Leki przeciwzakrzepowe należą do grupy leków wpływających na układ krzepnięcia krwi, zapobiegając tworzeniu się zakrzepów w naczyniach krwionośnych. W zależności od mechanizmu działania leki te dzieli się zwykle na 2 podgrupy: antykoagulanty bezpośrednie i pośrednie. Poniżej porozmawiamy o pierwszej grupie antykoagulantów - działaniu bezpośrednim.

Układ krzepnięcia krwi: podstawy fizjologii

Krzepnięcie krwi to zespół procesów fizjologicznych i biochemicznych mających na celu zatrzymanie rozpoczętego wcześniej krwawienia. Jest to reakcja ochronna organizmu, która zapobiega masowej utracie krwi.

Krzepnięcie krwi przebiega w 2 etapach:

• pierwotna hemostaza;
• koagulacja enzymatyczna.

Pierwotna hemostaza

W tym złożonym procesie fizjologicznym biorą udział trzy struktury: ściana naczyń, centralny układ nerwowy i płytki krwi. Kiedy ściana naczynia zostaje uszkodzona i rozpoczyna się krwawienie, mięśnie gładkie znajdujące się w niej wokół miejsca perforacji kurczą się, a naczynia kurczą. Zdarzenie to ma charakter odruchowy, czyli następuje mimowolnie, po odpowiednim sygnale z układu nerwowego.

Kolejnym etapem jest adhezja (sklejenie) płytek krwi do miejsca uszkodzenia ściany naczynia i ich agregacja (sklejenie) ze sobą. W ciągu 2-3 minut krwawienie ustaje, ponieważ miejsce urazu jest zablokowane przez skrzep krwi. Jednakże skrzeplina jest nadal luźna, a osocze krwi w miejscu urazu jest nadal płynne, zatem w pewnych warunkach krwawienie może rozwinąć się z nową intensywnością. Istotą kolejnej fazy pierwotnej hemostazy jest to, że płytki krwi ulegają szeregowi metamorfoz, w wyniku których uwalniane są z nich 3 czynniki krzepnięcia krwi: ich interakcja prowadzi do pojawienia się trombiny i wyzwala szereg reakcji chemicznych - krzepnięcia enzymatycznego .

Koagulacja enzymatyczna

Kiedy w obszarze uszkodzenia ściany naczynia pojawiają się ślady trombiny, uruchamia się kaskada reakcji między czynnikami krzepnięcia tkanek a czynnikami krzepnięcia krwi i pojawia się inny czynnik - tromboplastyna, która wchodzi w interakcję ze specjalną substancją protrombinę, tworząc aktywną trombinę . Reakcja ta zachodzi także z udziałem soli wapnia, trombina oddziałuje z fibrynogenem i powstaje fibryna, która jest substancją nierozpuszczalną – wytrącają się jej nici.

Kolejnym etapem jest ucisk, czyli cofnięcie skrzepu krwi, które osiągamy poprzez jego zagęszczenie, uciśnięcie, w wyniku czego wydziela się klarowna, płynna surowica krwi.
Ostatnim etapem jest rozpuszczenie lub liza wcześniej utworzonego skrzepu krwi. Podczas tego procesu wiele substancji wchodzi ze sobą w interakcję, czego efektem jest pojawienie się we krwi enzymu fibrynolizyny, który niszczy pasma fibryny i przekształca ją w fibrynogen.
Warto zaznaczyć, że część substancji biorących udział w procesach krzepnięcia powstaje w wątrobie przy bezpośrednim udziale witaminy K: niedobór tej witaminy prowadzi do zaburzeń procesów krzepnięcia.

Wskazania i przeciwwskazania do stosowania bezpośrednich antykoagulantów

Leki z tej grupy stosuje się w następujących sytuacjach:

• aby zapobiec tworzeniu się zakrzepów krwi lub ograniczyć ich lokalizację podczas wszelkiego rodzaju zabiegów chirurgicznych, w szczególności na sercu i naczyniach krwionośnych;
• w przypadku postępującego i ostrego;
• z zatorowością i tętnicami obwodowymi, oczami, tętnicami płucnymi;
• z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym;
• aby zapobiec krzepnięciu krwi podczas szeregu badań laboratoryjnych;
• w celu utrzymania zmniejszonej krzepliwości krwi podczas stosowania urządzeń do sztucznego krążenia lub w nich.

Każdy z bezpośrednio działających antykoagulantów ma swoje przeciwwskazania do stosowania, a przede wszystkim:

• skaza krwotoczna;
• krwawienie z dowolnego miejsca;
• zwiększona przepuszczalność naczyń;
• podostra bakteryjna;
• patologia onkologiczna lub;
• niedokrwistość – hipo- i;
• ostry tętniak serca;
• wyraźne i nerki;

Zaleca się ostrożność przepisując te leki pacjentom bardzo niedożywionym, w czasie ciąży, w ciągu pierwszych 3-8 dni po porodzie lub operacji, w przypadku wysokiego ciśnienia krwi.

Klasyfikacja bezpośrednich antykoagulantów

W zależności od cech struktury i mechanizmu działania leki z tej grupy dzielą się na 3 podgrupy:

• preparaty heparyny niefrakcjonowanej (heparyna);
• preparaty heparyny drobnocząsteczkowej (Nadroparyna, Enoksaparyna, Dalteparyna i inne);
• heparynoidy (sulodeksyd, polisiarczan pentozanu);
• bezpośrednie inhibitory trombiny – preparaty hirudyny.

Preparaty heparyny niefrakcjonowanej

Głównym przedstawicielem leków w tej klasie jest sama heparyna.
Działanie przeciwzakrzepowe tego leku polega na zdolności jego łańcuchów do hamowania głównego enzymu krzepnięcia krwi, trombiny. Heparyna wiąże się z koenzymem antytrombiną III, w wyniku czego ta ostatnia aktywniej wiąże się z grupą czynników krzepnięcia osocza, zmniejszając ich aktywność. Heparyna podawana w dużych dawkach hamuje także proces przekształcania fibrynogenu w fibrynę.

Oprócz wymienionych powyżej substancja ta ma szereg innych efektów:

• spowalnia agregację i adhezję płytek krwi, leukocytów i erytrocytów;
• zmniejsza stopień przepuszczalności naczyń;
• poprawia krążenie krwi w sąsiednich naczyniach i zabezpieczeniach;
• zmniejsza skurcz ściany naczyń.

Heparyna produkowana jest w postaci roztworu do wstrzykiwań (1 ml roztworu zawiera 5000 jednostek substancji czynnej), a także w postaci żeli i maści do stosowania miejscowego.

Heparynę podaje się podskórnie, domięśniowo i dożylnie.

Lek działa szybko, ale niestety stosunkowo krótko – po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym zaczyna działać niemal natychmiast, a efekt utrzymuje się przez 4-5 godzin. Po podaniu domięśniowym działanie rozwija się po pół godzinie i utrzymuje się do 6 godzin, po podaniu podskórnym odpowiednio po 45-60 minutach i do 8 godzin.

Heparynę często przepisuje się nie samą, ale w połączeniu z lekami fibrynolitycznymi i przeciwpłytkowymi.
Dawki są indywidualne i zależą od charakteru i ciężkości choroby, a także jej objawów klinicznych i parametrów laboratoryjnych.

Działanie heparyny należy monitorować, oznaczając APTT – czas częściowej tromboplastyny ​​aktywowanej – co najmniej raz na 2 dni w pierwszym tygodniu terapii, a następnie rzadziej – raz na 3 dni.

Ponieważ podczas podawania tego leku może rozwinąć się zespół krwotoczny, lek należy podawać wyłącznie w warunkach szpitalnych, pod stałym nadzorem personelu medycznego.
Oprócz krwotoków heparyna może powodować rozwój trombocytopenii, hiperaldosteronizmu, hiperkaliemii itp.

Preparaty heparyny do stosowania miejscowego to Lyoton, Linoven, Thrombophob i inne. Stosuje się je w profilaktyce, a także w kompleksowym leczeniu przewlekłej niewydolności żylnej: zapobiegają tworzeniu się zakrzepów w żyłach odpiszczelowych kończyn dolnych, a także zmniejszają, eliminują w nich uczucie ciężkości i zmniejszają nasilenie bólu.

Preparaty heparyny drobnocząsteczkowej

Są to leki nowej generacji, które mają właściwości heparyny, ale mają szereg korzystnych cech. Inaktywując czynnik Xa, w większym stopniu zmniejszają ryzyko powstawania zakrzepów, a ich działanie przeciwzakrzepowe jest słabsze, co oznacza mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia krwotoków. Ponadto heparyny drobnocząsteczkowe są lepiej wchłaniane i działają dłużej, czyli aby uzyskać efekt, wymagana jest mniejsza dawka leku i mniejsza częstotliwość podawania. Ponadto powodują małopłytkowość tylko w wyjątkowych przypadkach, niezwykle rzadko.

Głównymi przedstawicielami heparyn drobnocząsteczkowych są Dalteparyna, Enoksaparyna, Nadroparyna, Bemiparyna. Przyjrzyjmy się każdemu z nich bardziej szczegółowo.

Dalteparyna (Fragmin)

Krzepnięcie krwi jest nieco spowolnione. Hamuje agregację i praktycznie nie ma wpływu na przyczepność. Ponadto ma w pewnym stopniu właściwości immunosupresyjne i przeciwzapalne.

Lek podaje się dożylnie lub podskórnie. Podawanie domięśniowe jest zabronione. Dawkuje się go według schematu, w zależności od choroby i ciężkości stanu pacjenta. Podczas stosowania dalteparyny możliwe jest zmniejszenie poziomu płytek krwi we krwi, rozwój krwotoków, a także miejscowe i ogólne reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania są podobne jak w przypadku innych leków z grupy leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim (wymienionych powyżej).

Enoksaparyna (Clexane, Novoparin, Flenox)

Po podaniu podskórnym szybko i całkowicie wchłania się do krwi. Maksymalne stężenie obserwuje się po 3-5 godzinach. Okres półtrwania wynosi ponad 2 dni. Wydalany z moczem.

Dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań. Zwykle wstrzykuje się go podskórnie w ścianę brzucha. Podawana dawka zależy od choroby.
Skutki uboczne są standardem.
Leku nie należy stosować u pacjentów ze skłonnością do skurczu oskrzeli.

Nadroparyna (Fraxiparin)

Oprócz bezpośredniego działania przeciwzakrzepowego ma także właściwości immunosupresyjne i przeciwzapalne. Dodatkowo obniża poziom β-lipoprotein i cholesterolu we krwi.
Po podaniu podskórnym wchłania się prawie całkowicie, maksymalne stężenie leku we krwi obserwuje się po 4-6 godzinach, okres półtrwania wynosi 3,5 godziny przy pierwszym podaniu i 8-10 godzin przy wielokrotnym podaniu nadroparyny.

Z reguły wstrzykuje się go w tkankę brzuszną: podskórnie. Częstotliwość podawania wynosi 1-2 razy dziennie. W niektórych przypadkach stosuje się podanie dożylne, pod kontrolą parametrów krzepnięcia krwi.
Dawki są przepisywane w zależności od patologii.
Skutki uboczne i przeciwwskazania są podobne jak w przypadku innych leków z tej grupy.

Bemiparyna (Cibor)

Ma wyraźne działanie przeciwzakrzepowe i umiarkowane działanie krwotoczne.

Po podaniu podskórnym lek szybko i całkowicie wchłania się do krwi, gdzie maksymalne stężenie obserwuje się po 2-3 godzinach. Okres półtrwania leku wynosi 5-6 godzin. Obecnie nie ma żadnych informacji na temat sposobu wypłaty.

Forma wydania: roztwór do wstrzykiwań. Droga podania: podskórna.
Dawkowanie i czas trwania leczenia zależą od ciężkości choroby.
Skutki uboczne i przeciwwskazania są wymienione powyżej.

Heparynoidy

Jest to grupa mukopolisacharydów pochodzenia półsyntetycznego o właściwościach heparyny.
Leki tej klasy działają wyłącznie na czynnik Xa, niezależnie od angiotensyny III. Mają działanie przeciwzakrzepowe, fibrynolityczne i hipolipidemiczne.

Z reguły stosuje się je w leczeniu pacjentów z angiopatią spowodowaną wysokim poziomem glukozy we krwi: z. Ponadto stosuje się je w celu zapobiegania tworzeniu się skrzeplin podczas hemodializy i podczas operacji chirurgicznych. Stosowane są także w leczeniu ostrych, podostrych i przewlekłych chorób o charakterze miażdżycowym, zakrzepowym i zakrzepowo-zatorowym. Wzmacniają przeciwdławicowe działanie terapii u pacjentów z dławicą piersiową (to znaczy zmniejszają nasilenie bólu). Głównymi przedstawicielami tej grupy leków są sulodeksyna i polisiarczan pentozanu.

Sulodeksyna (Wessel Due F)

Dostępny w postaci kapsułek i roztworu do wstrzykiwań. Zaleca się podawać domięśniowo przez 2-3 tygodnie, następnie doustnie przez kolejne 30-40 dni. Przebieg leczenia wynosi 2 razy w roku lub częściej.
Podczas przyjmowania leku możliwe są wymioty, ból brzucha, krwiaki w miejscu wstrzyknięcia i reakcje alergiczne.
Przeciwwskazania są częste w przypadku preparatów heparyny.

Polisiarczan pentozanu

Forma uwalniania: tabletki powlekane i roztwór do wstrzykiwań.
Droga podawania i dawkowanie różnią się w zależności od charakterystyki choroby.
Po podaniu doustnym wchłania się w niewielkich ilościach: jego biodostępność wynosi zaledwie 10%, przy podaniu podskórnym lub domięśniowym osiąga 100%. Maksymalne stężenie we krwi obserwuje się 1-2 godziny po podaniu doustnym, okres półtrwania wynosi jeden dzień lub dłużej.
W przeciwnym razie lek jest podobny do innych leków z grupy leków przeciwzakrzepowych.

Preparaty hirudyny

Substancja wydzielana przez gruczoły ślinowe pijawki – hirudyna – podobnie jak preparaty heparyny, ma działanie przeciwzakrzepowe. Jego mechanizm działania polega na bezpośrednim wiązaniu się z trombiną i nieodwracalnym jej hamowaniu. Ma również częściowy wpływ na inne czynniki krzepnięcia krwi.

Niedawno opracowano leki na bazie hirudyny - Piyavit, Revask, Gyrologist, Argatroban, ale nie były one powszechnie stosowane, więc doświadczenie kliniczne w ich stosowaniu nie zostało dotychczas zgromadzone.

Chcielibyśmy osobno powiedzieć o dwóch stosunkowo nowych lekach o działaniu przeciwzakrzepowym - fondaparynuksie i rywaroksabanie.

Fondaparinuks (Arixtra)

Lek ten ma działanie przeciwzakrzepowe poprzez selektywne hamowanie czynnika Xa. Dostając się do organizmu, fondaparynuks wiąże się z antytrombiną III i kilkusetkrotnie zwiększa jej neutralizację czynnika Xa. W wyniku tego proces krzepnięcia zostaje przerwany, nie tworzy się trombina, a zatem nie mogą tworzyć się skrzepy krwi.

Szybko i całkowicie wchłania się po podaniu podskórnym. Po jednorazowym podaniu leku maksymalne stężenie we krwi obserwuje się po 2,5 godzinie. We krwi wiąże się z antytrombiną II, co decyduje o jej działaniu.

Jest wydalany głównie z moczem w postaci niezmienionej. Okres półtrwania wynosi od 17 do 21 godzin, w zależności od wieku pacjenta.

Dostępny w postaci roztworu do wstrzykiwań.

Droga podania: podskórna lub dożylna. Nie stosuje się go domięśniowo.

Dawkowanie leku zależy od rodzaju patologii.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek wymagają dostosowania dawki preparatu Arixtra w zależności od klirensu kreatyniny.

