Liječenje i prevencija nasljednih bolesti. Principi, prevencija i liječenje nasljednih oblika patologije Pretklinička dijagnoza i prevencija nasljednih bolesti

1. Liječenje nasljednih bolesti:

1. Simptomatski i patogenetski - uticaj na simptome bolesti (genetski defekt se čuva i prenosi na potomstvo):

1) dijetoterapija, koja osigurava unos optimalnih količina supstanci u organizam, čime se ublažavaju manifestacije najtežih manifestacija bolesti - na primjer, demencije, fenilketonurije.

2) farmakoterapija (unošenje faktora koji nedostaje u organizam) - periodične injekcije nedostajućih proteina, enzima, globulina Rh faktora, transfuzije krvi, čime se privremeno poboljšava stanje bolesnika (anemija, hemofilija)

3) hirurške metode - uklanjanje organa, korekcija oštećenja ili transplantacija (rascjep usne, urođene srčane mane)

2. Eugeničke mjere - kompenzacija prirodnih ljudskih nedostataka u fenotipu (uključujući i nasljedne), tj. poboljšanje ljudskog zdravlja kroz fenotip. Sastoje se od tretmana sa adaptivnim okruženjem: prenatalna i postnatalna briga o potomstvu, imunizacija, transfuzija krvi, transplantacija organa, plastična hirurgija, dijeta, terapija lekovima itd. Uključuje simptomatsko i patogenetsko liječenje, ali ne eliminira u potpunosti nasljedne defekte i ne smanjuje broj mutantne DNK u ljudskoj populaciji.

3. Etiološko liječenje - utjecaj na uzrok bolesti (treba dovesti do radikalne korekcije anomalija). Trenutno nije razvijeno. Svi programi u željenom smjeru fragmenata genetskog materijala koji određuju nasljedne anomalije baziraju se na idejama genetskog inženjeringa (usmjerene, obrnuto inducirane mutacije kroz otkrivanje kompleksnih mutagena ili zamjenu "bolesnog" fragmenta hromozoma u ćeliji sa “zdravo” prirodnog ili vještačkog porijekla)

2. Prevencija nasljednih bolesti:

Preventivne mjere uključuju medicinske genetske konsultacije, prenatalnu dijagnostiku i ljekarski pregled. U mnogim slučajevima, stručnjaci mogu ukazati roditeljima na vjerovatnoću da će imati dijete s određenim defektima, hromozomskom bolešću ili metaboličkim poremećajima uzrokovanim mutacijama gena.

Medicinsko genetičko savjetovanje. Prilično je jasno izražena tendencija debljanja zbog nasljednih i genetski uvjetovanih patologija. Rezultati populacijskih studija posljednjih godina pokazali su da se u prosjeku kod 7-8% novorođenčadi dijagnosticira neka vrsta nasljedne patologije ili razvojnih mana. Najbolja metoda liječenja nasljedne bolesti bila bi ispravljanje patološke mutacije normalizacijom kromosomske ili genske strukture. Eksperimenti “obrnute mutacije” se izvode samo na mikroorganizmima. Međutim, moguće je da će u budućnosti genetski inženjering ispraviti greške prirode kod ljudi. Do sada je glavni način suzbijanja nasljednih bolesti bila promjena uslova sredine, zbog čega se smanjuje vjerovatnoća razvoja patološkog naslijeđa, te prevencija kroz medicinsko genetičko savjetovanje stanovništva.

Glavni cilj medicinskog genetičkog savjetovanja je smanjenje učestalosti bolesti ograničavanjem pojavljivanja potomstva s nasljednim patologijama. A za to je potrebno ne samo utvrditi stepen rizika od bolesnog djeteta u porodicama s porodičnom anamnezom, već i pomoći budućim roditeljima da pravilno procijene stepen stvarne opasnosti.

Sljedeće podliježe upućivanju na medicinsko genetičko savjetovanje:

1) obolelih od naslednih bolesti i članova njihovih porodica;

2) članovi porodice u kojima se ponavljaju slučajevi bolesti nepoznatog uzroka;

3) djeca sa smetnjama u razvoju sa sumnjom na hromozomske poremećaje;

4) roditelji djece sa utvrđenim hromozomskim poremećajima;

5) supružnici sa ponovljenim spontanim pobačajima i neplodnim brakovima;

6) pacijenti sa smetnjama u seksualnom razvoju

7) lica koja žele da stupe u brak ako neko od njih ili neko od njihovih srodnika boluje od nasledne bolesti.

U medicinskoj genetičkoj konsultaciji pacijent se pregleda i sastavlja porodični pedigre. Na osnovu dobijenih podataka pretpostavlja se vrsta nasljeđivanja ove bolesti. U budućnosti se dijagnoza razjašnjava ili proučavanjem kromosomskog seta (u citogenetskom laboratoriju) ili uz pomoć posebnih biokemijskih studija (u biokemijskoj laboratoriji).

Za bolesti s nasljednom predispozicijom, zadatak medicinskog genetskog savjetovanja nije predviđanje bolesti u potomstvu, već utvrđivanje mogućnosti razvoja ove bolesti kod srodnika pacijenta i izrada preporuka ako je potrebno liječenje ili odgovarajuće preventivne mjere. Rana prevencija, usmjerena na uklanjanje štetnih faktora koji izazivaju razvoj bolesti, od velike je važnosti, posebno kod visokog stepena predispozicije. Bolesti kod kojih su takve preventivne mjere djelotvorne prvenstveno su hipertenzija s komplikacijama, koronarna bolest srca i moždani udar, peptički ulkusi i dijabetes melitus.

Više na temu Liječenje i prevencija nasljednih bolesti:

1. Dijagnostika, liječenje i prevencija nasljednih bolesti
2. T. P. Dyubkova. Urođene i nasljedne bolesti kod djece (uzroci, manifestacije, prevencija), 2008
3. Važnost dijagnostike i liječenja nasljednih bolesti
4. STVARNOSTI I PERSPEKTIVE ZA LIJEČENJE NASLJEDNIH BOLESTI
5. NASLJEDNA I PATOLOGIJA – GENSKA BOLESTI. HROMOSOMSKA BOLESTI. METODE ZA PROUČAVANJE LJUDSKOG NASLJEĐA
6. Prevencija i liječenje izoserološke inkompatibilnosti u zavisnosti od stepena rizika od razvoja hemolitičke bolesti fetusa

Poznavanje genetske prirode mnogih kongenitalnih biohemijskih defekata omogućava nam da bliže pristupimo problemu njihovog lečenja i prevencije (Sl. 10). Kao što je ranije spomenuto, posljedice mutacije gena po organizam u mnogim slučajevima svode se na nakupljanje velikih količina tvari kao rezultat nedostatka enzima. Na primjer, kod fenilketonurije, visoke koncentracije fenilalanina i fenilpiruvata u tkivima dovode do supresije procesa apsorpcije glukoze i, prema tome, do energetskog gladovanja. Kako bi se smanjila koncentracija ovih supstanci u organizmu, odmah nakon otkrivanja fenilketonurije djetetu se propisuje dijeta koja sadrži vrlo male količine fenilalanina. Pri korištenju takve "sintetičke" prehrane niz godina, kliničke manifestacije fenilketonurije kod takve djece su slabo izražene ili potpuno odsutne.

Druga metoda liječenja je stimulacija rezidualne aktivnosti mutiranog enzima. Tako se u slučaju genetskog defekta jetrene glukoza-6-fosfataze, jednog od oblika glikogenoze kod djece, koristi indukcija 1 abnormalnog enzima uz pomoć kortizona, hormona nadbubrežne žlijezde. Kod homocistinurije, sprovedene su studije na cistationin sintetazi, enzimu defektnom u ovoj bolesti. Kao rezultat toga, razvijen je režim liječenja vitaminom B6, zasnovan na indukciji aktivnosti mutantnog enzima, i postignuto je značajno kliničko poboljšanje.

Nažalost, u većini slučajeva poznatih genetskih biohemijskih defekata, nije moguće odabrati odgovarajuću ishranu ili inducirati neaktivan enzim. S tim u vezi, neprestano se pokušavaju pronaći način da se normalni enzim dostavi na mjesto njegove normalne aktivnosti u tijelu. Za niz mutacija gena, privremeni uspjeh je postignut infuzijom mase normalnih bijelih krvnih stanica pacijentima.

Indukcija - stimulacija sinteze ovog enzima kao odgovor na određeni efekat.

Trenutno je moguće pročistiti i izolirati mnoge enzime u prilično čistom obliku. Za zaštitu ovih proteina na putu do tkiva pacijenata od uništenja serumskim enzimima koriste se različite biološke “kapsule”.

"Genetski inženjering", njegovi principi i poteškoće. Mikrobni genetičari dugo su koristili fenomen genetske transformacije i transdukcije. Genetska transformacija pojedinačnih karakteristika bakterija nastaje kada im se doda DNK druge sorte. Na primjer, kod pneumokoka koji nemaju mukoznu membranu, pojavljuje se neko vrijeme nakon što su tretirani DNK preparatom dobivenim od bakterija "sluzničke" linije. Genetska transformacija je moguća i za ljudske ćelije. Čini se da je DNK koja transformira genetske osobine ugrađena u genom ćelije i aktivno funkcionira kao genetska jedinica. Međutim, “usađivanje” gena na ovaj način u cijeli organizam mutantnog pacijenta je vrlo teško. Činjenica je da su u biološkim tečnostima i ćelijama visoko aktivne DNKaze - enzimi koji uništavaju uvedenu DNK.

Donedavno se transdukcija gena činila mogućom samo u svijetu bakterija. Koncept "transdukcije" može se definirati kao prijenos jednog ili grupe gena iz jedne ćelije u drugu pomoću virusa. Najopsežnije proučavana transdukcija gena uključuje jedan od humanih Escherichia coli virusa, poznat kao lambda fag.

Kada je bakterijska ćelija inficirana lambda fagom, virusna DNK se integriše u kružni hromozom ćelije domaćina. Inficirana stanica ne umire i, umnožavajući se, reprodukuje genom faga u bezbrojnim brojevima. Kada se virus ponovo aktivira i uništi ćeliju domaćina, novoformirane čestice faga, osim svojih gena, mogu sadržavati i bakterijske gene. Tako je bilo moguće dobiti linije lambda faga koje imaju u sebi

sadrži gen za galaktoza-1-fosfat uridiltransferazu, važan enzim u metabolizmu šećera.

