Genetska dijagnoza cistične fibroze. Analiza CFTR gena (25 mutacija). Budite oprezni: cistična fibroza! Simptomi, dijagnoza i liječenje cistične fibroze u djece Utvrđivanje kliničkih i genetskih aspekata cistične fibroze

Od 1960-ih, cistična fibroza- jedna od najpoznatijih monogenih ljudskih bolesti. To je najčešći fatalni autosomno recesivni genetski poremećaj djece u populaciji belaca, sa incidencom od približno 1 na 2500 rođenih i frekvencijom nosioca od približno 1 na 25. Poziciono kloniranje (vidi Poglavlje 10) gena za cističnu fibrozu (nazvano CFTR ) 1989. godine i izolacija tri godine ranije, geni Duchenneove mišićne distrofije postali su prvi primjeri moći molekularno-genetskih metoda za identifikaciju gena bolesti.

Ubrzo nakon kloniranja gena cistična fibroza Fiziološkim studijama pokazano je da protein kodiran CFTR genom reguliše hloridni kanal koji se nalazi u apikalnoj membrani epitelnih ćelija.

Fenotipovi cistične fibroze

Bolest utječe na pluća i egzokrinu funkciju gušterače, ali glavni dijagnostički znak je povećana koncentracija klorida i natrijuma u znoju (često se prvi put primjećuje kada roditelji ljube svoju djecu). Kod većine pacijenata sa cističnom fibrozom, dijagnoza se može zasnivati ​​na plućnim ili pankreasnim simptomima i povišenim nivoima hlorida u znoju. Manje od 2% pacijenata ima normalne koncentracije hlorida u znoju uprkos tipičnim kliničkim manifestacijama; u ovim slučajevima potrebno je izvršiti molekularnu analizu kako bi se utvrdilo prisustvo mutacije u CFTR genu.

Plućna patologija sa cistična fibroza razvija se kao rezultat prekomjernog lučenja bronhijalnog sekreta i ponovljene infekcije; u početku je opisana kao kronična opstruktivna plućna bolest koja napreduje do bronhiektazije. Iako intenzivno liječenje pluća produžava život, smrt na kraju dolazi od infekcije i plućne insuficijencije. Trenutno, oko polovina pacijenata preživi do 33 godine, sa vrlo varijabilnim kliničkim tokom.

Disfunkcija pankreasa zbog sindroma malapsorpcije zbog nedovoljnog lučenja enzima pankreasa (lipaza, tripsin, kimotripsin). Normalna probava i prehrana općenito se mogu obnoviti uzimanjem enzima pankreasa. Oko 5 do 10% pacijenata sa cističnom fibrozom ima neku rezidualnu funkciju pankreasa za normalnu probavu i naziva se pankreatično dovoljnim.

Pacijenti sa cistična fibroza oni sa dovoljnom funkcijom pankreasa rastu bolje i imaju povoljniju prognozu od većine pacijenata sa insuficijencijom. Klinička heterogenost patologije pankreasa je, barem djelomično, uzrokovana alelnom heterogenošću, kao što je objašnjeno u nastavku.

Kod pacijenata cistična fibroza uočeno je mnogo različitih fenotipova. Na primjer, 10-20% novorođenčadi s cističnom fibrozom doživljava nisku crijevnu opstrukciju (mekonealni ileus) nakon rođenja, čije prisustvo zahtijeva isključenje dijagnoze cistične fibroze. Zahvaćen je i genitalni trakt. Iako žene s cističnom fibrozom imaju samo blagi pad plodnosti, više od 95% muškaraca s cističnom fibrozom je neplodno jer im nedostaje sjemenovod, fenotip poznat kao kongenitalna bilateralna atrezija sjemenovoda.

U upečatljivom primjeru alela heterogenost uzrokujući djelomični fenotip, pronađeno je da neki neplodni muškarci koji su inače zdravi (tj. nemaju plućne ili pankreasne manifestacije) imaju kongenitalnu bilateralnu atreziju vas deferensa povezanu sa specifičnim mutantnim alelima u genu za cističnu fibrozu. Slično, neki pacijenti s idiopatskim kroničnim pankreatitisom imaju mutacije u CFTR genu u odsustvu drugih kliničkih znakova cistične fibroze.

CFTR gen i protein kod cistične fibroze

CFTR- gen na hromozomu 7q31 povezan sa cističnom fibrozom sadrži oko 190 kilobaza DNK; kodirajuća regija sa 27 egzona; predviđeno da kodira veliki transmembranski protein veličine otprilike 170 kilodaltona. Na osnovu svoje predviđene funkcije, protein kodiran CFTR-om nazvan je regulatorom transmembranske provodljivosti cistične fibroze.

Njegov hipotetički struktura ukazuje da protein mora pripadati takozvanoj ABC (ATP-povezanoj) porodici transportnih proteina. Najmanje 18 transportnih proteina ove porodice uključeno je u razvoj mendelskih i složenih bolesti.

Hlorni kanal CFTR ima pet regiona: dva regiona povezana sa vezivanjem membrane, svaki sa šest transmembranskih sekvenci; dva područja veze sa ATP-om; i regulatorna regija s brojnim mjestima fosforilacije. Značaj svake regije demonstriran je identifikacijom misens mutacija koje uzrokuju cističnu fibrozu u svakom od njih.

Otvor hloridnog kanala formira 12 transmembrana segmentima. ATP se vezuje i hidrolizira na nukleotidnom području, a rezultirajuća energija se koristi za otvaranje i zatvaranje kanala. Kontrola kanala povezana je, barem djelomično, sa fosforilacijom regulatornog domena.

Patofiziologija cistične fibroze

Cistična fibroza- posljedica abnormalnog transporta tekućine i elektrolita preko apikalnih membrana epitela. Ova anomalija dovodi do patologije pluća, pankreasa, crijeva, hepatobilijarnog stabla i muškog reproduktivnog trakta. Patofiziološke abnormalnosti se najbolje objašnjavaju za znojne žlezde.

Smanjena funkcija CFTR znači da se klorid ne može reapsorbirati u kanalu žlijezde znojnice, što rezultira smanjenjem elektrohemijskog gradijenta koji normalno pokreće kretanje natrijuma preko apikalne membrane. Ovaj nedostatak, zauzvrat, dovodi do povećane koncentracije klorida i natrijuma u znoju. Efekti abnormalnosti u CFTR proteinu na transport elektrolita su također opsežno proučavani u disajnim putevima i epitelu gušterače.

U plućima, povećana apsorpcija natrijuma i smanjena sekrecija hloridi dovode do smanjenja površinske tečnosti respiratornog trakta. Posljedično, sloj sluzi može prianjati na površinu stanica, ometajući kašalj i izlučivanje sluzi, stvarajući povoljne uvjete za Pseudomonas aeruginosa, glavnog uzročnika kronične plućne infekcije kod cistične fibroze.

Genetika cistične fibroze

Mutacije u CFTR polipeptidu kod cistične fibroze. Prva identificirana mutacija u cističkoj fibrozi, delecija ostatka fenilalanina na poziciji 508 (F508), u prvom području vezivanja ATP-a (NBD1), najčešći je defekt, koji čini do 70% svih alela cistične fibroze u populaciji bijele rase. . U ovim populacijama, samo sedam drugih mutacija javlja se na frekvenciji iznad 0,5%. Opisane su sve vrste mutacija, ali najveća grupa (skoro polovina) su misense supstitucije.

Ostali predstavljaju tačkaste mutacije ostale vrste, manje od 1% - genomske preraspodjele. Iako je identificirano više od 1200 varijanti genske sekvence povezane s cističnom fibrozom, stvarni broj patogenih missense mutacija ostaje dijelom neizvjestan jer nisu sve podvrgnute funkcionalnoj analizi.

Iako biohemijski anomalije, koji su povezani s većinom mutacija u cističkoj fibrozi su nepoznati, opisana su četiri opća mehanizma proteinske disfunkcije. Mutacije klase 1 uzrokuju abnormalnosti u sintezi proteina, kao što su one povezane s prijevremenim stop kodonima ili mutacijama koje dovode do nestabilnosti RNK. Budući da je CFTR glikozilirani transmembranski protein, mora biti obrađen i glikoziliran u endoplazmatskom retikulumu i Golgijevom kompleksu; Mutacije klase 2 rezultat su defekta proteina koji uzrokuje kršenje njegove tercijarne strukture.

Ova klasa ilustruje mutaciju F508, mutantni protein se ne savija normalno i ne može izaći iz endoplazmatskog retikuluma. Međutim, fenotip proteina F508 je složen: pored poremećaja savijanja, protein također ima defekte u stabilnosti i aktivaciji.

Essential Features regioni vezani za nukleotide i regulatorna regija ilustrovane su slučajem mutacija koje izazivaju cističnu fibrozu i koje narušavaju regulaciju proteina (mutacije klase 3). Mutacije 4. klase nalaze se u području membrane i prema ovoj lokalizaciji dovode do poremećaja provodljivosti klorida. Mutacije klase 5 smanjuju broj kopija CFTR-a. Proteini mutantne klase 6 se sintetiziraju normalno, ali su nestabilni na površini ćelije.

Kopiranje gena kod cistične fibroze: mutacije u genu epitelnog natrijevog kanala SCNN1

Iako CFTR- jedini gen povezan s klasičnom cističnom fibrozom, pronađeno je nekoliko porodica s neklasičnim manifestacijama (uključujući plućne infekcije nalik cističkoj fibrozi s manje teškim probavnim poremećajima i povišenim razinama klorida u znoju) koje imaju mutacije u genu epitelnog natrijevog kanala SCNN1.