U pacjentów z wyraźnym pogorszeniem czynności wątroby lek stosuje się bardzo ostrożnie.
Nie należy stosować jednocześnie z lekami zwiększającymi ryzyko.

Riwaroksaban (Xarelto)

Jest to lek wykazujący wysoce selektywne działanie wobec czynnika Xa, hamując jego aktywność. Charakteryzuje się wysoką biodostępnością (80-100%) przy podawaniu doustnym (czyli przy podawaniu doustnym dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego).

Maksymalne stężenie rywaroksabanu we krwi obserwuje się po 2-4 godzinach po podaniu pojedynczej dawki doustnej.

Jest wydalany z organizmu w połowie z moczem, w połowie z kałem. Okres półtrwania wynosi od 5-9 do 11-13 godzin, w zależności od wieku pacjenta.

Forma wydania: tabletki.
Przyjmować doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych o działaniu bezpośrednim, dawkowanie leku różni się w zależności od rodzaju choroby i jej ciężkości.

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów leczonych niektórymi lekami przeciwgrzybiczymi lub przeciwgrzybiczymi, ponieważ mogą one zwiększać stężenie leku Xarelto we krwi, co może powodować krwawienie.

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają dostosowania dawki rywaroksabanu.
Kobiety w wieku rozrodczym powinny być skutecznie chronione przed ciążą podczas leczenia tym lekiem.

Jak widać, współczesny przemysł farmakologiczny oferuje znaczny wybór bezpośrednio działających leków przeciwzakrzepowych. Oczywiście w żadnym wypadku nie należy samoleczenia; wszystkie leki, ich dawkowanie i czas stosowania ustala wyłącznie lekarz, na podstawie ciężkości choroby, wieku pacjenta i innych istotnych czynników.

Catad_tema Farmakologia kliniczna - artykuły

Catad_tema Choroby chirurgiczne - artykuły

Analiza kliniczna i ekonomiczna zastosowania heparyny drobnocząsteczkowej w rutynowej praktyce klinicznej

Opublikowano w czasopiśmie:
Trudny pacjent nr 6, TOM 10, 2012

V.V. Ryazhenov, S.G. Gorokhova Pierwszy Moskiewski Państwowy Uniwersytet Medyczny im. I.M.Sechenova

Problemy profilaktyki i leczenia zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej stanowią palący problem kliniczny. Najczęściej zakrzepica występuje po operacji. W trakcie analizy kliniczno-ekonomicznej bezpośrednich kosztów farmakoterapii zakrzepicy żylnej i choroby zakrzepowo-zatorowej heparynami drobnocząsteczkowymi w praktyce ortopedycznej wykazano, że lek bemiparyna ma zalety farmakoekonomiczne i kliniczne w porównaniu z lekiem enoksaparyną, a jego stosowanie może obniżyć koszty budżetu opieki zdrowotnej.

Słowa kluczowe: analiza farmakoekonomiczna, heparyny drobnocząsteczkowe, opłacalność, bemiparyna, enoksaparyna.

Analiza kliniczna i ekonomiczna stosowania LMWH w codziennej praktyce klinicznej
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moskwa

Zapobieganie i leczenie zakrzepicy i zatorowości należy do ważnych problemów klinicznych. Zakrzepica występuje najczęściej po operacji. Nasza analiza kliniczna i ekonomiczna zakrzepicy żylnej i zatorowości z zastosowaniem LMWG w praktyce ortopedycznej pokazuje korzyści bemi-paryny w porównaniu z enoksaparyną. Stosowanie bemiparyny zmniejsza koszty opieki zdrowotnej.
Słowa kluczowe: analiza farmakoekonomiczna, LMWG, opłacalność, bemiparyna, enoksaparyna.

Zakrzepica żylna i powiązana zatorowość płucna (PE) stanowią stany zagrażające życiu u osób, które przeszły operację lub mają inne schorzenia prowadzące do unieruchomienia. Na tle ogólnego spadku śmiertelności chirurgicznej stają się one dominującymi powikłaniami pooperacyjnymi. Stanowią one średnio 35% takich powikłań, ostatecznie prowadzących do niepełnosprawności i śmierci. Według danych zagranicznych śmiertelną zakrzepicę żylną rejestruje się rocznie w 25 000 przypadków w Wielkiej Brytanii, w 150 000–300 000 przypadków w USA. W Unii Europejskiej wśród pacjentów hospitalizowanych żylna choroba zakrzepowo-zatorowa jest przyczyną około 12% wszystkich zgonów. Mają one szczególne znaczenie w traumatologii i ortopedii. Podczas operacji alloplastyki kończyn dolnych bez profilaktyki przeciwzakrzepowej zakrzepicę żył głębokich wykrywa się w badaniach obrazowych w 42-57%, zatorowość płucną - 0,9-28%. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w tych przypadkach wynosi około 85,0%, PE - 1,5-10,0%. U około jednej trzeciej pacjentów, u których wystąpiła zakrzepica żył głębokich, rozwija się zespół pozakrzepowy i nadciśnienie płucne. Ponadto najczęstszy jest bezobjawowy rozwój choroby zakrzepowo-zatorowej, w której objawy kliniczne można zdiagnozować dopiero po śmierci pacjenta. Stwierdzono, że u 40–70% chorych masywne zmiany zatorowe w tętnicach płucnych nie są rozpoznawane dożylnie. Jednocześnie żylną chorobę zakrzepowo-zatorową uważa się za przyczynę śmiertelności szpitalnej, której można zapobiegać. Podczas stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej częstość występowania choroby zakrzepowo-zatorowej zmniejsza się wielokrotnie. W związku z tym profilaktyka zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej oraz wczesne rozpoczęcie ich leczenia wydają się pilnymi zadaniami mającymi na celu zmniejszenie śmiertelności szpitalnej.

W praktyce klinicznej profilaktykę powikłań zakrzepowo-zatorowych prowadzi się za pomocą leków przeciwzakrzepowych. Do leków przeciwzakrzepowych zalicza się leki o heterogenicznych właściwościach farmakologicznych. Należą do nich heparyny niefrakcjonowane, heparyny drobnocząsteczkowe, a także inhibitory czynnika Xa i bezpośrednie inhibitory trombiny stosowane w leczeniu małopłytkowości indukowanej heparyną. Stosowanie tej grupy leków jako całości pozwala osiągnąć zadowalający wynik, dlatego są one uwzględniane we wszystkich współczesnych zaleceniach klinicznych dotyczących zapobiegania i leczenia zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. W tym przypadku korzystne są heparyny drobnocząsteczkowe w porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną. Wynika to z faktu, że działanie przeciwzakrzepowe heparyny jest bardzo zróżnicowane w zależności od wrodzonych i nabytych cech syntezy antytrombiny III i dlatego jest trudne do przewidzenia, co wymaga stałego indywidualnego monitorowania laboratoryjnego parametrów krzepnięcia. W 1-3% przypadków podczas podawania heparyny rozwija się małopłytkowość immunologiczna, a następnie zakrzepica. Grupa heparyn drobnocząsteczkowych (o masie cząsteczkowej poniżej 6 kDa), takich jak bemiparyna, dalteparyna, nadroparyna, enoksaparyna, ma nieco inny mechanizm działania polegający na hamowaniu aktywności czynnika Xa. Leki z tej grupy w znacznie mniejszym stopniu wpływają na aktywność trombiny, czynnika 11a, a także w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza i komórkami śródbłonka. Do zalet heparyny drobnocząsteczkowej należy mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia małopłytkowości. Właściwości te wyrażają się w stabilnym działaniu przeciwzakrzepowym i niskim ryzyku powikłań krwotocznych oraz braku konieczności częstej kontroli laboratoryjnej w porównaniu z lekami niefrakcjonowanymi.

W ostatniej dekadzie przeprowadzono znaczną liczbę badań porównawczych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo klinicznego zastosowania preparatów heparyny niefrakcjonowanej i drobnocząsteczkowej w profilaktyce zakrzepicy żylnej i choroby zakrzepowo-zatorowej. Ustalono, że heparyny drobnocząsteczkowe znacznie przewyższają heparyny niefrakcjonowane pod względem właściwości farmakologicznych i farmakokinetycznych (tab. 1), mają większą biodostępność po podaniu podskórnym oraz mają dłuższy okres półtrwania, dlatego też preparaty heparyny drobnocząsteczkowej mogą być stosowane podawać 1-2 razy dziennie. Jednocześnie leki z tej grupy różnią się od siebie wieloma cechami.

Tabela 1. Zalety i wady leków heparynowych w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żylnej i choroby zakrzepowo-zatorowej
Wady heparyny niefrakcjonowanej w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej	Zalety heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH) w porównaniu z heparynami niefrakcjonowanymi
Szybka eliminacja z organizmu	Wyższa skuteczność kliniczna
Konieczność wielokrotnego podawania	Przedłużony efekt, zmniejszona częstotliwość podawania
Niska biodostępność
Wysokie prawdopodobieństwo powikłań krwotocznych	Nie ma potrzeby intensywnego monitorowania laboratoryjnego
Konieczność intensywnego monitorowania laboratoryjnego układów krzepnięcia	Mniej wyraźny wpływ na czynność płytek krwi Mniej prawdopodobne, że wystąpią powikłania i skutki uboczne

Spośród wszystkich LMWH stosowanych w leczeniu i profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i zatorowości płucnej na uwagę zasługuje bemiparyna, reprezentowana na rosyjskim rynku farmaceutycznym przez lek Cibor®. Jest to heparyna drobnocząsteczkowa drugiej generacji, charakteryzująca się najniższą masą cząsteczkową – 3000-4200 daltonów (średnio 3600 daltonów) – w porównaniu z cząsteczkami enoksaparyny, nadroparyny, dalteparyny i najdłuższym okresem półtrwania wynoszącym ponad 5 godzin. Działa jako antyczynnik na czynniki krzepnięcia Xa i IIa w stosunku 8:1, co zapewnia wysoki efekt przeciwzakrzepowy i niskie ryzyko krwotoków. Wyniki kilku wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonych w Europie i USA wykazały wysoką skuteczność i wysoki profil bezpieczeństwa leku, co znalazło odzwierciedlenie w zmniejszeniu liczby przypadków zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej w u pacjentów chirurgicznych, onkologicznych i ortopedycznych w porównaniu z innymi LMWH lub niefrakcjonowanym zapaleniem wątroby -rinami (NFG). Według metaanalizy obejmującej 21 badań z udziałem 4605 pacjentów, bemiparyna wiązała się z niższym ryzykiem zakrzepicy żył głębokich w porównaniu z enoksaparyną i niefrakcjonowaną heparyną. Co więcej, tylko bemiparyna znacząco zmniejsza ryzyko zatorowości płucnej. Stwierdzono, że na tle profilaktyki przeciwzakrzepowej bemiparyną w dawkach 2500 i 3500 IU/dobę podskórnie, częstość powikłań krwotocznych w okresie okołooperacyjnym była istotnie mniejsza. W związku z tym bemiparynę stosuje się w profilaktyce powikłań zakrzepowo-zatorowych u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym, wysokim lub bardzo dużym ryzykiem zakrzepowo-zatorowym. Osobliwością bemiparyny jest to, że obecnie jest to jedyna LMWH, którą można stosować w profilaktyce przeciwzakrzepowej, rozpoczynanej nie w okresie przedoperacyjnym, ale pooperacyjnym (pierwszą dawkę podaje się 6 godzin po zabiegu).

Badania europejskie wykazały przewagę farmakoekonomiczną bemiparyny w porównaniu z enoksaparyną stosowaną w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas zabiegów ortopedycznych na stawach kolanowych, a także w porównaniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi i heparyną niefrakcjonowaną w leczeniu zakrzepicy żył głębokich. Ponadto wykazano korzyści w postaci poprawy jakości życia u pacjentów leczonych bemiparyną.

Biorąc pod uwagę różnice w mechanizmach działania, sposobach podawania i wynikach klinicznych tych leków przeciwzakrzepowych, istotne staje się przeprowadzenie analizy farmakoekonomicznej różnych strategii zapobiegania i leczenia TE w praktyce rosyjskiej. W tym względzie celem pracy była ocena porównawcza bezpośrednich kosztów farmakoterapii zakrzepicy i zatorowości heparynami drobnocząsteczkowymi, bemiparyną i enoksaparyną w praktyce ortopedycznej przy endoprotezoplastyce stawu kolanowego.

Metodologia

Analizę farmakoekonomiczną różnych strategii leczenia zakrzepicy żylnej w endoprotezoplastyce stawu kolanowego przeprowadzono z wykorzystaniem modelowania metodą opłacalności w ramach Analizy Wpływu na Budżet (BIA). Przy opracowywaniu modelu za wdrażaną nową strategię uznano strategię terapii bemiparyną (lek Tsibor ®), za strategię alternatywną przyjęto terapię enoksaparyną (lek Clexane).

Do budowy modelu i określenia wskaźnika opłacalności wykorzystano dane z wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie ślepego badania porównawczego skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bemiparyny i enoksaparyny w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości podczas endoprotezoplastyki stawu kolanowego u 381 pacjentów. W badaniu oba leki podawano podskórnie raz dziennie: bemiparynę w dawce 3500 j.m. rozpoczynając 6 godzin po operacji i enoksaparynę w dawce 4000 jm (40 mg) rozpoczynając 12 godzin przed operacją. Horyzont czasowy badania wynosił 10 dni od rozpoczęcia terapii.

Współczynnik koszt-efektywność (CER) obliczono korzystając ze wzoru: CER = C/Ef
gdzie: C - całkowite koszty bezpośrednie w grupie pacjentów (w rublach); Ef - skuteczność terapii grupowej.

Stopa dyskontowa nie została uwzględniona w kalkulacjach zgodnie z zaleceniami dotyczącymi przeprowadzenia analizy wpływu na budżet.

Wskaźnikiem skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bemiparyny i enoksaparyny w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości podczas endoprotezoplastyki stawu kolanowego była liczba zakrzepów żylnych oznaczona w obustronnej flebografii. W kalkulacjach kosztów uwzględniono wyłącznie koszty bezpośrednie farmakoterapii lekami LMWH, zakładając brak różnic w leczeniu skojarzonym i kosztach pośrednich tych strategii leczenia.

Założono, że koszty bemiparyny są równe kosztom leku Tsibor ® (Berlin-Chemie/A. Menarini), a enoksaparyny – leku Clexane (Aventis-pharma). Jednocześnie wzięliśmy pod uwagę cenę Clexane, równą maksymalnej cenie sprzedaży producenta, zarejestrowanej zgodnie z rozporządzeniem Rządu Federacji Rosyjskiej nr 2199-r z dnia 7 grudnia 2011 r. „Po zatwierdzeniu listy leków niezbędnych i niezbędnych na rok 2012” dla obwodu moskiewskiego z dnia 15 maja 2012 r. Cena leku Ci-bor ® odpowiadała oczekiwanej przez producenta maksymalnej cenie sprzedaży w celu umieszczenia na liście leków niezbędnych i niezbędnych w ten sam okres czasu. Wartości cenowe podano w tabeli. 2.

Tabela 2. Ceny leków Clexane i Cibor® w warunkach opracowanego modelu
Medycyna	Koszt opakowania leku, rub.	Koszty za dzienną dawkę leku, rub.
Clexane, roztwór do podawania podskórnego 10 tys. anty-Xa IU/ml, 0,4 ml - strzykawki nr 10
Tsibor®, roztwór do podawania podskórnego 3500 anty-Xa IU /0,2 ml, strzykawki nr 10
Tabela 3. Koszty całkowite i wskaźnik opłacalności w grupach 100 pacjentów po endoprotezoplastyce stawu kolanowego w warunkach opracowanego modelu
Grupa pacjentów	Koszty farmakoterapii, rub.