Transplantaciju ovog gena u ljudske ćelije uspjeli su 1971. godine američki naučnici Merrill, Geyer i Petricciani. Objekti u ovim eksperimentima bile su stanice kože pacijenata s nedostatkom aktivnosti galaktoza-1-fosfat uridil transferaze (galaktozemija). Donator je bio pomenuti lambda fag koji sadrži ovaj gen mikrobnog porijekla. U inficiranim stanicama pacijenata s galaktozemijom, pojavila se aktivnost galaktoza-1-fosfat uridil transferaze. Tako je transplantacija gena s bakterija na ljude postala činjenica. Aktivnost enzima koju su stekle ćelije naslijedile su ćelije kćeri, odnosno transplantirani gen nije bio „odbačen“.

Senzacionalna poruka američkih naučnika izazvala je široko interesovanje. Otvorena je mogućnost liječenja teških urođenih poremećaja metabolizma. Međutim, rad u ovom pravcu ne obećava trenutni uspjeh. Problem je nabaviti dovoljan raspon virusa koji nose određene gene koji se mogu integrirati u genom ljudskih stanica u tijelu.

Nedavno su razvijene tehnike za sintezu pojedinačnih gena. Tako su iz crvenih krvnih zrnaca kunića izolirani poliribozomi, a iz njih - globinska mRNA (proteinski dio hemoglobina). Relativno je lako izolovati od ovih diferenciranih ćelija. Tada su američki naučnici, koristeći virusni enzim RNA-zavisnu DNK polimerazu, po prvi put sintetizirali DNK kopiju ove mRNA. Međutim, ovom metodom se može dobiti samo strukturna regija gena bez važnih regulatornih "dodataka". Ipak, metode za dobijanje gena “in vitro” su od velikog interesa.

Medicinsko genetičko savjetovanje. Uprkos značajnom napretku u liječenju nasljednih bolesti, vodeća uloga u borbi protiv njih pripada prevenciji. Značajan napredak je napravljen u ovom pravcu.

Preventivne mjere se mogu provoditi u različitim smjerovima. Ovo uključuje proučavanje specifičnih mehanizama procesa mutacije, praćenje nivoa zračenja i efekata različitih mutagena. Patološki razvoj organizma, smrt embrija, fetusa ili djeteta može biti uzrokovana bilo kojom od poznatih vrsta mutacija. Mutacije koje dovode do smrti fetusa tokom prenatalnog perioda ili ubrzo nakon rođenja nazivaju se smrtonosnim. Proučavanje mehanizama smrtonosnog djelovanja hromozomskih i genskih mutacija tek je počelo, ali je od velikog značaja za prevenciju nasljedne patologije.

Jednako je važna i prevencija infekcija i ozljeda, koje u velikom broju slučajeva doprinose ispoljavanju ili pogoršanju neke nasljedne bolesti. Štetni uticaji faktora sredine u interakciji sa genetskim faktorima posebno utiču na embrionalni period razvoja organizma. Napredna dob majke također ima značajan uticaj, povećavajući rizik od bolesnog potomstva.

Trenutno je medicinsko genetičko savjetovanje od najveće važnosti za prevenciju nasljednih bolesti. U tu svrhu raspoređene su posebne medicinsko-genetičke konsultacije ili medicinsko-genetičke sobe u velikim terapijskim i preventivnim udruženjima, gdje je moguće provoditi posebne metode istraživanja - citološke, biohemijske i imunološke.

Genetsko savjetovanje u preventivne svrhe je najefikasnije ne kada se primjenjuje nakon rođenja bolesnog djeteta, već kada se procjenjuje stepen rizika da roditeljski par ima djecu sa bilo kojim genetskim nedostatkom, posebno u slučajevima kada postoji ili se sumnja na nasljednu patologiju. u porodici.

Pitanja o medicinskoj i genetskoj prognozi za potomstvo mogu se pojaviti i kod osoba u srodnom braku, među supružnicima koji imaju diskrepanciju u Rh faktoru krvi, kao i u slučajevima kada su žene imale ponovljene pobačaje i mrtvorođene djece. Trenutno je dokazana značajna uloga hromozomskih abnormalnosti kod mrtvorođenih i spontanih pobačaja.

Medicinsko genetičko savjetovanje zasniva se na utvrđivanju prirode nasljeđivanja u svakom konkretnom slučaju. Utvrđuje se proračun rizika od bolesti

stepen njegove nasledne uslovljenosti i vrsta nasledne transmisije. Uz dominantno nasljeđivanje patološkog gena, 50% djece će biti bolesno i prenijeti svoju bolest na sljedeću generaciju. Preostalih 50% će ostati zdravo i imaće potpuno zdravo potomstvo.

Kod autosomno recesivnog nasljeđivanja, u slučajevima kada su oba roditelja heterozigotni nosioci mutantnog gena, 25% njihove djece će biti bolesno (homozigoti), 50% je fenotipski zdravo, ali su heterozigotni nosioci istog mutantnog gena, koji mogu prenijeti na njihovo potomstvo, 25 % ostaje slobodno od bolesti. Za recesivno prenosive bolesti, srodnički brakovi su kontraindicirani. Sa ove tačke gledišta, čini se važnim zadatkom identificirati heterozigotnost kod članova opterećene porodice i u populaciji općenito, budući da heterozigotni nosioci mutantnog gena održavaju njegovu konstantnu koncentraciju u populaciji.

Kada nasljeđuje bolesti povezane sa spolom (X hromozom), fenotipski zdrava žena prenosi bolest na polovinu svojih sinova koji su bolesni. Polovina njenih ćerki su takođe nosioci mutantnog gena, jer su očigledno zdrave.

Ponekad se davanje zaključka pokaže veoma teškim. To je zbog činjenice da postoji niz bolesti koje su po svojoj manifestaciji slične nasljednim, ali su uzrokovane utjecajem okolišnih faktora (tzv. fenokopije); mnoge nasljedne bolesti imaju značajne varijacije u svojoj manifestaciji (tzv. polimorfizam).

Nije svaka urođena i nije svaka porodična bolest nasljedna, kao što nije svaka bolest s nasljednom etiologijom urođena ili porodična. Ovo posebno vrijedi za kongenitalne malformacije, koje u nekim slučajevima mogu biti uzrokovane ne genetskim mehanizmima, već patogenim učincima na fetus tijekom trudnoće. Tako su u nekim stranim zemljama žene koje su uzimale tablete za spavanje tokom trudnoće rađale djecu sa deformitetima.

Vjerovatnoća nasljeđivanja patološkog gena u porodici sa porodičnom anamnezom ostaje ista za svako sljedeće dijete, bez obzira da li je prethodno rođeno dijete bilo zdravo ili bolesno.

U slučajevima kada se tip nasljednog prijenosa mutiranog gena ne može utvrditi ili je poligenske prirode, medicinsko genetičko savjetovanje se zasniva na empirijski utvrđenoj vjerovatnoći rizika od bolesnog djeteta. Medicinsko genetičko savjetovanje, bazirano na izračunavanju stepena rizika od bolesti kod srodnika pacijenata, u posljednje vrijeme postaje sve specifičnije zbog proširenja dijagnostičkih mogućnosti za heterozigotnu nošavost. Metode za otkrivanje heterozigotnog karijesa razvijene su dugo vremena, ali je njegovo pouzdano određivanje postalo moguće tek u vezi s napretkom biokemijskih dijagnostičkih metoda. Trenutno je utvrđena heterozigotna karijera za više od 200 bolesti, što je neophodno za naučno utemeljeno medicinsko i genetsko savjetovanje.

Prenatalna dijagnoza se može smatrati vrlo obećavajućom metodom za prevenciju nasljednih bolesti. Ako se sumnja na rođenje djeteta sa nasljednom manom, amniocenteza se radi u 14-16 sedmici trudnoće i uzima se određena količina plodove vode. Sadrži deskvamirane epitelne ćelije embrija. Proučavanje ovog materijala omogućava utvrđivanje nasljednog defekta čak i prije rođenja djeteta. Trenutno se ovom metodom može dijagnosticirati više od 50 nasljednih metaboličkih bolesti i svih kromosomskih bolesti.

Lekar koji daje medicinsko-genetičke savete objašnjava osobi koja se konsultuje stepen rizika da se bolest javi kod njegove dece ili rođaka. Konačna odluka je na konsultiranom, doktor mu ne može zabraniti da ima djecu, već mu samo pomaže da realno procijeni stepen opasnosti. Uz ispravno medicinsko-genetičko objašnjenje, pacijent najčešće sam dolazi do prave odluke. Značajnu ulogu igra ne samo veličina nivoa rizika, već i težina nasljedne patologije:

značajni deformiteti, teška demencija. U tim slučajevima, posebno ako postoji takvo dijete u porodici, čak i sa rijetkim oboljenjem, supružnici ograničavaju dalje rađanje. Ponekad se dešava da članovi porodice preuveličavaju stepen rizika od rođenja deteta sa naslednom patologijom, a savet lekara otklanja neosnovane strahove.

1. Liječenje nasljednih bolesti:

1. Simptomatski i patogenetski - uticaj na simptome bolesti (genetski defekt se čuva i prenosi na potomstvo):

1) dijetoterapija, koja osigurava unos optimalnih količina supstanci u organizam, čime se ublažavaju manifestacije najtežih manifestacija bolesti - na primjer, demencije, fenilketonurije.

2) farmakoterapija (unošenje faktora koji nedostaje u organizam) - periodične injekcije nedostajućih proteina, enzima, globulina Rh faktora, transfuzije krvi, čime se privremeno poboljšava stanje bolesnika (anemija, hemofilija)

3) hirurške metode - uklanjanje organa, korekcija oštećenja ili transplantacija (rascjep usne, urođene srčane mane)

2. Eugeničke mjere - kompenzacija prirodnih ljudskih nedostataka u fenotipu (uključujući i nasljedne), tj. poboljšanje ljudskog zdravlja kroz fenotip. Sastoje se od tretmana sa adaptivnim okruženjem: prenatalna i postnatalna briga o potomstvu, imunizacija, transfuzija krvi, transplantacija organa, plastična hirurgija, dijeta, terapija lekovima itd. Uključuje simptomatsko i patogenetsko liječenje, ali ne eliminira u potpunosti nasljedne defekte i ne smanjuje broj mutantne DNK u ljudskoj populaciji.