Ovo odgovara funkcionalnoj interakciji proteina CFTR i epitelni natrijumski kanal. Njegov glavni klinički značaj trenutno je demonstracija da pacijenti sa neklasičnom cističnom fibrozom mogu imati heterogenost lokusa, a ako se ne pronađu mutacije u CFTR genu, treba tražiti abnormalnosti u SCNN1 genu.

Korelacije genotip-fenotip kod cistične fibroze. Budući da svi pacijenti sa klasičnom cističnom fibrozom imaju mutacije u genu za cističnu fibrozu, klinička heterogenost cistične fibroze je posljedica alelne heterogenosti, efekata drugih modificirajućih lokusa ili negenetskih faktora. Iz genetskih i kliničkih analiza pacijenata sa cističnom fibrozom proizašle su dvije generalizacije.

Ova analiza je osmišljena da identifikuje mutacije povezane s jednom od najčešćih monogenih bolesti - cističnom fibrozom. Proučavanje mutacija CFTR gena može imati dijagnostičku vrijednost (kod pacijenata sa kliničkim manifestacijama bolesti), kao i prognostičku vrijednost u cilju utvrđivanja nosivosti nepovoljnih mutacija kod zdravih osoba koje stupaju u brak i/ili planiraju rađanje. Osim toga, u slučaju muške neplodnosti (odsustvo ili opstrukcija sjemenovoda) provodi se studija o prisutnosti mutacija u genu CFTR.

GEN JE UKLJUČEN U ISTRAŽIVANJE:

VIP Profili

• 101 GPM Kompletan genetski pregled za muškarce
• 102 GPM Kompletan genetski pregled bračnog para (muškarac)
• 102 GPG Kompletan genetski pregled bračnog para (žene)
• 103 GPM Kompletan genetski pregled djeteta (dječaka)
• 103 GPG Kompletan genetski pregled djeteta (djevojčice)
  

Zdravog načina života
Onkološke bolesti i poremećena detoksikacija ksenobiotika

Onkološke bolesti
Nasljedne monogene bolesti i stanja

Postoji nekoliko kliničkih oblika cistične fibroze. Plućni oblik karakterizira preovlađujuća lezija bronhopulmonalnog sistema u vidu upornog, često paroksizmalnog kašlja s teško odvajajućim viskoznim sputumom, pojačanom otežanim disanjem u odsustvu znakova pneumonije. Zatim se razvijaju opstruktivni, zatim gnojni bronhitis, rekurentna pneumonija, emfizem, atelektaza, bronhiektazija, praćena respiratornom insuficijencijom. Intestinalni oblik - manifestuje se slabim povećanjem telesne težine uz dobru njegu i normalnim, a češće pojačanim apetitom, nadimanjem i povećanjem abdomena, smanjenim mišićnim tonusom i turgorom tkiva. Stolica postaje češća, razvija se polifekalna tvar (veliki volumen fecesa) sa oštro smrdljivim, sjajnim, svijetlosivim izmetom; ponekad neprobavljena mast teče iz anusa u obliku uljne tečnosti, ostavljajući masne mrlje na pelenama. Neki pacijenti imaju sklonost ka zatvoru, dok je izmet svijetlog, masnog i ili ostaje tečan i smrdljiv, ili postaje oblikovan, gust, ponekad podsjeća na „ovčji“. Djeca mogu biti zakržljala, većina pacijenata osjeća bolove u trbuhu, au nekim slučajevima se opaža rektalni prolaps. Apetit, koji je bio očuvan na početku bolesti, opada kako napreduje. Posljedica dugotrajnog poremećaja probavnih procesa je teška distrofija, polihipovitaminoza i metabolički poremećaji.

Promjene na jetri kod cistične fibroze karakteriziraju stagnacija žuči i opstruktivna žutica, koji se najčešće javljaju u neonatalnom periodu. Nakon mjeseci ili godina razvija se portalna hipertenzija (povećan pritisak u sistemu šuplje vene) sa povećanjem slezine i ponekad ascitesom (nakupljanje tekućine u trbušnoj šupljini). Djeca sa cističnom fibrozom imaju povećan rizik od razvoja žučnih kamenaca.

CFTR genske mutacije su najčešći uzrok muške neplodnosti povezan s kongenitalnom bi- ili jednostranom opstrukcijom ili odsutnošću sjemenovoda. Odsustvo semenovoda je uočeno kod 2% neplodnih muškaraca i 6% onih koji pate od opstruktivne azoospermije. Sada je poznato da je stopa nosivosti određenih mutacija cistične fibroze kod neplodnih muškaraca značajno veća (12%) od stope nosivosti istih mutacija u općoj populaciji (3%). Osobenosti spermograma muškaraca sa različitim blagim mutacijama gena za cističnu fibrozu su oligoastenoteratozoospermija, izolirana oligozoospermija, azoospermija nepoznatog porijekla, smanjen volumen sjemene plazme, odsustvo ili niska koncentracija fruktoze i patološki viskozitet eje. Takođe, varijanta 5T TT polimorfizma u 8. intronu CFTR gena je povezana sa oštećenom plodnošću kod muškaraca.

Prognoza za cističnu fibrozu je ozbiljna i ovisi o obliku i težini bolesti, dobi u kojoj su se pojavili prvi simptomi, ranoj dijagnozi i ciljanom liječenju. Prosječan životni vijek je 25 godina. Neki pacijenti sa cističnom fibrozom žive više od 50-60 godina. Većina pacijenata umire od respiratorne insuficijencije (95%). Zbog kongenitalne obliteracije sjemenih kanala, gotovo svi muškarci koji boluju od cistične fibroze su sterilni. Kod žena koje boluju od cistične fibroze dolazi do gustog spermicidnog cervikalnog sekreta, što smanjuje vjerovatnoću oplodnje.

Prevencija cistične fibroze uključuje provođenje medicinskog i genetskog savjetovanja za porodice oboljelih od cistične fibroze. Za kliničku dijagnozu cistične fibroze koristi se određivanje elektrolita u znojnoj tekućini nakon stimulacije aldosteronom (povećan sadržaj soli).

CFTR gen kodira aminokiselinsku sekvencu proteinske molekule regulatora transmembranske provodljivosti cistične fibroze, koja pripada porodici takozvanih ABC transportera (ATP-vezujuća kaseta). CFTR protein je cAMP-aktivirani Cl kanal ćelijske membrane koji posreduje u transportu hlorida i drugih jona. CFTR gen je eksprimiran u različitim tkivima (bubrezi, gušterača, crijeva, srce, sjemenovod, pluća, kanali znojnih žlijezda, itd.). Zahvaljujući CFTR-u, osiguran je proces lučenja različitih tečnih proizvoda. Mutacije u genu CFTR dovode do poremećaja procesa lučenja, zbog čega sekreti žlijezda postaju viskozni i njihovo oslobađanje je otežano. Kao rezultat, razvijaju se upalni procesi u različitim organima - plućima, gušterači itd., što dovodi do formiranja klinike karakteristične za cističnu fibrozu.

Glavne mutacije u CFTR genu - del21kb, delF508, delI507, 1677delTA, 2143delT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849DelT, 2184insA, 394delTT, 3821delT, G542X, W1282X, N1303K, L138ins, R334W, 3849W, 3849C, 3849, 3849, 3849, 3849, 3849, 3849 osis Od ovih mutacija, del F508 delecija je najčešća. Njegova učestalost u Rusiji je oko 55%. Ukupno je opisano preko 700 mutacija u CFTR genu, od kojih je većina vrlo rijetka. Tip nasljeđivanja cistične fibroze je autosomno recesivan. Prilikom dijagnosticiranja genetskih uzroka muške neplodnosti, broj ponavljanja TT u 8. intronu (TT polimorfizam) se također određuje u CFTR genu. Normalno, broj TT ponavljanja je 7 (opcija 7T) ili 9 (opcija 9T).

• Materijal za istraživanje: puna krv (2 - 3 ml) uzeta sa EDTA.
• Metoda određivanja: PCR i restrikcijska analiza.

književnost:

1. Genomika - medicina. Naučna publikacija / Uredili akademik Ruske akademije medicinskih nauka V. I. Ivanov i akademik Ruske akademije nauka L. L. Kiselev - M.: Akademkniga, 2005. - 392 str.
2. OMIM baza podataka *219700

Cistična fibroza (cistična fibroza) je nasljedna bolest koja je uzrokovana mutacijom transmembranskog regulatora cistične fibroze. Manifestuje se sistemskim oštećenjem egzokrinih žlezda i praćen je teškim poremećajem funkcije gastrointestinalnog trakta, respiratornog sistema i niza drugih organa i sistema.

ICD-10	E84
ICD-9	277.0
DiseasesDB	3347
MedlinePlus	000107
eMedicine	ped/535
OMIM	219700
MeSH	D003550

Opće informacije

Prvi spomen bolesti datira iz 1905. godine - tada je austrijski doktor Karl Landsteiner, opisujući cistične promjene gušterače s mekonijskim ileusom kod dvoje djece, iznio ideju o odnosu ovih pojava.

Bolest je detaljno opisala, identificirala kao nezavisnu nozološku jedinicu i dokazala njenu nasljednu prirodu od strane američkog patologa Dorothy Anderson 1938. godine.