W ramach analizy wpływu na budżet przeprowadzono analizę wrażliwości wyniku, przy założeniu, że pacjenci poddawani zabiegom ortopedycznym otrzymują Cibor ® lub Clexane w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości. Jednocześnie modelowano stosunek proporcji pacjentów otrzymujących leki LMWH: od 50% - Tsibor ® i 50% - Clexane do 100% - Tsibor ® i 0% Clexane.

wyniki

Na podstawie opracowanego modelu obliczono koszty leków w dwóch grupach po 100 pacjentów otrzymujących enoksaparynę (Clexan) i bemiparynę (Cibor ®) w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości podczas zabiegu endoprotezoplastyki stawu kolanowego (Tabela 3). Z obliczeń wynika, że ​​całkowite koszty bezpośrednie porównywanych leków były niższe w grupie otrzymującej Tsibor ® w porównaniu do grupy otrzymującej Klek-san. Różnica w kosztach pomiędzy grupami wyniosła 26 183,6 rubli.

Skuteczność enoksaparyny i bemiparyny w modelu, oceniana na podstawie częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, wyniosła 32,1% w grupie bemiparyny (Cibor ®) i 36,9% w grupie enoksaparyny (Clexane). Proksymalna choroba zakrzepowo-zatorowa żyła wystąpiła w grupach otrzymujących Cibor ® i Clexane w 1,8 i 4,2%, dystalna - odpowiednio w 30,3 i 32,1% przypadków. Jednocześnie w grupie leku Cibor ® nie odnotowano ani jednego przypadku zatorowości płucnej, natomiast w grupie leku Clexane powikłanie to wystąpiło w 1,2% przypadków. Częstość krwawień będących powikłaniem terapii była w obu grupach taka sama, nie stwierdzono różnic w częstości występowania mniejszych i większych krwawień. W żadnej z grup nie było zgonów.

Na podstawie tych danych dotyczących skuteczności leczenia przeciwzakrzepowego obliczono i porównano współczynniki CER w badanych grupach. Wskaźnik efektywności kosztowej dla grupy leków Tsibor ® wyniósł 3282,87 rubli/szt., dla grupy leków Clexane – 3947,55 rubli/jednostkę. Oznacza to, że bemiparyna (Cibor ®) ma zarówno zalety kliniczne, jak i farmakoekonomiczne, co pozwala uznać ją za dominującą alternatywę w zapobieganiu zakrzepicy żylnej i zatorowości u pacjentów poddawanych endoprotezoplastyce stawu kolanowego.

Modelując zastosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w ramach analizy wpływu na budżet, założyliśmy, że lek Cibor ® nie jest jeszcze stosowany w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości. Zakładając, że pacjenci poddawani zabiegom ortopedycznym otrzymują Cibor ® lub Clexane w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości, zmieniono częstotliwość przepisywania leków. Okazało się, że zastosowanie leków Tsibor ® i Clexane w stosunku 50%/50% w grupie 1000 pacjentów może obniżyć koszty budżetu opieki zdrowotnej o 130 918 rubli, a przejście na 100% stosowanie leku Tsibor ® - o 261 836 rubli. Zaoszczędzone środki pozwolą nam na dodatkowe leczenie 117 pacjentów ze środków budżetowych.

Wniosek

Heparyny drobnocząsteczkowe są skutecznym środkiem w profilaktyce zakrzepicy żylnej i zatorowości żylnej u pacjentów z różnych grup klinicznych, obarczonych wysokim ryzykiem tych powikłań. Wśród nich bemiparyna jest LMWH drugiej generacji, która posiada szczególne właściwości, dzięki którym może być stosowana nie tylko w okresie przedoperacyjnym, ale także pooperacyjnym (w ciągu pierwszych 6 godzin po zabiegu). Co więcej, jak wykazały badania kliniczne, ma ona większą skuteczność zapobiegawczą zatorowości płucnej w porównaniu z enoksaparyną i innymi LMWH. Badania europejskie wykazały, że stosowanie bemiparyny wiąże się z niższymi kosztami w porównaniu z warfaryną i enoksaparyną. Nasze obliczenia, oparte na modelowaniu farmakoekonomicznym, pokazują również niższe koszty bemiparyny (Cibor ®) w porównaniu z enoksaparyną (Clexane) w zapobieganiu zakrzepicy żylnej i zatorowości u pacjentów po endoprotezoplastyce stawu kolanowego. Jednocześnie w obliczeniach tych uwzględniono jedynie bezpośrednie koszty tych leków. Biorąc pod uwagę inne badania wykazujące skrócenie czasu pobytu w leczeniu bemiparyną, oczekuje się, że różnica w kosztach będzie większa niż oszacowano w naszym badaniu ze względu na zmniejszone środki budżetowe na dodatkowe dni łóżkowe i inne powiązane koszty. Biorąc pod uwagę badania, które wykazują niewystarczające przestrzeganie przyjętych zaleceń dotyczących profilaktyki choroby zakrzepowo-zatorowej w praktyce chirurgicznej, w tym ortopedycznej, można przyjąć, że strategia zapobiegania zakrzepicy żylnej i zatorowości żylnej za pomocą bemiparyny, biorąc pod uwagę jej kliniczne i farmakoekonomiczne cechy, może poprawić sytuację. W tym przypadku można spodziewać się podwójnego efektu: zmniejszenia liczby klinicznie istotnych i śmiertelnych powikłań zakrzepowo-zatorowych oraz zachowania środków budżetowych przeznaczonych na oddziały chirurgiczne, w tym ortopedyczne, szpitali.

Literatura

1. Kirienko A.I. Zatorowość płucna: diagnostyka, leczenie i zapobieganie. Consilium Medicum. 2001; 3:6:224-228.
2. Ryazhenov V.V., Gorokhova S.G., Bunyatyan N.D. Analiza wpływu na budżet: cechy metody. Apteka: Czasopismo naukowo-praktyczne. 2011; 1:41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Doświadczenia kliniczne z bemiparyną. Narkotyki. 2010 14 grudnia; 70 Dodatek 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Wskaźniki profilaktyki przeciwzakrzepowej w amerykańskich ośrodkach medycznych: sukces czy porażka? J Thromb Haemost. 2007 sierpień; 5 (8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa – postępowanie w praktyce ogólnej. Lekarz rodzinny w Aust. 2009 styczeń-luty; 38 (1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. i in. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (VTE) w Europie. Liczba zdarzeń VTE i związana z nimi zachorowalność i śmiertelność. Thromb Haemost. 2007 październik; 98 (4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. i wsp. Ryzyko i profilaktyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w warunkach ostrej opieki szpitalnej (badanie ENDORSE): międzynarodowe badanie przekrojowe. Lancet. 2 lutego 2008; 371(9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Skuteczność i bezpieczeństwo bemiparyny w porównaniu z heparynami drobnocząsteczkowymi w chirurgii ortopedycznej. Świat Farmaceutyczny Sci. 2002 czerwiec; 24 (3): 87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. i in. Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej: Wytyczne oparte na dowodach praktyki klinicznej American College of Chest Physicians (wydanie 8). Klatka piersiowa. 2008 czerwiec; 133: 6: Dodatek: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Opłacalność stosowania bemiparyny sodowej w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi w ostrym i długotrwałym leczeniu zakrzepicy żył głębokich. Farmakoekonomika. 2006; 24 (1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. i in. Szacunkowa roczna liczba incydentów i nawracających, niezakończonych zgonem i śmiertelnych zdarzeń żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE) w USA. Krew. 2005; 106:267A.
12. Heit J.A. Epidemiologia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w społeczeństwie: implikacje dla zapobiegania i leczenia. Journal of zakrzepicy i trombolizy. 2006; 21:23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Farmakoekonomiczna analiza bemiparyny i enoksaparyny jako profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w operacji całkowitej alloplastyki stawu kolanowego. Farmakoekonomika. 2004; 22(13):885-94.
14. Komisja Zdrowia Izby Gmin Zapobieganie żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej u pacjentów hospitalizowanych. Drugi raport Londyn: Izba Gmin, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. i in. Wieloośrodkowa ocena stosowania profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u ostro chorych pacjentów w Kanadzie. Rozdzielczość Thromb. 2007; 119 (2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: heparyna drobnocząsteczkowa drugiej generacji do leczenia i profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Ekspert Rev Cardiovasc Ther. lipiec 2008; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. i in. Zasady dobrych praktyk w zakresie analizy wpływu na budżet: raport Grupy Zadaniowej ISPOR na temat dobrych praktyk badawczych – analiza wpływu na budżet ValueHealth. 2007; 10 (5): 336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Bemiparin Study Group in Knee Arthroplasty. Skuteczność i bezpieczeństwo bemiparyny w porównaniu z enoksaparyną w zapobieganiu żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej po całkowitej alloplastyce stawu kolanowego: randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą. J Thromb Haemost. marzec 2003; 1 (3): 425-32.
19. Samoloty A. Przegląd bemiparyny sodowej – nowej heparyny drobnocząsteczkowej drugiej generacji i jej zastosowań w żylnej chorobie zakrzepowo-zatorowej. Opinia eksperta Farmakolog. 2003; 4: 1551-1561.

Skład i forma wydania

w blistrze znajdują się 2 jednorazowe strzykawki po 0,3 ml każda; W pudełku tekturowym znajduje się 1 lub 5 blistrów.

w blistrze znajdują się 2 jednorazowe strzykawki po 0,4 ml każda; W pudełku tekturowym znajduje się 1 lub 5 blistrów.

w blistrze znajdują się 2 jednorazowe strzykawki po 0,6 ml każda; W pudełku tekturowym znajduje się 1 lub 5 blistrów.

w blistrze znajdują się 2 jednorazowe strzykawki po 1 ml każda; W pudełku tekturowym znajduje się 1 lub 5 blistrów.

Opis postaci dawkowania

Przezroczysty, lekko opalizujący, bezbarwny lub jasnożółty roztwór.

Charakterystyka

Heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH).

efekt farmakologiczny

efekt farmakologiczny- przeciwzakrzepowe, przeciwzakrzepowe.

Farmakodynamika

Nadroparyna wapniowa charakteryzuje się wyższym czynnikiem anty-Xa w porównaniu z czynnikiem anty-IIa lub działaniem przeciwzakrzepowym. Stosunek obu aktywności nadroparyny mieści się w zakresie 2,5-4.

W dawkach profilaktycznych nadroparyna nie powoduje istotnego skrócenia czasu częściowej trombiny aktywowanej (aPTT).

W trakcie leczenia, w okresie maksymalnej aktywności, aPTT można zwiększyć do wartości 1,4 razy wyższej niż standardowa. To przedłużenie odzwierciedla resztkowe działanie przeciwzakrzepowe nadroparyny wapniowej.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne określa się na podstawie zmian aktywności czynnika Xa w osoczu. Po podaniu podskórnym prawie 100% leku wchłania się szybko. Cmax w osoczu osiąga się po 3 do 4 godzinach, jeśli nadroparyna wapniowa jest stosowana w schemacie 2 wstrzyknięć na dobę. W przypadku stosowania nadroparyny wapniowej w schemacie 1 wstrzyknięcie na dobę, Cmax osiągane jest od 4 do 6 godzin po podaniu. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie (odsiarczanie, depolimeryzacja). Po podaniu podskórnym okres półtrwania aktywności anty-Xa heparyn drobnocząsteczkowych jest dłuższy niż w przypadku heparyn niefrakcjonowanych i wynosi 3-4 godziny.

Jeśli chodzi o aktywność przeciw czynnikowi IIa, w przypadku stosowania heparyny drobnocząsteczkowej znika ona z osocza szybciej niż aktywność przeciw czynnikowi Xa.

Wydalanie odbywa się głównie przez nerki, w postaci pierwotnej lub nieznacznie zmodyfikowanej.

Grupy ryzyka

U pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ czynność nerek jest fizjologicznie zmniejszona, wydalanie ulega spowolnieniu. Nie ma to wpływu na dawkę i schemat podawania leku w celach profilaktycznych, o ile czynność nerek tych pacjentów pozostaje w dopuszczalnych granicach, tj. lekko uszkodzony.

Przed rozpoczęciem leczenia LMWH należy systematycznie oceniać czynność nerek u pacjentów w podeszłym wieku powyżej 75. roku życia, stosując wzór Cockrofta.

Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek (Cl >30 ml/min): w niektórych przypadkach przydatne może być monitorowanie poziomu aktywności czynnika Xa we krwi, aby wykluczyć możliwość przedawkowania leku w trakcie stosowania.

Hemodializa: Heparynę drobnocząsteczkową wstrzykuje się do przewodu tętniczego pętli dializacyjnej w wystarczająco dużych dawkach, aby zapobiec tworzeniu się skrzepów w pętli. Zasadniczo parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie, z wyjątkiem przypadku przedawkowania, gdy przedostanie się leku do krążenia ogólnego może prowadzić do zwiększenia aktywności anty-Xa związanej ze schyłkową niewydolnością nerek.

Wskazania do leku Fraxiparine

Zapobieganie powstawaniu zakrzepów podczas zabiegów chirurgicznych, krzepnięciu krwi w układzie krążenia pozaustrojowego podczas hemodializy lub hemofiltracji, powikłaniom zakrzepowo-zatorowym u pacjentów z wysokim ryzykiem powstania zakrzepów (z ostrą niewydolnością oddechową i/lub serca na oddziale intensywnej terapii).

Leczenie choroby zakrzepowo-zatorowej, niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez załamka Q.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość (w tym trombocytopenia) w wywiadzie na fraxiparynę lub inne LMWH i (lub) heparynę; objawy krwawienia lub zwiększone ryzyko krwawienia związane z zaburzeniami hemostazy, z wyjątkiem rozsianego zespołu krzepnięcia wewnątrznaczyniowego niespowodowanego przez heparynę; organiczne zmiany narządów ze skłonnością do krwawień (na przykład ostry wrzód żołądka lub dwunastnicy); urazy lub interwencje chirurgiczne w ośrodkowym układzie nerwowym; septyczne zapalenie wsierdzia.

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Doświadczenia na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania nadroparyny wapniowej, jednakże w pierwszym trymestrze ciąży zaleca się unikać stosowania Fraxiparyny zarówno w dawce profilaktycznej, jak i w trakcie leczenia.

W II i III trymestrze ciąży Fraxiparynę można stosować wyłącznie zgodnie z zaleceniami lekarza dotyczącymi zapobiegania zakrzepicy żylnej (porównując korzyści dla matki z ryzykiem dla płodu). W tym okresie nie stosuje się leczenia kursowego.

W przypadku rozważenia zastosowania znieczulenia zewnątrzoponowego zaleca się, o ile to możliwe, wstrzymać się z profilaktycznym leczeniem heparyną na co najmniej 12 godzin przed znieczuleniem.

Ponieważ wchłanianie leku z przewodu pokarmowego u noworodków jest w zasadzie mało prawdopodobne, leczenie Fraxiparyną u matek karmiących piersią nie jest przeciwwskazane.

Skutki uboczne

Najczęstszym działaniem niepożądanym jest powstawanie krwiaka podskórnego w miejscu wstrzyknięcia. W niektórych przypadkach obserwuje się pojawienie się gęstych guzków, które nie świadczą o otoczkowaniu heparyny, które znikają po kilku dniach.

Duże dawki Fraxiparyny mogą powodować krwawienia o różnych lokalizacjach i łagodną małopłytkowość (typ I), która zwykle ustępuje w trakcie dalszej terapii. Możliwe jest przejściowe umiarkowane zwiększenie poziomu enzymów wątrobowych (ALT, AST).

Martwica skóry i reakcje alergiczne występują rzadko. Zgłoszono kilka przypadków reakcji anafilaktycznych i małopłytkowości immunologicznej (typu II) związanych z zakrzepicą tętniczą i (lub) żylną lub chorobą zakrzepowo-zatorową.

