного применения этих лекарственных средств и варфарина (циметидин можно заменить на ранитиднн или фамотидин). При необходимости лечения хлорамфениколом антикоагулянтную терапию следует временно прекратить.
3. Действие варфарина ослабляют барбитураты, витамин К, глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, карбамазепин, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин.
4. При применении лекарственных средств (например, слабительных), которые могут повысить риск развития кровотечений из-за снижения нормальной коагуляции (ингибирование факторов свертывания крови или ферментов печени), стратегия антикоагулянтной терапии должна определяться возможностью проведения лабораторного контроля. Если возможен частый лабораторный контроль, то при необходимости терапии подобными лекарственными средствами дозу варфарина можно уменьшить на 5-10%. Если проведение лабораторного контроля затруднено, то в случае необходимости назначения указанных лекарственных средств варфарин следует отменить.
5. Действие варфарина усиливают аллопуринол, амиодарон, анаболические стероиды (алкилированные в положении С17), АСК и другие НПВП, гепарин, глибенкдамид, глюкагон, даназол, диазоксид, дизопирамнд, дисульфирам, изониазид, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, левамизол, метронидазол, миконазол, налидиксовая кислота, нилутамид, омепразол, пароксетин, прогуанил, пероральные гипогликемические лекарственные средства – производные сульфаниламидов, симвастатин, сульфаниламиды, тамоксифен, тироксин, хинин, хинидин, флувоксамин, флуконазол, фторурацил, хинолоны, хлоралгидрат, хлорамфеникол, цефалоспорины, циметидин, эритромицин, этакриновая кислота, этанол. В случае сочетанного применения варфарина с вышеперечисленными препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и по возможности через 2-3 недели от начала терапии.

Форма выпуска

Таблетки

Состав

1 таблетка содержит варфарина натрия 2,5 мг вспомогательные вещества: краситель индиготин Е132, лактоза моногидрат, крахмал кукурузный повидон 30, кальция фосфат, магния стеарат.

Фармакологический эффект

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно - II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется. Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение: Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%. Метаболизм: Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений. Выведение: Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера - от 21 до 43 ч.

Показания

Лечение и профилактика тромбозов глубоких вен и эмболии легочной артерии. Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений (инсульт или системная эмболия) после инфаркта миокарда. Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или протезированными клапанами сердца. Профилактика быстропреходящими ишемических атак и инсульта.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к компонентам препарата, клинически установлена кровотечение, во избежание риска развития тяжелых кровотечений в течение 72 часов после обширных оперативных вмешательств, в течение 48 часов в послеродовом периоде, склонность к кровотечениям (гемофилия, болезнь Виллебранда, тромбоцитопения и нарушение функции тромбоцитов) тенденция к падению. тяжелая почечная недостаточность, тяжелая печеночная недостаточность, цирроз печени нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. недавний геморрагический инсульт состояние здоровья, что приводит внутричерепное кровоизлияние, например аневризма мозговых артерий, аневризма аорты операции центральной нервной системы или глазные операции, желудочно-кишечные или почечные кровотечения и их осложнения, дивертикулез или злокачественные опухоли, варикозное расширение вен пищевода перикардит (в том числе экссудативный). Состояние, при котором терапию нельзя проводить достаточно безопасно (например психозы, деменция, алкоголизм).

Меры предосторожности

Со стороны системы кроветворения: очень часто - кровоточивость (в различных органах); часто - повышенная чувствительность к варфарину после длительного применения. Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, диарея; очень редко - мелена. Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд. Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - синдром фиолетового пальца; очень редко - холестериновая эмболия. Со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность. Со стороны печени: редко - повышение активности печеночных ферментов, желтуха.

Применение при беременности и кормлении грудью

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие изменения хряща) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата при беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в I триместре беременности и в течение последних 4 недель. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в период применения варфарина. Варфарин выделяется с грудным молоком, но при приеме варфарина в терапевтических дозах не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания). Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют.