Naziv "cistična fibroza" (od latinskog mucus - sluz, viscus - viskozan) predložio je 1946. godine Amerikanac Sidney Farber.

Incidencija se veoma razlikuje među različitim etničkim grupama. Cistična fibroza je najčešća u Evropi (prosek 1:2000 - 1:2500), ali je bolest prijavljena kod predstavnika svih rasa. Incidencija cistične fibroze kod autohtonog stanovništva Afrike i Japana je 1:100.000. U Rusiji je prosječna prevalencija bolesti 1:10.000.

Pol djeteta ne utiče na pojavu bolesti.

Nasljeđivanje se javlja na autosomno recesivan način. Kod nosilaca jednog defektnog gena (alela), cistična fibroza se ne manifestira. Ako su oba roditelja nosioci mutiranog gena, rizik od rođenja djeteta s cističnom fibrozom je 25%.

U Evropi je svaka 30. osoba nosilac defektnog gena.

Forms

Ovisno o lokaciji lezije, cistična fibroza se dijeli na:

• Plućni (respiratorni) oblik bolesti (15-20% svih slučajeva). Manifestira se kao znaci oštećenja respiratornog aparata zbog nakupljanja velike količine viskoznog, teško odvojivog sputuma u malim i srednjim bronhima.
• Intestinalni oblik (5% svih slučajeva). Manifestira se poremećenom probavom i apsorpcijom hrane, pojačanom žeđi.
• Mješoviti oblik (plućno-crijevni, koji čini 75-80% slučajeva). Budući da ovaj oblik kombinira kliničke znakove respiratornog i crijevnog oblika cistične fibroze, karakterizira ga teži tok bolesti i varijabilnost u njegovim manifestacijama.

Zasebno se izdvaja mekonijski ileus, kod kojeg, kao rezultat smanjene aktivnosti enzima gušterače i nedovoljne proizvodnje tečnog dijela sekreta epitelnim stanicama crijeva, mekonij (izvorni izmet) prilijepljen na zid crijeva začepljuje lumen i uzrokuje crijevni opstrukcija.

Postoje i vrste mutacija u CFTR genu:

• atipični oblici koji se manifestiraju izoliranim lezijama endokrinih žlijezda (cirotične, edematozno-anemične);
• izbrisani oblici, koji se najčešće otkrivaju slučajno, jer se odvijaju slično drugim bolestima i dijagnosticiraju se kao ciroza jetre, sinusitis, kronična opstruktivna bolest pluća, rekurentni bronhitis i muška neplodnost.

Razlozi razvoja

Cistična fibroza je uzrokovana mutacijama u CFTR genu koji se nalazi na dugom kraku hromozoma 7. Ovaj gen se nalazi kod mnogih životinja (krave, miševi, itd.). Sadrži oko 250.000 parova baza i sastoji se od 27 egzona.

Protein koji je kodiran ovim genom i odgovoran za transport jona hlora i natrijuma kroz ćelijsku membranu nalazi se uglavnom u epitelnim ćelijama respiratornog trakta, creva, pankreasa, pljuvačnih i znojnih žlezda.

Sam CFTR gen je identifikovan 1989. godine, a do danas je otkriveno oko 2000 varijanti njegovih mutacija i 200 polimorfizama (varijabilnih regiona u DNK sekvenci).
Kod predstavnika evropske rase najčešća mutacija je F508del. Maksimalan broj slučajeva ove mutacije registrovan je u Velikoj Britaniji i Danskoj (85%), a minimalan - među stanovništvom Bliskog istoka (do 30%).

Neke su mutacije uobičajene u određenim etničkim grupama:

• u Njemačkoj - mutacija 2143delT;
• na Islandu - mutacija Y122X;
• za Jevreje Aškenaze - W1282X.

U Rusiji, 52% mutacija koje uzrokuju cističnu fibrozu su mutacija F508del, 6,3% mutacija CFTRdele2.3(21kb), 2,7% mutacija W1282X. Postoje i vrste mutacija kao što su N1303K, 2143delT, G542X, 2184insA, 3849+10kbC-T, R334W i S1196X, ali njihova učestalost ne prelazi 2,4%.

Ozbiljnost bolesti zavisi od vrste mutacije, njene lokalizacije u određenom regionu i specifičnosti njenog uticaja na funkciju i strukturu kodiranog proteina. Teški tok bolesti i prisustvo popratnih komplikacija i egzokrine pankreasne insuficijencije razlikuju se po mutacijama F508del, CFTRdele2,3(21kb), W1282X, N1303K i G542X.

Teški slučajevi cistične fibroze takođe uključuju bolest uzrokovanu mutacijom DF508, G551D, R553X, 1677delTA, 621+1G-A i 1717-1G-A.

Cistična fibroza uzrokovana mutacijama R117H, 3849+10kbC-T, R 374P, T338I, G551S javlja se u blažem obliku.

Uz mutacije G85E, R334W i 5T, težina bolesti varira.

Mutacije koje blokiraju sintezu proteina uključuju mutacije G542X, W1282X, R553X, 621+1G-T, 2143delT, 1677delTA.

Mutacije koje uzrokuju poremećaj posttranslacijske modifikacije proteina i njihovu konverziju u zrelu RNK (procesiranje) uključuju mutacije DelF508, dI507, S549I, S549R, N1303K.

Identifikovane su i mutacije:

• disregulacija proteina (G551D, G1244E, S1255P);
• smanjenje provodljivosti jona hlora (R334W, R347P, R117H);
• smanjenje nivoa proteina ili normalne RNK (3849+10kbC-T, A455E, 5T, 1811+1,6kbA-G).

Kao rezultat mutacije dolazi do poremećaja strukture i funkcija CFTR proteina, pa sekret endokrinih žlijezda (znoj, sluz, pljuvačka) postaje gust i viskozan. Povećava se sadržaj proteina i elektrolita u sekretu, povećava se koncentracija natrijuma, kalcija i hlora, a evakuacija sekreta iz izvodnih kanala postaje znatno otežana.

Kao rezultat zadržavanja gustog sekreta, kanali se šire i formiraju se male ciste.

Konstantna stagnacija sluzi (mukostaza) uzrokuje atrofiju žljezdanog tkiva i njegovu postupnu zamjenu vezivnim tkivom (fibroza), te se razvijaju rane sklerotične promjene u organima. Uz sekundarnu infekciju, bolest se komplikuje gnojnom upalom.

Patogeneza

Cistična fibroza je uzrokovana nemogućnošću defektnog proteina da u potpunosti obavlja svoje funkcije.
Kao rezultat proteinske disfunkcije, povećana količina kloridnih jona se postepeno akumulira u stanicama i električni potencijal stanice se mijenja.

Promjena električnog potencijala uzrokuje da ioni natrija uđu u ćeliju. Višak natrijevih jona izaziva povećanu apsorpciju vode iz pericelularnog prostora, a nedostatak vode u pericelularnom prostoru uzrokuje zgušnjavanje sekreta egzokrinih žlijezda.

Kada je teško evakuirati gust sekret, prvenstveno su zahvaćeni bronhopulmonalni i probavni sistem.

Poremećaj prohodnosti malih bronha i bronhiola dovodi do razvoja kronične upale i destrukcije vezivnog tkiva. Daljnji razvoj bolesti praćen je formiranjem sakularnih, cilindričnih i "kapljičastih" bronhiektazija (dilatacija bronha) i emfizematoznih (napuhanih) područja pluća.

Bronhiektazije se s jednakom učestalošću opažaju u gornjim i donjim režnjevima pluća. U većini slučajeva ne otkrivaju se kod djece u prvom mjesecu života, ali se do 6. mjeseca opažaju u 58% slučajeva, a nakon šest mjeseci - u 100% slučajeva. U ovom uzrastu se javljaju različite promene na bronhima (kataralni ili difuzni bronhitis, endobronhitis).

Bronhijalni epitel je na pojedinim mjestima ljušten, a uočavaju se žarišta hiperplazije peharastih ćelija i skvamozne metaplazije.

Kada su bronhi potpuno začepljeni sluzom, nastaju zone kolapsa plućnog režnja (atelektaza), kao i sklerotične promjene u plućnom tkivu (razvija se difuzna pneumoskleroza). U svim slojevima bronhijalnog zida postoji infiltracija limfocita, neutrofila i plazma ćelija.

Usta mukoznih bronhijalnih žlijezda se šire, u njima se otkrivaju gnojni čepovi, a u lumenima bronhiektazija nalazi se velika količina fibrina, raspadnutih leukocita, nekrotičnog bronhijalnog epitela i kolonija koka. Mišićni sloj je atrofiran, a zidovi bronhiektazija su istanjeni.

Ako se bakterijska infekcija pojavi u pozadini oslabljenog imuniteta, počinje stvaranje apscesa i razvijaju se destruktivne promjene (Pseudomonas aeruginosa se uzgaja u 30% slučajeva). Akumulacijom pjenastih stanica i eozinofilnih masa uz uključivanje lipida razvija se sekundarna lipoproteonoza zbog poremećaja homeostaze.

Do 24 godine upala pluća se otkriva u 82% slučajeva.

Očekivano trajanje života sa cističnom fibrozom zavisi od stanja bronhopulmonalnog sistema, budući da pacijent, zbog progresivnih promena u žilama plućne cirkulacije, postepeno smanjuje količinu kiseonika u krvi, a desni delovi srca se povećavaju i šire ( razvija se “plućno srce”).