Interakcja

Rozwój hiperkaliemii może być uzależniony od jednoczesnego występowania kilku czynników ryzyka. Leki powodujące hiperkaliemię: sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, blokery receptora angiotensyny II, NLPZ, heparyny (drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane), cyklosporyna i takrolimus, trimetoprim. Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii wzrasta w przypadku łączenia powyższych leków z Fraxiparyną.

Łączne stosowanie Fraxiparine z lekami wpływającymi na hemostazę, takimi jak kwas acetylosalicylowy, NLPZ, antagoniści witaminy K, leki fibrynolityczne i dekstran, prowadzi do wzajemnego wzmocnienia efektu.

Dodatkowo należy wziąć pod uwagę, że inhibitory agregacji płytek krwi (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego jako leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego, czyli w dawce powyżej 500 mg): NLPZ, abcyksimab, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwpłytkowych (50-300 mg) przy We wskazaniach kardiologicznych i neurologicznych beraprost, klopidogrel, eptyfibatyd, iloprost, tyklopidyna, tirofiban zwiększają ryzyko krwawień.

Sposób użycia i dawkowanie

SC (z wyjątkiem stosowania podczas hemodializy).

Formularz przeznaczony jest dla osób pełnoletnich.

Nie można podawać domięśniowo!

1 ml Fraxiparine odpowiada około 9500 jm aktywności nadroparyny przeciwko czynnikowi Xa.

Technika podawania podskórnego

Zaleca się wstrzyknięcie pacjentowi w pozycji leżącej na plecach w tkankę podskórną przednio-bocznego lub tylno-bocznego obręczy brzusznej, naprzemiennie z prawej i lewej strony.

Igłę należy wprowadzić prostopadle (nie pod kątem) w uciśnięty fałd skórny i trzymać kciukiem i palcem wskazującym aż do zakończenia podawania roztworu. Strzykawki z podziałką służą do doboru dawki w zależności od masy ciała pacjenta.

Zapobieganie chorobie zakrzepowo-zatorowej w chirurgii

Częstotliwość stosowania. 1 zastrzyk dziennie.

Zastosowana dawka. Dawkę ustala się indywidualnie, w zależności od masy ciała pacjenta i rodzaju operacji.

Sytuacje o umiarkowanym ryzyku zakrzepicy. W przypadku zabiegów chirurgicznych o umiarkowanym ryzyku zakrzepicy, a także u pacjentów bez zwiększonego ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, skuteczną profilaktykę choroby zakrzepowo-zatorowej osiąga się poprzez podawanie dawki 2850 j.m. anty-Xa-czynnik na dobę (0,3 ml).

Pierwszą iniekcję należy wykonać na 2 godziny przed zabiegiem.

Sytuacje o zwiększonym ryzyku zakrzepicy. Operacje stawu biodrowego i kolanowego: dawkowanie nadroparyny zależy od masy ciała pacjenta. Podawać raz dziennie: 38 j.m. aktywności anty-Xa/kg przed zabiegiem, tj. 12 godzin przed zabiegiem, po operacji, tj. rozpoczynając 12 godzin od zakończenia zabiegu, następnie codziennie, aż do trzeciego dnia po zabiegu włącznie; 57 j.m. aktywności anty-Xa/kg, począwszy od czwartej doby po zabiegu.

Inne sytuacje. W przypadkach, gdy ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych związane z rodzajem operacji (zwłaszcza w przypadku operacji onkologicznych) i/lub indywidualnymi cechami pacjenta (szczególnie z chorobą zakrzepowo-zatorową w wywiadzie) wydaje się zwiększone, należy zastosować dawkę 2850 jm leku przeciwzakrzepowego. Aktywność czynnika Xa nadroparyna (0,3 ml).

Czas trwania leczenia. Leczenie LMWH w połączeniu z tradycyjną techniką elastycznego ucisku kończyn dolnych należy kontynuować do czasu całkowitego przywrócenia funkcji motorycznych pacjenta.

W chirurgii ogólnej leczenie LMWH powinno trwać krócej niż 10 dni, chyba że istnieje szczególne ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z indywidualną charakterystyką pacjenta (patrz „Instrukcje specjalne”).

Jeżeli po zalecanym okresie leczenia istnieje ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy kontynuować leczenie profilaktyczne, przede wszystkim doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.

Jednakże dotychczas nie oceniono korzyści klinicznych wynikających z długotrwałego leczenia heparynami drobnocząsteczkowymi lub antagonistami witaminy K.

Zapobieganie krzepnięciu krwi w układzie krążenia pozaustrojowego podczas hemodializy: wewnątrznaczyniowo(do bocznika tętniczego pętli dializacyjnej).

U pacjentów poddawanych powtarzanym sesjom hemodializy zapobieganie krzepnięciu w pętli oczyszczania pozaustrojowego można uzyskać poprzez podanie dawki początkowej 65 jm/kg do przewodu tętniczego pętli dializy na początku sesji.

Dawka ta, podawana w postaci pojedynczego wstrzyknięcia śródnaczyniowego w bolusie, jest odpowiednia tylko w przypadku dializ trwających nie dłużej niż 4 h. Następnie dawkę można dostosować w zależności od indywidualnej reakcji pacjenta, która jest bardzo zróżnicowana.

Dawki stosowane u pacjentów, w zależności od masy ciała, są następujące:

W razie potrzeby dawkę można zmienić w zależności od indywidualnego przypadku i warunków technicznych dializy. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień dializy można przeprowadzić stosując połowę dawki leku.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT)

Wszelkie podejrzenia należy niezwłocznie potwierdzić wynikami odpowiednich badań.

Częstotliwość stosowania. 2 zastrzyki dziennie w odstępie 12 godzin.

Zastosowana dawka. Dawka każdego wstrzyknięcia wynosi 85 jm aktywności anty-Xa/kg.

Nie badano dawkowania LMWH w zależności od masy ciała pacjentów o masie ciała większej niż 100 kg lub mniejszej niż 40 kg. U pacjentów ważących powyżej 100 kg skuteczność LMWH może być zmniejszona. Z drugiej strony u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg ryzyko krwawienia może wzrosnąć. W takich przypadkach wymagane jest specjalne monitorowanie kliniczne.

W tym wskazaniu stosowana dawka w zależności od masy ciała pacjenta wynosi 0,1 ml/10 kg masy ciała co 12 godzin, jak pokazano w poniższej tabeli:

Masa ciała pacjenta, kg	Objętość fraxiparyny na jedno podanie, ml
40-49	0,4
50-59	0,5
60-69	0,6
70-79	0,7
80-89	0,8
90-99	0,9
≥100	1,0

Czas trwania leczenia. Leczenie LMWH należy szybko zastąpić doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, chyba że te ostatnie są przeciwwskazane. Czas leczenia LMWH nie powinien przekraczać 10 dni, włączając okres przejścia na antagonistów witaminy K (VKA), z wyjątkiem przypadków, gdy pojawiają się trudności w ustabilizowaniu INR (patrz „Instrukcje specjalne”). Dlatego leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi należy rozpocząć jak najwcześniej.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej/zawału mięśnia sercowego bez zmiany załamka Q

Częstotliwość stosowania. Nadroparynę wapniową stosuje się w postaci dwóch iniekcji podskórnych dziennie (w odstępie 12 godzin), każda w dawce 86 IU działania anty-Xa, w połączeniu z aspiryną (zalecane dawki 75-325 mg doustnie, po początkowa dawka minimalna 160 mg).

Zastosowana dawka. Dawkę początkową należy podać w postaci bolusu dożylnego w dawce 86 j.m. anty-Xa/kg, następnie podskórnie w tej samej dawce.

Masa ciała pacjenta, kg	Wstrzyknięta objętość Fraxiparyny
	Dawka początkowa (iv, bolus), ml	Wstrzyknięcie SC co 12 godzin, ml
<50	0,4	0,4
50-59	0,5	0,5
60-69	0,6	0,6
70-79	0,7	0,7
80-89	0,8	0,8
90-99	0,9	0,9
>100	1,0	1,0

Przedawkować

Przypadkowe przedawkowanie podczas podskórnego podania dużych dawek heparyny drobnocząsteczkowej może spowodować krwawienie.

W przypadku doustnego podania nawet dużej dawki heparyny drobnocząsteczkowej (jak dotąd nie zaobserwowanej) nie należy spodziewać się poważnych konsekwencji, ze względu na bardzo niską wchłanialność leku.

Leczenie: jeśli krwawienie jest niewielkie, należy opóźnić podanie kolejnej dawki.

W niektórych przypadkach może być wskazane zastosowanie siarczanu protaminy, biorąc pod uwagę, że: jego skuteczność jest znacznie niższa niż opisana w związku z przedawkowaniem niefrakcjonowanej heparyny; Należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania siarczanu protaminy ze względu na jego skutki uboczne (zwłaszcza wstrząs anafilaktyczny).

Jeżeli zdecydowano się na takie leczenie, neutralizację przeprowadza się poprzez powolne dożylne podanie siarczanu protaminy.

Skuteczna dawka siarczanu protaminy zależy od: dawki podanej heparyny (100 jednostek antyheparyny siarczanu protaminy można wykorzystać do zneutralizowania aktywności 100 jm aktywności anty-Xa LMWH); czasu, jaki upłynął od podania heparyny, z możliwością zmniejszenia dawki antidotum.

Nie da się jednak całkowicie zneutralizować działania anty-Xa.

Co więcej, kinetyka wchłaniania heparyny drobnocząsteczkowej może sprawić, że neutralizacja będzie tymczasowa i będzie wymagać fragmentacji pełnej obliczonej dawki siarczanu protaminy na kilka wstrzyknięć (2-4) rozłożonych w ciągu dnia.

Specjalne instrukcje

Chociaż stężenia różnych preparatów heparyny drobnocząsteczkowej wyrażone są w międzynarodowych jednostkach aktywności przeciw czynnikowi Xa, ich skuteczność nie jest ograniczona aktywnością przeciw czynnikowi Xa. Zastąpienie schematu dawkowania jednej LMWH inną jest niebezpieczne i niedopuszczalne, ponieważ Każdy schemat został przetestowany w dedykowanych badaniach klinicznych. Dlatego wymagana jest szczególna ostrożność i przestrzeganie szczegółowych instrukcji stosowania każdego produktu leczniczego.

Ryzyko krwawienia. Należy przestrzegać zalecanych schematów terapeutycznych (dawkowanie i czas trwania leczenia). W przeciwnym razie może wystąpić krwawienie, zwłaszcza u pacjentów z grupy ryzyka (osoby starsze, pacjenci cierpiący na niewydolność nerek itp.).

Obserwowano poważne krwawienia: u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza z powodu osłabienia czynności nerek wraz z wiekiem; z niewydolnością nerek; u pacjentów ważących mniej niż 40 kg; w przypadku czasu trwania leczenia przekraczającego zalecany (10 dni); w przypadku nieprzestrzegania zalecanych warunków leczenia (zwłaszcza czasu trwania i dawkowania w zależności od masy ciała podczas stosowania kursu); w połączeniu z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia.

W każdym przypadku konieczne jest szczególne monitorowanie pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów cierpiących na niewydolność nerek, a także gdy lek stosowany jest dłużej niż 10 dni. Aby wykryć kumulację leku, w niektórych przypadkach przydatny może być pomiar aktywności przeciw czynnikowi Xa.

Ryzyko małopłytkowości indukowanej heparyną (HIT). Jeżeli u pacjenta leczonego LMWH (w trakcie lub w dawkach profilaktycznych) wystąpią: ujemna dynamika zakrzepicy, na którą jest leczony, zapalenie żył, zatorowość płucna, ostre niedokrwienie kończyn dolnych, zawał mięśnia sercowego lub udar, należy je uznać za objawy trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) i natychmiast przeprowadzić analizę liczby płytek krwi.

Stosowanie u dzieci. Ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania LMWH u dzieci.

Funkcja nerki. Przed rozpoczęciem leczenia LMWH należy monitorować czynność nerek, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, powyżej 75. roku życia. Klirens kreatyniny oblicza się za pomocą wzoru Cockrofta i na podstawie rzeczywistej masy ciała pacjenta: u mężczyzn Cl kreatyniny = (140-wiek) × masa ciała / (0,814 × kreatynina w surowicy), wyrażając wiek w latach, masę ciała w kg i kreatynina w surowicy w µmol/l (jeśli kreatynina jest wyrażona w mg/ml, pomnóż przez 8,8).

W przypadku kobiet formułę tę uzupełnia się poprzez pomnożenie wyniku przez 0,85.

Stwierdzenie ciężkiej niewydolności nerek (Cl kreatynina około 30 ml/min) jest przeciwwskazaniem do stosowania LMWH w postaci kursu (patrz „Przeciwwskazania”).

Kontrola laboratoryjna

Kontrola liczby płytek krwi

Małopłytkowość indukowana heparyną

Ze względu na niebezpieczeństwo rozwinięcia się HIT konieczna jest kontrola liczby płytek krwi, niezależnie od wskazań do stosowania i przepisanej dawki. Liczbę płytek krwi przeprowadza się przed rozpoczęciem leczenia lub nie później niż w pierwszym dniu po rozpoczęciu leczenia, a następnie 2 razy w tygodniu przez cały okres leczenia.

Rozpoznanie HIT należy przyjąć w przypadku liczby płytek krwi<100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).

Jednakże może ujawnić się znacznie wcześniej, jeśli u pacjenta w przeszłości występowała małopłytkowość związana z leczeniem heparyną, w bardzo rzadkich przypadkach i po 21 dniach. Gromadzenie takiego wywiadu powinno być systematycznie prowadzone podczas wywiadu z pacjentem przed leczeniem. Ponadto ryzyko HIT w przypadku wielokrotnego podawania heparyny może utrzymywać się przez kilka lat lub nawet przez czas nieokreślony (patrz „Przeciwwskazania”).

W każdym przypadku wystąpienie HIT jest stanem nagłym i wymaga konsultacji ze specjalistą. Jakikolwiek znaczący spadek liczby płytek krwi (30-50% w stosunku do wartości początkowej) należy uznać za sygnał alarmowy jeszcze przed osiągnięciem wartości krytycznych. Jeżeli liczba płytek krwi spadnie, należy: natychmiast sprawdzić liczbę płytek krwi.

Jeżeli podczas tego monitorowania zostanie potwierdzony lub wykryty upadek, należy wstrzymać podawanie heparyny, jeśli nie ma innych oczywistych przyczyn.

Pobrać próbkę krwi do probówki cytrynianowej w celu zbadania agregacji płytek krwi in vitro i analizę immunologiczną. Jednak w takich sytuacjach natychmiastowe działanie nie jest uzależnione od wyników tych badań, gdyż badania te wykonują jedynie kilka wyspecjalizowanych laboratoriów, a wyniki można uzyskać w najlepszym wypadku dopiero po kilku godzinach. Mimo to należy przeprowadzić badania, aby ustalić dokładną diagnozę powikłania, ponieważ w przypadku kontynuacji leczenia heparyną ryzyko zakrzepicy jest bardzo wysokie.

Zapobieganie i leczenie powikłań zakrzepowych HIT.

W przypadku wystąpienia powikłań konieczna jest kontynuacja leczenia przeciwzakrzepowego, heparynę należy zastąpić inną grupą leków przeciwzakrzepowych: danaparoidem sodowym lub hirudyną, przepisywanymi w dawkach profilaktycznych lub terapeutycznych, w zależności od sytuacji.

Zastąpienie antagonistami witaminy K można przeprowadzić dopiero po normalizacji liczby płytek krwi, ze względu na ryzyko nasilenia działania zakrzepowego.

Zastąpienie heparyny antagonistą witaminy K. W takim przypadku należy zwiększyć monitorowanie kliniczne i laboratoryjne w celu monitorowania działania antagonisty witaminy K.

Ponieważ pełne działanie antagonisty witaminy K nie jest od razu widoczne, heparynę należy kontynuować w równoważnej dawce tak długo, jak jest to konieczne do osiągnięcia wymaganego poziomu INR dla danego wskazania w dwóch kolejnych badaniach.