Способ применения и дозы

Целевой уровень МНИ (Международный нормализующее Индекс) для пероральной антикоагулянтной терапииПрофилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с протезированными клапанами сердца: МНИ 2,5-3,5. Другие показания: МНИ 2,0-3,0. Взрослые пациентам с нормальным весом и спонтанным МНИ ниже 1,2 назначают 10 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день. «In open care» и у пациентов с наследственной недостаточностью протеина С или S рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение трех последовательных дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на четвертый день. Для пациентов пожилого возраста, пациентов с небольшой массой тела, со спонтанным МНИ выше 1,2, или тех, которые имеют сопутствующие заболевания или получают любые лекарственные препараты, влияющие на эффективность антикоагулянтной терапии, рекомендуемая доза составляет 5 мг варфарина в течение двух последующих дней. Затем доза рассчитывается в соответствии с приведенной ниже таблицы, основанной на измерении МНИ на третий день. Измерение МНИ проводится ежедневно, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень, который обычно устанавливается на 5-6-й день лечения. Затем измерения МНИ проводят еженедельно, достигая 4-недельного интервала. В случае больших отклонений в уровне МНИ или у пациентов с заболеваниями печени или заболеваниями, влияют на всасывание витамина К, интервалы измерений могут быть менее 4 недель. Назначение новых или отмена лекарственных препаратов, ранее принимались, требует проведения дополнительных измерений МНИ. При длительной терапии корректировки проводится до недельной дозы варфарина в соответствии с приведенной выше таблицы. Если доза требует коррекции, то следующее измерение МНИ следует проводить через 1 или 2 недели после коррекции. После этого измерения продолжаются до достижения 4-недельных интервалов. Дети: терапия антикоагулянтами у детей проводится под наблюдением педиатров. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблице. Плановые операции: пре-, пере- и постоперативна антикоагулянтная терапия проводится так, как указано ниже. Определить МНИ за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Продолжительность паузы в приеме варфарина зависит от МНИ. Прием варфарина прекращаютза 5 дней до операции, если МНИбольше 4,0; за 3 дня до операции, если МНИ = от 3,0 до 4,0; за 2 дня до операции, если МНИ = от 2,0 до 3,0. Определить МНИ вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К 1 перорально или внутривенно, если МНИбольше 1,8. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции по сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные действия

Частыми проявлениями побочного действия варфарина являются кровоизлияния и кровотечения, которые могут возникать из любого органа (например, кровотечение из носа, кровохарканье, гематурия, кровотечение десен, появление синяков, вагинальные кровотечения, кровоизлияние в конъюнктиву глаза, желудочно-кишечные кровотечения, длительные и обильные кровотечения после оперативных вмешательств и после травм). Кровотечения могут иметь серьезный характер и привести к летальному исходу, госпитализации, переливания крови пациентам, которые находились на длительном антикоагулянты лечении.На риск развития кровотечений при лечении варфарином влияют следующие факторы: преклонный возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений, комордибни расстройства, мерцательная аритмия, а также пациенты с полиморфизмом гена CYP2C9.Уровень гемоглобина и МНИ необходимо тщательно контролировать.Побочное эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям. Очень часто (больше 1/10), часто (больше 1/100 и меньше 1/10), нечасто (больше 1/1000 и меньше 1/100), редко (больше 1 / 1000 и меньше 1/1000), очень редко (меньше 1/10000).Со стороны крови и лимфатической системы.Очень часто кровотечения.Часто повышенная чувствительность к варфарина после длительного лечения.Нечасто анемия.Редко эозинофилия.Со стороны пищеварительного тракта.Нечасто рвота, боль в животе, тошнота, диарея.Со стороны пищеварительной системы.Редко повышение уровня печеночных ферментов, желтуха.Со стороны кожи и подкожных тканей.Редко экзема, васкулит, некроз кожи, алопеция, сыпь, крапивница, зуд.Со стороны почек и мочеполовой системы.Редко нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.В постмаркетинговом периоде в результате применения варфарина наблюдались следующие Побочное реакции снижение гематокрита. лихорадка, кальцификация трахеи. холестатический гепатит, панкреатит приапизм. аллергические реакции. пурпура. Черепно мозговая кровотечение, субдуральная гематома. гемоторакс, кровотечение из прямой кишки, рвота кровью, мелена. Частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния - это нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНИ значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНИ, что находится в пределах целевого уровня, это означает существование других сопутствующих условий, которые должны быть исследованы.Синдром пурпурных пальцев - редкое осложнение при приеме варфарина. Это характерно для пациентов-мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предполагают, что варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, которые приводят к микроэмболии. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и нижней поверхности стопы, и такие поражения сопровождаются жгучей болью. Прием варфарина должен быть прекращен, и поражения кожи обычно постепенно исчезают.Эритематозная отек кожи, что приводит к Экхимозы, инфаркта и некроза кожи. Некроз обычно начинается с припухлости кожи нижних конечностей или ягодиц, потемневшие, но может появляться и в других местах. Позже такие поражения становятся некротическими. 90% пациентов с такими поражениями - женщины. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день приема и этиология предполагает недостаточность антитромботического протеина С или Б. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений. По этой причине прием варфарина должен начинаться в малых начальных дозах, одновременно с введением гепарина. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Передозировка