Uočavaju se i druge promjene u području srca. Pacijentima se dijagnosticira:

• distrofija miokarda (metabolički poremećaj srčanog mišića) sa intersticijskom sklerozom;
• žarišta miksomatoze miokarda;
• stanjivanje mišićnih vlakana;
• nedostatak poprečnih pruga na mjestima;
• sklerotična žarišta (intersticijska skleroza) u vaskularnom području;
• umjereno oticanje vaskularnog endotela;
• srčana distrofija, izražena u različitom stepenu.

Moguć je valvularni i parijetalni endokarditis.

Kada se sekret gušterače zgusne, često dolazi do začepljenja njegovih kanala u periodu intrauterinog razvoja. U takvim slučajevima enzimi pankreasa koje proizvodi ova žlijezda u normalnim količinama ne mogu doći do dvanaestopalačnog crijeva, pa se akumuliraju i uzrokuju razgradnju tkiva u samoj žlijezdi. Do kraja prvog mjeseca života, pankreas takvih pacijenata je nakupina fibroznog tkiva i cista.

Cista nastaje kao rezultat širenja interlobularnih i intralobularnih kanala i spljoštenja i atrofije epitela. Unutar lobula i između njih dolazi do proliferacije vezivnog tkiva i njegove infiltracije neutrofilima i limfohistiocitnim elementima. Također se razvija hiperplazija otočnog aparata, atrofija parenhima žlijezde i masna degeneracija tkiva.

Epitel crijeva postaje spljošten i uključuje povećan broj peharastih stanica, a u kriptama je prisutna akumulacija sluzi. Sluzokoža je infiltrirana limfoidnim ćelijama uključujući neutrofile.

Mutacije koje su praćene smanjenjem provodljivosti hloridnih jona ili nivoa proteina ili normalne RNK uzrokuju spori razvoj kroničnog pankreatitisa s relativnim očuvanjem funkcije pankreasa dugo vremena.

Cistična fibroza kod novorođenčadi u 20% slučajeva dovodi do začepljenja distalnih dijelova tankog crijeva gustim mekonijumom.

U nekim slučajevima, bolest je praćena dugotrajnom neonatalnom žuticom, koja je uzrokovana viskoznošću žuči i povećanim stvaranjem bilirubina.

Gotovo svi pacijenti iskuse zadebljanje vezivnog tkiva i ožiljne promjene na jetri (fibroza). U 5-10% slučajeva patologija napreduje i uzrokuje bilijarnu cirozu i portalnu hipertenziju.

Takođe u jetri prisustvo:

• fokalna ili difuzna masna i proteinska degeneracija stanica;
• stagnacija žuči u interlobularnim žučnim kanalima;
• limfohistiocitni infiltrati u interlobularnim slojevima.

Cističnu fibrozu prati i abnormalna funkcija znojnih žlijezda - povećana je koncentracija natrijuma i klora u sekretu, a količina soli prelazi normu za otprilike 5 puta. Ova patologija se opaža tijekom cijelog života pacijenta, pa je vruća klima kontraindicirana za osobe koje pate od cistične fibroze (povećava se rizik od toplotnog udara, a moguće su konvulzije zbog razvoja metaboličke alkaloze).

Simptomi

Cistična fibroza se u većini slučajeva manifestira prije jedne godine života.

U 10% slučajeva simptomi bolesti (mekonijum ileus ili mekonijum ileus) otkrivaju se ultrazvučnim pregledom tokom razvoja fetusa u 2-3 trimestru.

Kod neke djece crijevna opstrukcija se otkriva u prvim danima života. Znakovi mekonijumskog ileusa su:

• nedostatak fiziološkog izlučivanja mekonija;
• nadimanje;
• anksioznost;
• regurgitacija;
• povraćanje, pri čemu se u povraćku otkriva prisustvo žuči.

Tijekom dva dana stanje djeteta se pogoršava - pojavljuje se bljedilo i suhoća kože, smanjuje se turgor tkiva, javlja se letargija i adinamija. Razvija se dehidracija i povećava se intoksikacija. U nekim slučajevima mogu se razviti komplikacije (perforacija crijeva i peritonitis).

Cistična fibroza crijeva manifestira se u većini slučajeva nakon uvođenja komplementarne hrane ili vještačkog hranjenja zbog nedostatka enzima gušterače. Simptomi ovog oblika bolesti su:

• nadimanje;
• česte stolice
• značajno povećan fekalni izlaz;
• smrdljivost i svijetla boja stolice, prisustvo značajne količine masti u njoj.

Moguć prolaps rektuma pri sjedenju na noši (opaženo kod 10-20% pacijenata).

Često se javlja osećaj suvoće u ustima, koji nastaje zbog viskoznosti pljuvačke, pa je suva hrana otežana, a pacijenti su primorani da piju velike količine tečnosti dok jedu.

U početnim fazama apetit može biti pojačan ili normalan, ali se zbog probavnih smetnji kasnije razvijaju hipovitaminoza i pothranjenost. Kako se bolest razvija, javljaju se znaci ciroze i holestatskog hepatitisa (povećan umor, gubitak težine, žutica, zatamnjenje mokraće, smetnje u ponašanju i svijesti, bolovi u trbuhu itd.).

Cistična fibroza pluća, zbog prekomjerne proizvodnje viskoznih sekreta u bronhopulmonalnom sistemu, uzrokuje opstruktivni sindrom koji se manifestuje:

• produženje izdisaja;
• pojava zvižduka i bučnog disanja;
• napadi gušenja;
• učešće u respiratornom činu pomoćnih mišića.

Moguć je neproduktivan kašalj.

Infektivno-upalni proces je kroničan i rekurentan. Komplikacije se opažaju u obliku gnojno-opstruktivnog bronhitisa i teške upale pluća sa tendencijom stvaranja apscesa.

Simptomi plućnog oblika bolesti su:

• blijedo zemljani ton kože;
• plavičasta promjena boje kože uzrokovana nedovoljnom opskrbom krvlju;
• prisustvo kratkog daha u mirovanju;
• deformacija grudnog koša u obliku bureta;
• deformacija prstiju (terminalne falange liče na batake) i noktiju (podsjećaju na naočale za sat);
• smanjena fizička aktivnost;
• smanjen apetit;
• mala tjelesna težina.

sa cističnom fibrozom.

Bronhijalni sadržaj obično uključuje Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus i Haemophilus influenzae. Flora može biti otporna na antibiotike.

Plućni oblik je fatalan zbog teške respiratorne i srčane insuficijencije.

Znakovi cistične fibroze u mješovitom obliku uključuju simptome crijevnih i plućnih oblika.
Izbrisani oblici bolesti obično se dijagnosticiraju u odrasloj dobi, jer posebne vrste mutacija CFTR gena uzrokuju blaži tok bolesti, a simptomi se poklapaju sa simptomima sinusitisa, rekurentnog bronhitisa, kronične opstruktivne bolesti pluća, ciroze jetre. ili muške neplodnosti.

Cistična fibroza kod odraslih često uzrokuje neplodnost. 97% muškaraca sa cističnom fibrozom ima urođeni nedostatak, atrofiju ili opstrukciju spermatične moždine, a većina žena sa cističnom fibrozom ima smanjenu plodnost zbog povećanog viskoziteta cervikalne sluzi. U isto vrijeme, neke žene zadržavaju svoju reproduktivnu funkciju. Mutacije CFTR gena se ponekad nalaze i kod muškaraca koji nemaju znakove cistične fibroze (mutacija u 80% takvih slučajeva rezultira aplazijom sjemenovoda).

Cistična fibroza ne utiče na mentalni razvoj. Ozbiljnost bolesti i njena prognoza zavise od vremena manifestacije bolesti – što se kasnije pojave prvi simptomi, to je bolest blaža i prognoza je povoljnija.

Budući da se cistična fibroza, zbog velikog broja varijanti mutacije, odlikuje polimorfizmom kliničkih manifestacija, težina bolesti se procjenjuje stanjem bronhopulmonalnog sistema. Postoje 4 faze:

• 1. koju karakterišu nestabilne funkcionalne promene, suhi kašalj bez stvaranja sputuma, blagi ili umereni nedostatak vazduha pri fizičkom naporu. Trajanje prve faze može doseći 10 godina.
• Faza 2, koju karakterizira razvoj kroničnog bronhitisa, prisutnost kašlja praćenog sputumom, umjerena kratkoća daha u mirovanju i pogoršanje pri naporu, deformacija terminalnih falanga prstiju. Prilikom slušanja otkriva se prisustvo teškog disanja sa vlažnim, "pucketavim" zviždanjem. Ova faza traje od 2 do 15 godina.
• Faza 3, u kojoj nastaju komplikacije i napreduje patološki proces u bronhopulmonalnom sistemu. Dolazi do stvaranja bronhiektazija, zona difuzne pneumofibroze i ograničene pneumoskleroze, cista. Zapažaju se srčana insuficijencija (desnoventrikularni tip) i teška respiratorna insuficijencija. Trajanje faze je od 3 do 5 godina.
• Faza 4, koju karakterizira teška kardiorespiratorna insuficijencija, koja završava smrću u roku od nekoliko mjeseci.