Kontrola aktywności czynnika anty-Xa. Ponieważ większość badań klinicznych wykazujących skuteczność LMWH przeprowadzono z dawkami uzależnionymi od masy ciała i bez żadnych specjalnych kontroli laboratoryjnych, nie ustalono wartości tego rodzaju monitorowania w ocenie skuteczności LMWH. Jednakże monitorowanie laboratoryjne poprzez oznaczanie aktywności przeciwko czynnikowi Xa może być przydatne w przypadku ryzyka krwawienia w niektórych sytuacjach klinicznych, często związanych z ryzykiem przedawkowania.

Sytuacje te mogą dotyczyć wskazań do ciągłego stosowania LMWH, w zależności od stosowanych dawek, w przypadku łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek (Cl obliczony według wzoru Cockrofta, 30-60 ml/min): w istocie w przeciwieństwie do standardowej niefrakcjonowanej heparyny LMWH jest wydalana głównie przez nerki, a zaburzenia czynności nerek mogą prowadzić do względnego przedawkowania. Jeśli chodzi o ciężką niewydolność nerek, stanowi ona przeciwwskazanie do stosowania LMWH w ramach kursu (patrz „Przeciwwskazania”); z ekstremalną masą ciała (niska masa ciała lub wręcz wyczerpanie, otyłość); z powodu niewyjaśnionego krwawienia.

W celu stwierdzenia możliwej kumulacji po wielokrotnym podaniu zaleca się, o ile to możliwe, pobrać od pacjenta krew przy maksymalnej aktywności leku (zgodnie z dostępnymi danymi), tj.:

po około 4 godzinach od trzeciego podania, jeśli lek stosowany jest w formie dwóch wstrzyknięć podskórnych na dobę lub około 4 godzin po drugim podaniu, jeśli lek stosowany jest w formie jednego wstrzyknięcia podskórnego na dobę.

Powtórne badanie aktywności przeciw czynnikowi Xa w celu pomiaru stężenia heparyny w surowicy – ​​co 2 lub 3 dni – należy rozważyć indywidualnie dla każdego przypadku, w zależności od wyników poprzedniego badania, modyfikując w razie potrzeby dawkę LMWH.

Dla każdej LMWH i dla każdego schematu terapeutycznego generowane działanie przeciw czynnikowi Xa jest inne.

Zgodnie ze wskazaniami i dostępnymi danymi, średnią aktywność anty-Xa (± odchylenie standardowe) zaobserwowano w czwartej godzinie po podaniu nadroparyny w dawce:

83 IU/kg w postaci dwóch zastrzyków dziennie, wynosiło 1,01±0,18 IU

168 IU/kg w postaci jednego wstrzyknięcia dziennie wynosiło 1,34±0,15 IU

Średnią wartość uzyskano podczas badań klinicznych mających na celu oznaczenie aktywności anty-Xa, prowadzonych metodą chromogenną (amidolityczną).

Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej (aPTT). Niektóre LMWH umiarkowanie wydłużają APTT. (Brak znaczenia klinicznego).

Przeprowadzenie znieczulenia rdzeniowego/zewnątrzoponowego w przypadku profilaktycznego stosowania LMWH. Podczas stosowania LMWH, a także innych leków przeciwzakrzepowych, podczas znieczulenia rdzeniowego lub zewnątrzoponowego, obserwowano rzadkie przypadki krwiaków śródrdzeniowych prowadzących do długotrwałego lub trwałego porażenia.

Ryzyko wystąpienia krwiaka śródrdzeniowego wydaje się być większe w przypadku stosowania cewnika zewnątrzoponowego niż w przypadku znieczulenia rdzeniowego.

Ryzyko wystąpienia tego rzadkiego powikłania może wzrosnąć w przypadku długotrwałego stosowania cewnika zewnątrzoponowego po operacji.

Jeżeli konieczne jest przedoperacyjne leczenie LMWH (długotrwałe unieruchomienie, uraz) i dokładnie oceniono korzyści ze znieczulenia rdzeniowego, technikę tę można zastosować u pacjenta, który otrzymał przedoperacyjny zastrzyk LMWH, jeśli między znieczuleniem minęło co najmniej 12 godzin. wstrzyknięcia heparyny i zastosowanie środka znieczulającego do rdzenia kręgowego. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwiaka śródrdzeniowego konieczna jest ścisła kontrola neurologiczna.

Niemal we wszystkich przypadkach profilaktyczne leczenie LMWH można rozpocząć w ciągu 6–8 godzin od podania środka znieczulającego lub usunięcia cewnika, pod kontrolą neurologiczną.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku łączenia z innymi lekami wpływającymi na hemostazę (tj. NLPZ, kwasem acetylosalicylowym).

Nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Korzystanie z systemu osłony igły: po podaniu leku należy zastosować zabezpieczenie strzykawki Fraxiparine. Jedną ręką trzymać zużytą strzykawkę za osłonę ochronną, drugą ręką pociągnąć uchwyt w celu zwolnienia zatrzasku i przesunąć osłonkę zabezpieczającą igłę, aż do kliknięcia. Zużyta igła jest całkowicie zabezpieczona.

Producent

Sanofi Winthrop Industrie, Francja.

Warunki przechowywania leku Fraxiparine

W temperaturze nieprzekraczającej 30°C.

Trzymać z dala od dzieci.

Okres ważności leku Fraxiparine

3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Synonimy grup nozologicznych

Kategoria ICD-10	Synonimy chorób według ICD-10
I20.0 Niestabilna dławica piersiowa	choroba Heberdena
	Niestabilna dławica piersiowa
	Niestabilna dławica piersiowa
I21.9 Ostry zawał mięśnia sercowego, nieokreślony	Zmiany w lewej komorze podczas zawału mięśnia sercowego
	Zmiany w lewym przedsionku podczas zawału mięśnia sercowego
	Zawał mięśnia sercowego
	Zawał mięśnia sercowego bez załamka Q
	Zawał mięśnia sercowego bez cech przewlekłej niewydolności serca
	Zawał mięśnia sercowego z niestabilną dławicą piersiową
	Torsades de pointes w zawale mięśnia sercowego
I82.9 Zator i zakrzepica nieokreślonej żyły	Zator żylny
	Zakrzepica żył
	Choroby spowodowane tworzeniem się skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych
	Ostra niedrożność naczyń
	Ostra zakrzepica żylna
	Ostra zakrzepica żylna
	Zakrzepica
	Choroba zakrzepowo-zatorowa
	Zakrzepica żył
	Embolizm
Z49.1 Opieka obejmująca dializę pozaustrojową	Hemodializa
	Zakrzepica zastawki hemodializowej
	Przewlekła hemodializa
	Krążenie pozaustrojowe

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Klinika Anestezjologii i Reanimatologii, MAPO, St. Petersburg)

W latach 70-tych odkryto, że zmieniając właściwości fizykochemiczne konwencjonalnej heparyny, można znacznie poprawić zakres jej działania farmakologicznego, gdyż tylko około 1/3 cząsteczki heparyny odpowiada za jej działanie przeciwzakrzepowe. W drugiej połowie lat 80-tych kilka firm farmaceutycznych stworzyło różnorodne preparaty heparyny drobnocząsteczkowej (ardeparyna, dalteparyna, nadroparyna, parnaparyna, rewiparyna, tinzaparyna, certoparyna, enoksaparyna). W celu otrzymania heparyny drobnocząsteczkowej stosuje się metody chemicznej lub enzymatycznej depolimeryzacji konwencjonalnej heparyny. Handlowe preparaty heparyny drobnocząsteczkowej mają masę cząsteczkową od 4000 do 6500 daltonów. Heparyny drobnocząsteczkowe (LMWH) różnią się od heparyny konwencjonalnej mniejszą zdolnością do katalizowania inaktywacji trombiny (f.IIa) w porównaniu z inaktywacją czynnika Xa. W przypadku konwencjonalnej heparyny stosunek aktywności wobec czynników Xa i IIa wynosi 1:1, a w przypadku dostępnych na rynku preparatów LMWH stosunek ten wynosi od 2:1 do 4:1. Sole sodowe heparyn po podaniu podskórnym rzadziej powodują rozwój krwiaków podskórnych niż sole wapnia.

Aktywność biologiczna heparyny zależy od długości ich cząsteczek: frakcje heparyny o dużej masie cząsteczkowej w równym stopniu hamują aktywność zarówno trombiny, jak i f.Xa, frakcje o niskiej masie cząsteczkowej (masa cząsteczkowa poniżej 5400 daltonów) wykazują jedynie działanie anty- f.Xa aktywność.

Ustalono, że działanie przeciwzakrzepowe AT-III zależy raczej od jego zdolności do hamowania aktywności f.Xa niż od zdolności do hamowania aktywności trombiny. Dlatego działanie przeciwzakrzepowe frakcji heparyny o niskiej i wysokiej masie cząsteczkowej powinno teoretycznie być takie samo, jeśli w równym stopniu katalizują one inaktywację f.Xa przez antytrombinę III. Frakcje drobnocząsteczkowe heparyny wykazują wysoką aktywność przeciwzakrzepową, pomimo tego, że nie zwiększają wartości APTT, która zwykle służy do oceny aktywności biologicznej konwencjonalnych preparatów heparyny. Stosowanie LMWH wiąże się jednak z niewielkim, ale istotnym statystycznie wzrostem krwawień.

Enoksaparyna(Clexane, Lovenox) to heparyna drobnocząsteczkowa opracowana przez Dział Badań i Rozwoju firmy Rhone Poulenc Rorer. Lek wytwarzany jest w drodze kontrolowanej depolimeryzacji estru benzylowego heparyny i zawiera krótkie łańcuchy mukopolisacharydowe o średniej masie cząsteczkowej 4500 daltonów. Enoksaparynę opracowano tak, aby zmaksymalizować jej działanie przeciwzakrzepowe i zminimalizować ryzyko krwawień. Enoksaparyna jest dwukrotnie skuteczniejsza niż heparyna i trzykrotnie skuteczniejsza niż Dextran 70 w zmniejszaniu częstości występowania zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych w przypadkach zwiększonego ryzyka, ma duże powinowactwo do AT-III i ma podwójny mechanizm działania na kaskadę krzepnięcia krwi. Podobnie jak heparyna, enoksaparyna hamuje trombinę, ale działa także na protrombinazę (np. Xa, f.V, wapń i fosfolipidy). Enoksaparyna ma niewielki wpływ na czynność funkcjonalną płytek krwi, co ma znaczenie kliniczne, ponieważ Uważa się, że interakcja heparyny z płytkami krwi przyczynia się do wystąpienia działań niepożądanych związanych z krwawieniem i zakrzepicą. Zakłada się, że działanie przeciwzakrzepowe heparyny jest związane z hamowaniem f.Xa, a działanie krwotoczne wynika z działania na f.IIa.

Enoksaparyna składa się z mieszaniny małych fragmentów mukopolisacharydów i ma masę cząsteczkową 45 000 daltonów.

Proces produkcji i źródło heparyny mają wpływ na właściwości LMWH i wpływają na bezpieczeństwo stosowania pochodnych heparyny (np. heparyna bydlęca częściej powoduje małopłytkowość). Enoksaparynę otrzymuje się z heparyny znajdującej się w błonie śluzowej jelit świń. Opracowany jest w postaci soli sodowej, ponieważ w tej postaci adsorpcja po wstrzyknięciu podskórnym jest największa, a różnice w indywidualnej wrażliwości są najmniejsze. Enoksaparyna zawiera 31,2% krótkich łańcuchów o masie cząsteczkowej mniejszej niż 2500 daltonów.

Właściwości biologiczne enoksaparyny

Enoksaparyna ma działanie podobne do heparyny w hamowaniu f.Xa, ale jej aktywność hamowania f.IIa jest zmniejszona. Enoksaparyna hamuje kompleks protrombinazy, blokując tworzenie trombiny i bezpośrednio hamuje trombinę. Enoksaparyna praktycznie nie ma zauważalnego wpływu na czynność płytek krwi, słabiej wiąże się z komórkami śródbłonka, co zmniejsza efekt krwotoczny i poprawia biodostępność w porównaniu do heparyny.

Wykazano, że enoksaparyna w dawce 1 mg ma taką samą aktywność anty-Xa jak niefrakcjonowana dawka 0,67 mg (UF). Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny pacjent może uzyskać prawie całą aktywność anty-Xa, natomiast po podskórnym wstrzyknięciu NG skuteczna jest tylko 1/3 aktywności anty-Xa. Aktywność anty-IIa 1 mg enoksaparyny jest równa aktywności 0,16 mg NG. Ten wpływ enoksaparyny na trombinę jest związany ze słabszym wpływem na czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT). Działanie przeciwzakrzepowe 1 mg enoksaparyny jest w przybliżeniu równoważne działaniu 0,107 mg NG, gdy działa poprzez wewnętrzny szlak krzepnięcia.

Kiedy proces krzepnięcia inicjowany jest na szlaku zewnętrznym, główne działanie heparyny wiąże się z blokowaniem aktywności katalitycznej trombiny. Enoksaparyna nie tylko hamuje aktywność trombiny, ale także zapobiega tworzeniu się nowych cząsteczek trombiny. Krótkie łańcuchy enoksaparyny nie wpływają bezpośrednio na trombinę, a jedynie hamują kompleks protrombinazy.

Międzynarodowy standard enoksaparyny stosowany do oznaczania aktywności biologicznej podczas produkcji jest następujący:

1 mg enoksaparyny zawiera 100 jm inhibitora f.Xa, 27 jm inhibitora f. IIa, 32 jm inhibitora krzepnięcia.

Stwierdzono, że NG indukuje agregację płytek krwi w stężeniach od 0,25 do 100 µg/ml, a enoksaparyna nie indukuje agregacji płytek krwi w stężeniach poniżej 2,5 µg/ml, co powoduje mniejszą małopłytkowość, prowadzącą do zakrzepicy i krwawień.

NG w stężeniach, które prawie całkowicie hamują powstawanie trombiny w osoczu ubogopłytkowym, powoduje jedynie opóźnienie powstawania trombiny w osoczu bogatopłytkowym, nie mając zauważalnego wpływu na ilość wytwarzanej trombiny. Można to wytłumaczyć uwalnianiem czynnika płytkowego 4 (TP4) z aktywowanych płytek krwi, które jest hamowane przez heparynę. Enoksaparyna nie tylko opóźnia, ale także hamuje wytwarzanie trombiny w osoczu bogatopłytkowym, co sugeruje, że enoksaparyna jest mniej wrażliwa na TF4. Krótkie łańcuchy enoksaparyny wiążą się z TF4 i neutralizują go. Długie łańcuchy hamują trombinę. Enoksaparyna hamuje kompleks protrombinazy (w skład którego wchodzi f.Xa), hamuje tworzenie trombiny, a także bezpośrednio inaktywuje trombinę. Hamowanie aktywności protrombinazy przez enoksaparynę różni się od aktywności anty-Xa, która jest po prostu wpływem związku na izolowany czynnik, a nie na całość in vivo (Hemker, 1987).

Enoksaparyna wiąże się słabiej z ludzkimi komórkami śródbłonka i w mniejszym stopniu je hamuje.

Nie wpływa na agregację płytek krwi wywołaną ADP, adrenaliną, kolagenem i kwasem arachidonowym (Walenga, 1985).

Inhibitor szlaku czynników tkankowych (TFPI) to zewnętrzny czynnik krzepnięcia, który był szeroko badany w ciągu ostatnich pięciu lat. IPTF prawdopodobnie działa na szlak czynników tkankowych w dwóch etapach: najpierw wiąże i inaktywuje f.Xa, a następnie wiąże i hamuje kompleks TF-TF/f.VIIIa, tworząc czwartorzędowy kompleks hamujący TF-f.VIIIa/IPTF-. f.Xa. Wykazano, że enoksaparyna, podobnie jak heparyna, szybko indukuje uwalnianie IPTP po podaniu dożylnym i podskórnym (Drugs, 1992).