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен). Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь. Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Взаимодействие с другими препаратами

Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных средств, изменять дозы принимаемых препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами. Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах. Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (например, циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение нескольких дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином. Средства, уменьшающие эффект варфарина Колестирамин: снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. Бозентан: индукция преобразования варфарина в CYP2C9/CYP3A4 в печени. Апрепитант: индукция преобразования варфарина в CYP2C9. Месалазин: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Сукральфат: вероятность уменьшения абсорбции варфарина. Гризеофульвин: снижение антикоагулянтного эффекта кумаринов. Ретиноиды: возможность снижения активности варфарина. Диклоксациллин: усиление метаболизма варфарина. Рифампицин: усиление метаболизма варфарина; необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Противовирусные средства (невирапин, ритонавир): усиление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. Нафциллин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Феназон: индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме крови; может потребоваться увеличение дозы варфарина. Рофекоксиб: механизм взаимодействия неизвестен. Барбитураты (например, фенобарбитал): усиление метаболизма варфарина. Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, примидон): усиление метаболизма варфарина. Антидепрессанты (тразодон, миансерин): в четырех случаях клинического применения было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен. Глутетемид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина вследствие усиления его метаболизма. Хлордиазепоксид: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Аминоглютетимид: усиление метаболизма варфарина. Азатиоприн: снижение всасывания варфарина и повышение метаболизма варфарина. Меркаптопурин: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Митотан: возможно снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Циклоспорин: варфарин повышает концентрацию циклоспорина или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. Колестирамин: может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции. Спиронолактон, хлорталидон: применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP3A4 и CYP1А2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP2C9 (метаболизм S-варфарина); влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя продырявленного. В том случае если пациент принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Следует проводить тщательный мониторинг МНО, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного; после этого можно назначать варфарин. Женьшень (Panax ginseng): возможна индукция преобразования варфарина в печени; необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Продукты питания, содержащие витамин К: ослабляют действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. Витамин С: снижение антикоагулянтного эффекта варфарина. Витамин К: варфарин блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания. Средства, усиливающие эффект варфарина Абциксимаб, тирофибан, эптифибатид, клопидогрел, гепарин: дополнительное воздействие на систему кроветворения. Циметидин: выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина. Глибенкламид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Омерпазол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Амиодарон: снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного применения; данный эффект может сохраняться в течение 1-3 мес после отмены амиодарона. Этакриновая кислота: может усиливать эффект варфарина вследствие вытеснения варфарина из связей с белками. Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, безафибрат, клофибрат, ловастатин, фенофибрат): конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP2C9 и CYP3A4. Пропафенон: снижение метаболизма варфарина. Хинидин: снижение синтеза факторов свертывания крови. Диазоксид: может замещать варфарин, билирубин или другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей. Дигоксин: усиление антикоагулянтного эффекта. Пропранолол: усиление антикоагулянтного эффекта. Тиклопидин: увеличение риска кровотечения; необходим мониторинг МНО. Дипиридамол: повышение концентрации варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования эффектов; повышение риска кровотечений (геморрагий). Миконазол (в т.ч. в форме геля для полости рта): снижение собственного клиренса варфарина и повышение свободной фракции варфарина в плазме крови; снижение метаболизма варфарина, опосредованного ферментами системы цитохрома Р450. Стероидные гормоны - анаболические и/или андрогены (даназол, тестостерон): снижение метаболизма варфарина и/или прямое действие на системы коагуляции и фибринолиза. Средства, действующие на щитовидную железу: усиление метаболизма витамин К-зависимых факторов свертывания. Глюкагон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Аллопуринол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфинпиразон: усиление антикоагулянтного эффекта вследствие снижения его метаболизма и ослабления связи с белками. Пенициллины в высоких дозах (клоксациллин, амоксициллин): возможно повышение вероятности кровотечения, включая кровотечения из десен, носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул. Тетрациклины: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Сульфаниламиды (сульфаметизол, сульфафуразол, сульфафеназол): возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая кислота): снижение метаболизма варфарина. Антибиотики группы макролидов (азитромицин, кларитромицин, эритромицин, рокситромицин): снижение метаболизма варфарина. Противогрибковые средства (флуконазол, итраконазол, кетоконазол): снижение метаболизма варфарина. Хлорамфеникол: снижение метаболизма варфарина, выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450. Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим): усиление эффекта варфарина вследствие подавления синтеза витамин К-зависимых факторов свертывания крови и других механизмов. Сульфаметоксазол/триметоприм: снижение метаболизма варфарина и вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы. Левамизол: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Кодеин: комбинация кодеина и парацетамола усиливает активность варфарина. Ацетилсалициловая кислота: вытеснение варфарина из мест связывания с альбуминами, ограничение метаболизма варфарина. НПВС (азапропазон, индометацин, оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, толметин, фепразон, целекоксиб и другие (за исключением ингибиторов ЦОГ-2): конкуренция за метаболизм, осуществляемый CYP2C9. Лефлуномид: ограничение метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9. Парацетамол (ацетаминофен), особенно после 1-2 недель постоянного применения: ограничение метаболизма варфарина или влияние на образование факторов свертывания (данный эффект не проявляется при применении парацетамола в дозе менее 2 г/сут). Фенилбутазон: снижение метаболизма варфарина, вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы; применение данной комбинации следует избегать. Наркотические анальгетики (декстропропоксифен): усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Противоэпилептические средства (фосфенитоин, фенитоин): вытеснение варфарина из мест связывания с белками плазмы, усиление метаболизма варфарина. Трамадол: конкуренция за метаболизм, опосредованный CYP3A4. Антидепрессанты - селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), в т.ч. флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин: ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент CYP2C9. Этот фермент метаболизирует наиболее сильнодействующий изомер S-варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин прочно связываются с альбуминами, в результате чего увеличивается возможность вытеснения одного из них из мест связывания с белками (при одновременном применении). Хлоралгидрат: механизм взаимодействия неизвестен. Фторурацил: снижение синтеза CYP2C9, метаболизирующего варфарин. Капецитабин: снижение синтеза CYP2C9. Иматиниб: конкурентное подавление изофермента CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6. Ифосфамид: подавление CYP3A4. Тамоксифен: является ингибитором CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в сыворотке вследствие снижения его метаболизма. Метотрексат: усиление эффекта варфарина вследствие снижения синтеза прокоагулянтных факторов в печени. Тегафур: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Трастузумаб: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Флутамид: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Циклофосфамид: вероятность изменения антикоагулянтного эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством. Этопозид: возможно усиление антикоагулянтного эффекта кумаринов. Интерферон альфа и бета: увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение в сыворотке концентрации варфарина вызывает необходимость снижения дозы варфарина. Дисульфирам: снижение метаболизма варфарина. Метолазон: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Тиениловая кислота: усиление антикоагулянтного эффекта варфарина. Зафирлукаст: повышение концентрации или усиление эффекта зафирлукаста на фоне применения варфарина вследствие изменения метаболизма зафирлукаста. Троглитазон: снижение концентрации или ослабление эффекта варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина. Противогриппозная вакцина: возможность усиления антикоагулянтного эффекта варфарина. Прогуанил: возможно усиление антикоагулянтного эффекта варфарина по данным отдельных сообщений. Продукты питания (клюква): снижает метаболизм варфарина, опосредованный CYP2C9. Тонизирующие напитки, содержащие хинин: употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость снижения дозы варфарина. Данное взаимодействие может объясняться тем, что хинин снижает синтез в печени прокоагулянтных факторов. Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza): потенцирование антикоагулянтного/антитромбоцитарного эффекта может увеличить риск кровотечений. Средства, уменьшающие или усиливающие эффект варфарина: Дизопирамид: может ослабить или усилить антикоагулянтный эффект варфарина. Коэнзим-Q10: может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородности химической структуры с витамином К. Этанол: ингибирование или индукция метаболизма варфарина. Варфарин может усиливать действие гипогликемических средств для приема внутрь (производных сульфонилмочевины). В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль МНО в начале и в конце лечения и, по возможности, через 2-3 недели после начала терапии.