3. Etiološko liječenje - utjecaj na uzrok bolesti (treba dovesti do radikalne korekcije anomalija). Trenutno nije razvijeno. Svi programi u željenom smjeru fragmenata genetskog materijala koji određuju nasljedne anomalije baziraju se na idejama genetskog inženjeringa (usmjerene, obrnuto inducirane mutacije kroz otkrivanje kompleksnih mutagena ili zamjenu "bolesnog" fragmenta hromozoma u ćeliji sa “zdravo” prirodnog ili vještačkog porijekla)

2. Prevencija nasljednih bolesti:

Preventivne mjere uključuju medicinske genetske konsultacije, prenatalnu dijagnostiku i ljekarski pregled. U mnogim slučajevima, stručnjaci mogu ukazati roditeljima na vjerovatnoću da će imati dijete s određenim defektima, hromozomskom bolešću ili metaboličkim poremećajima uzrokovanim mutacijama gena.

Medicinsko genetičko savjetovanje. Prilično je jasno izražena tendencija debljanja zbog nasljednih i genetski uvjetovanih patologija. Rezultati populacijskih studija posljednjih godina pokazali su da se u prosjeku kod 7-8% novorođenčadi dijagnosticira neka vrsta nasljedne patologije ili razvojnih mana. Najbolja metoda liječenja nasljedne bolesti bila bi ispravljanje patološke mutacije normalizacijom kromosomske ili genske strukture. Eksperimenti “obrnute mutacije” se izvode samo na mikroorganizmima. Međutim, moguće je da će u budućnosti genetski inženjering ispraviti greške prirode kod ljudi. Do sada je glavni način suzbijanja nasljednih bolesti bila promjena uslova sredine, zbog čega se smanjuje vjerovatnoća razvoja patološkog naslijeđa, te prevencija kroz medicinsko genetičko savjetovanje stanovništva.

Glavni cilj medicinskog genetičkog savjetovanja je smanjenje učestalosti bolesti ograničavanjem pojavljivanja potomstva s nasljednim patologijama. A za to je potrebno ne samo utvrditi stepen rizika od bolesnog djeteta u porodicama s porodičnom anamnezom, već i pomoći budućim roditeljima da pravilno procijene stepen stvarne opasnosti.

Sljedeće podliježe upućivanju na medicinsko genetičko savjetovanje:

1) obolelih od naslednih bolesti i članova njihovih porodica;

2) članovi porodice u kojima se ponavljaju slučajevi bolesti nepoznatog uzroka;

3) djeca sa smetnjama u razvoju sa sumnjom na hromozomske poremećaje;

4) roditelji djece sa utvrđenim hromozomskim poremećajima;

5) supružnici sa ponovljenim spontanim pobačajima i neplodnim brakovima;

6) pacijenti sa smetnjama u seksualnom razvoju

7) lica koja žele da stupe u brak ako neko od njih ili neko od njihovih srodnika boluje od nasledne bolesti.

U medicinskoj genetičkoj konsultaciji pacijent se pregleda i sastavlja porodični pedigre. Na osnovu dobijenih podataka pretpostavlja se vrsta nasljeđivanja ove bolesti. U budućnosti se dijagnoza razjašnjava ili proučavanjem kromosomskog seta (u citogenetskom laboratoriju) ili uz pomoć posebnih biokemijskih studija (u biokemijskoj laboratoriji).

Za bolesti s nasljednom predispozicijom, zadatak medicinskog genetskog savjetovanja nije predviđanje bolesti u potomstvu, već utvrđivanje mogućnosti razvoja ove bolesti kod srodnika pacijenta i izrada preporuka ako je potrebno liječenje ili odgovarajuće preventivne mjere. Rana prevencija, usmjerena na uklanjanje štetnih faktora koji izazivaju razvoj bolesti, od velike je važnosti, posebno kod visokog stepena predispozicije. Bolesti kod kojih su takve preventivne mjere djelotvorne prvenstveno su hipertenzija s komplikacijama, koronarna bolest srca i moždani udar, peptički ulkusi i dijabetes melitus.

Više na temu Liječenje i prevencija nasljednih bolesti:

1. Dijagnostika, liječenje i prevencija nasljednih bolesti
2. T. P. Dyubkova. Urođene i nasljedne bolesti kod djece (uzroci, manifestacije, prevencija), 2008
3. Važnost dijagnostike i liječenja nasljednih bolesti
4. STVARNOSTI I PERSPEKTIVE ZA LIJEČENJE NASLJEDNIH BOLESTI
5. NASLJEDNA I PATOLOGIJA – GENSKA BOLESTI. HROMOSOMSKA BOLESTI. METODE ZA PROUČAVANJE LJUDSKOG NASLJEĐA
6. Prevencija i liječenje izoserološke inkompatibilnosti u zavisnosti od stepena rizika od razvoja hemolitičke bolesti fetusa

Mogućnost liječenja nasljednih bolesti nedavno je izazvala skeptične osmijehe - toliko je ojačala ideja o pogubnosti nasljedne patologije i potpunoj bespomoćnosti liječnika pred nasljednim defektom. Međutim, ako se ovo mišljenje donekle moglo opravdati do sredine 50-ih, sada, nakon stvaranja niza specifičnih i u mnogim slučajevima vrlo efikasnih metoda za liječenje nasljednih bolesti, ovakva zabluda se povezuje ili s nedostatkom znanja, ili, kako K ispravno primjećuje S. Ladodo i S. M. Barashneva (1978), s teškoćom rane dijagnoze ovih patologija. Identificiraju se u fazi ireverzibilnih kliničkih poremećaja, kada terapija lijekovima nije dovoljno efikasna. U međuvremenu, savremene metode za dijagnosticiranje svih vrsta nasljednih abnormalnosti (hromozomske bolesti, monogeni sindromi i multifaktorske bolesti) omogućavaju određivanje bolesti u najranijim fazama. Uspjeh ranog liječenja je ponekad nevjerovatan. Iako je danas borba protiv nasledne patologije delo specijalizovanih naučnih institucija, čini se da nije daleko vreme kada će pacijenti, nakon postavljanja dijagnoze i početka patogenetskog lečenja, doći pod nadzor lekara u redovnim klinikama i klinikama. To zahtijeva od praktičara da poznaje osnovne metode liječenja nasljedne patologije – kako postojeće tako i one u razvoju.

Među raznim nasljednim ljudskim bolestima, nasljedne metaboličke bolesti zauzimaju posebno mjesto zbog činjenice da se genetski defekt manifestira ili u periodu novorođenčeta (galaktozemija, cistična fibroza) ili u ranom djetinjstvu (fenilketonurija, galaktozemija). Ove bolesti zauzimaju jedno od prvih mjesta među uzrocima smrtnosti djece [Veltishchev Yu. E., 1972]. Izuzetna pažnja koja se trenutno poklanja liječenju ovih bolesti je vrlo opravdana. Posljednjih godina, u otprilike 300 od više od 1.500 nasljednih metaboličkih abnormalnosti, identificiran je specifičan genetski defekt koji uzrokuje funkcionalnu inferiornost enzima. Iako je osnova patološkog procesa u nastajanju mutacija jednog ili drugog gena uključenog u formiranje enzimskih sistema, patogenetski mehanizmi ovog procesa mogu imati potpuno različite izraze. Prvo, promjena ili izostanak aktivnosti “mutantnog” enzima može dovesti do blokiranja određene karike u metaboličkom procesu, što rezultira nakupljanjem metabolita ili izvornog supstrata koji imaju toksični učinak u tijelu. Izmijenjena biokemijska reakcija općenito može slijediti „pogrešan“ put, što rezultira pojavom u tijelu „stranih“ spojeva koji mu uopće nisu karakteristični. Drugo, iz istih razloga može doći do nedovoljnog stvaranja određenih proizvoda u organizmu, što može imati katastrofalne posljedice.

Shodno tome, patogenetska terapija nasljednih metaboličkih bolesti temelji se na fundamentalno različitim pristupima, uzimajući u obzir pojedinačne karike patogeneze.

ZAMJENSKA TERAPIJA

Značenje zamjenske terapije za nasljedne metaboličke greške je jednostavno: unošenje u organizam nedostajućih ili nedovoljnih biohemijskih supstrata.

Klasičan primjer zamjenske terapije je liječenje dijabetes melitusa. Upotreba inzulina omogućila je naglo smanjenje ne samo stope smrtnosti od ove bolesti, već i invaliditeta pacijenata. Nadomjesna terapija se uspješno koristi i za druge endokrine bolesti – preparati joda i tiroidina za nasljedne defekte u sintezi tiroidnih hormona [Zhukovsky M.A., 1971], glukokortikoidi za abnormalnosti metabolizma steroida, poznati kliničarima kao adrenogenitalni sindrom.9A3. ]. Jedna od manifestacija naslednih stanja imunodeficijencije - disgamaglobulinemija - se prilično efikasno leči primenom gama globulina i poliglobulina. Liječenje hemofilije A transfuzijom donorske krvi i primjenom antihemofilnog globulina zasniva se na istom principu.

Liječenje Parkinsonove bolesti sa L-3-4-dihidroksifenilalaninom (L-DOPA) pokazalo se vrlo efikasnim; Ova aminokiselina služi kao prekursor za neurotransmiter dopamin u tijelu. Primjena L-DOPA ili njegovih derivata pacijentima dovodi do naglog povećanja koncentracije dopamina u sinapsama centralnog nervnog sistema, što značajno ublažava simptome bolesti, a posebno smanjuje rigidnost mišića.

Nadomjesna terapija za neke nasljedne metaboličke bolesti, čija je patogeneza povezana s nakupljanjem metaboličkih produkata, relativno je jednostavna. Ovo je transfuzija suspenzije leukocita ili krvne plazme od zdravih davalaca, pod uslovom da "normalni" leukociti ili plazma sadrže enzime koji biotransformišu nakupljene produkte. Ovaj tretman daje pozitivan učinak na mukopolisaharidoze, Fabrijevu bolest, miopatije [Davidenkova E.F., Liberman P.S., 1975]. Međutim, supstitucionu terapiju za nasledne metaboličke bolesti otežava činjenica da su mnoge enzimske abnormalnosti lokalizovane u ćelijama centralnog nervnog sistema, jetre itd. Dostava određenih enzimskih supstrata u ove ciljne organe je otežana, jer kada se unose u tijela, razvijaju se odgovarajuće imunopatološke reakcije. Rezultat je inaktivacija ili potpuno uništenje enzima. Trenutno se razvijaju metode za prevenciju ove pojave.