Eksperymentalna farmakologia leku

Stwierdzono, że u naczelnych aktywność anty-Xa w osoczu jest wyższa i bardziej stabilna po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny w dawce 1 mg/kg w porównaniu z niefrakcjonowaną heparyną w dawce 1 mg/kg. Po 12 i 24 godzinach od wstrzyknięcia w osoczu wykrywa się aktywność anty-Xa, której nie obserwuje się po podaniu heparyny. U naczelnych wykazano, że podskórne podanie trzech różnych dawek enoksaparyny (50, 100 i 200 jm anty-Xa/kg) prowadzi do zależnego od dawki działania anty-Xa i anty-IIa; podczas gdy aktywność anty-Xa była wyższa niż aktywność anty-IIa.

Wykazano na królikach, że dożylne wstrzyknięcia równych dawek niefrakcjonowanej heparyny i enoksaparyny powodują podobny poziom aktywności anty-Xa w osoczu; jednakże enoksaparyna indukowała słabszą aktywność anty-IIa.

Po podaniu podskórnym psom w dawce 2,5 mg/kg enoksaparyna miała takie samo działanie przeciwzakrzepowe, jak podskórne podanie heparyny w dawce 10 mg/kg. Podaniu enoksaparyny w dawce 1 mg/kg przez 24 godziny towarzyszyło wyraźniejsze i dłuższe działanie przeciwzakrzepowe w porównaniu z heparyną w tej samej dawce wagowej. Jednakże po podaniu dożylnym w tym samym modelu doświadczalnym wartość ED50 dla enoksaparyny była wyższa niż dla heparyny (45 µg/kg w porównaniu z 30 µg/kg).

Działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny badano w doświadczeniach z krążeniem pozaustrojowym u owiec. Jednakże enoksaparyna i heparyna są równie skuteczne w zapobieganiu krzepnięciu w warunkach pozaustrojowych.

Farmakokinetyka enoksaparyny

Nie ma prostej, bezpośredniej metody oceny stężenia heparyny lub enoksaparyny we krwi. Farmakokinetykę enoksaparyny badano na podstawie jej wpływu na czynniki krzepnięcia (f.Xa lub f.IIa) lub za pomocą ogólnych testów krzepnięcia (aPTT). Biodostępność enoksaparyny wynosi ponad 90%, a konwencjonalnej heparyny 15-30%. Po wstrzyknięciu podskórnym enoksaparyny jej okres półtrwania jest 2-3 razy dłuższy niż tej samej dawki heparyny, a jej czas życia w krwiobiegu jest dłuższy (Does i in., 1985).

Po podskórnym wstrzyknięciu enoksaparyny u ludzi aktywność anty-Xa osiąga maksimum po 3-4 godzinach, wielkość szczytu aktywności zależy od dawki leku. Badanie indywidualnych różnic w kinetyce enoksaparyny wykazało wysoką stabilność biodostępności leku przy całkowitym braku indywidualnych wahań, podczas gdy biodostępność heparyny jest indywidualna i znacznie się różni. Fragmenty enoksaparyny, które wykazują działanie anty-Xa, nie przechodzą przez ścianę naczynia.

Okres półtrwania działania anty-Xa enoksaparyny wynosi 4 godziny i jest niezależny od dawki. Okres półtrwania aktywności anty-Xa heparyny po wstrzyknięciu dożylnym wynosi około 1 godziny i zależy od dawki. Okres półtrwania działania anty-IIa enoksaparyny wynosi około 2 godziny, co powoduje wzrost stosunku anty-Xa/anty-IIa w czasie po wstrzyknięciu.

In vivo i in vitro wykazano, że gdy heparyna i jej fragmenty zwiążą się ze śródbłonkiem naczyń, działanie anty-Xa i anty-IIa zostaje zneutralizowane. Im wyższa masa cząsteczkowa, tym większe wiązanie ze śródbłonkiem naczyń.

Na podstawie badania wpływu enoksaparyny na poziom białka C i tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) w celu określenia profibrynolitycznego działania LMWH stwierdzono, że w przypadku podania dożylnego lek nie wpływał na poziom białka C, ale zaobserwowano istotny wzrost tPA u pacjentów, którym podano dawki powyżej 7500 jednostek aktywności anty-Xa (około 60-80 mg enoksaparyny). Aktywność TPA była maksymalna po 3 godzinach i stopniowo wracała do normy w ciągu 24 godzin. Po podaniu podskórnym lek nie miał wpływu na białko C ani tPA w ciągu pierwszych 24 godzin. Wraz z ciągłymi wstrzyknięciami, poziom tPA wzrastał, ale poziom białka C pozostawał niezmieniony (Waleng i in., 1994). Dane te wskazują, że enoksaparyna jest w stanie ułatwić śródbłonkowy mechanizm uwalniania, co prowadzi do znacznego wzrostu stężenia tPA w krwiobiegu, co przyczynia się do przeciwzakrzepowego działania leku.

Heparyna i enoksaparyna mają taki sam wpływ hamujący na tworzenie trombiny w osoczu ubogim w płytki krwi. Natomiast enoksaparyna podawana podskórnie w dawce 1 mg/kg znacząco hamowała aktywację protrombiny w procesie krzepnięcia krwi pełnej, czego nie obserwowano w przypadku konwencjonalnej heparyny podawanej podskórnie. Sugeruje to, że heparyna jest wystawiona na działanie składnika płytkowego, którym może być TF4 (Bar i in., 1996).

Enoksaparyna w praktyce

U pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju zakrzepicy i choroby zakrzepowo-zatorowej podskórne wstrzyknięcia enoksaparyny przed operacją i dalsza kontynuacja leczenia do całkowitego anulowania leżenia w łóżku lub z powodu hemostazy mogą zapobiec tym powikłaniom. Po zabiegu, w optymalnej dawce podskórnej wynoszącej 20 lub 40 mg raz na dobę, rozpoczynając na 2 godziny przed zabiegiem, enoksaparyna była tak samo skuteczna jak heparyna podskórna w dawce 5000 jm dwa lub trzy razy na dobę.

W badaniu (Sugex., 1985) porównano enoksaparynę w dawkach 60, 40, 20 mg z heparyną podskórną w dawce 5000 IU trzy razy dziennie, przy pierwszym wstrzyknięciu 2 godziny przed zabiegiem chirurgicznym i stwierdzono, że podawanie 40 mg raz na dobę dobowa charakteryzuje się najwyższym stosunkiem skuteczności do bezpieczeństwa w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) kończyn dolnych. Stwierdzono, że podskórne podanie 40 mg jest tak samo skuteczne jak podskórne podanie 20 mg dwa razy dziennie (Barsotti., 1994). Częstość występowania krwawień wynosiła 1,3% w grupie dawki 20 mg i 2% w grupie dawki 40 mg. Krwiaki ranne rozwinęły się odpowiednio u 1,3% i 1,4% pacjentów (Sugex., 1985).

Badanie (Farkas i wsp., 1993) wykazało, że enoksaparyna w dawce 20 mg podskórnie przed operacją i 40 mg na dobę po operacji zapewnia takie samo bezpieczeństwo i skuteczność jak heparyna niefrakcjonowana w dawce 5000 - 7500 IU dwa razy na dobę. zapobieganie zakrzepicy żył głębokich po rekonstrukcyjnej chirurgii naczyniowej.

Podczas hemodializy pacjenci są narażeni na dwa rodzaje zagrożeń – możliwe zakrzepy krwi w krążeniu poddawanym hemodializie oraz zwiększone ryzyko krwotoku w wyniku stosowania leków przeciwzakrzepowych. W dawce 1 mg/kg w bolusie dożylnym przed operacją zapewnia najlepszy stosunek skuteczności do bezpieczeństwa. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia enoksaparyna w dawkach 0,5-0,75 mg/kg jest najskuteczniejsza i lepiej tolerowana niż heparyna, która wymaga początkowego wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, a następnie wlewu podczas hemodializy (Brikel., 1995).

W badaniu (Ruzol i wsp., 1994) w celu określenia optymalnej skutecznej dawki enoksaparyny, na początku sesji podawano dawki 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg w bolusie. Każda sesja trwała 4 godziny. Skuteczność przeciwzakrzepowa enoksaparyny była wysoka, wszystkie sesje przeprowadzono w ciągu 4 godzin bez koagulacji w aparacie i nie wymagały wielokrotnego wstrzykiwania enoksaparyny. Liczba i wielkość pierścieni fibrynowych oraz złogów w systemie dializacyjnym zmniejszały się wraz ze zwiększaniem dawki, szczególnie pomiędzy pierwszą a czwartą godziną dawki 0,75 mg/kg. Nie wystąpiły żadne powikłania krwotoczne w trakcie sesji dializacyjnej ani po niej. Czas ucisku miejsc wkłuć wahał się w trzech grupach od 4,3 do 6 minut. Ocena APTT nie wykazała resztkowej hipokoagulacji przy dawkach 0,75 lub 1 mg/kg. Jednakże u 50% pacjentów otrzymujących dawkę 1,25 mg/kg, aPTT było umiarkowanie zwiększone.

Aktywność anty-Xa wzrastała statystycznie istotnie wraz ze zwiększaniem dawki według danych uzyskanych po 4. godzinie: 0,75 mg/kg - 5,2 μg/ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg/kg - 8,7 μg/ml. Podobne dane uzyskano dla aktywności anty-IIa w czwartej godzinie: 0,75 mg/kg - 4,0 μg/ml; 1 mg/kg - 5,6 μg/ml; 1,25 mg/kg - 7,8 μg/ml. Zależność dawka-odpowiedź była liniowa dla tych parametrów aktywności biologicznej. Najlepszy stosunek bezpieczeństwo/aktywność osiąga się przy dawce 1 mg/kg (Bufffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Zastosowanie enoksaparyny z przedłużoną hemofiltracją przez 15 i 60 dni ciągłych iniekcji enoksaparyny w dawkach 0,4 - 0,6 mg/kg/dobę umożliwiło skuteczną hemofiltrację bez powikłań krwotocznych (Lorencyni., 1992).

Na podstawie szeregu artykułów dotyczących stosowania enoksaparyny podczas pozaustrojowych operacji hemokorekcyjnych można stwierdzić, że jest ona dobrze tolerowana nawet u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwotoku. Zalecana dawka to 1 mg/kg, w przypadku zwiększonego ryzyka krwotoku 0,5 – 0,75 mg/kg wstrzykuje się do krwioobiegu w bolusie przed zabiegiem przez 4 godziny, a potem? część dawki co godzinę, podczas której sesja jest kontynuowana (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Całkowita koagulacja w urządzeniu wystąpiła w 0,6% przypadków, a krwotoki w 0,2% przypadków.

Badanie dotyczące stosowania dużych dawek enoksaparyny (1 do 2,2 mg/kg/dzień w dwóch wstrzyknięciach podskórnych) w leczeniu zatorowości płucnej i DVT kończyn dolnych (Ganvje., 1992) wykazało, że przy dawce 2 mg /dzień kg/dzień Enoksaparyna podawana podskórnie bez konieczności dostosowania dawki lub badań laboratoryjnych jest skuteczna i bezpieczna w leczeniu zdiagnozowanej zakrzepicy.

Grupa badana TYPENOX porównała stałą podskórną dawkę enoksaparyny z dostosowaną dożylną dawką niefrakcjonowanej heparyny podawanej w ciągłym wlewie dożylnym przez 10 dni w leczeniu 134 pacjentów z zakrzepicą żył proksymalnych. Pacjenci w grupie otrzymującej heparynę (n = 67) otrzymywali ciągły wlew heparyny sodowej w dawce 500 jm/kg/24 godziny w celu utrzymania APTT od 1,5 do 2,5-krotności normy. Pacjenci w grupie otrzymującej enoksaparynę (n = 67) otrzymywali podskórnie 1 mg/kg enoksaparyny co 12 godzin. Znacząca lub umiarkowana liza DVT wystąpiła u 60% pacjentów w grupie otrzymującej enoksaparynę i tylko u 31% pacjentów w grupie otrzymującej niefrakcjonowaną heparynę. Lepszemu działaniu klinicznemu enoksaparyny nie towarzyszyło zwiększenie liczby poważnych krwawień. Niewielkie krwawienia (wybroczyny) obserwowano częściej podczas stosowania enoksaparyny niż podczas leczenia heparyną. Odpowiednie i długotrwałe działanie przeciwzakrzepowe można uzyskać poprzez dwukrotne wstrzyknięcie podskórne enoksaparyny w dawkach dostosowanych do masy ciała pacjenta (1 mg/kg 2 razy dziennie po 12 godzinach). Udowodniono, że kilka godzin po zaprzestaniu wlewu heparyny, gdy działanie czynnika uszkadzającego utrzymuje się, następuje reaktywacja procesu zakrzepowego w uszkodzonym obszarze (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

W dawkach stosowanych w profilaktyce zakrzepicy żylnej enoksaparyna praktycznie nie ma wpływu na czas krwawienia, CVV, aPTT i nie ma wpływu na agregację płytek krwi. Lek jest w niewielkim stopniu metabolizowany w wątrobie i wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem. Szczyt aktywności anty-Xa leku w osoczu krwi osiągany jest po 3-5 godzinach i jest określany po podaniu podskórnym w ciągu 24 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu. Okres półtrwania wynosi około 4 godzin, ale u osób w podeszłym wieku i pacjentów z niewydolnością nerek może wydłużyć się do 5-7 godzin. Podczas hemodializy eliminacja enoksaparyny nie ulega zmianie. W przypadku przepisania LMWH możliwy jest rozwój małopłytkowości o podłożu immunologicznym, która może wystąpić między 5 a 21 dniem leczenia. Jeżeli liczba płytek krwi zmniejszy się o 30-50% wartości początkowej, należy przerwać leczenie enoksaparyną. Enoksaparynę należy przepisywać ostrożnie pacjentom, u których występuje potencjalne ryzyko krwawienia, hipokoagulacji oraz pacjentom z ciężką chorobą wątroby.

W pierwszych dniach leczenia enoksaparyną może wystąpić umiarkowana, przejściowa, bezobjawowa małopłytkowość. Możliwy jest bezobjawowy i odwracalny wzrost liczby płytek krwi oraz wzrost poziomu aminotransferaz wątrobowych.

W przypadku przedawkowania po podaniu dożylnym, podskórnym lub pozaustrojowym mogą wystąpić powikłania krwotoczne. Jednak nawet przy dużych dawkach protaminy aktywność anty-Xa nie zostaje całkowicie zneutralizowana (maksymalnie o 60%). Podczas hemodializy enoksaparynę podaje się początkowo w dawce 1 mg/kg w ciągu 4 godzin. U pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia dawkę zmniejsza się do 0,5–0,75 mg/kg. Jeżeli występują oznaki odkładania się fibryny i zagrożenie zakrzepicą ustroju, w trakcie dłuższego zabiegu można podać dodatkowo 0,5-1 mg/kg. Enoksaparynę należy stosować pod ścisłym nadzorem klinicznym i laboratoryjnym (E. Young i wsp. Thombosis and Heemostasis, 1993).

Cechy praktycznego zastosowania enoksaparyny

Heparyny drobnocząsteczkowe nie powinny być zamieniane ze względu na różnice w procesie ich wytwarzania, masie cząsteczkowej, specyficznej aktywności anty-Xa, jednostkach i dawkach.

Opisywano rzadkie przypadki krwiaka rdzenia kręgowego podczas stosowania enoksaparyny podczas znieczulenia rdzeniowego/zewnątrzoponowego, z rozwojem trwałego lub nieodwracalnego porażenia. Ryzyko wystąpienia tego powikłania jest większe w przypadku stosowania cewników zewnątrzoponowych po operacji.

Enoksaparyny nie można podawać domięśniowo.

Ryzyko małopłytkowości wywołanej przez heparynę może utrzymywać się przez kilka lat. W takich przypadkach należy zachować ostrożność podczas stosowania enoksaparyny.