Dijagnostika

Dijagnoza cistične fibroze se zasniva na:

• mišićno-koštani dijagnostički znakovi, uključujući porodičnu anamnezu, period manifestacije bolesti, njen progresivni tok, prisustvo karakterističnih oštećenja probavnog i bronhopulmonalnog sistema, probleme s porođajem (prisustvo neplodnosti ili smanjena plodnost);
• podaci iz osnovnih laboratorijskih dijagnostičkih metoda;
• DNK dijagnostika.

Laboratorijske metode za otkrivanje cistične fibroze kod djece uključuju:

• IRT (test za enzim pankreasa imunoreaktivni tripsin), koji je informativan kod novorođenčadi samo tokom prvog mjeseca života. Ovim testom se utvrđuje nivo ovog enzima u krvi. Kod novorođenčadi sa cističnom fibrozom nivo imunoreaktivnog tripsina je povećan 5-10 puta. Test može dati lažno pozitivne rezultate ako je beba vrlo nedonoščena, višestruke kongenitalne malformacije (MCD) ili asfiksija pri rođenju.
• Test znojenja, koji se provodi Gibson-Cook metodom. Metoda uključuje ubrizgavanje pilokarpina (lijeka koji stimulira znojne žlijezde) u kožu uz pomoć slabe električne struje pomoću jontoforeze. Znojite se u količini od najmanje 100 grama. sakupljeni, izvagani, nakon čega se odredi koncentracija jona natrijuma i hlora u njemu. Uz prisustvo analizatora znoja, upotreba metode je pojednostavljena. Normalno, koncentracija natrijuma i hlora u sekretu znojnih žlezda ne prelazi 40 mmol/l. Ako dijete ima Adrenogenitalni sindrom, hip-infekciju, hipotiroidizam, porodični gikogenizu tipa 2, manjak glukoze-6-fosfataze, nefrogenični dijabetes, fructohidosis ili cealkia, test može biti lažno pozitivan, a kada se liječi sa nekim antibioticima - lažno negativan.
• NPD test, koji se sastoji od mjerenja transepitelne razlike u nazalnim električnim potencijalima. Normalna razlika potencijala je od -5 mV do -40 mV.

DNK dijagnostika pomaže u najpreciznijoj dijagnostici cistične fibroze. Obično se koristi za istraživanje:

• Tečna krv, koja se u količini od oko 1 ml stavlja u epruvetu sa antikoagulansom (ne treba koristiti heparin).
• Mrlja od krvi prečnika oko 2 cm, osušena na sobnoj temperaturi, stavljena na gazu ili filter papir. Uzorci se mogu proučavati tokom nekoliko godina.
• Histološki uzorci koji se koriste za analizu pokojnika.

Moguća upotreba:

• Direktna dijagnostika, koja omogućava identifikaciju specifične mutacije u određenom genu.
• Indirektna dijagnoza, koja analizira nasljeđivanje genetskih markera povezanih s genom bolesti. To je moguće samo ako u porodici postoji dijete sa cističnom fibrozom, jer je molekularni marker moguće ustanoviti samo analizom njegovog DNK.

U većini slučajeva za istraživanje se koristi metoda PCR (lančana reakcija polimeraze). Najčešći tipovi mutacija u CFTR genu otkrivaju se pomoću posebno dizajniranih dijagnostičkih kompleta koji omogućavaju istovremeno otkrivanje nekoliko mutacija.

Instrumentalne metode ispitivanja također pomažu u dijagnosticiranju cistične fibroze:

• radiografija, koja omogućava identifikaciju prisutnosti karakterističnih promjena u plućima (infiltracija, emfizem, ekspanzija korijena pluća, deformacija plućnog uzorka);
• bronhografija, koja pomaže u otkrivanju smanjenja broja grana bronha, prekida njihovog punjenja, prisutnosti cilindričnih ili mješovitih bronhiektazija;
• bronhoskopija, koja se može koristiti za otkrivanje prisutnosti visoko viskoznog mukopurulentnog sekreta i difuznog gnojnog endobronhitisa;
• spirografija, koja vam omogućuje otkrivanje prisutnosti poremećaja funkcija vanjskog disanja opstruktivno-restriktivnog tipa;
• koprogram, koji vam omogućava da otkrijete prisustvo velike količine neprobavljive masti.

Cistična fibroza se dijagnosticira i pregledom duodenalnog sadržaja, što pomaže da se utvrdi smanjenje količine enzima ili njihov nedostatak u duodenalnom soku.

Egzokrina funkcija pankreasa se procjenjuje pomoću testa fekalne pankreasne elastaze 1 (E1). Cistična fibroza se manifestuje značajnim smanjenjem sadržaja elastaze 1 (umjereno smanjenje ukazuje na prisutnost kroničnog pankreatitisa, tumora pankreasa, kolelitijaze ili dijabetesa).

Cistična fibroza se može otkriti i prenatalnim dijagnostikom. Uzorci DNK se izoluju u 9-14 sedmici trudnoće iz uzorkovanja horionskih resica. U kasnijim fazama porodičnog kontakta za dijagnozu se koristi plodova voda (16-21 sedmica) ili fetalna krv dobijena kordocentezom (nakon 21 sedmice).

Prenatalna dijagnoza se provodi ako oba roditelja imaju mutacije ili ako je bolesno dijete u porodici homozigotno. Prenatalna dijagnoza se preporučuje čak i ako su mutacije prisutne samo kod jednog roditelja. Slična mutacija identificirana u fetusu zahtijeva diferencijaciju između inaktivacije homozigotnog gena i asimptomatskog heterozigotnog nošenja. Za diferencijalnu dijagnozu, u 17-18 sedmici, provodi se biohemijska studija amnionske tekućine na aktivnost aminopeptidaze, gama-glutamil transpeptidaze i crijevnog oblika alkalne fosfataze (cističnu fibrozu karakterizira smanjenje količine ovih crijevnih enzima).

Ako se mutacije CFTR gena ne mogu identificirati, a dijete s cističnom fibrozom je već umrlo, fetus se pregledava biokemijskim metodama, jer se prenatalna molekularna genetska dijagnoza u ovom slučaju smatra neinformativnom.

Tretman

Poželjno je liječenje cistične fibroze kod djece u specijaliziranim centrima, jer pacijentima je potrebna sveobuhvatna medicinska njega, uključujući pomoć liječnika, kinezioterapeuta i socijalnih radnika.

Budući da je cistična fibroza kao genetska bolest neizlječiva, cilj terapije je održavanje načina života koji je što bliži načinu života zdrave djece. Pacijentima sa cističnom fibrozom potrebno je:

• obezbjeđivanje adekvatne dijetetske ishrane bogate proteinima i bez ograničenja u količini masti;
• kontrola respiratornih infekcija;
• enzimska terapija preparatima pankreasa;
• mukolitička terapija usmjerena na inhibiciju stvaranja bronhijalnih sekreta i njihovo razrjeđivanje;
• antimikrobna i protuupalna terapija;
• vitaminska terapija;
• pravovremeno liječenje komplikacija.

Za liječenje sindroma malapsorpcije (gubitak nutrijenata koji ulaze u probavni trakt), uzrokovan insuficijencijom enzima pankreasa, koriste se enzimi gušterače u obliku mikrogranula (Creon 10000, Creon 25000). Lijekovi se uzimaju uz obrok, a doza se bira pojedinačno.

Budući da insuficijencija pankreasa kod cistične fibroze nije u potpunosti korigirana, dovoljnost doze pokazuje normalizacija karaktera i učestalosti stolice, kao i laboratorijski podaci (steatoreja i kreatoreja se ne otkrivaju u koprogramu, koncentracija triglicerida se normalizira u lipidni profil).

Respiratorna cistična fibroza zahtijeva primjenu:

• Mukolitička terapija, koja uključuje upotrebu tiola koji mogu efikasno razrijediti bronhijalni sekret. N-acetilcistein, koji ima ne samo mukolitički, već i antioksidativni učinak, koristi se oralno, intravenozno ili inhalirano. Efikasne su inhalacije kroz masku pomoću rekombinantne humane DNK-aze (Pulmozyme, Dornase alfa). Inhalacija sa hipertoničnom otopinom natrijum hlorida (7%) dobro razblažuje i evakuiše sputum.
• Kineziterapija. Za čišćenje patološkog sekreta bronhijalnog stabla i prevenciju infektivnih lezija pluća koriste se posturalna drenaža, autogena drenaža, perkusija i klopf masaža (koja se sastoji od vibracija grudnog koša). Koriste se i aktivni ciklus disanja, PEP maske i vježbe disanja koje koriste lepršanje.
• Antibiotska terapija. Lijek se odabire ovisno o vrsti mikroorganizama izoliranih iz bronhijalnog sekreta i rezultatima laboratorijskih testova na osjetljivost na antibiotike. Budući da se primjenom različitih antibiotskih režima sprječava ili odgađa razvoj kronične infekcije bronhopulmonalnog sistema, antibiotici se koriste duže vrijeme i mogu se prepisivati ​​u profilaktičke svrhe.

Za liječenje infekcije Pseudomonas aeruginosa, antibiotici se obično daju intravenozno.
Kriterij za prekid antibiotske terapije je povratak glavnih simptoma egzacerbacije u početno stanje za pacijenta.

Cistična fibroza je kontraindikacija za upotrebu antitusnih lijekova.

Efikasan tretman za progresivno oštećenje jetre kod cistične fibroze trenutno nije razvijen. Obično se pacijentima sa početnim znacima oštećenja jetre propisuje ursodeoksiholna kiselina u dozi od najmanje 15-30 mg/kg/dan.