VITAMINSKA TERAPIJA

Vitaminoterapija, odnosno liječenje određenih nasljednih metaboličkih bolesti davanjem vitamina, vrlo je slična zamjenskoj terapiji. Međutim, tokom nadomjesne terapije u organizam se unose fiziološke, “normalne” doze biohemijskih supstrata, a tokom vitaminske terapije (ili, kako je još nazivaju, “megavitamin” terapije) doze su desetine pa čak i stotine puta veće [ Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Teorijska osnova ove metode liječenja urođenih poremećaja metabolizma i funkcije vitamina je sljedeća. Većina vitamina na putu formiranja aktivnih oblika, odnosno koenzima, mora proći kroz faze apsorpcije, transporta i akumulacije u ciljnim organima. Svaki od ovih koraka zahtijeva učešće brojnih specifičnih enzima i mehanizama. Promjena ili izobličenje genetske informacije koja određuje sintezu i aktivnost ovih enzima ili njihovih mehanizama može poremetiti transformaciju vitamina u njegov aktivni oblik i na taj način spriječiti ga da ispuni svoju funkciju u tijelu [Spirichev V.B., 1975]. Slični su i razlozi za disfunkciju vitamina koji nisu koenzimi. Njihov defekt je, u pravilu, posredovan interakcijom s određenim enzimom, a ako se poremeti njegova sinteza ili aktivnost, funkcija vitamina će biti nemoguća. Postoje i druge varijante nasljednih disfunkcija vitamina, ali ih ujedinjuje činjenica da se simptomi odgovarajućih bolesti razvijaju uz adekvatnu ishranu djeteta (za razliku od nedostatka vitamina). Terapijske doze vitamina su neefikasne, ali ponekad (ako je poremećen transport vitamina ili formiranje koenzima), parenteralna primjena ekstremno visokih doza vitamina ili gotovog koenzima, povećavajući u određenoj mjeri aktivnost u tragovima poremećenog enzimskog sistema, dovodi do terapijskih uspjeh [Annenkov G. A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

Na primjer, bolest "urin sa mirisom javorovog sirupa" nasljeđuje se autosomno recesivno i javlja se sa učestalošću od 1:60 000. Kod ove bolesti izovalerinska kiselina i drugi metabolički produkti keto kiselina se izlučuju iz organizma u velike količine, što urinu daje specifičan miris. Simptomi se sastoje od rigidnosti mišića, konvulzivnog sindroma i opistotonusa. Jedan oblik bolesti uspješno se liječi viškom vitamina B1 od prvih dana djetetovog života. Drugi metabolički poremećaji ovisni o tiaminu uključuju subakutnu nekrotizirajuću encefalomielopatiju i megaloblastnu anemiju.

U SSSR-u su najčešća stanja zavisna od vitamina B6 [Tabolin V.A., 1973], koja uključuju ksanturenuriju, homocistinuriju itd. Kod ovih bolesti, povezanih s genetskim defektima enzima kinureninaze i cistationin sintaze, zavisnih od piridoksal, dolazi do dubokih promjena u razvijaju se inteligencija i neurološki poremećaji, konvulzivni sindrom, dermatoze, alergijske manifestacije itd. Rezultati ranog liječenja ovih bolesti visokim dozama vitamina B6 su vrlo ohrabrujući [Barašnev Yu. I. et al., 1979]. Poznati vitaminski zavisni metabolički poremećaji su sljedeći [prema Barashnev Yu. I. et al., 1979].

HIRURGIJA

Hirurške metode su našle široku primjenu u liječenju nasljednih anomalija, prvenstveno u korekciji razvojnih mana kao što su rascjep usne i nepca, polidaktilija, sindaktilija, kongenitalna pilorstenoza, kongenitalna dislokacija zgloba kuka. Zahvaljujući uspjesima kirurgije posljednjih decenija, postalo je moguće efikasno korigirati urođene anomalije srca i velikih krvnih žila, te transplantirati bubrege u slučaju nasljednih cističnih lezija. Određeni pozitivni rezultati se postižu hirurškim liječenjem nasljedne sferocitoze (uklanjanje slezine), nasljednog hiperparatireoidizma (uklanjanje adenoma paratireoidne žlijezde), ferminizacije testisa (uklanjanje gonada), nasljedne otoskleroze, Parkinsonove bolesti i drugih genetskih defekata.

Hirurška metoda u liječenju stanja imunodeficijencije može se smatrati specifičnom, čak i patogenetskom. Transplantacija embrionalne (za sprječavanje reakcije odbacivanja) timusne žlijezde (timusa) u slučajevima nasljedne imunopatologije vraća imunoreaktivnost u određenoj mjeri i značajno poboljšava stanje pacijenata. Za neke nasljedne bolesti praćene defektima imunogeneze radi se transplantacija koštane srži (Wiskott-Aldrich sindrom) ili uklanjanje timusne žlijezde (autoimuni poremećaji).

Dakle, hirurška metoda liječenja nasljednih anomalija i razvojnih mana zadržava značaj kao specifična metoda.

DIJET TERAPIJA

Dijetoterapija (nutricionistička terapija) za mnoge nasljedne metaboličke bolesti je jedina patogenetska i vrlo uspješna metoda liječenja, au nekim slučajevima i metoda prevencije. Potonja okolnost je utoliko važnija jer se kod odraslih razvija samo nekoliko nasljednih metaboličkih poremećaja (na primjer, intestinalni nedostatak laktaze). Obično se bolest manifestira ili u prvim satima (cistična fibroza, galaktozemija, Crigler-Nayjar sindrom) ili u prvim sedmicama (fenilketonurija, agamaglobulinemija, itd.) djetetovog života, što manje-više brzo dovodi do tužnih posljedica, uključujući smrt .

Jednostavnost glavne mjere liječenja - eliminacije određenog faktora iz prehrane - ostaje izuzetno primamljiva. Međutim, iako ni za jednu drugu bolest dijetalna terapija ne djeluje kao samostalna i tako učinkovita metoda liječenja [Annenkov G. A., 1975], ona zahtijeva striktno pridržavanje niza uslova i jasno razumijevanje složenosti postizanja željenog rezultata. Ova stanja, prema Yu. E. Veltishchevu (1972), su sljedeća: „Tačna rana dijagnoza metaboličkih abnormalnosti, isključujući greške povezane s postojanjem fenotipski sličnih sindroma; pridržavanje homeostatskog principa liječenja, što znači maksimalnu adaptaciju dijete prema zahtjevima rastućeg organizma; pažljivo kliničko i biohemijsko praćenje dijetetske terapije."

Razmotrimo ovo na primjeru jedne od najčešćih urođenih poremećaja metabolizma - fenilketonurije (PKU). Ova autosomno recesivna nasledna bolest javlja se sa prosečnom učestalošću od 1:7000. Kod PKU, mutacija gena dovodi do nedostatka fenilalanin 4-hidroksilaze, pa se fenilalanin, ulazeći u tijelo, pretvara ne u tirozin, već u abnormalne metaboličke produkte - fenilpirogrožđanu kiselinu, feniletilamin itd. Ovi derivati ​​fenilalanina, u interakciji sa membranama ćelija centralnog nervnog sistema, sprečavaju prodiranje triptofana u njih, bez čega je nemoguća sinteza mnogih proteina. Kao rezultat toga, vrlo brzo se razvijaju ireverzibilni mentalni i neurološki poremećaji. Bolest se razvija sa početkom hranjenja, kada fenilalanin počinje da ulazi u organizam. Liječenje se sastoji u potpunom uklanjanju fenilalanina iz prehrane, odnosno hranjenju djeteta posebnim proteinskim hidrolizatima. Međutim, fenilalanin je klasifikovan kao esencijalni, tj. aminokiseline koje se ne sintetiziraju u ljudskom tijelu i moraju se u organizam unijeti u količinama neophodnim za relativno normalan fizički razvoj djeteta. Dakle, sprečavanje, s jedne strane, psihičke, a s druge strane, tjelesnog invaliditeta jedna je od glavnih poteškoća u liječenju fenilketonurije, kao i nekih drugih nasljednih „grešaka“ metabolizma. Usklađenost s principom homeostatske dijetetske terapije za PKU je prilično težak zadatak. Sadržaj fenilalanina u hrani ne bi trebao biti veći od 21% starosne fiziološke norme, što sprječava i patološke manifestacije bolesti i poremećaje fizičkog razvoja [Barašneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Savremene dijete za pacijente sa PKU omogućavaju doziranje unosa fenilalanina u organizam u tačnom skladu sa njegovom koncentracijom u krvi prema biohemijskoj analizi. Rana dijagnoza i hitno propisivanje dijetetske terapije (u prva 2-3 mjeseca života) osiguravaju normalan razvoj djeteta. Uspjeh liječenja započetog kasnije je mnogo skromniji: u periodu od 3 mjeseca do godine - 26%, od godine do 3 godine - 15% zadovoljavajućih rezultata [Ladodo K.S., Barashneva S.M., 1978]. Shodno tome, pravovremenost početka dijetalne terapije je ključ njene efikasnosti u prevenciji manifestacije i liječenju ove patologije. Liječnik je dužan posumnjati na urođeni metabolički poremećaj i provesti biohemijsku studiju ako dijete ima slabo povećanje tjelesne težine, povraćanje, patološke "znakove" nervnog sistema i porodičnu anamnezu (rana smrt, mentalna retardacija) [Vulovich D. et al., 1975].

Korekcija metaboličkih poremećaja odgovarajućom specifičnom terapijom razvijena je za mnoge nasljedne bolesti (Tabela 8). Međutim, otkrivanje biohemijske osnove sve novih metaboličkih blokova zahtijeva kako adekvatne metode dijetalne terapije tako i optimizaciju postojećih dijeta. Mnogo rada u ovom pravcu obavlja Institut za pedijatriju i dečju hirurgiju M3 RSFSR zajedno sa Institutom za ishranu Akademije medicinskih nauka SSSR.