Enoksaparynę należy stosować ostrożnie w stanach, którym towarzyszy zwiększone ryzyko krwawień, w skojarzeniu z salicylanami, niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, glikokortykosteroidami, lekami trombolitycznymi, dekstranami.

Zwykle czas trwania leczenia wynosi 5-10 dni, w ortopedii wykazano skuteczność terapii enoksaparyną w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie przez trzy tygodnie. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej enoksaparynę podaje się podskórnie w dawce 1,5 mg/kg masy ciała raz dziennie lub 1 mg/kg dwa razy dziennie. Terapię kontynuuje się do czasu uzyskania wystarczającego działania przeciwzakrzepowego.

Porównanie enoksaparyny z konwencjonalną heparyną u pacjentów chirurgicznych

W wieloośrodkowym badaniu Genox wzięło udział 892 pacjentki poddawane zabiegom chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej, ginekologicznym, urologicznym i klatki piersiowej. Choroby onkologiczne obserwowano u 30% chorych. Enoksapsrynę przepisano w dawkach 60, 40 i 20 mg raz na dobę. Pierwszą iniekcję podano na 2 godziny przed zabiegiem. Porównanie przeprowadzono z heparyną niefrakcjonowaną w dawce 5000 IU, którą podawano podskórnie przed zabiegiem na 2 godziny, a następnie co 8 godzin przez kolejne 7 dni. Badania przeprowadzono w celu ustalenia maksymalnego stosunku skuteczności do ryzyka oraz określenia częstości występowania powikłań krwotocznych w każdej grupie.

We wszystkich badaniach, przy dowolnej dawce enoksaparyny, APTT i liczba krwinek nie różniły się pomiędzy grupami, z wyjątkiem liczby czerwonych krwinek w grupie otrzymującej enoksaparynę w dawce 60 mg podskórnie. Aktywność anty-Xa po operacji wynosiła 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 µg/ml w osoczu pacjentów leczonych odpowiednio 60, 40 i 20 mg enoksaparyny. Natomiast aktywność w osoczu pacjentów otrzymujących konwencjonalną heparynę wynosiła poniżej 0,2 µg/ml. Odnotowano dużą skuteczność enoksaparyny w operacjach urologicznych. Liczba krwiaków ran nie różniła się istotnie w grupach otrzymujących UFH i LMWH, natomiast wraz ze wzrostem dawki enoksaparyny ich liczba wzrastała. W jednej klinice krwiaki w ranach wystąpiły u 33% pacjentów otrzymujących enoksaparynę w dawkach 40-60 mg.

Stwierdzono, że optymalna dawka enoksaparyny w chirurgii ogólnej wynosi 20 lub 40 mg, a enoksaparyna w dawce 20 mg jest tak samo skuteczna jak heparyna niefrakcjonowana w dawce 5000 IU trzy razy dziennie. U pacjentów otrzymujących enoksaparynę aktywność amidolityczna anty-Xa w osoczu była znacząco wyższa niż w grupie otrzymującej konwencjonalną heparynę.

W grupie pacjentów otrzymujących 60 mg enoksaparyny zdarzały się przypadki ogólnoustrojowych powikłań krwotocznych, które wymagały przerwania dalszego leczenia enoksaparyną (Samama M., Combe S., 1988).

Włącz JavaScript, aby zobaczyć

Preparaty zawierające Nadroparynę (Nadroparyna wapniowa, kod ATC B01AB06)
Nazwa	Formularz zwolnienia	Opakowanie, szt.	Kraj producenta	Cena w Moskwie, r	Oferty w Moskwie
Fraxiparyna	roztwór do wstrzykiwań, 2850 j.m. (anty-Xa) w 0,3 ml, w strzykawce	10	Francja, Glaxo i Sanofi	2049- (średnia 3030↗) -4778	209↘
Fraxiparyna	roztwór do wstrzykiwań, 3800 j.m. (anty-Xa) w 0,4 ml, w strzykawce	10	Francja, Glaxo i Sanofi	2000 - (średnia 2890↗) - 4239	157↘
Fraxiparyna	roztwór do wstrzykiwań, 5700 j.m. (anty-Xa) w 0,6 ml, w strzykawce	10	Francja, Glaxo i Sanofi	2900 - (średnia 3057↘) - 8950	319↘
Fraxiparyna	roztwór do wstrzykiwań, 7600 j.m. (anty-Xa) w 0,8 ml, w strzykawce	10	Francja, Glaxo i Sanofi	2800 - (średnia 4734↗) - 6354	102↘
Fraxiparyna Forte	roztwór do wstrzykiwań, 11 400 jm (anty-Xa) w 0,6 ml, w strzykawce	10	Francja, Glaxo	2857 - (średnia 3330↗) - 6595	7↘
Preparaty zawierające sulodeksyd (kod ATC B01AB11)
Typowe formy uwalniania (ponad 100 ofert w moskiewskich aptekach)
Statek Due F	kapsułki 250 LE	50	Włochy, Alpha Wasserman	2177 - (średnia 2579↗) - 3611	524↘
Statek Due F	roztwór do wstrzykiwań, 600LE w 2ml, ampułka	10	Włochy, Alpha Wasserman	1299 - (średnia 1791↗) - 2527	541↘
Preparaty zawierające enoksaparynę (sól sodowa enoksaparyny, kod ATC B01AB05)
Typowe formy uwalniania (ponad 100 ofert w moskiewskich aptekach)
Nazwa	Formularz zwolnienia	Opakowanie, szt.	Kraj producenta	Cena w Moskwie, r	Oferty w Moskwie
Clexane		2	Francja, Aventis	za 2 sztuki: 374- (średnio 369) -1802; za 10 szt.: 1609- (średnio 1767) - 1876	186↘
Clexane		10	Francja, Aventis	2300 - (średnia 2855↗) - 3250	282↘
Clexane		2	Francja, Aventis	650 - (średnia 842↗) - 1008	358↘
Clexane	roztwór do wstrzykiwań, 8 tys. j.m. (anty-Xa) w 0,8 ml, w strzykawce	10	Francja, Aventis	3692 - (średnia 4468↘) - 5121	251↘
Rzadko spotykane formy wydania (mniej niż 100 ofert w moskiewskich aptekach)
Anfibra	roztwór do wstrzykiwań 10000anty-Xa j.m./ml 0,4ml	10	Rosja, Veropharm	1500- (średnia 1999) -2400	48↗
Hemapaksan	roztwór do wstrzykiwań, 2 tysiące jm (anty-Xa) w 0,2 ml, w strzykawce	6	Włochy, Farmacja	822 - (średnio 910↘) - 1088	54↘
Hemapaksan	roztwór do wstrzykiwań, 4 tysiące jm (anty-Xa) w 0,4 ml, w strzykawce	6	Włochy, Farmacja	960 - (średnia 1028↘) - 1166	49↗
Hemapaksan	roztwór do wstrzykiwań, 6 tys. jm (anty-Xa) w 0,6 ml, w strzykawce	6	Włochy, Farmacja	1130 - (średnia 1294↘) - 1400	54↘
Preparaty zawierające dalteparynę (dalteparyna sodowa, kod ATC B01AB04)
Rzadko spotykane formy wydania (mniej niż 100 ofert w moskiewskich aptekach)
Nazwa	Formularz zwolnienia	Opakowanie, szt.	Kraj producenta	Cena w Moskwie, r	Oferty w Moskwie
Fragmin	roztwór do wstrzykiwań, 5 tys. j.m. (anty-Xa) w 0,25 ml, w szklanej strzykawce	10	Niemcy, apteka	1450 - (średnia 2451↗) - 4300	29↘
Fragmin	roztwór do wstrzykiwań, 2500 jm (anty-Xa) w 0,25 ml, w szklanej strzykawce	10	Niemcy, apteka	1127 - (średnia 1289) - 1659	73↘
Fragmin	roztwór do wstrzykiwań 7500IU 0,3ml	10	Niemcy, Wetter	8511	1↘
Fragmin	roztwór do wstrzykiwań, 10 tys. jm (anty-Xa) w 1 ml, w ampułce	10	Belgia, Pfizer	2450 - (średnia 2451↘) - 4300	29↘
Preparaty zawierające antytrombinę III (antytrombina III, kod ATC B01AB02)
Rzadko spotykane formy wydania (mniej niż 100 ofert w moskiewskich aptekach)
Nazwa	Formularz zwolnienia	Opakowanie, szt.	Kraj producenta	Cena w Moskwie, r	Oferty w Moskwie
	liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. w butelce	1	Austria, Baxter	7000 - (średnia 9139↘) - 19400	47↘
Antytrombina III Ludzka	liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. w butelce	1	Austria, Baxter	9592 - (średnio 35700↗) - 36700	48↗
Preparaty zawierające Bemiparynę (sól sodowa bemiparyny, kod ATC B01AB12)
Rzadko spotykane formy wydania (mniej niż 100 ofert w moskiewskich aptekach)
Nazwa	Formularz zwolnienia	Opakowanie, szt.	Kraj producenta	Cena w Moskwie, r	Oferty w Moskwie
Cibora 2500	roztwór do wstrzykiwań, 2500 j.m. (anty-Xa) w 0,2 ml, w szklanej strzykawce	2 i 10	Hiszpania, ROVI	440-2230	22↘
Cibora 3500	roztwór do wstrzykiwań, 3500 j.m. (anty-Xa) w 0,5 ml, w szklanej strzykawce	2 i 10	Hiszpania, ROVI	za 2 sztuki: 630 -700; za 10 szt.: 2759 - (średnio 3160) - 3780	37↗

Fraxiparyna (Nadroparyn) - oficjalne instrukcje użytkowania. Lek wydawany jest na receptę, informacje przeznaczone są wyłącznie dla pracowników służby zdrowia!

Grupa kliniczna i farmakologiczna:

Bezpośredni antykoagulant – heparyna drobnocząsteczkowa

efekt farmakologiczny

Nadroparyna wapniowa to heparyna drobnocząsteczkowa (LMWH), otrzymywana w wyniku depolimeryzacji ze standardowej heparyny, jest glikozaminoglikanem o średniej masie cząsteczkowej wynoszącej 4300 daltonów.

Wykazuje dużą zdolność wiązania się z białkiem osocza krwi – antytrombiną III (AT III). Wiązanie to prowadzi do przyspieszonego hamowania czynnika Xa, co odpowiada za duży potencjał przeciwzakrzepowy nadroparyny.

Inne mechanizmy pośredniczące w działaniu przeciwzakrzepowym nadroparyny obejmują aktywację inhibitora konwertazy czynników tkankowych (TFPI), aktywację fibrynolizy poprzez bezpośrednie uwolnienie tkankowego aktywatora plazminogenu z komórek śródbłonka oraz modyfikację właściwości reologicznych krwi (zmniejszenie lepkości krwi i zwiększenie przepuszczalności błony płytek krwi i granulocytów ).

Nadroparyna wapniowa charakteryzuje się wyższą aktywnością przeciw czynnikowi Xa w porównaniu z czynnikiem anty-IIa lub działaniem przeciwzakrzepowym oraz wykazuje zarówno natychmiastowe, jak i długotrwałe działanie przeciwzakrzepowe.

W porównaniu z heparyną niefrakcjonowaną nadroparyna ma mniejszy wpływ na czynność i agregację płytek krwi oraz mniej wyraźny wpływ na pierwotną hemostazę.

W dawkach profilaktycznych nadroparyna nie powoduje istotnego obniżenia APTT.

W trakcie leczenia w okresie maksymalnej aktywności możliwe jest zwiększenie aPTT do wartości 1,4 razy wyższej niż standardowa. To przedłużenie odzwierciedla resztkowe działanie przeciwzakrzepowe nadroparyny wapniowej.

Farmakokinetyka

Właściwości farmakokinetyczne określa się na podstawie zmian aktywności anty-Xa w osoczu.

Ssanie

Po podaniu podskórnym Cmax w osoczu krwi osiągane jest po 3-5 godzinach, nadroparyna wchłania się prawie całkowicie (około 88%). Po podaniu dożylnym maksymalną aktywność anty-Xa osiąga się w czasie krótszym niż 10 minut, T1/2 wynosi około 2 godzin.

Metabolizm

Metabolizowany głównie w wątrobie poprzez odsiarczanie i depolimeryzację.

Usuwanie

Po podaniu podskórnym T1/2 wynosi około 3,5 h. Jednakże aktywność anty-Xa utrzymuje się przez co najmniej 18 godzin po wstrzyknięciu nadroparyny w dawce 1900 anty-Xa ME.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

U pacjentów w podeszłym wieku, w związku z fizjologicznym pogorszeniem czynności nerek, wydalanie nadroparyny ulega spowolnieniu. Ewentualna niewydolność nerek w tej grupie pacjentów wymaga oceny i odpowiedniego dostosowania dawki.

W badaniach klinicznych oceniających farmakokinetykę nadroparyny podawanej dożylnie pacjentom z niewydolnością nerek o różnym nasileniu, ustalono korelację pomiędzy klirensem nadroparyny i klirensem kreatyniny. Porównując uzyskane wartości z wartościami u zdrowych ochotników, stwierdzono, że AUC i T1/2 u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 36-43 ml/min) wzrosły odpowiednio do 52% i 39%, a Klirens osoczowy nadroparyny zmniejszył się do 63% wartości prawidłowych.

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 10-20 ml/min) wartości AUC i T1/2 zwiększały się odpowiednio do 95% i 112%, a klirens nadroparyny w osoczu zmniejszał się do 50% wartości prawidłowych. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 3-6 ml/min) i poddawanych hemodializie wartości AUC i T1/2 zwiększały się odpowiednio do 62% i 65%, a klirens nadroparyny w osoczu zmniejszał się do 67% wartości prawidłowych.

Wyniki badania wykazały, że u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min i< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek, podczas stosowania Fraxiparyny w celu zapobiegania chorobie zakrzepowo-zatorowej, kumulacja nadroparyny nie jest większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek przyjmujących Fraxiparynę w dawkach terapeutycznych. W przypadku stosowania leku Fraxiparine w celach profilaktycznych nie jest wymagane zmniejszenie dawki u tej kategorii pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek otrzymujących Fraxiparynę w dawkach profilaktycznych konieczne jest zmniejszenie dawki o 25%.

Heparynę drobnocząsteczkową wstrzykuje się do przewodu tętniczego pętli dializacyjnej w dawkach wystarczająco wysokich, aby zapobiec tworzeniu się skrzepów w pętli dializacyjnej. Parametry farmakokinetyczne nie ulegają zasadniczym zmianom, z wyjątkiem przypadku przedawkowania, kiedy przedostanie się leku do krążenia ogólnego może prowadzić do wzrostu aktywności anty-Xa w wyniku końcowej fazy niewydolności nerek.

Wskazania do stosowania leku FRAXIPARIN

• profilaktyka powikłań zakrzepowo-zatorowych (podczas zabiegów chirurgicznych i ortopedycznych; u pacjentów z wysokim ryzykiem powstania skrzepliny w przebiegu ostrej niewydolności oddechowej i/lub serca na oddziałach intensywnej terapii);
• leczenie choroby zakrzepowo-zatorowej;
• zapobieganie krzepnięciu krwi podczas hemodializy;
• leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez załamka Q.

Schemat dawkowania

W przypadku podawania podskórnego lek korzystnie podaje się u pacjenta w pozycji leżącej, w tkankę podskórną przednio-bocznej lub tylno-bocznej powierzchni brzucha, naprzemiennie z prawej i lewej strony. Dozwolony jest zastrzyk w udo.

Aby uniknąć utraty leku podczas stosowania strzykawek, przed wstrzyknięciem nie należy usuwać pęcherzyków powietrza.

Igłę należy wprowadzić prostopadle, a nie pod kątem, w zaciśnięty fałd skórny utworzony pomiędzy kciukiem a palcem wskazującym. Fałd powinien być utrzymany przez cały okres podawania leku. Po wstrzyknięciu nie należy pocierać miejsca wstrzyknięcia.