Budući da je oštećenje plućnog tkiva pod utjecajem pretjeranog imunološkog odgovora organizma, kao protuupalna terapija se koriste makrolidi, nesteroidni protuupalni lijekovi, sistemski i lokalni glukokortikoidi.

Cistična fibroza je bolest kod koje su pacijentu potrebne redovne detaljne preglede, uključujući pregled eksterne respiratorne funkcije, koprogram, antropometriju, opće pretrage urina i krvi. Jednom godišnje radi se rendgenski snimak grudnog koša, ehokardiografija i ultrazvuk trbušnih organa, utvrđuje se koštana dob i rade imunološke i biohemijske pretrage krvi.

Našli ste grešku? Odaberite ga i kliknite Ctrl + Enter

verzija za štampanje

Cistična fibroza spada u grupu čestih kongenitalnih bolesti kod kojih kvalitet i dužina života direktno zavise od pravovremene dijagnoze i aktivnog lečenja. Stoga je vrlo važno da roditelji razumiju njegove glavne kliničke manifestacije.

Šta je cistična fibroza

Cistična fibroza ili kronična cistična fibroza– teška nasljedna bolest kod koje su narušene funkcije svih žlijezda koje proizvode različite vrste sekreta. Kao rezultat toga, polako ali postojano dolazi do oštećenja svih organa, posebno gastrointestinalnog trakta i bronhopulmonalnog sistema.

Gusta, obilna, viskozna sluz bronhijalnih žlijezda smanjuje, a zatim začepljuje lumen bronha, ispunjava alveole, uzrokujući česte pneumonije i bronhitise, te progresivno respiratorno zatajenje čak i tokom liječenja.

Povreda fizičko-hemijskih svojstava sekreta probavnih žlijezda u cijelom gastrointestinalnom traktu dovodi do ozbiljnog enzimskog nedostatka, kao i na stvaranje cista u gušterači. Kao rezultat toga, pacijent, nesposoban u potpunosti probaviti i asimilirati hranu, postepeno razvija tešku distrofiju.

Zbog pojačanog lučenja jona natrijuma i hlora sa sekrecijom znojnih žlezda primjećuje se dehidracija, što znači još veće zadebljanje iscjetka iz svih žlijezda za izlučivanje, njegovo nakupljanje u izvodnim kanalima, njihovo začepljenje s razvojem cista i rastom ožiljnog tkiva (skleroza). To dodatno smanjuje funkciju svih organa.

Kliničke manifestacije cistične fibroze

1. Iz respiratornog sistema: Suhi, opsesivni kašalj koji se javlja u djetinjstvu, prerasta u vlažan, sa suvim zvižducima i mokrim hripavcima različitog zvuka. Za djecu kod kojih u kliničkoj slici bolesti preovlađuje oštećenje pluća, vrlo su tipični ponovljeni opstruktivni bronhitis i rekurentne pneumonije već u prvoj godini života. Bukvalno svaka akutna virusna infekcija je praćena plućnim komplikacijama sa respiratornim zatajenjem.

Učešće pomoćnih mišića (interkostalni, cervikalni, prednji trbušni zid) se postepeno pojavljuje i povećava tokom udisaja i izdisaja, ostajući u mirovanju. Začepljenje malih bronha gustom sluzi dovodi do stvaranja područja prenapuhanih pluća, naizmjenično sa srušenim lobulima, zamijenjenim vezivnim tkivom i koji više ne sudjeluju u razmjeni plinova. Kao rezultat toga, zbog gladovanja kisikom, pacijent ne može tolerirati fizičku aktivnost vezanu za dob i brzo se umara.

Tipično, brzi razvoj kroničnog adenoiditisa, tonzilitisa i polipoznog sinusitisa.

2. Iz organa za varenje: Kod dvoje od petoro djece sa crijevnim oblikom cistična fibroza se manifestuje već u periodu novorođenčeta u vidu mekonijumske opstrukcije crijeva koja se javlja drugog ili trećeg dana života. Viskozna izvorna stolica uzrokuje nakupljanje plinova u crijevima, regurgitaciju i povraćanje, pojačanu intoksikaciju i dehidraciju, te nadimanje. U nekim slučajevima, kada postoji opasnost od rupture crijeva (perforacije) ili kada se pojavi peritonitis, bebama je potrebna hitna hirurška pomoć.

Zbog povećanog viskoziteta pljuvačke kod pacijenata se javljaju suhe usne i oralna sluznica te otežano gutanje. U isto vrijeme dijete pije dosta tečnosti.

Na insuficijenciju digestivnih enzima gastrointestinalnog trakta kod dojene djece može se posumnjati samo nestabilna stolica. Njihov zatvor se izmjenjuje sa obilnom čestom stolicom, uvijek uz pojačano oslobađanje plinova. Nakon uvođenja komplementarne hrane i postupnim prelaskom na „odrasli“ način ishrane, klinički simptomi postaju sve izraženiji. To su rijetka, masna stolica, plinovi neugodnog mirisa, naduti trbuh, nedovoljno debljanje na pozadini kvalitetne, obilne prehrane i stalno smanjenje apetita.

Poteškoće u prolasku viskoznih probavnih sekreta iz pankreasa izazivaju cističnu sklerozu, koja otežava probavu masti iz hrane i u nekim slučajevima dovodi do razvoja dijabetesa melitusa.

Niska brzina lučenja guste žuči uzrok je nastanka kalkuloznog holecistitisa, povećanja i ciroze jetre.

3. Na strani kože: Tipičan znak cistične fibroze je veoma slan znoj zbog povećanog sadržaja jona natrijuma i hlora u njemu. Brzo razvijajuća multivitaminska i proteinska distrofija manifestuje se sivom bledilom, opuštenom i suvom kožom. U pravilu je jasno vidljiv uzorak potkožnih krvnih žila.

Ovisno o tome koji su organi zahvaćeni dominira u kliničkoj slici bolesti, cistična fibroza se može javiti u obliku crijevnih, plućnih ili mješovitih oblika, mekonealne crijevne opstrukcije, izbrisanih (slabo izraženih) i atipičnih oblika. Ali u svim slučajevima dijagnosticiraju se patološke promjene u cijelom tijelu.

Kako se dijagnostikuje cistična fibroza?

Kod novorođenčadi, suha kap krvi se ispituje na kvantitativni sadržaj imunoreaktivnog tripsina u njoj. Ovom metodom odabire se samo rizična grupa za otkrivanje cistične fibroze. Ako ponovljeni pregled daje pozitivan rezultat, djetetu se daje test znojenja.

Test znojenja obavljen najmanje tri puta treba da potvrdi visok sadržaj jona hlora i natrijuma u uzorku znoja.

Visok sadržaj masti i masnih kiselina u koprogramu smatra se tipičnim za cističnu fibrozu.

Molekularno genetsko testiranje amnionske tečnosti nakon 18 nedelja trudnoće je 96% tačno.

Liječenje cistične fibroze

Do danas ne postoji način da se ova teška bolest u potpunosti izliječi. Za usporavanje napredovanja patološkog procesa i poboljšanje dobrobiti pacijenta koristi se čitav niz mjera. Obavezno za prijavu:

• vibracijska masaža prsnog koša i vježbe disanja za poboljšanje pražnjenja guste sluzi;
• lijekovi koji smanjuju viskoznost sputuma i pospješuju njegovo pražnjenje. To su tripsin, acetilcistein, soda, biljni i sintetički ekspektoransi u obliku inhalacije i za oralnu primjenu;
• udisanje kiseonika tokom razvoja plućne insuficijencije;
• ishrana sa visokim sadržajem kompletnih biljnih i životinjskih proteina, soli i sa ograničenjem masti, teško svarljivih namirnica, ugljenih hidrata;
• stalni unos velikih doza probavnih enzima pod kontrolom koprograma kako bi se, ako je moguće, postigla normalizacija probavne funkcije gastrointestinalnog trakta;
• terapija povezanih simptoma oštećenja različitih organa.

Komplikacije cistične fibroze

1. Akutni peritonitis zbog perforacije crijevnog zida.
2. Česte upale pluća s razvojem apscesa u plućima.
3. Deformacija terminalnih falanga prstiju poput „bubanjskih štapića“.
4. Opća teška distrofija sa usporenim fizičkim razvojem.
5. Zbog gladovanja kiseonikom - konstantan astenični sindrom, smanjeni školski uspeh, sporiji razvoj procesa razmišljanja i pamćenja.
6. Progresivna plućna srčana insuficijencija.
7. Sindrom holestaze (svrab kože, ikterično bojenje kože).
8. Ciroza i fibroza jetre s razvojem sindroma portalne hipertenzije.
9. Smrt u djetinjstvu, adolescenciji i mlađoj odrasloj dobi zbog srčane dekompenzacije, teške plućne hipoksije, teške upale pluća, fibroze jetre, teške insuficijencije pankreasa i iscrpljenosti. Očekivano trajanje života pacijenata u Rusiji rijetko prelazi 30 godina.

Prevalencija cistične fibroze

Svaka dvadeseta osoba na planeti je heterozigotni nosilac gena odgovornih za nastanak cistične fibroze. To znači da su zdravi, u njihovom organizmu ne dolazi do patoloških promjena. Bolest se razvija samo kada oba roditelja prenesu defektni nasljedni materijal svom djetetu. Vjerovatnoća rođenja takvog homozigotnog nosioca gena cistične fibroze je 25%, što se sa stanovišta nauke genetike smatra vrlo visokim rizikom. Kao rezultat toga, u zemljama u kojima je uveden sveobuhvatan skrining pregled novorođenčadi i dojenčadi u prvoj godini života, bolest se registruje u svim društvenim slojevima sa učestalošću od 1:2000 djece.