Tabela 8. Rezultati dijetetske terapije za neke nasljedne metaboličke bolesti (prema G. A. Annenkov, 1975)
Bolest	Neispravan enzim	Dijeta	Efikasnost tretmana
Fenilketonurija	Fenilalanin 4-hidroksilaza (kompleks tri enzima i dva kofaktora)	Ograničenje fenilalanina	Dobro ako se liječenje započne u prva 2 mjeseca života
Bolest urina od javorovog sirupa	Dekarboksilaze bočnog lanca keto kiseline	Ograničenje leucina, izoleucina, valina	Zadovoljavajuće ako se liječenje započne u neonatalnom periodu
Homocistinurija	Cistationin sintaza	Restrikcija metionina, dodavanje cistina, piridoksina	Odlični rezultati ako se liječenje započne prije kliničkih manifestacija bolesti
Histidinemija	Histidin deaminaza	Ograničenje histidina	Još uvijek nejasno
tirozinemija	n-hidroksifenil-piruvat oksidaza	Ograničenje tirozina i fenilalanina	Isto
Cistinoza	Možda lizosomalna cistin reduktaza ili membranski transportni proteini koji uklanjaju cistin iz lizosoma	Restrikcija metionina i cistina (jedna vrsta terapije)	Isto
glicinemija (neki oblici)	Enzimski lanci za pretvaranje propionata u sukcinat; serin hidroksimetil transferaza	Ograničavanje proteina (posebno onih bogatih glicinom i serinom)	dobro
Poremećaji ciklusa uree (neki oblici)	Ornitin karbamoil transferaza, karbamoil fosfat sintaza, argininosukcinat sintetaza	Restrikcija proteina	Djelomično
Galaktozemija	Galaktoza 1-fosfat uridil transferaza	Bez galaktoze	Dobro ako se liječenje započne u neonatalnom periodu
Intolerancija na fruktozu	Fosfofruktokinaza	Bez fruktoze	Dobro ako liječenje počne u ranom djetinjstvu
Malapsorpcija di- i monosaharida	Intestinalna saharaza, laktaza; defekt transportnih proteina u stanicama crijevnog zida	Isključenje odgovarajućih di- i monosaharida	dobro
Metilmalonska acidemija i ketonska glicinemija	Izomeraza 1-metilmalonske kiseline	Ograničenje leucina, izoleucina, valina, metionina, treonina	dobro
Glikogeneza Ospice tipa I	Glukoza-6-fosfataza	Ograničavanje ugljikohidrata	Djelomično
Glikogeneza Ospice tipa V	Muscle phosphorylase	Dodatna primjena glukoze ili fruktoze	Pozitivan efekat
Hiperlipidemija, hiperholesterolemija	-	Nizak sadržaj zasićenih masnih kiselina, povećanje nezasićenih	Neki pozitivni efekti, ali iskustvo je nedovoljno
Refsumova bolest (cerebrotendinalna ksantomatoza)	-	Dijeta bez biljaka	Uspješno

Razmatrane metode liječenja nasljednih bolesti, zbog utvrđene etiologije ili patogenetskih veza, mogu se smatrati specifičnim. Međutim, za veliku većinu tipova nasljedne patologije još nemamo metode specifične terapije. To se, na primjer, odnosi na hromozomske sindrome, iako su njihovi etiološki faktori dobro poznati, ili na bolesti s nasljednom predispozicijom kao što su ateroskleroza i hipertenzija, iako su pojedinačni mehanizmi razvoja ovih bolesti manje-više proučavani. Liječenje oba nije specifično, već simptomatsko. Na primjer, glavni cilj terapije kromosomskih poremećaja je korekcija takvih fenotipskih manifestacija kao što su mentalna retardacija, usporen rast, nedovoljna feminizacija ili maskulinizacija, nerazvijenost spolnih žlijezda i specifičan izgled. U tu svrhu koriste se anabolički hormoni, androgeni i estrogeni, hormoni hipofize i štitnjače u kombinaciji sa drugim metodama liječenja. Međutim, efikasnost liječenja, nažalost, ostavlja mnogo da se poželi.

Unatoč nedostatku pouzdanih ideja o etiološkim faktorima multifaktorskih bolesti, njihovo liječenje uz pomoć savremenih lijekova daje dobre rezultate. Bez otklanjanja uzroka bolesti, doktor je primoran da konstantno daje potpornu terapiju, što je ozbiljan nedostatak. Međutim, naporan rad stotina laboratorija koji proučavaju nasljednu patologiju i metode borbe protiv nje zasigurno će dovesti do važnih rezultata. Smrtnost nasljednih bolesti postoji samo dok se ne prouče njihovi uzroci i patogeneza.

EFIKASNOST LIJEČENJA MULTIFAKTORIJALNIH BOLESTI
ZAVISNO OD STEPENA NASLEDNE HIRURGE KOD BOLESNIKA

Glavni zadatak kliničke genetike sada postaje proučavanje utjecaja genetskih faktora ne samo na polimorfizam kliničkih manifestacija, već i na učinkovitost liječenja uobičajenih multifaktorskih bolesti. Gore je napomenuto da etiologija ove grupe bolesti kombinuje genetske i okolišne faktore, čije interakcijske karakteristike osiguravaju provedbu nasljedne predispozicije ili sprječavaju njezinu manifestaciju. Još jednom se ukratko podsjetimo da multifaktorske bolesti karakteriziraju zajedničke karakteristike:

1. visoka učestalost među stanovništvom;
2. širok klinički polimorfizam (od skrivenih subkliničkih do izraženih manifestacija);
3. značajne starosne i polne razlike u učestalosti pojedinačnih oblika;
4. sličnost kliničkih manifestacija kod pacijenta i njegove uže porodice;
5. zavisnost rizika od bolesti kod zdravih srodnika od ukupne učestalosti bolesti, broja obolelih srodnika u porodici, težine bolesti kod bolesnog srodnika itd.

Međutim, navedeno ne utiče na specifičnosti liječenja multifaktorske patologije u zavisnosti od faktora nasljedne konstitucije ljudskog tijela. U međuvremenu, klinički i genetski polimorfizam bolesti treba da bude praćen velikom razlikom u efikasnosti lečenja, što se uočava u praksi. Drugim riječima, moguće je iznijeti tvrdnju o povezanosti efekta liječenja određene bolesti i stepena pogoršanja kod određenog pacijenta s odgovarajućom nasljednom predispozicijom. Detaljno opisujući ovu poziciju, prvo smo formulisali [Lilin E. T., Ostrovskaya A. A., 1988] da se na osnovu njega može očekivati:

1. značajna varijabilnost u rezultatima liječenja;
2. izražene razlike u efikasnosti različitih terapijskih tehnika u zavisnosti od starosti i pola pacijenata;
3. sličnost terapijskog učinka istih lijekova kod pacijenta i njegovih rođaka;
4. odloženi terapijski učinak (sa istom težinom bolesti) kod pacijenata sa većim stepenom nasljednog opterećenja.

Sve gore navedene odredbe mogu se proučavati i dokazati na primjerima različitih multifaktorskih bolesti. Međutim, budući da svi oni logično proizilaze iz glavne vjerojatne veze - težine procesa i djelotvornosti njegovog liječenja, s jedne strane, sa stepenom nasljednog opterećenja, s druge strane - onda je ta veza ono što je potrebno strogo provjereni dokazi na odgovarajućem modelu. Ovaj model bolesti mora, zauzvrat, zadovoljiti sljedeće uslove:

1. jasne faze u kliničkoj slici;
2. relativno jednostavna dijagnoza;
3. provođenje liječenja uglavnom prema jednoj shemi;
4. lakoća bilježenja terapijskog efekta.

Model koji u dovoljnoj meri zadovoljava navedene uslove je hronični alkoholizam, čija se multifaktorska priroda etiologije trenutno ne dovodi u pitanje. Istovremeno, prisutnost sindroma mamurluka i opijanja pouzdano ukazuje na prijelaz procesa u II (glavni) stadij bolesti, a smanjenje tolerancije ukazuje na prijelaz u III stadij. Procjena terapijskog efekta na osnovu trajanja remisije nakon terapije je također relativno jednostavna. Konačno, u većini bolnica se primenjuje jedinstveni režim lečenja hroničnog alkoholizma koji je usvojen u našoj zemlji (abverzivna terapija naizmeničnim kursevima). Stoga smo radi dalje analize proučavali vezu između stepena nasljednog opterećenja hroničnog alkoholizma, težine njegovog toka i efikasnosti liječenja u grupama osoba iste dobi kada je bolest počela.

Prema stepenu nasljednog opterećenja svi pacijenti (1111 muškaraca starosti od 18 do 50 godina) podijeljeni su u 6 grupa: 1. - osobe koje nemaju srodnike koji boluju od hroničnog alkoholizma ili drugih psihičkih bolesti (105 osoba); 2. - lica koja imaju srodnike 1. i 2. stepena srodstva koji boluju od duševnih bolesti (55 osoba); 3. - osobe sa srodnicima alkoholičara drugog stepena (djedovi, bake, tetke, stričevi, rođaci) (57 osoba); 4. - osobe sa ocem koji boluje od hroničnog alkoholizma (817 osoba); 5. - osobe sa majkom koja boluje od hroničnog alkoholizma (46 osoba); 6. - osobe sa oba bolesna roditelja (31 osoba). Ozbiljnost procesa karakterizirala je starost pacijenta u trenutku prelaska iz jedne faze u drugu, kao i trajanje vremenskih intervala između pojedinih faza procesa. Efikasnost lečenja je procenjena maksimalnom remisijom tokom procesa.