Особые указания

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина. Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование MHO. Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты. Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. Не следует принимать варфарин пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции в связи с наличием в составе препарата лактозы (в качестве вспомогательного вещества). В случае необходимости наступления быстрого антитромботического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевое значение MHO не будет сохраняться в течение 2 дней. У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи без применения ударной дозы варфарина. Такую терапию следует начинать без использования ударной дозы варфарина, даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску; в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином. В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки. Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции почек, вследствие чего следует чаще контролировать уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек.

Антикоагулянт непрямого действия.
Препарат: ВАРФАРИН НИКОМЕД
Активное вещество препарата: warfarin
Кодировка АТХ: B01AA03
КФГ: Антикоагулянт непрямого действия
Регистрационный номер: П №013469/01
Дата регистрации: 25.12.07
Владелец рег. удост.: NYCOMED DANMARK ApS {Дания}

Форма выпуска Варфарин никомед, упаковка препарата и состав.

Таблетки светло-голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с крестообразной риской.

1 таб.
варфарин натрия
2.5 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, крахмал кукурузный, кальция гидрофосфата дигидрат, индигокармин, повидон 30, магния стеарат.

50 шт. — флаконы пластиковые.
100 шт. — флаконы пластиковые.

Описание препарата основано на официально утвержденной инструкции по применению.

Фармакологическое действие Варфарин никомед

Антикоагулянт непрямого действия. Блокирует в печени синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови, а именно — II, VII, IX и Х. Концентрация этих компонентов в крови снижается, процесс свертывания крови замедляется.

Начало противосвертывающего действия наблюдается через 36-72 ч от начала применения препарата с развитием максимального эффекта на 5-7 день от начала применения. После прекращения приема препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4-5 дней.

Фармакокинетика препарата.

Всасывание и распределение

Препарат быстро абсорбируется из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови составляет 97-99%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Варфарин представляет собой рацемическую смесь, причем R- и S-изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров преобразуется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP2C9, а для R-энантиомера варфарина CYP1A2 и CYP3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-варфарин) обладает в 2-5 раз большей антикоагулянтной активностью, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), однако T1/2 последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений.