Teoretski, u porodicama u kojima postoji pacijent sa cističnom fibrozom, do 75% rođaka može biti heterozigotni nosilac patoloških gena. Stoga je u ovakvim slučajevima potrebno vrlo pažljivo pristupiti pitanju osnivanja porodice, planiranja potomstva, genetskog skrininga u ranim fazama trudnoće i ubrzo nakon porođaja.

Cistična fibroza se još naziva i cistična fibroza. Ovo je progresivna bolest genetskog tipa. Zbog toga nastaje infekcija u plućima i gastrointestinalnom traktu.

Funkcija respiratornih i želučanih organa je ograničena. Ljudi s ovim stanjem imaju defektan gen koji uzrokuje nakupljanje sluzi u respiratornom sistemu, gušterači ili drugim organima.

Uzroci i porijeklo cistične fibroze

Sluz u plućima zadržava bakterije unutra i sprečava normalno disanje. Tako se u tijelu zdrave osobe stalno stvara infekcija, što dovodi do oštećenja pluća, a može doći i do zastoja disanja. Ako se sluz nalazi u pankreasu, ona sprječava stvaranje probavnih enzima koji razgrađuju hranu u želucu. Zbog toga tijelo ne apsorbira vitalne hranjive tvari.

Prvi simptomi bolesti opisani su četrdesetih godina 20. veka. Iz imena proizilazi da je “mukas” grčki korijen koji znači “sluz”, “viscus” je ljepilo. Ako spojite te dvije čestice, bolest se može doslovno prevesti kao "sluzni sekret". Izlučuje se napolje različitim tjelesnim izlučevinama. Supstanca ima visoku viskoznost.

Doktori su to jasno utvrdili cistična fibroza je genetska bolest. Bolest je naslijeđena od roditelja. Cistična fibroza nije zarazna, čak i ako osoba ima štetne radne uslove i težak način života, neće se razboljeti. Doktori su otkrili da bolest nije povezana sa spolom osobe. Cistična fibroza može pogoditi i muškarce i žene.

Vrsta prijenosa bolesti smatra se recesivnom, ali ne i glavnom. Bolest je šifrovana na genetskom nivou. Ako samo jedan od roditelja ima nezdrave gene, onda će najvjerovatnije dijete biti zdravo. Prema statistikama, četvrtina nasljednika je zdrava, a polovina u svom tijelu sadrži gen za cističnu fibrozu, ali se nalazi na hromozomskom nivou.

Otprilike 6% odrasle populacije Zemlje ima materijal iz ovog gena u svom tijelu. Ako je dijete rođeno od roditelja koji imaju iskrivljene hromozomske informacije, tada se samo u četvrtini slučajeva bolest prenosi na bebu. Upravo se ova vrsta prijenosa bolesti naziva recesivna.

Bolest nije povezana sa spolom osobe jer se materijal ne nalazi u genima spola. Svake godine se rodi jednak broj bolesnih dječaka i djevojčica. Nikakvi dodatni faktori ne utiču na pol osobe. Nije bitno kako je tekla trudnoća, koliko su majka ili otac zdravi, niti u kakvim su uslovima života. Ova bolest se prenosi samo genetski. Devedesetih su zabilježene glavni znaci bolesti:

1. Doktori su definitivno utvrdili da se defektni gen nalazi na hromozomu 7.
2. Usljed mutacije dolazi do poremećaja proteinske supstance, pa nastaje viskozitet sekreta, te se mijenjaju njegova kemijska i fizička svojstva.
3. Još uvijek nije u potpunosti shvaćeno zašto se mutacija pojavljuje i kako je genetski fiksirana.

Bolesti organa za varenje i disanje

Endokrine žlijezde su organi koji opskrbljuju krv biološki funkcionalnim elementima koji se nazivaju hormoni. Zahvaljujući njima regulišu se fiziološki procesi. Bolest endokrinih žlijezda je simptom cistične fibroze. Organi u ljudskom tijelu koji su odgovorni za stvaranje komunikacije, sljedeće:

Ovi organi uključuju pljuvačne žlijezde i pankreas. Oni su odgovorni za proizvodnju bronhijalnog sekreta. Kod odraslih, simptomi cistične fibroze su patološka debljina fiziološki potrebnog mukoznog sloja. U lumenu bronhijalnog stabla formira se gusta sluz. Zbog toga su respiratorni organi isključeni iz životnog procesa. Tijelo prestaje primati potreban kisik, pa nastaje plućna atelektaza.

Zbog cistične fibroze u jetri se formira i izobličuje masni i proteinski sloj, dolazi do stagnacije žuči, a kao rezultat toga, pacijent pati od ciroze jetre. Bolest cistična fibroza ima drugo ime - cistična fibroza.

Ako novorođenče ima crijevnu opstrukciju, crijeva su prva koja pate. To se događa zbog oticanja submukoznog sloja crijeva. Bolest je gotovo uvijek praćena drugim gastrointestinalnim poremećajima.

Simptomi cistične fibroze

Simptomi bolesti se otkrivaju u ranom djetinjstvu. Dijagnoza cistične fibroze pomoći će u pronalaženju rješenja i pružanju efikasnog liječenja. Ako se simptomi ne otkriju rano u životu, mogu se pojaviti kasnije u životu. Kako znati da li osoba ima cističnu fibrozu:

Hronični oblici

Bolest ima kliničke tipove, ovisno o toku, razlikuju se crijevni, atipični, mekonijski ileus, bronhopulmonalni i plućni oblici. Bolest ima genetski oblik i usko je povezana sa svakodnevnim fiziološkim procesima koji se odvijaju u tijelu. Obično se kliničke manifestacije cistične fibroze otkrivaju kod novorođenčeta. Postoje slučajevi kada je bolest otkrivena tokom intrauterinog razvoja fetusa. Mekonijumski ileus se često dijagnosticira kod novorođenčadi.

Mekonijum je naziv koji se daje izvornom fecesu. Ovo su prva stolica novorođenčeta. Ako je dijete zdravo, izmet se oslobađa prvog dana. Kod bolesti, retencija fekalija je povezana s odsustvom enzima pankreasa koji se zove tripsin. Crijeva ne formiraju ovaj element, a kao rezultat toga, izmet stagnira. Ovo se dešava u debelom crevu i cekumu.

Kako bolest napreduje, pojavljuju se simptomi:

1. Dijete prvo pljune, a zatim povraća.
2. Beba ima izraženu nadimanje.
3. Beba je nemirna, plače često i puno.

Prilikom pregleda, doktor može primijetiti povećanu vaskularnu šaru na trbuhu; prilikom tapkanja detektuje se zvuk bubnjanja. Raspoloženje djeteta se često mijenja: u početku je nemirno, a zatim letargično. Nedostaje mu potrebna fizička aktivnost. Koža je bleda i suva. Zbog činjenice da dijete ne izlučuje izmet na vrijeme, tijelo se truje proizvodima unutrašnjeg propadanja. Prilikom slušanja srca otkrivaju se sljedeći simptomi:

1. Ne čuje se peristaltički pokret crijeva.
2. Novorođenče disanje ubrzano.
3. Otkriva se sinusna tahikardija srca.

Ako je novorođenče bolesno od cistične fibroze, tada mu se dijagnosticira oticanje petlji tankog crijeva, a također i naglo smanjenje crijevnog trakta u donjem dijelu trbuha. Zbog činjenice da je dijete premalo, njegovo stanje se ubrzano pogoršava. Beba to može doživjeti kao komplikaciju.

Nastaje zbog pucanja crijevnih zidova. Komplikacija se javlja i u obliku upale pluća, kod novorođenčadi se javlja u dugotrajnom i teškom obliku.

Kratkoća daha

Ako pacijent ima plućni oblik bolesti, tada ima blijedu kožu i malu težinu. Ali u isto vrijeme osoba ima dobar apetit. Ako novorođenče ima bolest, tada već u prvim danima života razvija kašalj čiji se intenzitet stalno povećava. Počinju napadi nalik pertusisu, koji se nazivaju repriza. Kako nastaje oštećenje pluća?

U plućima pacijenta stvara se sluz, što je odlično okruženje za razvoj mikroorganizama koji mogu izazvati upalu pluća. Sputum nakon toga postaje gnojan i sluzav, a iz njega se oslobađaju streptokoki, patogeni mikroorganizmi i stafilokoki. Upala pluća se javlja u složenom i teškom obliku, najčešće uzrokovanom cističnom fibrozom slijedeće komplikacije:

1. Pneumoskleroza.
2. Apscesi.
3. Otkazivanje Srca.
4. Pneumotoraks.
5. Plućna insuficijencija.

Kada doktor osluškuje pluća, razlikuju se vlažni hripavi. Zvuk iznad pluća ima okvir „eho“. Pacijentova koža je blijeda i suha.

Uz benigni tok bolesti, znakovi bolesti pojavljuju se samo kod odrasle osobe. U ovom trenutku tijelo razvija mehanizme kompenzacije. Simptomi se postepeno povećavaju, razvija se kronična upala pluća, a zatim se dijagnosticira plućna insuficijencija. Bronhitis se postepeno pojavljuje s prijelazom u pneumosklerozu.