W celu zapobiegania chorobom zakrzepowo-zatorowym w ogólnej praktyce chirurgicznej zalecana dawka Fraxiparyny wynosi 0,3 ml (2850 anty-Xa ME) podskórnie. Lek podaje się 2-4 godziny przed zabiegiem, następnie raz dziennie. Leczenie kontynuuje się przez co najmniej 7 dni lub przez cały okres zwiększonego ryzyka zakrzepicy, do czasu przeniesienia pacjenta do leczenia ambulatoryjnego.

Aby zapobiec chorobom zakrzepowo-zatorowym podczas operacji ortopedycznych, Fraxiparynę podaje się podskórnie w dawce ustalanej w zależności od masy ciała pacjenta w ilości 38 anty-Xa j.m./kg, którą można zwiększyć do 50% w 4. dobie po operacji. Dawkę początkową przepisuje się na 12 godzin przed zabiegiem, drugą dawkę - 12 godzin po zakończeniu operacji. Ponadto Fraxiparynę stosuje się raz dziennie przez cały okres zwiększonego ryzyka zakrzepicy, do czasu przeniesienia pacjenta do leczenia ambulatoryjnego. Minimalny czas trwania terapii wynosi 10 dni.

Pacjentom z grupy wysokiego ryzyka zakrzepicy (przeważnie przebywającym na oddziałach intensywnej terapii /niewydolność oddechowa i/lub infekcja dróg oddechowych i/lub niewydolność serca/) Fraxiparynę przepisuje się podskórnie 1 raz dziennie w dawce ustalanej w zależności od masy ciała pacjenta . Fraxiparynę stosuje się przez cały okres ryzyka zakrzepicy.

Dawka Fraxiparine przy podawaniu raz na dobę:

W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez załamka Q Fraxiparynę przepisuje się podskórnie 2 razy dziennie (co 12 godzin). Czas trwania leczenia wynosi zwykle 6 dni. W badaniach klinicznych pacjentom z niestabilną dławicą piersiową/zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q przepisano Fraxiparynę w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym w dawce 325 mg na dobę.

Dawkę początkową podaje się w postaci pojedynczego wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, a następnie kolejne dawki podaje się podskórnie. Dawkę ustala się w zależności od masy ciała i wynosi 86 j.m. anty-Xa/kg.

W leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej należy jak najwcześniej przepisać doustne leki przeciwzakrzepowe (jeśli nie ma przeciwwskazań). Nie należy przerywać leczenia fraxiparyną do czasu osiągnięcia docelowego czasu protrombinowego. Lek jest przepisywany podskórnie 2 razy dziennie (co 12 godzin), zwykle czas trwania kursu wynosi 10 dni. Dawka zależy od masy ciała pacjenta i wynosi 86 jm anty-Xa/kg masy ciała.

Dawkowanie przy podawaniu 2 razy dziennie przez 10 dni

Zapobieganie krzepnięciu krwi w układzie krążenia pozaustrojowego podczas hemodializy

Dawkę Fraxiparyny należy ustalać indywidualnie dla każdego pacjenta, biorąc pod uwagę warunki techniczne dializy.

Fraxiparynę podaje się jednorazowo do linii tętniczej pętli dializacyjnej, na początku każdej sesji. W przypadku pacjentów bez zwiększonego ryzyka krwawienia zalecane dawki początkowe ustalane są w zależności od masy ciała, ale wystarczają na 4-godzinną sesję dializy.

Wstrzyknięcie do przewodu tętniczego pętli dializacyjnej na początku sesji dializy

U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia można zastosować połowę zalecanej dawki leku.

Jeśli sesja dializy trwa dłużej niż 4 godziny, można podać dodatkowe małe dawki Fraxiparyny.

Podczas kolejnych dializ należy dostosować dawkę w zależności od obserwowanych efektów.

Podczas procedury dializy należy monitorować pacjenta pod kątem możliwego krwawienia lub objawów tworzenia się skrzepliny w systemie dializacyjnym.

U pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki (z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek). Przed rozpoczęciem leczenia Fraxiparyną zaleca się monitorowanie wskaźników czynności nerek.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min i< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Efekt uboczny

Działania niepożądane są prezentowane w zależności od częstości występowania: bardzo często (>1/10), często (>1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Z układu krzepnięcia krwi: bardzo często - krwawienia o różnej lokalizacji, częściej u pacjentów z innymi czynnikami ryzyka.

Z układu krwiotwórczego: rzadko - małopłytkowość; bardzo rzadko - eozynofilia, odwracalna po odstawieniu leku.

Z układu pokarmowego: często - zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (zwykle przemijająca).

Reakcje alergiczne: bardzo rzadko - obrzęk Quinckego, reakcje skórne.

Reakcje miejscowe: bardzo często - powstawanie małego krwiaka podskórnego w miejscu wstrzyknięcia; w niektórych przypadkach obserwuje się pojawienie się gęstych guzków (nie wskazujących na kapsułkowanie heparyny), które znikają po kilku dniach; bardzo rzadko - martwica skóry, zwykle w miejscu wstrzyknięcia. Rozwój martwicy jest zwykle poprzedzony plamicą lub naciekowym lub bolesnym plamem rumieniowym, któremu mogą, ale nie muszą, towarzyszyć objawy ogólne (w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie preparatem Fraxiparine).

Inne: bardzo rzadko – priapizm, odwracalna hiperkaliemia (związana ze zdolnością heparyny do hamowania wydzielania aldosteronu, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka).

Przeciwwskazania do stosowania leku FRAXIPARIN

• małopłytkowość po stosowaniu nadroparyny w wywiadzie;
• objawy krwawienia lub zwiększone ryzyko krwawienia związane z zaburzeniami hemostazy (z wyjątkiem DIC nie spowodowanego przez heparynę);
• choroby organiczne ze skłonnością do krwawień (na przykład ostry wrzód żołądka lub dwunastnicy);
• urazy lub interwencje chirurgiczne mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu;
• krwotoki wewnątrzczaszkowe;
• ostre septyczne zapalenie wsierdzia;
• ciężka niewydolność nerek (CK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• dzieciństwo i okres dojrzewania (do 18 lat);
• nadwrażliwość na nadroparynę lub którykolwiek składnik leku.

Fraxiparynę należy przepisywać ostrożnie w sytuacjach związanych ze zwiększonym ryzykiem krwawień: z niewydolnością wątroby, z niewydolnością nerek, z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, z wrzodami trawiennymi lub innymi chorobami o zwiększonym ryzyku krwawień w wywiadzie, z zaburzeniami krążenia w organizmie. naczyniówki i siatkówki oka, w okresie pooperacyjnym po operacjach mózgu i rdzenia kręgowego lub oczu, u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg, przy czasie leczenia przekraczającym zalecany (10 dni), w przypadku nieleczenia przestrzeganie zalecanych warunków leczenia (szczególnie zwiększenie czasu trwania i dawki stosowanego kursu), w połączeniu z lekami zwiększającymi ryzyko krwawienia.

Stosowanie leku FRAXIPARIN w czasie ciąży i laktacji

Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przenikania nadroparyny przez barierę łożyskową u ludzi. Dlatego nie zaleca się stosowania Fraxiparyny w czasie ciąży, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu.

Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące przenikania nadroparyny do mleka kobiecego. W związku z tym nie zaleca się stosowania nadroparyny w okresie laktacji (karmienia piersią).

Badania eksperymentalne na zwierzętach nie wykazały teratogennego działania nadroparyny wapniowej.

Stosować przy zaburzeniach czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania leku.

Stosować w przypadku zaburzeń czynności nerek

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 30 ml/min i< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek, w leczeniu choroby zakrzepowo-zatorowej lub w profilaktyce choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z wysokim ryzykiem powstania skrzepliny (z niestabilną dławicą piersiową i zawałem mięśnia sercowego bez załamka Q) dawkę należy zmniejszyć o 25% ; u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lek jest przeciwwskazany.

Specjalne instrukcje

Szczególną uwagę należy zwrócić na szczegółowe instrukcje stosowania każdego leku należącego do klasy heparyn drobnocząsteczkowych, ponieważ mogą stosować różne jednostki dawkowania (j.m. lub mg). Z tego powodu niedopuszczalne jest naprzemienne stosowanie Fraxiparyny z innymi LMWH podczas długotrwałego leczenia. Należy również zwrócić uwagę na to, jaki lek jest stosowany - Fraxiparine lub Fraxiparine Forte, ponieważ ma to wpływ na schemat dawkowania.

Strzykawki z podziałką służą do doboru dawki w zależności od masy ciała pacjenta.

Fraxiparyna nie jest przeznaczona do podawania domięśniowego.

Ponieważ podczas stosowania heparyny istnieje możliwość wystąpienia trombocytopenii (trombocytopenii indukowanej heparyną), należy monitorować liczbę płytek krwi przez cały okres leczenia Fraxiparinem. Zgłaszano rzadkie przypadki trombocytopenii, czasami ciężkiej, która mogła być związana z zakrzepicą tętniczą lub żylną, co należy wziąć pod uwagę w następujących przypadkach: z małopłytkowością; ze znacznym spadkiem liczby płytek krwi (o 30-50% w porównaniu do wartości prawidłowych); z ujemną dynamiką zakrzepicy, z powodu której pacjent jest leczony; z zespołem DIC. W takich przypadkach należy przerwać leczenie fraxiparyną.

Małopłytkowość ma charakter immunoalergiczny i zwykle obserwuje się ją między 5. a 21. dniem leczenia, ale może wystąpić wcześniej, jeśli u pacjenta w przeszłości występowała małopłytkowość indukowana heparyną.

Jeśli w przeszłości występowała małopłytkowość indukowana heparyną (w związku ze stosowaniem heparyny konwencjonalnej lub heparyny drobnocząsteczkowej), w razie potrzeby można przepisać lek Fraxiparine. Jednakże w tej sytuacji wskazane jest ścisłe monitorowanie kliniczne i co najmniej codzienne oznaczanie liczby płytek krwi. W przypadku wystąpienia trombocytopenii należy natychmiast przerwać stosowanie leku Fraxiparine. Jeśli na tle heparyny (regularnej lub drobnocząsteczkowej) wystąpi trombocytopenia, należy rozważyć możliwość przepisania leków przeciwzakrzepowych innych grup. Jeżeli inne leki nie są dostępne, można zastosować inną heparynę drobnocząsteczkową. W takim przypadku należy codziennie monitorować liczbę płytek krwi. Jeżeli po zmianie leku objawy początkowej małopłytkowości nadal się utrzymują, leczenie należy jak najszybciej przerwać.

Należy pamiętać, że monitorowanie agregacji płytek krwi na podstawie badań in vitro ma ograniczoną wartość w diagnostyce małopłytkowości indukowanej heparyną.

U pacjentów w podeszłym wieku przed rozpoczęciem leczenia fraxiparyną należy ocenić czynność nerek.

Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu, co może prowadzić do hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z podwyższonym stężeniem potasu we krwi lub u pacjentów z ryzykiem rozwoju hiperkaliemii (cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, kwasica metaboliczna lub jednoczesne stosowanie leków mogących powodować hiperkaliemię, podczas długotrwała terapia). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii należy monitorować stężenie potasu we krwi.

Ryzyko wystąpienia krwiaków rdzenia kręgowego/nadtwardówkowego wzrasta u osób z założonym cewnikiem zewnątrzoponowym lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę (NLPZ, leki przeciwpłytkowe, inne leki przeciwzakrzepowe). Ryzyko może również wzrosnąć w przypadku urazowych lub powtarzających się nakłuć zewnątrzoponowych lub lędźwiowych. Kwestię łącznego stosowania blokady nerwu osiowego i leków przeciwzakrzepowych należy rozstrzygać indywidualnie, po ocenie stosunku skuteczności do ryzyka. U pacjentów otrzymujących już leki przeciwzakrzepowe należy uzasadnić potrzebę znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego.

U pacjentów poddawanych planowej operacji w znieczuleniu podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym należy uzasadnić potrzebę stosowania leków przeciwzakrzepowych. Jeśli pacjent ma być poddawany nakłuciu lędźwiowemu lub znieczuleniu podpajęczynówkowemu lub zewnątrzoponowemu, należy zachować wystarczający odstęp czasu pomiędzy podaniem Fraxiparyny a założeniem lub usunięciem cewnika lub igły do ​​rdzenia kręgowego/nadtwardówkowego. Aby zidentyfikować oznaki i objawy zaburzeń neurologicznych, konieczne jest uważne monitorowanie pacjenta. W przypadku wykrycia zaburzeń stanu neurologicznego pacjenta konieczne jest pilne podjęcie odpowiedniego leczenia.

W zapobieganiu lub leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, a także zapobieganiu krzepnięciu krwi w układzie krążenia pozaustrojowego podczas hemodializy, nie zaleca się jednoczesnego podawania Fraxiparine z takimi lekami, jak kwas acetylosalicylowy, inne salicylany, NLPZ i leki przeciwpłytkowe, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.

Należy zachować ostrożność przepisując fraxiparynę pacjentom otrzymującym doustne leki przeciwzakrzepowe, kortykosteroidy o działaniu ogólnoustrojowym i dekstrany. Przepisując doustne leki przeciwzakrzepowe pacjentom otrzymującym Fraxiparynę, należy ją kontynuować do czasu ustabilizowania się czasu protrombinowego do wymaganej wartości.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak danych dotyczących wpływu Fraxiparyny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przedawkować

Objawy: głównym objawem przedawkowania jest krwawienie; konieczne jest monitorowanie liczby płytek krwi i innych parametrów układu krzepnięcia krwi.

Leczenie: niewielkie krwawienia nie wymagają specjalnego leczenia (zwykle wystarczy zmniejszyć dawkę lub opóźnić późniejsze podanie). Siarczan protaminy ma wyraźne działanie neutralizujące na przeciwzakrzepowe działanie heparyny, jednak w niektórych przypadkach aktywność anty-Xa może zostać częściowo przywrócona. Stosowanie siarczanu protaminy jest konieczne tylko w ciężkich przypadkach. Należy wziąć pod uwagę, że 0,6 ml siarczanu protaminy neutralizuje około 950 anty-Xa ME nadroparyny. Dawkę siarczanu protaminy oblicza się biorąc pod uwagę czas, jaki upłynął od podania heparyny, z możliwością zmniejszenia dawki antidotum.

Interakcje leków

Ryzyko wystąpienia hiperkaliemii zwiększa się podczas stosowania Fraxiparyny u pacjentów otrzymujących sole potasu, leki moczopędne oszczędzające potas, inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II, NLPZ, heparyny (drobnocząsteczkowe lub niefrakcjonowane), cyklosporynę i takrolimus, trimetoprim.

Fraxiparyna może nasilać działanie leków wpływających na hemostazę, takich jak kwas acetylosalicylowy i inne NLPZ, antagoniści witaminy K, leki fibrynolityczne i dekstran.

Inhibitory agregacji płytek krwi (z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego jako leku przeciwbólowego i przeciwgorączkowego tj. w dawce większej niż 500 mg; NLPZ): abcyksimab, kwas acetylosalicylowy jako lek przeciwpłytkowy (tj. w dawce 50-300 mg) w leczeniu chorób serca i serca we wskazaniach neurologicznych beraprost, klopidogrel, eptyfibatyd, iloprost, tyklopidyna, tirofiban zwiększają ryzyko krwawień.

Warunki wydawania z aptek

Lek dostępny jest na receptę.

Warunki i okresy przechowywania

Lista B. Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, z dala od urządzeń grzewczych, w temperaturze nie przekraczającej 30°C; Nie zamrażać. Okres ważności - 3 lata.

Instrukcje dotyczące fraxiparyny podano na stronie farmaceutycznej Vidal.

Informacje o cenach leków analizowane są na podstawie danych ze stron internetowych