Tabela 9. Prosječna starost (godine) pojave kliničkih manifestacija hroničnog alkoholizma u grupama bolesnika sa različitim stepenom naslednog opterećenja
Simptom	Grupa
	1st	2nd	3rd	4th	5th	6th
Prvi alkoholizam	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Početak epizodnog pijenja	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Početak sistematskog pijanstva	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Pojava sindroma mamurluka	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Registracija i početak liječenja	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Razvoj alkoholne psihoze	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Tabela analize podataka. 9 pokazuje da se prosječna starost prve alkoholizacije značajno razlikuje u grupama s različitim stepenom nasljednog opterećenja. Što je veća težina, to ranije počinje alkoholizacija. Prirodno je pretpostaviti da će prosječna dob na početku svih ostalih simptoma također biti različita. Rezultati prikazani u nastavku to potvrđuju. Međutim, razlika, na primjer, između pacijenata dvije ekstremne grupe u prosječnoj starosti prvog alkoholizma i pojave epizodnog pijanstva je 2,5 godine, dok je razlika između njih u prosječnoj starosti pojave sistematskog pijanstva 7 godina. , u prosječnoj dobi nastanka sindroma mamurluka - 10 godina, a prosječna starost nastanka psihoze je 13 godina. Intervali između početka epizodnog pijanstva i prelaska u sistematsko pijanstvo, trajanje sistematskog pijanstva prije pojave sindroma mamurluka i alkoholnih psihoza, što su kraći to je veći stepen nasljednog opterećenja. Posljedično, formiranje i dinamika ovih simptoma su pod genetskom kontrolom. To se ne može reći za prosječno trajanje intervala od prve alkoholizacije do početka epizodne konzumacije alkohola (u svim grupama je 3,5 godine) i prosječno trajanje intervala od nastanka sindroma mamurluka do registracije pacijenta. (u svim grupama to je 4 godine), što, naravno, zavisi isključivo od faktora sredine.

Prelazeći na rezultate istraživanja o povezanosti efikasnosti liječenja kroničnog alkoholizma i stepena nasljednog opterećenja kod pacijenata, napominjemo da je kod pacijenata uočena značajna tendencija ka smanjenju trajanja remisije sa većim stepenom. tereta. Razlika u dvije ekstremne grupe (bez nasljednog opterećenja i sa maksimalnim opterećenjem) je 7 mjeseci (23 odnosno 16 mjeseci). Shodno tome, efikasnost tekućih terapijskih mjera povezana je ne samo sa socijalnim, već i sa biološkim faktorima koji određuju patološki proces.

Tabela 10. Direktna analiza nasljednih bolesti korištenjem genskih testova za identifikaciju intragenog defekta
Bolest	Pokušajte
nedostatak α1-antitripsina	Sintetički oligonukleotid α 1 -antitripsin
Hiperplazija nadbubrežne žlijezde	Steroid-21-hydroxylase
Amiloidna neuropatija (autosomno dominantna)	Prealbumin
Nedostatak antitrombina III	Antitrombin III
Nedostatak horionskog somatomamotropina	Horionski somatomamotropin
Hronična granulomatoza (CG)	"Kandidat" za hCG gene
Nasljedna eliptocitoza	Proteini 4.1
Nedostatak hormona rasta	Hormon rasta
Idiopatska hemokromatoza	HLA - DR - beta
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Bolest teških lanaca	Teški lanci imunoglobulina
Nasljedna perzistencija fetalnog hemoglobina	γ-globulin
Hiperholesterolemija
Teški nedostatak tsetse imunoglobulina	Teški lanci imunoglobulina
T ćelijska leukemija	T ćelijski receptori, alfa, beta i gama lanci
Limfomi	Teški lanci imunoglobulina
	Pro-α 2 (I) kolagen, pro-α 1 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza
Porfirija	Uroporfirinogen dekarboksilaza
Sandhoffova bolest, infantilni oblik	β-heksozaamindaza
Teška kombinovana imunodeficijencija	Adenozin desaminidaza
Alfa talasemija	β-globulin, ε-globin
Beta talasemija	β-Globin
Tirozinemija II	Tirozin aminotransferaza

Tabela 11. Analiza delecija hromozoma i aneuploidije kod bolesti prema kloniranju gena i DNK uzorcima
Bolest	Pokušajte
Aniridia	Catalase
Beckwith-Wiedemann sindrom	Inzulin, faktor rasta sličan insulinu
Sindrom mačjeg oka	DNK segment hromozoma 22
Chorioderma	DXY I
	DNK segmenti hromozoma X
Klinefelterov sindrom	DNK segmenti hromozoma X
Norijeva bolest	DXS 7 (1.28)
Prader-Willi sindrom	DNK segmenti hromozoma 15
Retinoblastom	DNK segmenti hromozoma 13
Wilmsov tumor (aniridija)	β-podjedinica folikulostimulirajućeg hormona
Yp-brisanje	DNK segmenti hromozoma Y
Brisanje 5p-	DNK segmenti hromozoma 5
sindrom 5q-	C-fms Faktor stimulacije granulocita - makrofaga
sindrom 20q-	c-src
sindrom 18p-	Alfoidni niz hromozoma 18

Tabela 12. Indirektna analiza nasljednih bolesti korištenjem blisko povezanih polimorfnih DNK fragmenata
Bolest	Pokušajte
nedostatak α 1-antitripsina, emfizem	α 1 -antitripsin
Ehlers-Danlosov sindrom tip IV	α 3 (I) kolagen
Hemofilija A	Faktor VIII
Hemofilija B	Faktor IX
Lesch-Nychen sindrom	Hipoksantin gvanin fosforibozil transferaza
Hiperlipidemija	Apo-lipoprotein C2
Marfanov sindrom	α 2 (I) kolagen
Nedostatak ornitin karbamoiltransferaze	Ornitin transkarbamilaza
Osteogenesis imperfecta tip I	α 1 (I) kolagen, α 2 (I) kolagen
Fenilketonurija	Fenilalanin hidroksilaza

Tabela 13. Indirektna analiza nasljednih bolesti korištenjem povezanih DNK segmenata za proučavanje ko-naslijeđenih DNK polimorfizama
Bolest	Pokušajte
Policistična bolest bubrega kod odraslih	HVR regija 3 do α-globina
Agamaglobulinemija	str 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) DNK segmenti hromozoma X
Nasljedni Alportov nefritis	DXS 17
Anhidrotična ektodermalna displazija	rTAK8
Charcot-Marie-Tooth bolest X-vezana dominantna	DXYS1
Chorioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Hronična granulomatoza	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
Cistična fibroza	Pro-α 2 (I) kolagen, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Duchenne i Beckerove mišićne distrofije	PERT 87 (DXS1, 164), razno
Kongenitalna diskeratoza	DXS 52, faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfusova mišićna distrofija	DXS 15, faktor VIII
Fragile X sindrom mentalne retardacije	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Hemofilija A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Huntingtonova koreja	CD8 (D4S10)
Nedostatak 21-hidroksilaze	HLA klasa I i II
Hiperholesterolemija	Lipoproteinski receptor niske gustine
Hipohidrotična ektodermalna displazija	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Dominantna hipofosfatemija	DXS41, DXS43
Hunterov sindrom	DX13 (DXS 15), razno
Ihtioza X-vezana	DXS 143
Kenedijeva bolest	DXYS 1
Miotonična distrofija	DNK segmenti hromozoma 19 D19 S19; apo-lipoprotein C2
Neurofibromatoza	Minisatellite
X-vezana neuropatija	DXYSl, DXS14 (r58-1)
Retinitis pigmentosa	DXS7 (L 1.28)
Spastična paraplegija	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Spinocerebralna ataksija	DNK segmenti hromozoma 6
Wilsonova bolest	D13S4, D13S10

Dakle, dobijeni rezultati nam omogućavaju da zaključimo da postoji stvarna veza između težine toka i efikasnosti lečenja hroničnog alkoholizma sa stepenom naslednog opterećenja. Shodno tome, analiza naslednog opterećenja i njegova približna procena prema šemi datoj u poglavlju 2 treba da pomogne porodičnom lekaru u odabiru optimalne taktike lečenja i prognoze toka različitih multifaktorskih bolesti kako se akumuliraju relevantni podaci.

METODE LIJEČENJA U RAZVOJU

Razmotrimo mogućnosti metoda liječenja koje još nisu napustile zidove laboratorija i nalaze se u jednoj ili drugoj fazi eksperimentalnog testiranja.

Analizirajući gore navedene principe zamjenske terapije, spomenuli smo da je širenje ove metode suzbijanja nasljedne patologije ograničeno zbog nemogućnosti ciljane isporuke potrebnog biohemijskog supstrata u organe, tkiva ili ciljne ćelije. Kao i svaki strani protein, uvedeni "ljekoviti" enzimi izazivaju imunološku reakciju, što posebno dovodi do inaktivacije enzima. S tim u vezi, pokušali su uvesti enzime pod zaštitom nekih umjetnih sintetičkih formacija (mikrokapsula), što nije bilo posebno uspješno. U međuvremenu, zaštita proteinske molekule od okoliša korištenjem umjetne ili prirodne membrane ostaje na dnevnom redu. U tu svrhu posljednjih godina proučavaju se liposomi - umjetno stvorene lipidne čestice koje se sastoje od okvira (matriksa) i lipidne (tj. koja ne izaziva imunološke reakcije) membrane-ljuske. Matrica se može napuniti bilo kojim biopolimernim spojem, na primjer, enzimom, koji će vanjskom membranom biti dobro zaštićen od kontakta s imunokompetentnim stanicama tijela. Nakon unošenja u organizam, liposomi prodiru u ćelije, gdje se pod djelovanjem endogenih lipaza uništava ljuska liposoma i enzim koji se u njima nalazi, strukturno i funkcionalno netaknut, ulazi u odgovarajuću reakciju. Eksperimenti sa takozvanim sjenama eritrocita također su posvećeni istom cilju - transportu i produženju djelovanja proteina neophodnog za stanice: eritrociti pacijenta se inkubiraju u hipotoničnom okruženju uz dodatak proteina namijenjenog transportu. Zatim se obnavlja izotoničnost medijuma, nakon čega će neka od crvenih krvnih zrnaca sadržavati protein prisutan u mediju. Proteinima napunjena crvena krvna zrnca unose se u tijelo, gdje se dostavljaju organima i tkivima uz istovremenu zaštitu.

Među ostalim metodama koje se razvijaju za liječenje nasljednih bolesti, genetski inženjering privlači posebnu pažnju ne samo medicinske struke, već i šire javnosti. Govorimo o direktnom uticaju na mutantni gen, o njegovoj korekciji. Biopsijom tkiva ili vađenjem krvi moguće je dobiti pacijentove ćelije, u kojima se tokom kultivacije mutantni gen može zamijeniti ili korigirati, a zatim se te stanice autoimplantirati (što bi eliminiralo imunološke reakcije) u tijelo pacijenta. Takva obnova izgubljene funkcije genoma moguća je uz pomoć transdukcije - hvatanja i prijenosa virusima (fagovima) dijela genoma (DNK) zdrave ćelije donora u zahvaćenu ćeliju primaoca, gdje počinje ovaj dio genoma. da normalno funkcioniše. Mogućnost takve korekcije genetske informacije in vitro i njenog naknadnog unošenja u organizam dokazana je brojnim eksperimentima, što je dovelo do izuzetnog interesovanja za genetski inženjering.