Выведение

Варфарин выводится из организма в виде неактивных метаболитов с желчью, которые реабсорбируются в ЖКТ и выделяются с мочой. T1/2 составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T1/2 составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера от 21 до 43 ч.

Показания к применению:

Лечение и профилактика тромбозов и эмболии кровеносных сосудов: острого и рецидивирующего венозного тромбоза, эмболии легочной артерии;

Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда;

Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца;

Лечение и профилактика преходящих ишемических атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов.

Дозировка и способ применения препарата.

Варфарин назначается 1 раз/сут в одно и тоже время. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению.

Перед началом терапии определяют Международное Нормализованное Отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель.

Продолжительность лечения зависит от клинического состояния пациента; лечение можно отменять сразу.

Начальная доза для пациентов, которые ранее не применяли Варфарин, составляет 5 мг/сут (2 таб.) в течение первых 4-х дней. На 5-й день лечения определяется MHO и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2.5-7.5 мг/сут (1-3 таб.).

Для пациентов, которые ранее применяли Варфарин, рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль MHO и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем.

Рекомендуется поддерживать показатель MHO от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилатационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели MHO от 2.5 до 3.5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда.

Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0.2 мг/кг/сут при нормальной функции печени и 0.1 мг/кг/сут при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями MHO. Рекомендуемые уровни MHO такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение следует проводить под наблюдением опытного специалиста — педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей.
День 1
При МНО от 1.0 до 1.3 ударная доза составляет 0.2 мг/кг массы тела
Дни со 2 по 4 при значении МНО
Действия
от 1.0 до 1.3
Повторить ударную дозу
от 1.4 до 1.9
50% от ударной дозы
от 2.0 до 3.0
50% от ударной дозы
от 3.1 до 3.5
25% от ударной дозы
> 3.5
<3.5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей.
Поддерживающая терапия при значении МНО
Действия (недельная доза)
от 1.0 до 1.3
Повысить дозу на 20%
от 1.4 до 1.9
Повысить дозу на 10%
от 2.0 до 3.0
Без изменений
от 3.1 до 3.5
Снизить дозу на 10%
> 3.5
Прекратить введение препарата до достижения МНО <3.5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая.

Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей MHO.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в каких-либо специальных рекомендациях по подбору дозы варфарина. Пациенты, находящиеся на перитониальном диализе, не нуждаются в дополнительном увеличении дозы варфарина.

Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже. Определить MHO за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики п/к вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность паузы в приеме варфарина зависит от MHO. Прием варфарина прекращают:

— за 5 дней до операции при MHO > 4.0;

— за 3 дня до операции при MHO от 3.0 до 4.0;

— за 2 дня до операции при MHO от 2.0 до 3.0.

Следует определить MHO вечером перед операцией и ввести 0.5-1.0 мг витамина К1 перорально или в/в, при МНО> 1.8.

Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Следует продолжать п/к введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина.

Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций, и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочное действие Варфарин никомед:

Очень часто (>1/10) — кровоточивость.

Часто (>1/100, <1/10) — повышение чувствительности к варфарину после длительного применения.

Нечасто (>1/1000, <1/100) — анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея.

Редко (>1/10 000, <1/1000) — эозинофилия, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, экзема, некроз кожи, васкулиты, выпадение волос, нефрит, уролитиаз, тубулярный некроз.

В течение года кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов получающих варфарин. Из них 1.0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0.25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния — нелеченная или неконтролируемая гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если MHO значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при MHO, находящемся в пределах целевого уровня, значит существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы.

Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно-кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, тошнота, диарея.

Дерматологические реакции: кумариновый некроз — редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10-й день применения препарата и этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений.

Ладонно-подошвенный синдром — очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Предположительно варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями.

После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают.