Kod cistične fibroze zahvaćeni su i gornji respiratorni trakt. Osim bolesti, počinju se formirati adenoidi, dodaci u sinusima i proliferacija nosne sluznice. Osoba može imati hronični tonzilitis. Bolest ne prolazi nezapaženo, izgled pacijenta se mijenja:

1. Gornji i donji udovi su previše tanki.
2. Tjelesna težina se konstantno smanjuje, uprkos dobrom apetitu.
3. Na donjim ekstremitetima prstiju formiraju se bubnjevi.
4. Grudi poprimaju bačvasti izgled.
5. U mirnom stanju, osoba doživljava kratak dah.
6. Koža može poprimiti plavičastu nijansu.
7. Koža je blijeda.

U slučaju bolesti, studija će otkriti gustu sluz u lumenima malih bronha. Zatim će liječnici provesti rendgenski pregled, koji obično dijagnosticira smanjenje grana malih bronha.

Znakovi intestinalnog oblika

Kod zdrave osobe probava teče normalno zbog lučenja tajnih komponenti neophodnih za ovaj proces. Digestivna insuficijencija se otkriva kod pacijenata sa cističnom fibrozom. To je zbog minimalne proizvodnje potrebne tekućine.

Simptomi bolesti nastaju kada dete prestane da pije samo majčino mleko i njegova ishrana postane raznovrsna. U tom slučaju probava hrane postaje teža, hrana se ne kreće kroz gastrointestinalni trakt. Zatim se javljaju aktivni procesi truljenja.

Spolja, bolest se manifestira nadimanjem i čestim pražnjenjem crijeva. Pritom se apetit djeteta ne smanjuje, ono konzumira više hrane nego zdrava beba. Ali ne dolazi do debljanja, dok je mišićni tonus smanjen, koža je neelastična i mlohava. Osoba s cističnom fibrozom proizvodi minimalnu količinu pljuvačke, pa se hrana ispire s puno tekućine. Suvu hranu postaje veoma teško žvakati. Gušterača nema potreban sekret, pa se djetetu često dijagnosticira dijabetes melitus, čir na želucu i abnormalnosti probavnog trakta.

Želudac ne apsorbira tvari neophodne za život, pa tijelo osjeća nedostatak vitamina. Pacijent može razviti hipovitaminozu. Kod dojenčadi, zbog nedostatka proteina u plazmi, uočava se otok. Jetra također pati, nalazi se veliko nakupljanje žuči, što dovodi do stvaranja kolestaze. Izvana, ovu bolest karakterizira povećanje veličine jetre, suha koža, a koža dobiva žućkastu nijansu.

Mješoviti tip bolesti

Ovaj oblik se smatra jednim od najsloženijih tipova. Već od prvih dana novorođenče razvija znakove crijevnih i plućni oblik cistične fibroze:

Mješoviti oblici bolesti u direktnoj su vezi s dobi pacijenta. To čini bolest izraženijom i malignijom. Što je dijete mlađe, to je lošija prognoza za ublažavanje znakova bolesti.

Dijagnoza i anamneza

Ako pacijent doživi gubitak težine, bolest je karakterizirana hipertrofijom. Obično pacijent zaostaje u fizičkom razvoju. Zapažaju se i bolesti bronha, sinusa i pluća, a razvija se respiratorna insuficijencija. Uobičajeni simptom cistične fibroze su pankreatitis i dispeptične tegobe. Za tačnu identifikaciju bolesti provode se laboratorijske i kliničke studije. To uključuje:

Prvi test koji se radi je test znojenja. Uzima se tri puta, tečnost se sakuplja nakon provokativne elektroforeze. Koprološke studije se rade za određivanje kimotripsina u stolici. Ako se otkrije insuficijencija gušterače, analiza će dati rezultat više od 25 madeža dnevno. Prisustvo kimotripsina se utvrđuje korištenjem raznih testova.

Najpreciznija metoda za određivanje bolesti je DNK dijagnostika. Sada je široko koriste liječnici, ali ova metoda ima nekoliko značajnih nedostataka: U rijetko naseljenim područjima metoda je obično nedostupna. DNK dijagnostika je skupa. Liječnici također koriste perinatalnu dijagnostiku. Za utvrđivanje anamneze uzima se amnionska tečnost. Analiza je moguća nakon 20 sedmica. Greška rezultata varira unutar najviše 4%.

Terapijske mjere

Sve radnje za liječenje bolesti su simptomatske. Liječenje cistične fibroze usmjereno je na poboljšanje stanja pacijenta. Glavna stvar u terapiji je obnova hranjivih tvari u gastrointestinalnom traktu. Bolesnici imaju lošu probavu, pa bi njihova prehrana trebala biti 30% obogaćenija i zasićenija od uobičajene prehrane zdrave osobe.

Pravilna ishrana

Glavna dijeta je unos potrebne količine proteina. Pacijent mora u prehranu uključiti mesne proizvode, jaja, ribu i svježi sir. Istovremeno, morate svesti na minimum potrošnju masne hrane. Zabranjeno je jesti govedinu i svinjetinu, jer meso ima vatrostalne masti. Nedostatak masnih kiselina nadoknađuje se potrošnjom polinezasićenih masnih jedinjenja. Sok pankreasa i lipaza nisu potrebni za razgradnju ovih elemenata. Obično su te tvari koje pacijentovom tijelu nedostaju.

Lekari preporučuju Minimizirajte unos laktoze i ugljikohidrata. Analize određuju kakav je nedostatak saharoze kod pacijenta. Laktoza je klasifikovana kao mlečni šećer, koji se nalazi u mlečnim proizvodima. Sok pankreasa pacijenta sadrži nedostatak enzima koji je odgovoran za razgradnju hrane. Stoga će mliječni proizvodi dovesti do loše probave.

Ljeti se kod osobe pojačano znojenje, a samim tim i nedostatak natrijum hlorida u organizmu. Njegov nedostatak nadoknađuje se dodavanjem supstance u hranu. Osoba sa cističnom fibrozom treba da ima dosta tečnosti u svakodnevnoj ishrani, kao i namirnice koje sadrže vitamine svih grupa i hranljive materije. Maslac morate konzumirati u potrebnoj količini. Na jelovniku takođe treba da bude voće i povrće.

Zbog poremećaja u probavnom procesu, propisuju se enzimski lijekovi, čija je osnova pankreatin. Doza lijeka se određuje na osnovu količine stolice i određivanja neutralne masti u stolici.

Liječenje plućnih patologija

Za borbu protiv bolesti, pacijentu se propisuju mukolitici. To su posebni elementi koji omekšavaju bronhijalnu sluz. Liječenje se mora nastaviti tijekom cijelog života pacijenta. Sastoji se ne samo u upotrebi lijekova, već i u izvođenju fizikalnih procedura:

Bronhoskopija je poseban događaj koji vam omogućava efikasnu borbu protiv cistične fibroze. Bronhijalno stablo se pere fiziološkom otopinom ili mukoliticima. Ako pacijent ima respiratorne bolesti, upalu pluća ili bronhijalni otitis, tada će za liječenje biti potrebni antibakterijski lijekovi. Glavni simptom je probavni nedostatak. Stoga se antibiotici daju oralno putem aerosola ili injekcija.

Glavna opcija liječenja je transplantacija pluća. Ovo je ozbiljna operacija, postavlja se pitanje izvođenja događaja kada terapija iscrpi svoje mogućnosti. Za poboljšanje kvalitete života pacijenta bit će potrebna dvostruka transplantacija pluća.

Ovaj postupak će pomoći ako drugi organi u tijelu nisu zahvaćeni bolešću. U suprotnom, ozbiljna intervencija neće donijeti očekivani učinak.

Definiranje prognoze

Cistična fibroza se smatra veoma složenom bolešću. Simptomi i vrste bolesti uvelike se razlikuju. Na cističnu fibrozu utiču različiti faktori, od kojih je starost glavni. Bolest utiče na život osobe sve do njegove smrti. Ostvaren je napredak u liječenju bolesti, ali se prognoza i dalje smatra nepovoljnom. U više od polovine slučajeva s cističnom fibrozom dolazi do smrti. I životni vijek je kratak - od 20 do 40 godina. U zapadnim zemljama, uz pravilan tretman, pacijenti u prosjeku žive i do 50 godina.

Liječenje cistične fibroze je vrlo težak poduhvat. Glavni zadatak ljekara je zaustaviti razvoj i napredovanje bolesti. Proces liječenja je samo simptomatski. Aktivna prevencija može produžiti život pacijenta. Kako biste spriječili napredovanje cistične fibroze, sljedeće radnje:

Nemoguće je širenje patogenih bakterija kroz bronhije. Često sadrže gustu sluz, pa je bronhije potrebno očistiti od štetnih nakupina. Liječenje treba odvijati ne samo tokom napada, već i tokom pasivnog toka bolesti. Koriste se za kronične i akutne procese sljedeći lijekovi:

Ženama koje pate od cistične fibroze izuzetno je teško zatrudnjeti. Tokom trudnoće, fetus može doživjeti niz komplikacija, što predstavlja opasnost za dijete i samu majku. Sada bolest cistična fibroza nije u potpunosti razjašnjena, ali postoje mnoge metode kontrole koje mogu produžiti život pacijenata sa složenom dijagnozom.