Trenutno, kako je primijetio V.N. Kalinin (1987), pojavljuju se dva pristupa ispravljanju nasljednog materijala, zasnovana na konceptima genetskog inženjeringa. Prema prvom od njih (genska terapija), od pacijenta se može dobiti klon ćelija u čiji se genom unosi fragment DNK koji sadrži normalan alel mutantnog gena. Nakon autotransplantacije može se očekivati ​​stvaranje normalnog enzima u organizmu i, posljedično, otklanjanje patoloških simptoma bolesti. Drugi pristup (genekirurgija) povezan je s fundamentalnom mogućnošću ekstrakcije oplođene jajne stanice iz majčinog tijela i zamjenom abnormalnog gena u njegovom jezgru kloniranim "zdravim". U ovom slučaju, nakon autoimplantacije jajeta, razvija se fetus koji je ne samo praktički zdrav, već je i lišen mogućnosti prenošenja patološkog naslijeđa u budućnosti.

Međutim, izgleda da su izgledi za korištenje genetskog inženjeringa za liječenje naslijeđenih metaboličkih bolesti prilično udaljeni kada razmotrimo neke od problema koji se pojavljuju. Nabrojimo probleme koji ne zahtijevaju posebno genetičko i biohemijsko znanje [Annenkov G. A., 1975], čije rješenje ostaje pitanje budućnosti.

Uvođenje „zdrave“ DNK u ćeliju primaoca bez istovremenog uklanjanja „oštećenog“ gena ili sekcije DNK će značiti povećanje sadržaja DNK u ovoj ćeliji, odnosno njen višak. U međuvremenu, višak DNK dovodi do hromozomskih bolesti. Hoće li višak DNK utjecati na funkcioniranje genoma u cjelini? Osim toga, neki genetski defekti se realizuju ne na ćelijskom, već na nivou organizma, odnosno podložni su centralnoj regulaciji. U ovom slučaju, uspjesi genetskog inženjeringa postignuti u eksperimentima na izolovanoj kulturi možda neće biti sačuvani kada se ćelije "vrate" u tijelo. Nedostatak metoda za preciznu kontrolu količine unesenih genetskih informacija može dovesti do “predoziranja” određenog gena i uzrokovati defekt suprotnog predznaka: na primjer, dodatni inzulinski gen kod dijabetesa će dovesti do razvoja hiperinzulinemije. . Uvedeni gen mora biti ugrađen ne na bilo koje mjesto, već na određeno mjesto na hromozomu, u suprotnom mogu doći do poremećaja međugenskih veza, što će uticati na čitanje nasljednih informacija.

Metabolizam ćelije sa patološkim nasleđem prilagođen je atipičnim stanjima. Stoga, ugrađeni “normalni” gen, odnosno njegov proizvod – normalni enzim – možda neće pronaći u ćeliji neophodan metabolički lanac i njegove pojedinačne komponente – enzime i kofaktore, a da ne spominjemo činjenicu da stanica proizvodi normalan, ali u suštini "strani protein može izazvati masivne autoimune reakcije.

Konačno, genetski inženjering još nije pronašao metodu koja bi ispravila genom zametnih ćelija; to znači mogućnost značajne akumulacije štetnih mutacija u budućim generacijama kod fenotipski zdravih roditelja.

Ovo su, ukratko, glavne teorijske zamjerke primjeni genetskog inženjeringa u liječenju nasljednih metaboličkih poremećaja. Velika većina nasljednih metaboličkih bolesti rezultat je izuzetno rijetkih mutacija. Razvijanje odgovarajuće metode genetskog inženjeringa za svaku od ovih često jedinstvenih situacija ne samo da je krajnje “glomazno” i ekonomski neisplativo, već je i upitno sa stanovišta vremena za početak specifičnog liječenja. Za najčešće urođene poremećaje metabolizma razvijene su dijetoterapijske metode koje, ako se pravilno koriste, daju odlične rezultate. Uopšte ne nastojimo da dokažemo beskorisnost genetskog inženjeringa za lečenje naslednih bolesti ili da ga diskreditujemo kao metodu za rešavanje mnogih opštih bioloških problema. Navedeno se prije svega tiče izuzetnih uspjeha genetskog inženjeringa u prenatalnoj dijagnostici nasljednih bolesti različitog porijekla. Glavna prednost u ovom slučaju je utvrđivanje specifičnog kršenja strukture DNK, odnosno "detekcija primarnog gena koji je uzrok bolesti" [Kalinin V.N., 1987].

Principi DNK dijagnostike su relativno jednostavni za razumevanje. Prvi od postupaka (blotiranje) je mogućnost korištenja specifičnih enzima - restrikcijskih endonukleaza - za podjelu molekule DNK na brojne fragmente, od kojih svaki može sadržavati željeni patološki gen. U drugoj fazi, ovaj gen se identificira korištenjem posebnih DNK "sonda" - sintetiziranih nukleotidnih sekvenci označenih radioaktivnim izotopom. Ovo „ispitivanje“ se može izvesti na različite načine, koje su posebno opisali D. Cooper i J. Schmidtke (1986). Ilustracije radi, fokusiraćemo se samo na jedan od njih. Korištenjem metoda genetskog inženjeringa sintetizira se mala (do 20) normalna sekvenca nukleotida, koja pokriva mjesto sumnjive mutacije i obilježava se radioaktivnim izotopom. Ova sekvenca se zatim pokušava hibridizirati sa DNK izoliranom iz stanica određenog fetusa (ili pojedinca). Očigledno je da će hibridizacija biti uspješna ako DNK koja se testira sadrži normalan gen; u prisustvu mutantnog gena, tj. abnormalne sekvence nukleotida u izolovanom lancu DNK, hibridizacija se neće dogoditi. Mogućnosti DNK dijagnostike u sadašnjoj fazi prikazane su u tabeli. 10-13, preuzeto iz rada D. Coopera i J. Schmidtkea (1987).

Tako će u nizu pitanja medicinske prakse, genetski inženjering, kako se bude razvijao i usavršavao, nesumnjivo postići još impresivnije uspjehe. Teoretski, ona ostaje jedina metoda etiološkog liječenja različitih ljudskih bolesti, u čijoj je genezi nasljedstvo na ovaj ili onaj način „zastupljeno“. U borbi protiv smrtnosti i invaliditeta od nasljednih bolesti potrebno je upotrijebiti sve snage i sredstva medicine.

PREVENCIJA KONGENITALNE PATOLOGIJE KOD ŽENA IZ VISOKORIZIČNIH GRUPA

Problem suzbijanja urođene patologije kod ljudi zbog svog medicinskog i socio-ekonomskog značaja privlači izuzetno veliku pažnju specijalista. Kontinuirani porast učestalosti urođenih mana (do 6-8% kod novorođenčadi, uključujući mentalnu retardaciju) i prije svega onih koji naglo smanjuju vitalnost osobe i mogućnost njene socijalne adaptacije, doveo je do stvaranja niz fundamentalno novih metoda za prevenciju ovih poremećaja.

Glavni način borbe protiv kongenitalnih bolesti je njihova prenatalna dijagnoza posebnim skupim metodama i prekid trudnoće ako se otkrije bolest ili defekt. Sasvim je očito da, pored ozbiljne psihičke traume koja se nanese majci, ovaj posao zahtijeva značajne materijalne troškove (vidi dolje). Trenutno je u inozemstvu općeprihvaćeno da je sa svih gledišta mnogo „isplativije“ ne toliko na vrijeme dijagnosticirati trudnoću s abnormalnim fetusom, već spriječiti da do takve trudnoće uopće dođe. U tu svrhu realizuje se niz međunarodnih programa za prevenciju najtežih vrsta kongenitalnih anomalija - tzv. defekta neuralne cijevi - odsutnosti mozga (anencefalija), spina bifida s hernijacijom kičmene moždine (spina bifida) i dr. , čija se učestalost u različitim regijama svijeta kreće od 1 do 8 na 1000 novorođenčadi. Vrlo je važno naglasiti sljedeće: od 5 do 10% majki koje rađaju takvu djecu imaju abnormalno potomstvo iz naredne trudnoće.

S tim u vezi, osnovni zadatak ovih programa je sprečavanje ponovnog pojavljivanja abnormalne djece kod žena koje su u prethodnoj trudnoći već imale dijete sa smetnjama u razvoju. To se postiže zasićenjem ženskog tijela nekim fiziološki aktivnim tvarima. Konkretno, istraživanja provedena u nekim zemljama (Velika Britanija, Čehoslovačka, Mađarska, itd.) pokazala su da uzimanje vitamina (posebno folne kiseline) u različitim kombinacijama prije začeća i u prvih 12 sedmica trudnoće smanjuje učestalost ponovnog rađanja djece sa defekti neuralne cijevi od 5 -10% do 0-1%