Прочие: реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

Противопоказания к препарату:

Острое кровотечение;

Тяжелые заболевания печени;

Тяжелые заболевания почек;

Острый ДВС-синдром;

Дефицит белков С и S;

Тромбоцитопения;

Пациенты с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной артериальной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием;

Беременность (I триместр и последние 4 недели);

Установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Применение при беременности и лактации.

Противопоказано применение препарата в I триместре беременности (использование варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости) и в течение последних 4 недель.

Варфарин быстро проникает через плацентарный барьер, оказывает тератогенное действие на плод (назальная гипоплазия и хондродисплазия, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной слепоте, задержка умственного и физического развития, микроцефалия) на 6-12 неделе беременности. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов.

Варфарин выделяется с грудным молоком в незначительном количестве и не оказывает влияния на процессы свертывания крови у младенца. Следовательно, препарат можно применять в период лактации (грудного вскармливания).

Особый указания по применению Варфарин никомед.

Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией, могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина.

Лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени, могут усиливать действие варфарина.

При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен.

В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая, в зависимости от сопутствующих заболеваний, может приводить как усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях следует проводить тщательное мониторирование уровня MHO.

Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется назначать парацетамол, трамадол или опиаты.

Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP2C9, имеют более длительный T1/2 варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.

Не следует принимать варфарин пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы и галактозы.

В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень MHO не будет сохраняться в течение 2 дней.

Во избежание кумаринового некроза пациентам с наследственной недостаточностью антитромбического протеина С или S сначала должен быть введен гепарин. Сопутствующая начальная доза нагружения не должна превышать 5 мг. Введение гепарина должно продолжаться в течение 5 — 7 дней.

В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить другие возможные причины: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами, неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особыми предосторожностями, поскольку синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина.

Передозировка препаратом:

Симптомы: показатель эффективности лечения находится на границе развития кровотечений, поэтому у пациента могут быть незначительные кровотечения (в т.ч. микрогематурия, кровоточивость десен).

Лечение: в легких случаях достаточно снизить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. При незначительных кровотечениях достаточно прекратить прием препарата до достижения MHO целевого уровня. В случае развития тяжелого кровотечения рекомендуется в/в введение витамина К, концентрата факторов свертывания или свежезамороженной плазмы, прием активированного угля внутрь.

Если пероральные антикоагулянты показаны к назначению в дальнейшем, необходимо избегать больших доз витамина К, поскольку резистентность к варфарину развивается в течение 2 недель.

Схемы лечения при передозировке препарата
В случае незначительного кровотечения

Уровень МНО
Рекомендации
< 5.0
Пропустить следующую дозу варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО
от 5.0 до 9.0
Пропустить 1-2 дозы варфарина и продолжать прием более низких доз при достижении терапевтического уровня МНО. Либо пропустить 1 дозу варфарина и назначить витамин К в дозах 1-2.5 мг внутрь.
> 9.0
Прекратить прием варфарина, назначить витамин К в дозах 3.0-5.0 мг внутрь.
Показана отмена препарата

Уровень МНО
Рекомендации
от 5.0 до 9.0 — планируется операция
Прекратить прием варфарина и назначить витамин К в дозах 2.0-4.0 мг внутрь (за 24 ч до планируемой операции).
> 20.0 или сильное кровотечение
Назначить витамин К в дозах 10 мг путем медленной в/в инфузии. Переливание концентратов факторов протромбинового комплекса или свежезамороженной плазмы, или цельной крови. При необходимости следует повторно вводить витамин К каждые 12 ч.

После проведения лечения необходимо длительное наблюдение за пациентом, учитывая то, что T1/2 варфарина составляет 20-60 ч.

Взаимодействие Варфарин никомед с другими препаратами.

При одновременном назначении необходимо также учитывать эффекты от прекращения индуцирования и/или ингибирования действия варфарина другими лекарственными средствами.