1. Andreev I. O favizmu i njegovoj etiopatogenezi // Savremeni problemi fiziologije i patologije djetinjstva. - M.: Medicina, 1965. - P. 268-272.
2. Annenkov G. A. Dijetalna terapija nasljednih metaboličkih bolesti // Br. ishrana. - 1975. - br. 6. - Str. 3-9.
3. Annenkov G. A. Genetski inženjering i problem liječenja nasljednih ljudskih bolesti // Vestn. Akademija medicinskih nauka SSSR. - 1976. - br. 12. - Str. 85-91.
4. Barashnev Yu. I., Veltishchev Yu. E. Nasljedne metaboličke bolesti kod djece. - L.: Medicina, 1978. - 319 str.
5. Barashnev Yu. I., Rozova I. N., Semyachkina A. N. Uloga vitamina Be u liječenju djece s nasljednim metaboličkim patologijama // Br. ishrana. - 1979. - br. 4. - str. 32-40.
6. Barashnev Yu. I., Russu G. S., Kazantseva L. 3. Diferencijalna dijagnoza kongenitalnih i nasljednih bolesti kod djece. - Kišinjev: Shtiintsa, 1984. - 214 str.
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktično iskustvo u organizaciji i primjeni dijetetskog liječenja nasljednih enzimopatija u djece // Pedijatrija. - 1977. - br. 7. - P. 59-63.
8. Bočkov N.P. Humana genetika. - M.: Medicina, 1979. - 382 str.
9. Bochkov N. P., Lilin E. T., Martynova R. P. Twin method // BME. - 1976. - T. 3. - P. 244-247.
10. Bochkov N.P., Zakharov A.F., Ivanov V.P. Medicinska genetika - M.: Medicina, 1984. - 366 str.
11. Bochkov N.P. Prevencija nasljednih bolesti // Klin. med. - 1988. - br. 5. - str. 7-15.
12. Bulovskaya L.N., Blinova N.N., Simonov N.I. et al. Fenotipske promjene u acetilaciji kod pacijenata s tumorom // Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, br. 10. - P. 76-79.
13. Veltishchev Yu. E. Moderne mogućnosti i neki izgledi za liječenje nasljednih bolesti kod djece // Pedijatrija. - 1982. - Ne. P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya V. A. Kongenitalne i nasljedne bolesti pluća kod djece. - M.: Medicina, 1986. - 250 str.
15. Genetika i medicina: Rezultati XIV međunarodnog genetičkog kongresa / Ed. N. P. Bochkova. - M.: Medicina, 1979. - 190 str.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Heritabilnost karakteristika ljudskih digitalnih i palmarnih dermatoglifa // Genetika - 1976. - T. 12, br. 8. - P. 139-159.
17. Goffman-Kadoshnikov P. B. Biološke osnove medicinske genetike. - M.: Medicina, 1965. - 150 str.
18. Grinberg K. N. Pharmacogenetics//Journal. All-Union chem. o-va. - 1970. - T. 15, br. 6. - P. 675-681.
19. Davidenkov S. N. Evolucijski genetski problemi u neuropatologiji. - L., 1947. - 382 str.
20. Davidenkova E. F., Liberman I. S. Klinička genetika. - L.: Medicina, 1975. - 431 str.
21. Davidenkova E. F., Shvarts E. I., Roseberg O. A. Zaštita biopolimera umjetnim i prirodnim membranama u problemu liječenja nasljednih bolesti // Vestn. Akademija medicinskih nauka SSSR. - 1978.- br. 8. - Str. 77-83.
22. Javadov R. Sh. Ka identifikaciji favizma u Azerbejdžanskoj SSR // Azerbejdžan. med. časopis - 1966. - br. 1. - Str. 9-12.
23. Dobrovskaya M.P., Sankina N.V., Yakovleva A.A. Stanje procesa acetilacije i neki pokazatelji metabolizma lipida kod infektivnog nespecifičnog artritisa kod djece // Brojevi. oker mat. - 1967. - T. 12, br. 10. - P. 37-39.
24. Zamotaev I.P. Nuspojave lijekova. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 str.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lil'in E. T. Metoda blizanačkih studija „kontrole partnera” u procjeni hemodinamskih učinaka nonachlazina // Pharmacol. i toksikol. - 1981. - br. 3. - Str. 357.
26. Ignatova M. S., Veltishchev Yu. E. Nasljedne i kongenitalne nefropatije kod djece. -L.: Medicina, 1978. - 255 str.
27. Idelson L.I. Poremećaji metabolizma porfirina u klinici. - M.: Medicina, 1968. - 183 str.
28. Kabanov M. M. Rehabilitacija mentalno oboljelih pacijenata. - 2nd ed. - L.: Medicina, 1985. - 216 str.
29. Kalinin V.N. Dostignuća u molekularnoj genetici // Dostignuća moderne genetike i izgledi za njihovu upotrebu u medicini. - Serija: Medicinska genetika i imunologija. - VNIIMI, 1987. - Br. 2. - S. 38-48.
30. Kanaev I. I. Blizanci. Eseji o problemima višestrukog rođenja. - M.-L.: Izdavačka kuća. Akademija nauka SSSR, 1959.- 381 str.
31. Kozlova S.I. Medicinsko genetičko savjetovanje i prevencija nasljednih bolesti//Prevencija nasljednih bolesti (zbornik radova)/Ur. N. P. Bochkova. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identifikacija genetskih faktora rizika za koronarnu bolest srca i njihova upotreba tokom kliničkog pregleda // Prevencija nasljednih bolesti (zbornik radova) / Ed. N. P. Bochkova - M.: VONTs, 1987. - P. 103-113.
33. Krasnopolskaya K. D. Dostignuća u biohemijskoj genetici // Dostignuća moderne genetike i izgledi za njihovu upotrebu u medicini. - Serija: Medicinska genetika i imunologija. - VNIIMI, 1987. - Br. 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Napredak u dijetoterapiji u liječenju nasljednih metaboličkih bolesti kod djece // Vestn. Akademija medicinskih nauka SSSR - 1978. - Br. 3. - P. 55-60.
35. Lilin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetika sulfalena. Odnos između brzine biotransformacije sulfalena i nekih fenotipskih osobina // Chem.-farm. časopis - 1980. - br. 7. - Str. 12-16.
36. Lilin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Uvod u modernu farmakogenetiku. - M.: Medicina, 1984. - 186 str.
37. Lil'in E.T., Ostrovskaya A.A. Utjecaj nasljednog opterećenja na tok i učinkovitost liječenja kroničnog alkoholizma // Sov. med. - 1988. - br. 4. - Str. 20-22.
38. Medved R.I., Luganova I.S. Slučaj akutne hemolitičke anemije - favizam u Lenjingradskoj oblasti // Br. hematol. i transfuzije krvi. - 1969. -T. 14, br. 10. - str. 54-57.
39. Metodološke preporuke za organizaciju medicinsko-genetičkog pregleda djece sa hromozomskim bolestima u Bjelorusiji. - Minsk, 1976. - 21 str.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinička i genealoška metoda u medicinskoj genetici. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 str.
41. Osnove ljudske citogenetike / Ed. A. A. Prokofjeva-Belgovskaya. - M.: Medicina, 1969. - 544 str.
42. Pokrovsky A. A. Metabolički aspekti farmakologije i toksikologije hrane. - M.: Medicina, 1979. - 183 str.
43. Spirichev V.B. Nasljedni poremećaji metabolizma i funkcije vitamina // Pedijatrija. - 1975. - br. 7. - Str. 80-86.
44. Stolin V.V. Samosvijest pojedinca. - M.: Izdavačka kuća Moskovskog državnog univerziteta, 1983. - 284 str.
45. Tabolin V. A., Badalyan L. O. Nasljedne bolesti kod djece. - M.: Medicina, 1971. - 210 str.
46. Farmakogenetika. Serija tehničkih izvještaja SZO, br. 524. - Ženeva, 1975. - 52 str.
47. Kholodov L. E., Lilin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Pharmacogenetics of sulfalene. II Populacioni genetski aspekt // Genetika. - 1979. - T. 15, br. 12. - P. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Rezultati nauke i tehnologije. Humana genetika/Ed. N. P. Bochkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- str. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetika mentalne retardacije, psihoze, epilepsije. - M.: Medicina, 1978. - 343 str.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetička kontrola nivoa nortriptilina u plazmi kod ljudi: studija o propositu sa visokom koncentracijom u plazmi //J. med. Genet.- 1971. - Vol. 8. - P. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetička kontrola biohemijskih reakcija u neurospori//Proc. Nat. Akad. Sci. - 1941, - Vol. 27. - P. 499-506.
52. Bourne J., Collier H.. Somers G. Succinilcholine relaksans mišića kratkog djelovanja //Lancet.- 1952. - Vol. 1. - P. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Učestalost i pojava hromozomskih sindroma D-trisomija //Amer. J. hum. Genet. - 1966. - Vol. 18. - P. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Dijagnoza genetske bolesti upotrebom rekombinantne DNK // Hum. genet. - 1987. - Vol. 77. - P. 66-75.
55. Costa T., Seriver C.. Clulds B. Efekat mendelove bolesti na ljudsko zdravlje: merenje //Amer. J. med. Genet. - 1985. - Vol. 21. - P. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Kliničke posljedice polimorfne acetilacije osnovnih lijekova // Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, N. 3. - P. 251-253.
57. Evans D. Poboljšana i pojednostavljena metoda detekcije fenotipa acetilatora //J. med. Genet.- 1969. - Vol. 6, N 4. - P. 405-407.
58. Falconer D. S. Uvod u kvantitativnu genetiku. - London: Oliver i Boyd, 1960. - 210 str.
59. Ford S. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man //Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Vol. 6, N 2. - P. 264.
60. Garrod A. E. Urođene greške metabolizma (Croonian Lectures) // Lancet. - 1908. - Vol. 1, N 72. - P. 142-214.
61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. et al. Dokaz postojanja ljudske "superžene" // Lancet. - 1959. - Vol. 2. - P. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditabilnost kliničkih hemija kod starijeg blizanca//J. Epidemiol. - 1987. - Vol. 4, N 1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektivna fototerapija u kongenitalnoj neobstruktivnoj, nehemolitičkoj žutici//New Engl. J. Med. - 1970. - Vol. 282. - P. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une hromozom 5//C. R. Acad. Sci., 1963. - Vol. 257.- P. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Povećana incidencija izoniazidnog hepatitisa u brzim acetilatorima: moguća veza s hidratiziranjem // Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Vol. 18, N 1. - P. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nove informacije o kliničkim implikacijama individualnih varijacija u metaboličkom rukovanju antituberkuloznim lijekom, posebno izoniazidom // Transactions of the Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. - Vašington: Veter. Administ., 1958.-sv. 17.- P. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Nuklearna morfologija, prema spolu, u ljudskim tkivima //Acta anat. - 1954. - Vol. 21. - P. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Pariz).- 1970.- Vol. 46, N 50. - P. 3295-3301.
69. Simpson N. E., Kalow W. “Tihi” gen za serumsku holinesterazu // Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Vol. 16, N 7. - P. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetske i geografske studije o inaktivaciji izoniazida//Nauka. - 1961. - Vol. 134. - P. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Broj hromozoma muškaraca // Hereditas. - 1956.- Vol. 42, N 1, - str. 6.
72. Tocachara S. Progresivna oralna gangrena, vjerovatno zbog nedostatka katalaze u krvi (acatalasemia) // Lancet.- 1952. - Vol. 2.- P. 1101.