Риск развития тяжелых кровотечений повышается при одновременном приеме варфарина с препаратами, влияющими на уровень тромбоцитов и первичный гемостаз: ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, большинство НПВС (за исключением ингибиторов ЦОГ-2), антибиотики группы пенициллина в больших дозах.

Также следует избегать сочетанного применения варфарина с препаратами, обладающими выраженным ингибирующим действием на изоферменты системы цитохрома Р450 (в т.ч. циметидин, хлорамфеникол), при приеме которых в течение несколько дней увеличивается опасность кровотечения. В подобных случаях циметидин можно заменить, например, ранитидином или фамотидином.

Эффект варфарина может усиливаться при одновременном применении со следующими лекарственными препаратами: ацетилсалициловая кислота, аллопуринол, амиодарон, азапропазон, азитромицин, альфа- и бета-интерферон, амитриптилин, безафибрат, витамин А, витамин Е, глибенкламид, глюкагон, гемфиброзил, гепарин, грепафлоксацин, даназол, декстропропоксифен, диазоксид, дигоксин, дизопирамид, дисульфирам, зафирлукаст, индометацин, ифосфамид, итраконазол, кетоконазол, кларитромицин, клофибрат, кодеин, левамизол, ловастатин, метолазон, метотрексат, метронидазол, миконазол (в т. ч. в форме геля для полости рта), налидиксовая кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол, оксифенбутазон, парацетамол (особенно после 1-2 недель постоянного приема), пароксетин, пироксикам, прогуанил, пропафенон, пропранолол, противогриппозная вакцина, рокситромицин, сертралин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол, сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфинпиразон, сулиндак, стероидные гормоны (анаболические и/или андрогенные), тамоксифен, тегафур, тестостерон, тетрациклины, тиениловая кислота, толметин, трастузумаб, троглитазон, фенитоин, фенилбутазон, фенофибрат, фепразон, флуконазол, флуоксетин, фторурацил, флувастатин, флувоксамин, флутамид, хинин, хинидин, хлоралгидрат, хлорамфеникол, целекоксиб, цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, цефуроксим, циметидин, ципрофлоксацин, циклофосфамид, эритромицин, этопозид, этанол.

Препараты некоторых лекарственных растений (официнальных или неофицинальных) также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), дягиль лекарственный (Angelica sinensis), папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia miltiorrhiza); так и уменьшать: например: жень-шень (Panax ginseng), зверобой (Hypericum perforatum).

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя, при этом следует учитывать, что эффект индуцирования действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В том случае, если пациент принимает препараты зверобоя, следует измерить MHO и прекратить прием. Мониторирование MHO должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя. После этого можно назначать варфарин.

Также усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств производных сульфонилмочевины.

Эффект варфарина может ослабляться при одновременном применении с азатиоприном, аминоглутетимидом барбитуратами, вальпроевой кислотой, витамином С, витамином К, глутетимидом, гризеофульвином, диклоксациллином, дизопирамидом, карбамазепином, колестирамином, коэнзимом Q10, меркаптопурином, месалазином, миансерином, митотаном, нафциллином, примидоном, ретиноидами, ритонавиром, рифампицином, рофекоксибом, спиронолактоном, сукральфатом, тразодоном, феназоном, хлордиазепоксидом, хлорталидоном, циклоспорином.

Применение диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к увеличению концентрации факторов свертываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов.

В случае сочетанного применения варфарина с другими препаратами, указанными в приведенном ниже списке, необходимо проводить контроль MHO в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.

Пища, богатая витамином К, ослабляет действие варфарина; уменьшение абсорбции витамина К, вызванное диареей или приемом слабительных средств, потенцирует действие варфарина. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах, поэтому при лечении варфарином, следует с осторожностью употреблять в пищу следующие продукты: зелень амаранта, авокадо, капуста брокколи, брюссельская капуста, кочанная капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, зелень шпината, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат.

Условия продажи в аптеках.

Препарат отпускается по рецепту.

Сроки у условия храниния препарата Варфарин никомед.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 5 лет.